JPS6242905B2 - - Google Patents
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- JPS6242905B2 JPS6242905B2 JP52005446A JP544677A JPS6242905B2 JP S6242905 B2 JPS6242905 B2 JP S6242905B2 JP 52005446 A JP52005446 A JP 52005446A JP 544677 A JP544677 A JP 544677A JP S6242905 B2 JPS6242905 B2 JP S6242905B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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Description
本発明は新規なピペラジン誘導体、その製造方
法、並びにこれを含有する抗潰瘍剤および抗痙攣
剤に関するものである。 本発明のピペラジン誘導体は次式： （式中のＲは水素原子またはメチル基を示す）
で表わされる。 これらの化合物は抗潰瘍特性および抗分泌
（anti―secretion）特性を有し、コリン作働抑制
活性を全く有していない。 これらの化合物は、対応するＮ―（２―クロロ
アセチル）―シクロヘキシルアミンとピペラジン
とを水または有機溶媒中で結合させることにより
製造することができる。例えば、次の反応式で表
わされる反応を行わせることができる： かかる例において、１モルのＮ―（２―クロル
アセチル）―シクロヘキシルアミンと、２モルの
ピペラジンおよび２モルのHClを水に溶解した溶
液とを反応させることができる。 また１モルのピペラジン・二塩酸塩を使用して
この反応を行うことができる。 また１：３ないし１：４の比で過剰量のピペラ
ジンを水中で使用することができる。しかし、か
かる場合には製造原価が一層高くなる。他方縮合
は有機溶媒例えばクロロホルムまたはベンゼン中
で行うことができる。 また本発明の新規な化合物は有機酸または鉱酸
との塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、マレイ
ン酸塩、コハク酸塩およびクエン酸塩の形態で活
性である。 本発明を次の実施例につき説明する。 実施例 １ 無水ピペラジン（178.28ｇ、２モル）を1000ml
の蒸留水を溶解した。次いで37％HCl（166.6
ml）を滴下して２モルのピペラジン・一塩酸塩を
得た。次いでこの塩酸塩溶液にＮ―（クロルアセ
チル）―シクロヘキシルアミン（175.66ｇ）を添
加した。温度を100℃に上昇し、２時間還流させ
ることにより反応を完結した。 冷却後35％NaOH溶液により反応混合物をアル
カリ性にし、次いでクロロホルムで抽出した。 クロロホルム抽出物を水洗し、無水Na2SO4で
乾燥し、過し、蒸発させた。 残留物を石油エーテルで洗浄し、排液し、乾燥
した。 生成した１―ピペラジニル―４―メチレンカル
ボニルシクロヘキシルアミン（またはＮ―〔１―
ピペラジニルアセチル〕―シクロヘキシルアミ
ン）（コードＣ／63）を減圧蒸留した（沸点190
℃／0.5mm）。融点：111〜112℃、収率：理論値の
65％。 分析結果 C12H23N3Oの計算値：C63.96、H10.29、 N18.65 実測値：C63.93、H10.18、N18.67 IRスペクトル（KBr中１％）特性吸収：3320cm-1
（NHアミドストレツチング）；3200cm-1（NHイ
ミノストレツチング）；2930，2850cm-1（CHス
トレツチング）；1690，1520cm-1（COストレツ
チング）；1450，1330，1260，1150，860cm-1 実施例 ２ 無水ピペラジン（86.2ｇ、１モル）およびピペ
ラジン・二塩酸塩（156.2ｇ、１モル）を１の
蒸留水に溶解した。次いで、この溶液にＮ―クロ
ルアセチル―シクロヘキシルアミン（175.66ｇ、
１モル）を添加し、次いで実施例１に記載したと
同様にして製造を完了した。 実施例 ３ ピペラジン（258.6ｇ、３モル）を１の蒸留
水に溶解し、次いでこの溶液にＮ―クロルアセチ
ル―シクロヘキシルアミン（176.66ｇ、１モル）
