NO169713B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-arylkarbonyl-1-((4-morfolinyl)alkyl)-1h-indoler. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-arylkarbonyl-1-((4-morfolinyl)alkyl)-1h-indoler. Download PDFInfo
- Publication number
- NO169713B NO169713B NO880206A NO880206A NO169713B NO 169713 B NO169713 B NO 169713B NO 880206 A NO880206 A NO 880206A NO 880206 A NO880206 A NO 880206A NO 169713 B NO169713 B NO 169713B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- morpholinyl
- indoles
- preparation
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- -1 4-MORPHOLINYL Chemical class 0.000 title description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- BQWJMPCFWKTSMD-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-[1-(2-morpholin-4-ylethyl)indol-4-yl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2CCN1CCOCC1 BQWJMPCFWKTSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZOGXGXXRLFEZEJ-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-[1-(3-morpholin-4-ylpropyl)indol-4-yl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2CCCN1CCOCC1 ZOGXGXXRLFEZEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- WYXVEMHFLXGTSG-UHFFFAOYSA-N [1-(2-morpholin-4-ylethyl)indol-4-yl]-naphthalen-1-ylmethanone Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C(C=1C=C2)=CC=CC=1N2CCN1CCOCC1 WYXVEMHFLXGTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VWHCXQHBSGSBIP-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-4-yl-(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 VWHCXQHBSGSBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHEQYKQFVHUONK-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-3-nitrophenyl)-naphthalen-1-ylmethanone Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1C(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 PHEQYKQFVHUONK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUADXNRMOSCIKS-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-(2-methyl-3-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C IUADXNRMOSCIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFHOKVNKKISWQZ-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-4-yl(naphthalen-1-yl)methanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C=4C=CNC=4C=CC=3)=O)=CC=CC2=C1 CFHOKVNKKISWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UENLNPJRTOHQIC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound CC1=C(C(Cl)=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O UENLNPJRTOHQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- BJALFOFJROUUQR-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(dimethylamino)ethenyl]-3-nitrophenyl]-(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C=CN(C)C BJALFOFJROUUQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POJAGLZCNSIAJO-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(dimethylamino)ethenyl]-3-nitrophenyl]-naphthalen-1-ylmethanone Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C=CN(C)C)=C1C(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 POJAGLZCNSIAJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005224 alkoxybenzenes Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-N benzenesulfinic acid Chemical compound O[S@@](=O)C1=CC=CC=C1 JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLCHBQKMVKNBOV-UHFFFAOYSA-N phenylphosphinic acid Chemical compound OP(=O)C1=CC=CC=C1 MLCHBQKMVKNBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- PWCHSYWMWNXNAJ-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-3-nitrophenyl)-naphthalen-2-ylmethanone Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1C(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 PWCHSYWMWNXNAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- RNXVXXXZBIXZMS-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)arsinic acid Chemical compound NC1=CC=C([AsH](O)=O)C=C1 RNXVXXXZBIXZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDDXCOXOSPDKDH-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-[1-(2-morpholin-4-ylethyl)indol-4-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2CCN1CCOCC1 UDDXCOXOSPDKDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-4-phenylpiperazine Chemical compound C1CN(CCCCCC)CCN1C1=CC=CC=C1 VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)morpholine Chemical compound ClCCCN1CCOCC1 PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- OVFUUSPKWADLNJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-nitro-2-(4-nitrophenyl)-4h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C([N+]([O-])=O)C(C)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OVFUUSPKWADLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJHGAFSJWGLOIV-UHFFFAOYSA-N Arsenic acid Chemical compound O[As](O)(O)=O DJHGAFSJWGLOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N Picolinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N Tropic acid Natural products OC[C@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZDZRPHRECNRXCH-UHFFFAOYSA-N [1-(3-aminopropyl)-2-methylindol-3-yl]-phenylmethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCN)C(C)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZRPHRECNRXCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012466 analgesic assay Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940000488 arsenic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- UPDHOTIATMFGCI-UHFFFAOYSA-N butylarsonic acid Chemical compound CCCC[As](O)(O)=O UPDHOTIATMFGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N butynedioic acid Chemical compound OC(=O)C#CC(O)=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N diethyl phosphonate Chemical compound CCOP(=O)OCC MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-N methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)=O BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLAPMBHFAWRUQP-UHFFFAOYSA-L molybdic acid Chemical compound O[Mo](O)(=O)=O VLAPMBHFAWRUQP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000011056 performance test Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYDGMDWEHDFVQI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxotungsten Chemical compound O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.OP(O)(O)=O IYDGMDWEHDFVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HYISVWRHTUCNCS-UHFFFAOYSA-N pyrene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C(C(=O)O)=CC=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 HYISVWRHTUCNCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006476 reductive cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N succinamic acid Chemical compound NC(=O)CCC(O)=O JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002929 trinitrophenol Drugs 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye l-[(4-morfolinyl)-laverealkyl]-lH-indoler som er nyttige som analgetiske midler.