を溶解した。次いで、実施例１に記載したと同様
にして製造を完了した。 実施例 ４ 無水ピペラジン（172.28ｇ、２モル）を1100ml
の水に溶解し、次いでかきまぜながら37％HCl
（166.7ml）を滴下して２モルのピペラジン・一塩
酸塩を得た。 次いで、この溶液にＮ―（２―クロルアセチ
ル）―４―メチル―シクロヘキシルアミン
（190.7ｇ、１モル）を添加し、温度を100℃に上
昇した。２時間還流させた後に反応を完了した。 この反応混合物を冷却し、次いで35％NaOH溶
液でアルカリ性にし、CHCl3で抽出した。クロロ
ホルム溶液を水洗し、無水Na2SO4で乾燥し、次
いで過し、蒸発させた。残留物を石油エーテル
で洗浄し、過し、乾燥した。 かくして１―ピペラジニル―４―メチレンカル
ボニル―4′―メチル―シクロヘキシルアミン（ま
たはＮ―（１―ピペラジニルアセチル）―４―メ
チル―シクロヘキシルアミン）（コードＣ／82）
からなる生成物を理論値に対し70％の収率で得
た。 分析結果 C13H26N3Oの計算値：C65.23、H10.53、 N17.55 実測値：C65.15、H10.41、N17.68 実施例 ５ 無水ピペラジン（86.1ｇ、１モル）およびピペ
ラジン・二塩酸塩（156.2ｇ、１モル）を1100ml
の水に溶解した。次いで、Ｎ―（２―クロルアセ
チル）―４―メチル―シクロヘキシルアミン
（19.7ｇ、１モル）を添加し、次いで実施例４に
記載したように反応を完了した。 （Ｃ／63）および（Ｃ／82）の薬理学的特性 (1) 急性毒性 (a) （Ｃ／63） マウスDL／50 271（311.6〜235.6）mg／Kg
静脈内） マウスDL／50 1974（2058.8〜1892.6）mg／Kg
経口 ラツトDL／50 3900（4251〜3577.9）mg／Kg
経口 (b) （Ｃ／82） マウスDL／50 1790（1584〜2022）mg／Kg 経
口 (2) 亜慢性毒性（Ｃ／63） 80匹のウイスターラツトを20匹（雄10匹、雌10
匹）づつの４個の群に分けた。化合物（Ｃ／63）
を３個の動物群に30日間100，200および400mg／
Kgの分量で経口投与した。この結果、（Ｃ／63）
を30日間400mg／Kgの投与量で経口投与したラツ
トは、血液素質（bloodcrasis）、生化学的血液検
査、体重および器管の組織学的検査のようなパラ
メーターの確認により示されるように薬剤の毒性
に起因する損傷の出現を示さないことが分つた。 (3) 抗潰瘍活性 (a) 活性妨害に起因する潰瘍（Rossi＆Coll.，C.
P.Soc.Biol.150，2124（1956）に準拠）
法、並びにこれを含有する抗潰瘍剤および抗痙攣
剤に関するものである。 本発明のピペラジン誘導体は次式： （式中のＲは水素原子またはメチル基を示す）
で表わされる。 これらの化合物は抗潰瘍特性および抗分泌
（anti―secretion）特性を有し、コリン作働抑制
活性を全く有していない。 これらの化合物は、対応するＮ―（２―クロロ
アセチル）―シクロヘキシルアミンとピペラジン
とを水または有機溶媒中で結合させることにより
製造することができる。例えば、次の反応式で表
わされる反応を行わせることができる： かかる例において、１モルのＮ―（２―クロル
アセチル）―シクロヘキシルアミンと、２モルの
ピペラジンおよび２モルのHClを水に溶解した溶
液とを反応させることができる。 また１モルのピペラジン・二塩酸塩を使用して
この反応を行うことができる。 また１：３ないし１：４の比で過剰量のピペラ
ジンを水中で使用することができる。しかし、か
かる場合には製造原価が一層高くなる。他方縮合
は有機溶媒例えばクロロホルムまたはベンゼン中
で行うことができる。 また本発明の新規な化合物は有機酸または鉱酸
との塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、マレイ
ン酸塩、コハク酸塩およびクエン酸塩の形態で活
性である。 本発明を次の実施例につき説明する。 実施例 １ 無水ピペラジン（178.28ｇ、２モル）を1000ml
の蒸留水を溶解した。次いで37％HCl（166.6
ml）を滴下して２モルのピペラジン・一塩酸塩を