Norsk patentsøknad 853066 beskriver 3-arylkarbonyl-l-(ami-iiolaverealkyl )-lH-indoler som er nyttige som analgetiske, anti-reumatiske og anti-inflammatoriske midler. Disse indolene kan eventuelt være substituert ved 4-, 5-, 6- eller 7-stillingene med laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy eller halogen. US-patent 3.946.029 beskriver l-(aminolaverealkyl)-2-laverealkyl-3-(2-, 3- og 4-pyridylkarbonyl)-lE-indoler som angis å være i besittelse av fibrinolytiske og anti-inflammatoriske aktiviteter.
Croce, Ann. di Chim. 63» 29-35 (1973) beskriver l-(3-aminopropyl)-3-benzoyl-2-metyl-lH-indol for hvilken ingen nyttevirkning er angitt.
Man har funnet at visse 4-arylkarbonyl-l-[(4-morfolinyl)-laverealkyl]-lH-indoler, som kan anses som analoger til substituerte benzofenonderivater, har analgctisk aktivitet og således er nyttige som analgetiske midler.
Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse fremstilling av 4-arylkarbonyl-l-[(4-morfolinyl)-laverealkyl]-lH-indoler som er nyttige som analgetiske midler og som har struktur-formelen:
hvor Ar er Ci-C4alkoksyfenyl eller 1-naftyl og Alk er laverealkylen inneholdende 1-4 karbonatomer.
Betegnelsen "laverealkylen" er ment å innbefatte rett eller forgrenet laverealkyl, dvs. 1,2-etylen, 1-metyl-l,2-etylen, 2- metyl-l,2-etylen, 1,3-propylen, 2-metyl-l,3-propylen, 3-metyl-1,3-propylen og 1,4-butylen.
Foretrukne forbindelser som omfattes av formel I er de hvor Ar er 4-laverealkoksyfenyl eller 1-naftyl og Alk er 1,2-etylen eller 1,3-propylen. Særlig foretrukne forbindelser med formel I er 4-(4-metoksybenzoyl)-l-[2-(4-morfolinyl)etyl]-lH-indol; 4-(4-metoksybenzoyl)-l-[3-(4-morfolinyl)propyl]-lH-indol og l-[2-(4-morfolinyl)etyl]-4-(1-naftylkarbdnyl)-lH-indol, samt deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
3- arylkarbonylindolene i ovennevnte NO-patentsøknad 853066 kan ikke anses som de kjemiske (og biologiske) ekvivalentene til indoler som er substituert med acyl ved en hvilken som helst stilling i deres benzolring, og spesielt ved 4-stillingen. Som vist av Sumpter og Miller, Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems, Interscience Publishers, Inc., New York, 1954, sidene 3-i, 45, 46, 52 og 57; Palmer, The Structure and Reactions og Heterocyclic Compounds, Edward Arnold, Ltd., London, 1967, sidene 315-319; og Sidgwick, The Organic Chemistry of Nitrogen, Claredon Press, Oxford, 1966, sidene 647-653, er det velkjent for fagfolk at 3-stillingen i indol er mye mer elektrofil enn noeit av benzenoid-ringstillingene og gjennomgår elektrofil substitusjon med lagt større letthet enn noen av 4-, 5-, 6-eller 7-stillingene. Siden 3-stillingen er såpass kjemisk forskjellig fra enhver av benzenoid-ringstillingene, så følger det at 3-stillingen og benzenoid-ringstillingen ikke er ekvivalente i ordets rette forstand. På denne bakgrunn kan det hevdes at forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende søknad, ikke kan anses som nærliggende i forhold til forbindelsene i nevnte NO-patentsøknad 853066.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles de ovenfor angitte forbindelser med formel I ved at man omsetter en tilsvarende forbindelse som har formelen:
med en forbindelse med formelen 4-(X-Alk)-morfolin, hvor X er halogen og Ar og Alk har de ovenfor angitte betydninger, i nærvær av en sterk base, og, om ønsket, omdanner en oppnådd fri base til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Den sterke basen kan være et alkalimetallhydrid eller et alkalimetallamid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, slik som dimetylformamid {i det følgende betegnet DMF), toluen eller xylen, og ved temperaturer fra omkring omgivelsestemperatur opp til oppløsningsmidlets kokepunkt. En foretrukket base er natriumhydrid, et foretrukket oppløsningsmiddel er DMF, og det er foretrukket å utføre reaksjonen ved oppløsningsmidlets kokepunkt.
4-arylkarbonylindolene med formel II fremstilles ved omsetning av et 2-metyl-3-nitrobenzoylhalogenid med en laverealkoksybenzen eller naftalen under Friedel-Crafts-reaksjonsbetingelser i nærvær av aluminiumklorid; omsetning av den resulterende 3-arylkarbonyl-2-metylnitrobenzen med DMF dimetylacetal; og ringslutning av den resulterende 3-arylkarbonyl-2-(2-dimetylaminoetenyl)nitrobenzen ved katalytisk reduksjon.
Friedel-Craft-reaksjonen for et 2-metyl-3-nitrobenzoyl-halogenid med en laverealkoksybenzen eller naftalen utføres i et organisk oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, slik som metylendiklorid, etylendiklorid, 1,1,2,2-tetrakloretan eller benzen. Det er foretrukket å bringe reaktantene sammen ved omgivelsestemperatur og deretter å oppvarme blandingen ved kokepunktet for oppløs-ningsmidlet. Et foretrukket oppløsningsmiddel er metylendiklorid.
Reaksjonen for 3-arylkarbonyl-2-metylnitrobenzen med DMF dimetylacetal utføres ved oppvarming under tilbakeløp av en oppløsning av den førstnevnte med et 2-4 molart overskudd av sistnevnte i et organisk oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene. Foretrukne oppløsningsmidler er DMF og dioksan.
Den reduktive ringslutningen av 3-arylkarbonyl-2-(2-dimetyl-aminoetenyl)nitrobenzen utføres i et organisk oppløsnings-middel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. etylacetat eller en laverealkanol, slik som metanol, etanol eller isopropanol, ved omgivelsestemperatur og ved hydrogentrykk i området fra ca. 446,1 til 790,9 kPa. Etylacetat eller etanol er foretrukne oppløsningsmidler, og det er foretrukket å utføre reduksjonen under et hydrogentrykk omkring 446,1 kPa. Foretrukne katalysatorer er palladium-på-trekull eller Raney-nikkel.
Den totale syntetiske sekvens som er beskrevet ovenfor er representert ved følgende reaksjonsskjema:
hvor X representerer halogen og Ar og Alk har de ovenfor angitte betydninger.
Forbindelsene med formel I I fri baseform kan omdannes til syreaddisjonssaltformene ved omsetning av basene med en syre. På lignende måte kan de frie basene regenereres fra syreaddisjonssaltformene på konvensjonell måte, dvs. ved behandling av saltene med kalde, svake vandige baser, f.eks. alkalimetallkarbonater og alkalimetallbikarbonater. De således regenererte basene kan omsettes med den samme eller en annen syre for å gjendanne det samme eller oppnå et forskjellig syreaddisjonssalt. De nye basene og alle deres syreaddisjonssalter er således lett innbyrdes omdannbare.