得た。次いでこの塩酸塩溶液にＮ―（クロルアセ
チル）―シクロヘキシルアミン（175.66ｇ）を添
加した。温度を100℃に上昇し、２時間還流させ
ることにより反応を完結した。 冷却後35％NaOH溶液により反応混合物をアル
カリ性にし、次いでクロロホルムで抽出した。 クロロホルム抽出物を水洗し、無水Na2SO4で
乾燥し、過し、蒸発させた。 残留物を石油エーテルで洗浄し、排液し、乾燥
した。 生成した１―ピペラジニル―４―メチレンカル
ボニルシクロヘキシルアミン（またはＮ―〔１―
ピペラジニルアセチル〕―シクロヘキシルアミ
ン）（コードＣ／63）を減圧蒸留した（沸点190
℃／0.5mm）。融点：111〜112℃、収率：理論値の
65％。 分析結果 C12H23N3Oの計算値：C63.96、H10.29、 N18.65 実測値：C63.93、H10.18、N18.67 IRスペクトル（KBr中１％）特性吸収：3320cm-1
（NHアミドストレツチング）；3200cm-1（NHイ
ミノストレツチング）；2930，2850cm-1（CHス
トレツチング）；1690，1520cm-1（COストレツ
チング）；1450，1330，1260，1150，860cm-1 実施例 ２ 無水ピペラジン（86.2ｇ、１モル）およびピペ
ラジン・二塩酸塩（156.2ｇ、１モル）を１の
蒸留水に溶解した。次いで、この溶液にＮ―クロ
ルアセチル―シクロヘキシルアミン（175.66ｇ、
１モル）を添加し、次いで実施例１に記載したと
同様にして製造を完了した。 実施例 ３ ピペラジン（258.6ｇ、３モル）を１の蒸留
水に溶解し、次いでこの溶液にＮ―クロルアセチ
ル―シクロヘキシルアミン（176.66ｇ、１モル）
を溶解した。次いで、実施例１に記載したと同様
にして製造を完了した。 実施例 ４ 無水ピペラジン（172.28ｇ、２モル）を1100ml
の水に溶解し、次いでかきまぜながら37％HCl
（166.7ml）を滴下して２モルのピペラジン・一塩
酸塩を得た。 次いで、この溶液にＮ―（２―クロルアセチ
ル）―４―メチル―シクロヘキシルアミン
（190.7ｇ、１モル）を添加し、温度を100℃に上
昇した。２時間還流させた後に反応を完了した。 この反応混合物を冷却し、次いで35％NaOH溶
液でアルカリ性にし、CHCl3で抽出した。クロロ
ホルム溶液を水洗し、無水Na2SO4で乾燥し、次
いで過し、蒸発させた。残留物を石油エーテル
で洗浄し、過し、乾燥した。 かくして１―ピペラジニル―４―メチレンカル
ボニル―4′―メチル―シクロヘキシルアミン（ま
たはＮ―（１―ピペラジニルアセチル）―４―メ
チル―シクロヘキシルアミン）（コードＣ／82）
からなる生成物を理論値に対し70％の収率で得
た。 分析結果 C13H26N3Oの計算値：C65.23、H10.53、 N17.55 実測値：C65.15、H10.41、N17.68 実施例 ５ 無水ピペラジン（86.1ｇ、１モル）およびピペ
ラジン・二塩酸塩（156.2ｇ、１モル）を1100ml
の水に溶解した。次いで、Ｎ―（２―クロルアセ
チル）―４―メチル―シクロヘキシルアミン
（19.7ｇ、１モル）を添加し、次いで実施例４に
記載したように反応を完了した。 （Ｃ／63）および（Ｃ／82）の薬理学的特性 (1) 急性毒性 (a) （Ｃ／63） マウスDL／50 271（311.6〜235.6）mg／Kg
静脈内） マウスDL／50 1974（2058.8〜1892.6）mg／Kg
経口 ラツトDL／50 3900（4251〜3577.9）mg／Kg
経口 (b) （Ｃ／82） マウスDL／50 1790（1584〜2022）mg／Kg 経
口 (2) 亜慢性毒性（Ｃ／63） 80匹のウイスターラツトを20匹（雄10匹、雌10
匹）づつの４個の群に分けた。化合物（Ｃ／63）
を３個の動物群に30日間100，200および400mg／
Kgの分量で経口投与した。この結果、（Ｃ／63）
を30日間400mg／Kgの投与量で経口投与したラツ
トは、血液素質（bloodcrasis）、生化学的血液検
査、体重および器管の組織学的検査のようなパラ
メーターの確認により示されるように薬剤の毒性
に起因する損傷の出現を示さないことが分つた。 (3) 抗潰瘍活性 (a) 活性妨害に起因する潰瘍（Rossi＆Coll.，C.