Det vil forstås at formel I ikke bare representerer den strukturelle konfigurasjon til basene med formel I, men også er representative for den strukturelle enhet som er felles for alle forbindelser med formel I, enten de er i form av de frie basene eller i form av basenes syreaddisjonssalter. I kraft av denne felles strukturelle enhet er det funnet at basene med formel I og deres syreaddisjonssalter har iboende farmakologisk aktivitet av en type som mer fullstendig er beskrevet nedenfor. Man kan nyte godt av denne iboende farmakologiske aktivitet I nyttig form for farmasøytiske formål ved benyttelse av de frie basene som sådanne eller syreaddisjonssaltene dannet fra farmasøytisk akseptable syrer, dvs. hvis anioner er uskadelige for den animalske organisme i effektive doser av saltene slik at nytteegen-skaper som er knyttet til den felles strukturelle enheten representert ved de frie basene ikke forringes eller ødelegges av bivirkninger som kan tilskrives- anionene.
Ved utnyttelse av denne farmakologiske aktivitet til salter av forbindelser med formel I er det naturligvis foretrukket å anvende farmasøytisk akseptable salter. Skjønt vannuoppløselighet, høy toksisitet eller mangel på kryst-allinsk karakter kan gjøre noen spesielle salttyper uegnet eller mindre ønskelige for bruk som sådanne i en gitt farmasøytisk anvendelse, kan de vannuoppløselige eller toksiske saltene omdannes til de tilsvarende farmasøytisk akseptable baser ved dekomponering av saltene med vandig base som forklart ovenfor, eller de kan alternativt omdannes til et hvilket som helst ønsket farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt ved dobbelte dekomponeringsreaksJoner som omfatter anionet, f.eks. ved ioneutvekslingsmetoder.
Ved siden av deres nyttighet i farmasøytiske anvendelser er dessuten saltene nyttige som karakteriserende eller identifi-serende derivater av de frie basene eller i isolerings- eller rensemetoder. Lik alle syreaddisjonssaltene kan slike karakteriserings- eller rensingssaltderivater om ønsket bli benyttet for å regenerere de farmasøytisk akseptable frie basene ved omsetning av saltene med vandig base, eller de kan alternativt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt ved f.eks. ioneutvekslingsmetoder.
Passende syreaddisjonssalter som dannes på kjent måte er således de som er avledet fra slike forskjellige syrer som maursyre, eddiksyre, isosmørsyre, a-merkaptopropionsyre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre, succinaminsyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, benzosyre, 4-metoksybenzosyre, ftalsyre, antranilsyre, 1-naftalenkarboksylsyre, kanelsyre, cykloheksankarboksylsyre, mandelsyre, tropinsyre, krotonsyre, acetylendikarboksylsyre, sorbinsyre, 2-furankarboksylsyre, kolinsyre, pyrenkarboksylsyre, 2-pyridinkarboksylsyre, 3-ind<q>leddiksyre, kininsyre, sulfaminsyre, metansulfonsyre, isetionsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, benzen-sulfinsyre, butylarsonsyre, dietylfosfonsyre, p-aminofenyl-arsinsyre, fenylstibninsyre, fenylfosfinsyrling, metylfosfin-syre, fenylfosfinsyre, hydrofluorsyre, saltsyre, hydrobrom-syre, hydrojodsyre, perklorsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, hydrocyansyre, fosfowolframsyre, molybdensyre, fosfiomolybdensyre, pyrofosforsyre, arsensyre, pikrinsyre, pikrolonsyre, barbitursyre, bortrifluorid og lignende.
Syreaddisjonssaltene fremstilles ved omsetning av den frie basen og syren i et organisk oppløsningsmiddel og isolasjon av saltet direkte eller ved konsentrering av oppløsningen.
I standard farmakologiske testmetoder har 4-arylkarbonyl-l-[(4-morfolinyl)-laverealkyl]-lH-indolene med formel I blitt funnet å være i besittelse av analgetisk aktivitet og er derfor nyttige som analgetiske midler.
Testmetodene som er benyttet for å bestemme den analgetiske aktiviteten til forbindelsene er beskrevet i detalj i den tidligere teknikk og er som følger: Den acetylkolin-induserte abdominal-konstriksjonstesten, som er en primær analgetisk analyse som er beregnet for å måle den evne et testmiddel har med -hensyn til å undertrykke acetylkolin-indusert abdominal konstriksjon hos mus, beskrevet av Collier et al., Brit. J. Pharmacol. Chemotherap. 32, 295 (1968) og prestasjonstesten med roterende stav som er en test beregnet for å måle neurotoksisitet for en testforbindelse, beskrevet av Dunham et al., J. Pharm. Sei. 46, 206-209 (1957).