P.Soc.Biol.150，2124（1956）に準拠）
【表】
(b) ラツトの場合のレセルピン潰瘍（Thomas＆
Coll.，Arzneimittel Forschung10，588
（1966）に準拠）
Coll.，Arzneimittel Forschung10，588
（1966）に準拠）
【表】
(c) フエニルブタゾン―ヒスタミン潰瘍
（Carminati＆Coll.，Boll.Chim.Pharm.112，45
（1973）に準拠）
（Carminati＆Coll.，Boll.Chim.Pharm.112，45
（1973）に準拠）
【表】
(d) ウイズドローワル（with drawal）潰瘍
（Adami＆Coll.，Arch.Inst.Pharmacodyn.
147，８（1964）に準拠）
（Adami＆Coll.，Arch.Inst.Pharmacodyn.
147，８（1964）に準拠）
【表】
(e) シエー潰瘍
【表】
胃腺分泌に対する活性（Shay，
Gastroenterology５，43（1945）に準拠）
Gastroenterology５，43（1945）に準拠）
【表】
(4) 抗痙攣活性
(a) Ｃ／63
「試験管内」
モルモツトのイレウス
Ｃ／63はAch.ヒスタミンおよびBaCl2に対し
40mcｇ／mlより大きいDF50を有していた。 「生体内」 Ｃ／63に対する腸管蠕動に対する活性（マウ
ス）
40mcｇ／mlより大きいDF50を有していた。 「生体内」 Ｃ／63に対する腸管蠕動に対する活性（マウ
ス）
【表】
(b) Ｃ／82
化合物Ｃ／82はコリン作動抑制活性を示さな
かつた。 また本発明は本発明の新規な化合物と固体ま
たは液体の製剤用希釈剤または担体とを混合し
てなり、所要に応じて他の活性成分または結合
剤を混合してなる薬剤に関するものである。 製剤の包装の１例としては、Ｃ／63または
Ｃ／82の50または100mgカプセルおよびアンプ
ルを挙げることができる。一日の投与量はアン
プル１〜２個またはカプセル２〜４個である。
かつた。 また本発明は本発明の新規な化合物と固体ま
たは液体の製剤用希釈剤または担体とを混合し
てなり、所要に応じて他の活性成分または結合
剤を混合してなる薬剤に関するものである。 製剤の包装の１例としては、Ｃ／63または
Ｃ／82の50または100mgカプセルおよびアンプ
ルを挙げることができる。一日の投与量はアン
プル１〜２個またはカプセル２〜４個である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式： （式中のＲは水素原子またはメチル基を示す）
で表わされるピペラジン誘導体。 ２ 次式： （式中のＲは水素原子またはメチル基を示す）
で表わされるピペラジン誘導体を製造するに当
り、 対応するＮ―（２―クロロアセチル）―シクロ
ヘキシルアミンとピペラジンとを水または有機溶
媒中で結合させることを特徴とするピペラジン誘
導体の製造方法。 ３ 次式： （式中のＲは水素原子またはメチル基を示す）
で表わされる化合物および製剤上適合する担体を
含有することを特徴とする抗潰瘍剤。 ４ 次式： （式中のＲは水素原子またはメチル基を示す）
で表わされる化合物および製剤上適合する担体を
含有することを特徴とする抗痙攣剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19517/76A IT1054961B (it) | 1976-01-23 | 1976-01-23 | Derivati della piperazina adatti come agenti anti ulcera |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS52111583A JPS52111583A (en) | 1977-09-19 |
| JPS6242905B2 true JPS6242905B2 (ja) | 1987-09-10 |
Family
ID=11158695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP544677A Granted JPS52111583A (en) | 1976-01-23 | 1977-01-22 | Piperazine derivative and its homologues and method for their preparation and antiitumor and antiiconvulsant agent containing same |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4123530A (ja) |
| JP (1) | JPS52111583A (ja) |
| BE (1) | BE850628A (ja) |
| CH (1) | CH624944A5 (ja) |
| DE (1) | DE2702537C2 (ja) |
| FR (1) | FR2338938A1 (ja) |
| GB (1) | GB1567958A (ja) |
| IT (1) | IT1054961B (ja) |
| NL (1) | NL7700425A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| IT1150759B (it) * | 1982-04-05 | 1986-12-17 | Corvi Camillo Spa | Complessi organometallici di n-cicloesil-piperazino-acetammidi o propionammidi, loro preparazione e impiego come farmaci antiulcera-antisecretivi-tamponanti |
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| JPS6147466A (ja) * | 1984-08-10 | 1986-03-07 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | アミン誘導体 |
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| US6048900A (en) * | 1998-02-13 | 2000-04-11 | Bayer Corporation | Amide derivatives and methods for using the same as selective neuropeptide Y receptor antagonists |