Molekylstrukturene til 4-arylkarbonyl-l-[(4-morfolinyl)-laverealkyl]-lH-indolene med formel I ble bestemt på grunnlag av deres infrarøde, ultrafiolette og NMR-spektra. Strukturene ble bekreftet ved tilsvarigheten mellom beregnede og funnede verdier for elementæranalyser for elementene.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere. Alle smeltepunkter er ukorrigerte.
Fremstilling av mellomprodukter
Fremstilling IA
Til en suspensjon av 95,6 g (0,716 mol) aluminiumklorid i 500 ml metylendiklorid ble det hurtig og med omrøring tilsatt en oppløsning av 110,1 g (0,551 mol) 2-metyl-3-nitrobenzoyl-kloMd i 400 ml metylendiklorid. Blandingen ble deretter overført til en tilsetningstrakt, tilsatt under omrøring til en oppløsning 59,8 g (0,551 mol) anisol i løpet av en 30 minutters periode, og reaksjonsblåndingen ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble dekomponert ved forsiktig tilsetning under omrøring av 1 liter vann og deretter filtrert.
Det organiske laget ble separert fra det vandige laget, tørket og bragt til tørrhet, og resten omkrystallisert fra etylacetat til dannelse av 102,9 g 3-(4-metoksybenzoyl)-2-metylnitrobenzen, smp. 110-113"C.
Fremstilling IB
Ved å følge en fremgangsmåte i likhet med den som er beskrevet i fremstilling IA ovenfor ble 71,1 g (0,554 mol) naftalen i 500 ml metylendiklorid behandlet i løpet av en 30 minutters periode under omrøring med en blanding av 110,5 g (0,554 mol) 2-metyl-3-nitrobenzoylklorid og 96,0 g (0,72 mol) aluminiumklorid i 900 ml metylendiklorid. Råproduktet ble isolert fra reaksjonsblandingen og krystallisert fra etylacetat/heksan. De således oppnådde krystaller ble omkrystallisert fra etanol til dannelse av materiale med smp. 100-102"C som ut fra dets NMR-spektrum og analyser for elementene, ble Identifisert som 2-metyl-3-(2-naftyl-karbonyl)nitrobenzen (45# utbytte).
De kombinerte modervæskene fra isoleringen av 2-naftyl-isomeren ble bragt til tørrhet og den resulterende oljen krystallisert fra toluen/heksan til dannelse av materialet som ut fra dets NMR-spektrum ble identifisert som 2-metyl-3-(1-naftylkarbonyl)-nitrobenzen i et utbytte på ca. 30%.
Fremstilling 2A
En oppløsning av 97,9 g (0,36 mol) 3-(4-metoksybenzoyl)-2-metylnitrobenzen og 191 ml (1,45 mol) DMF dimetylacetal i 400 ml DMF ble oppvarmet under tilbakeløp i ca. 19 timer og reaksjonsblandingen ble deretter bragt til tørrhet i vakuum til dannelse av 108 g 2-(2-dimetylaminoetenyl)-3-(4-metoksy-benzoyl)nitrobenzen som en rød olje.
Fremstilling 2B
Ved å følge en metode i likhet med den beskrevet i fremstilling 2A ovenfor ble 57 g (0,195 mol) 2-metyl-3-(1-naftylkarbonyl)nitrobenzen og 103 ml (0,784 mol) DMF dlmetylacetal 1 300 ml DMF oppvarmet under tilbakeløp 1 17 timer og deretter bragt til tørrhet til dannelse av 2-(2-dimetylaminoetenyl)-3-(1-naftylkarbonyl)-nitrobenzen som en olje.
Fremstilling 3A
En oppløsning av 32 g (0,098 mol) 2-(2-dimetylaminoetenyl)-3-(4-metoksybenzoyl)nitrobenzen i 200 ml etylacetat ble behandlet med 5 g 1056 palladium-på-trekull og utgangs-materlalet ble redusert med hydrogen under et trykk på 446,1 kPa. Blandingen ble deretter filtrert, filtratet bragt til tørrhet og resten omkrystallisert fra etylacetat til dannelse av 18,1 g 4-(4-metoksybenzoyl)indol. En annen prøve, fremstilt på lignende måte ved reduksjon av utgangsmaterialet med Raney-nikkel i etanol, ga materialet med smp. 148-152°C.
Fremstilling 3B
Ved å følge en metode i likhet med den beskrevet i fremstilling 3A ovenfor ble 72 g (0,21 mol) 2-(2-dimetylamino-etenyl)-3-(1-naftylkarbonyl)nitrobenzen redusert med hydrogen over 13,5 g 10$ palladium-på-trekull i etylacetat under et trykk på 377,2 kPa. Fjerning av katalysatoren ved filtrering og .-^dnndampning av filtratet til tørrhet ga 45 g 4-(l-naftylkarbonyl)indol som en olje, som ble benyttet som sådan i eksempel 1C uten ytterligere rensing.
Fremstilling av sluttproduktene
Eksempel IA
Til en omrørt blanding av 3,5 g (0,0887 mol) av en 6056 suspensjon av natriumhydrid i heksan i 50 ml DMF ble det tilsatt 18,1 g (0,0721 mol) 4-(4-metoksybenzoyl)indol. Blandingen ble deretter behandlet med en oppløsning inneholdende 0,18 mol 4-(2-kloretyl)morfolin i t-butylmetyleter
(fremstilt ved ekstraksjon av den frie basen fra en suspensjon av 35,5 g av det tilsvarende hydroklorid i mettet natriumbikarbonat). Da tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen oppvarmet under tilbakeløp i ca. 12 timer, behandlet med 1500 ml vann og ekstrahert med 500 ml etyl-acetat. De kombinerte organiske ekstraktene ga ved tørking og inndampning til tørrhet en olje som ble oppløst i 250 ml etylacetat og behandlet med 50 ml eterisk hydrogen-klorid. Materialet som utskilte seg ble oppsamlet og omkrystallisert fra etanol til dannelse av 20,3 g 4-(4-metoksybenzoyl )-l-[2-(4-morfolinyl)etyl]-lH-indol-hydroklorid, smp. 177-180°C.
Analyse. beregnet for C22<H>24N2°3<*>EC1: ;;Eksempel IB ;Ved å følge en metode i likhet med den beskrevet i eksempel IA ovenfor ble 10 g (0,0398 mol) 4-(4-metoksybenzoyl)indol i 200 ml DMF alkylert med 16,3 g 4-(3-klorpropyl)morfolin i nærvær av 1,9 g (0,0478 mol) av en 6056 suspensjon av natriumhydrid i heksan. Produktet ble isolert i form av hydrokloridsaltet til dannelse av 11,2 g 4-(4-metoksy-benzoyl )-l-l [3 - ( 4-morfolinyl)propy 1 ] -lE-indol-hydroklorid, smp. 168-171'C. ;Analyse. beregnet for C23<H>26<N>2O3-HCl: ;;Eksempel 1C ;Ved å følge en metode i likhet med den beskrevet i eksempel IA ovenfor ble 45 g (0,17 mol) 4-(1-naftylkarbonyl)indol i 500 ml DMF alkylert med ca. 0,425 mol 4-(2-kloretyl)morfolin (fremstilt ved ekstraksjon av den frie basen i 200 ml t-butylmetyleter fra en suspensjon av ca. 79 g av det tilsvarende hydroklorid i natriumbikarbonat, i nærvær av ca. 10 g av en 605É dispersjon av natriumhydrid i heksan. Produktet ble isolert i form av p-toluensulfonatet som ble krystallisert fra etylacetat til dannelse av 5,3 g l-[2-(4-morfolinyl)-etyl]-4-(1-naftylkarbonyl)-lE-indol p-toluensulfonathydrat 3:1,- smp. 86-88° C. ;Analyse. beregnet for C32H32N205S*1/3 H2O:
BIOLOGISKE TESTRESULTATER
4-arylkarbonyl-l-[(4-morfolinyl)-laverealkyl]-lH-lndolene i foreliggende oppfinnelse ble testet i den acetylkolin-induserte abdominal-konstriksjonstesten (Ach) som gir et mål for antinociseptiv aktivitet, og analysen med roterende stav (R.R. ) som gir et mål for neurotoksisitet og CNS-svekkelse. Resultatene, uttrykt som ED5Q-verdIer oppnådd ved oral administrasjon i acetylkolintesten og som forholdet for roterende stav (R.R.):Ach EDsg-verdier, er gitt i følgende tabell:
Claims (4)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive l-[(4-morfolinyl)alkyl]-lH-indoler med formelen:
hvor Ar er C^-C^alkoksyfenyl eller 1-naftyl og Alk er
laverealkylen inneholdende 1-4 karbonatomer; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man omsetter en tilsvarende forbindelse som har formelen:
med en forbindelse med formelen 4-(X-Alk)-morfolin, hvor X er halogen og Ar og Alk har de ovenfor angitte betydninger, i nærvær av en sterk base, og, om ønsket, omdanner en oppnådd fri base til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-(4-metoksybenzoyl)-l-[2-(4-morfolinyl)etyl]-lH-indol eller et
farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at tilsvarende substituerte utgangsforbindelser anvendes.