| JP2000510164A (ja) * | 1997-02-14 | 2000-08-08 | バイエル・コーポレーシヨン | 選択的神経ペプチドｙ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体 |
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| WO2011000945A2 (en) | 2009-07-03 | 2011-01-06 | Nensius Research A/S | Aminoalkamides for use in the treatment of inflammatory, degenerative or demyelinating diseases of the cns |
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| WO2019079243A1 (en) * | 2017-10-17 | 2019-04-25 | Albert Einstein College Of Medicine, Inc. | MITOFUSIN ACTIVATORS AND USES THEREOF |
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|---|---|---|---|---|
| DE2034625A1 (ja) * | 1969-08-14 | 1971-02-25 | ||
| US3652568A (en) * | 1968-09-21 | 1972-03-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Diphenyl methoxyalkyl-piperazinyl - 4-acetic acid-anilide compounds and therapeutic compositions |
| US3658821A (en) * | 1968-02-20 | 1972-04-25 | Delalande Sa | 1-(p-fluorobutyrophenonyl) piperazines |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1054961B (it) * | 1976-01-23 | 1981-11-30 | Corvi Camillo Spa | Derivati della piperazina adatti come agenti anti ulcera |
-
1976
- 1976-01-23 IT IT19517/76A patent/IT1054961B/it active
-
1977
- 1977-01-12 US US05/758,725 patent/US4123530A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-01-17 NL NL7700425A patent/NL7700425A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-01-21 DE DE2702537A patent/DE2702537C2/de not_active Expired
- 1977-01-21 GB GB2613/77A patent/GB1567958A/en not_active Expired
- 1977-01-21 FR FR7701759A patent/FR2338938A1/fr active Granted
- 1977-01-21 CH CH78277A patent/CH624944A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-01-21 BE BE174277A patent/BE850628A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-01-22 JP JP544677A patent/JPS52111583A/ja active Granted
-
1979
- 1979-11-28 US US06/098,091 patent/US4278796A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3658821A (en) * | 1968-02-20 | 1972-04-25 | Delalande Sa | 1-(p-fluorobutyrophenonyl) piperazines |
| US3652568A (en) * | 1968-09-21 | 1972-03-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Diphenyl methoxyalkyl-piperazinyl - 4-acetic acid-anilide compounds and therapeutic compositions |
| DE2034625A1 (ja) * | 1969-08-14 | 1971-02-25 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7700425A (nl) | 1977-07-26 |
| GB1567958A (en) | 1980-05-21 |
| DE2702537C2 (de) | 1987-03-12 |
| CH624944A5 (ja) | 1981-08-31 |
| DE2702537A1 (de) | 1977-07-28 |
| US4278796A (en) | 1981-07-14 |
| US4123530A (en) | 1978-10-31 |
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| FR2338938A1 (fr) | 1977-08-19 |
| FR2338938B1 (ja) | 1979-10-05 |
| JPS52111583A (en) | 1977-09-19 |
| BE850628A (fr) | 1977-05-16 |
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