3.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-(4-metoksybenzoyl)-l-[3-(4-morfolinyl)propyl]-lH-indol eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at tilsvarende substituerte utgangsforbindelser anvendes.
4.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av l-[2-(4-morfolinyl)etyl]-4-(1-naftylkarbonyl)-lH-indol eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at tilsvarende substituerte utgangsforbindelser anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/013,313 US4840950A (en) | 1987-02-11 | 1987-02-11 | 4-arylcarbonyl-1-[(4-morpholinyl)-lower-alkyl]-1H-indoles |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO880206D0 NO880206D0 (no) | 1988-01-19 |
| NO880206L NO880206L (no) | 1988-08-12 |
| NO169713B true NO169713B (no) | 1992-04-21 |
| NO169713C NO169713C (no) | 1992-07-29 |
Family
ID=21759325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO880206A NO169713C (no) | 1987-02-11 | 1988-01-19 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-arylkarbonyl-1-((4-morfolinyl)alkyl)-1h-indoler. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4840950A (no) |
| EP (1) | EP0278265B1 (no) |
| JP (1) | JP2561939B2 (no) |
| KR (1) | KR960007523B1 (no) |
| AR (1) | AR243184A1 (no) |
| AT (1) | ATE80386T1 (no) |
| AU (1) | AU596494B2 (no) |
| CA (1) | CA1299180C (no) |
| DE (1) | DE3874361T2 (no) |
| DK (1) | DK167921B1 (no) |
| ES (1) | ES2052608T3 (no) |
| FI (1) | FI88152C (no) |
| GR (1) | GR3005855T3 (no) |
| IE (1) | IE63264B1 (no) |
| IL (1) | IL84922A (no) |
| MX (1) | MX174421B (no) |
| NO (1) | NO169713C (no) |
| NZ (1) | NZ223146A (no) |
| PH (1) | PH25902A (no) |
| PT (1) | PT86527B (no) |
| ZA (1) | ZA879723B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5081122A (en) * | 1990-03-05 | 1992-01-14 | Sterling Drug Inc. | Antiglaucoma compositions containing 4-arylcarbonyl-1-(4-morpholinyl)-lower-alkyl)-1H-indoles and method of use thereof |
| EP2865381A1 (en) | 2006-05-18 | 2015-04-29 | Pharmacyclics, Inc. | ITK inhibitors for treating blood cell malignancies |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3215699A (en) * | 1961-06-27 | 1965-11-02 | Warner Lambert Pharmaceutical | Substituted acetylphenyl hydrazones of 2,3-piperidine diones |
| US3182071A (en) * | 1961-06-27 | 1965-05-04 | Warner Lambert Pharmaceutical | Acylated indole derivatives |
| US3489429A (en) * | 1967-12-18 | 1970-01-13 | American Home Prod | 1-loweralkanoyl-3-(2-substituted ethyl)indoles |
| GB1374414A (en) * | 1972-06-12 | 1974-11-20 | Sterling Drug Inc | 1-acyl-3-amino-alkyl-indoles and their preparation |
| GB1436771A (en) * | 1973-02-16 | 1976-05-26 | Labaz | Indole derivatives and process for preparing the same |
| US4581354A (en) * | 1984-08-06 | 1986-04-08 | Sterling Drug Inc. | 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles, compositions and use |
| PH23498A (en) * | 1984-08-06 | 1989-08-16 | Sterling Drug Inc | 3-carbonyl-1-aminoalkyl-1h-indoles,composition and use thereof |
-
1987
- 1987-02-11 US US07/013,313 patent/US4840950A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-22 IL IL84922A patent/IL84922A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-12-29 ZA ZA879723A patent/ZA879723B/xx unknown
-
1988
- 1988-01-04 PH PH36317A patent/PH25902A/en unknown
- 1988-01-08 IE IE4788A patent/IE63264B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-11 NZ NZ223146A patent/NZ223146A/en unknown
- 1988-01-12 PT PT86527A patent/PT86527B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-12 FI FI880117A patent/FI88152C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-13 MX MX010085A patent/MX174421B/es unknown
- 1988-01-19 ES ES88100694T patent/ES2052608T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-19 NO NO880206A patent/NO169713C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-01-19 EP EP88100694A patent/EP0278265B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-19 DK DK021588A patent/DK167921B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-01-19 KR KR1019880000361A patent/KR960007523B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-01-19 AT AT88100694T patent/ATE80386T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-19 DE DE8888100694T patent/DE3874361T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-19 AU AU10387/88A patent/AU596494B2/en not_active Expired
- 1988-01-20 AR AR88309876A patent/AR243184A1/es active
- 1988-01-20 JP JP63010552A patent/JP2561939B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-26 CA CA000557313A patent/CA1299180C/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-10-01 GR GR920401725T patent/GR3005855T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5081122A (en) | Antiglaucoma compositions containing 4-arylcarbonyl-1-(4-morpholinyl)-lower-alkyl)-1H-indoles and method of use thereof | |
| US3466287A (en) | 1-((3-indolyl)-lower-alkyl)-4-substituted piperazines | |
| JPS59507B2 (ja) | 新規な複素環式化合物の製造方法 | |
| CA1255305A (en) | 3-arylcarbonyl-or 3-cycloalkylcarbonyl-1-(3-amino-2- hydroxypropyl)-1h-indoles useful as analgesics, anti- theumatics and anti-inflammatories | |
| US4021431A (en) | 3-(Piperidino-lower-alkyl)-indoles | |
| CA1223597A (en) | 2-imino-pyrrolidines, process for their preparation, and therapeutic compositions containing same | |
| PL89095B1 (no) | ||
| EP0171037B1 (en) | 3-carbonyl-1-aminoalkyl-1h-indoles useful as analgesics and preparation thereof | |
| IE47518B1 (en) | Indolo (2,3-a) quinolizidines,preparation and therapeutic use | |
| IE50987B1 (en) | Heterocyclic derivatives | |
| NO169713B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-arylkarbonyl-1-((4-morfolinyl)alkyl)-1h-indoler. | |
| US4980368A (en) | Tryptamine compounds, and methods of cerebrovascular treatment therewith | |
| US4057560A (en) | 1,2,2A,3,4,5 Hexahydrobenz[c,d]indol-1-yl-2-guanidines | |
| Jacobs et al. | Substituted 3-(phenylmethyl)-1H-indole-5-carboxamides and 1-(phenylmethyl) indole-6-carboxamides as potent, selective, orally active antagonists of the peptidoleukotrienes | |
| US4874761A (en) | 4-arylcarbonyl-1-[(4-morpholinyl)-lower-alkyl]-1H-indoles | |
| NO793473L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer | |
| NO784350L (no) | Fremgangsmaate til alkylering av 4(5)-merkaptometyl-imidazoler med aziridinderivater | |
| EP0927163B1 (en) | Preparation of 1-butyl-4-piperidinylmethylamine | |
| CA2277242A1 (en) | Process for pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds | |
| HU180371B (en) | Process for producing n-bracket-amino-alkyl-bracket closed-indole derivatives | |
| US4160862A (en) | 1-Acyl-3-(amino-lower-alkyl)indoles | |
| CA1187079A (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b] indole derivatives and their preparation | |
| US3501482A (en) | 2-(cyclic amino)-2h-indazoles | |
| CA1258070A (en) | 1-aminoalkylindoles useful as analgesic agents or as intermediates and their production processes | |
| US6118006A (en) | Method for preparing a tetrahydropyridin derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |