JPH0471067B2 - - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Description
請求の範囲
１ 一般式
〔式中
A1は単一結合、水酸基またはアミノ−カルボ
ニル基で置換されていてもよい炭素原子数１〜５
の直鎖状または分枝状アルキレン基を意味し、 Ｂは単一−または二重結合を意味し、 R2はフエニル、ピリジル、フエニルアミノま
たはフエニルオキシ基（但し、これらのフエニ
ル、ピリジル、フエニルアミノまたはフエニルオ
キシ基は１以上のアルキル基、アルコキシ基また
はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アミ
ノ基、ジフエニルメチル基またはR4−NH−CO
−基（但し、R4は場合によつてC1-4アルキルま
たはアルコキシ基またはハロゲンで置換されてい
てもよいフエニル基を意味する）を表わし、R3
は水素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基
を意味する。〕 で表わされる化合物およびその塩。 ２ 一般式（） （式中、Ａは単一結合、あるいは水酸基で場合に
よつて置換されていてもよい１〜４個の炭素原子
の直鎖または分枝鎖のアルキレン基でありそして
Ｂは請求の範囲第１項において定義したとおりで
ある）の請求の範囲第１項に記載の化合物および
それと酸との塩。 ３ ２−（２，２，５，５，−テトラメチル−３−
ピロリン−３−カルボニルアミノ）−Ｎ−（２，６
−ジメチル−フエニル）アセトアミドおよびこれ
と酸とで形成される塩である請求の範囲第１項に
記載の化合物。 ４ Ｎ−（２，６−ジメチル−フエニル）−２，
２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−３−
カルボキシアミドおよびこれと酸とで形成される
塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５ ２−（２，２，５，５−テトラメチル−３−
ピロリン−３−カルボニル−アミノ）−Ｎ−（２，
６−ジメチル−フエニル）−プロピオンアミドお
よびこれと酸とで形成される塩である請求の範囲
第１項に記載の化合物。 ６ 一般式（） 〔式中 A1は単一結合、水酸基またはアミノ−カルボ
ニル基で置換されていてよい炭素原子数１〜５の
直鎖状または分枝状アルキレン基を意味し、 Ｂは単一−または二重結合を意味し、 R2はフエニル、ピリジル、フエニルアミノま
たはフエニルオキシ基（但し、これらのフエニ
ル、ピリジル、フエニルアミノまたはフエニルオ
キシ基は１以上のアルキル基、アルコキシ基また
はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アミ
ノ基、ジフエニルメチル基またはR4−NH−CO
−基（但し、R4は場合によつてC1-4アルキルま
たはアルコキシ基またはハロゲンで置換されてい
てもよいフエニル基を意味する）を表わし、R3
は水素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基
を意味する。〕 で表わされる化合物およびその塩の製造方法にお
いて、一般式（） のピペリジン誘導体またはその塩を一般式（） （式中、A1、R2およびR3は上に定義したとおり
である）のアミンと反応させそして場合により、
得られた一般式（） （式中、A1、R2およびR3は定義したとおりであ
り、B1は単一結合または二重結合である）のカ
ルボキシアミドを、ピロリン環の還元によつて飽
和させそして場合により酸との反応によつて塩に
転化することを特徴とする、方法。 ７ 反応を酸結合剤の存在下に実施する請求の範
囲第６項に記載の方法。 ８ 酸結合剤としてアルカリ金属炭酸塩またはア
ルカリ金属重炭酸塩が使用される請求の範囲第７
項に記載の方法。 ９ 式の化合物を臭化水素酸塩の形で反応させ
る請求の範囲第６項〜第８項のいずれか１項に記
載の方法。 １０ ピロリン環をパラジウムの存在下に水素の
導入によつて飽和させる請求の範囲第６〜９項の
いずれか１項に記載の方法。 １１ 塩素または塩の形の式（）の化合物を一
般式（） H2N−Ａ−NH2 （） （式中Ａは下記に定義したとおりである）のジア
ミノアルカンと反応させそして場合により得られ
た生成物を還元して一般式（） （式中、Ａは単一結合、あるいば水酸基で場合に
よつて置換されていてもよい１〜４個の炭素原子
の直鎖または分枝鎖のアルキレン基でありそして
Ｂは請求の範囲第６項において定義したとおりで
ある）の化合物およびそれと酸との塩を製造する
請求の範囲第６項に記載の方法。 １２ 一般式（） 〔式中 A1は単一結合、水酸基またはアミノ−カルボ
ニル基で置換されていてもよい炭素原子数１〜５
の直鎖状または分枝状アルキレン基を意味し、 Ｂは単一−または二重結合を意味し、 R2はフエニル、ピリジル、フエニルアミノま
たはフエニルオキシ基（但し、これらのフエニ
ル、ピリジル、フエニルアミノまたはフエニルオ
キシ基は１以上のアルキル基、アルコキシ基また
はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アミ
ノ基、ジフエニルメチル基またはR4−NH−CO
−基（但し、R4は場合によつてC1-4アルキルま
たはアルコキシ基またはハロゲンで置換されてい
てもよいフエニル基を意味する）を表わし、 R3は水素原子または炭素原子数１〜４のアル
キル基を意味する。〕 で表わされる化合物またはその製薬的に許容でき
る塩を活性物質として含む、不整脈の治療および
予防のための薬剤。 明細書 本発明は新規の化合物、その製造方法および該
化合物を含有する薬剤に関する。 本発明の対象は一般式 〔式中 A1は単一結合、水酸基またはアミノ−カルボ
ニル基で置換されていてもよい炭素原子数１〜５
の直鎖状または分枝状アルキレン基を意味し、 Ｂは単一−または二重結合を意味し、 R2はフエニル、ピリジル、フエニルアミノま
たはフエニルオキシ基（但し、これらのフエニ
ル、ピリジル、フエニルアミノまたはフエニルオ
キシ基は１以上のアルキル基、アルコキシ基また
はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アミ
ノ基、ジフエニルメチル基またはR4−NH−CO
−基（但し、R4は場合によつてC1-4アルキルま
たはアルコキシ基またはハロゲンで置換されてい
てもよいフエニル基を意味する）を表わし、 R3は水素原子または炭素原子数１〜４のアル
キル基を意味する。〕 で表わされる化合物およびその塩である。 この明細書において一般式に含まれる置換基の
意味は更に次のものがある： B1 単一−または二重結合 Ａ 水酸基で場合によつては置換されていてもよ
い炭素原子数１〜４のアルキレン基。 上述の意味は変わらないので、我々はそれを繰
り返えすことを中止する。 本発明の新規化合物は薬剤の作用物質として用
いることができる。このものは医薬有効物質、特
に抗不整脈剤の為め医薬有効物質を化学的に製造
する際に中間体としても役立ち得る。 種々のモデルについての実験にて、一般式の
化合物およびその塩が優れた抗不整脈特性を有し
ており、その結果この化合物が生物学的条件下の
心臓の不整脈障害を鎮静することが判つている。
この効力は治療において一般に受け入れられてい
る公知の剤〔キニジン（Ckinidin）、リドカイン
（Lydocain）、プロカインナミド
（Procainamid）〕に好都合にも匹敵しており、多
くの場合には公知の剤の効果より優れている。 本発明の化合物の別の長所は、抗不整脈に有効
な薬用量の実効範囲においては心室の不整脈が惹
起されず、徐脈が生ずすそして実験動物の血圧が
全くまたは僅かな程度でしか減少しないことであ
る。 腸管外投与の場合も腸管内投与の場合にも一般
式の化合物あるいはその塩は、心臓のリズムの
妨害に対して、その予防においても並びにその治
療においても有利に用いることができる。 一般式の化合物の薬理作用はラツトの場合の
アコニチン不整脈モデルにて下記にて証明する
〔ツエトレル（Zetler）およびストルベルト
（Strubelt）のアルツナイム−ホルシユ．
（Arzneim−Forscn）（ドラツグ−レス（Drag−
Res.））30〕。 ウイスタル−ラツト（200〜220ｇ）にウレタン
にて麻酔をかける。この静脈イウグラリス
（Venaiugularis）をポリエチレン−カニユーレ
と結び付ける。標準的心電図（＝EKG）導出
の場合に、コントロール−心電図が記録される。
試験用物質およびコントロールとして用いられる
生理食品溶液をアコニチン注入５分前に静脈内に
投与する。アコニチン溶液を0.1ml（100ｇ／分）
の速度にて5μｇ／Kgの薬用量で注入物として静
脈イウグラリス中に導入する。 この工程を心電図に等電線が現われるまで継続
する。 この実験においては心室の外的心収縮、心室の
心博急速および心室の細粗動が起きる時点を測定
する。若干の結果を−それぞれ色々な種類の化合
物について−第表に総括掲載する。 心室の外的心収縮が遅れて起ることに基づいて
ED125およびED150−値を測定した。 急性毒性はマウス（CFLP−門）について測定
しそしてLD50−値は１週間後にレイチフイール
ド・ウイルコクソン（Ｌ：tchfield−Wilcoxon）
−法によつて算出した。抗不整脈に有効な実効薬
用量および色々な種類の若干の化合物のLD50−
値が第表に記してある。 本発明の化合物は、薬剤として直接的に用いる
為に公知方法によつて加工することができ、その
際に製薬産業の公知方法を用いることができる。
この目的の為に希釈剤、担体および他の助剤を用
いる。この薬剤はタブレツト、糖衣丸、カプセル
または類似の経口投与用の形状で登場できる。こ
の剤は腸管外用の形態、特に例えば注射液として
投与することもできる。この作用物質によつて組
織が攻撃されることはない。 式の化合物は、生理的に中性の状態または好
ましくは塩の状態でも有利に用いることができ
る。この目的の為には、塩酸−、硫酸−またはス
ルホン酸塩または臭化水素との塩を用いるのが有
利である。 生物学的視点からは、置換されたアミノ−カル
ボニル基を有する置換基−A1−R2に代表される
化合物が卓越している。これらの化合物の内で
も、アミノ基の所で、様々に置換された芳香族環
で置換されている化合物が優れている。これらは
優れた抗不整脈作用および他の有利な心臓作用も
示す。しかしながら例えばオルト位−および／ま
たはパラ位で置換されたアルキル−フエニル誘導
体もある。またアルコキシ−またはハロゲン置換
基を有した誘導体も用いることができる。有利な
置換基には例えばメチル、エチル、イソプロピ
ル、メトキシ、エトキシ、塩素、臭素等がある。 一般式の化合物は一般式に従属する群であ
り、これらは先ず第一に他の薬剤作用物質を製造
する場合の中間体として価値がある。例えばこれ
らは予めの還元または後での還元の際にピロリン
−環をオキソ化合物と反応させる場合に、第一ア
ミノ基の所で様々に置換された誘導体を有利に製
造できる。 本発明の対象は一般式の化合物を化学的に製
造することでもある。この目的のために式 の２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ジブ
ロモピペリジン−４−オンを塩基または塩の状態
で一般式 のアミンと反応させる。次いで場合によつては、
得られた一般式 のカルボキシアミドを、ピロリン環を飽和させる
為に還元しおよび／またはこの化合物を無機−ま
たは有機酸にて塩に転化してもよい。 文献から、種々のアミノアルキル置換カルボキ
シアミドが式の二臭化誘導体から製造できるこ
とは公知である〔ゴールデイング（Golding）、
イオアノウ（Ioannou）、オーブリエン
（O′Brien）のシンセシス（Synthesis）、1975、
462〕。 式の化合物を一般式の化合物の水溶液に加
えるのが有利である。生ずる生成物を水不溶性の
溶剤によつて抽出単離するのが好ましい。 この反応は一般に室温で進行するが、高温を用
いることもできる。 原料としてはピペリジン−塩基の塩も用いるこ
とができる。更に臭化水素塩を用いることも有利
である。 水不溶性溶剤としては、クロロホルムの如きハ
ロゲン化炭化水素を用いるのが合目的である。こ
の反応は有機−または無機塩基の存在下に実施す
ることができる。 反応混合物の後処理は次の様に行なうのが有利
である： 水不溶性溶剤に溶解した溶液を硫酸ナトリウム
または硫酸マグネシウムで乾燥し、次に溶剤と存
在するかも知れない過剰のジアミンとを追い出
す。生成物を残留物から、結晶させることによつ
て得る。この結晶化はクロロホルムおよび／また
はエーテルの如き溶剤を加えることによつて促進
され得る。 一般式 の化合物を製造する為に−上記の如く製造され
た。−ピロリン−誘導体を還元反応に委ねる。 この還元反応は合目的なパラジウム／カーボン
触媒の存在下での接触的水素化にて有利に実施す
ることができる。水素化は大気圧のもとで有機溶
剤存在下に行なうのが行ましい。溶剤としてはク
ロロホルムの如き水不溶性有機溶剤を用いるのが
有利であり得る。 反応混合物の後処理は触媒の除去後に抽出およ
び抽出物の濃縮によつて行なう。 一般式の化合物は別の合成の為の中間体とし
ても用いられる。この目的の為に多くの場合、反
応混合物から生成物を単離する必要がない。 Ｂが単一結合である一般式の化合物は光学活
性であり、右旋性の形も左旋性の形も生じ得るこ
とが判つている。特許保護は両方の光学活性形態
並びにラセミ混合物に及ぶべきことを強調する。 この方法の更に詳細は実施例で知ることができ
る。 実施例 １ 4.31ｇの２−アミノ−３−（２，６−ジメチル
−フエノキシ）−プロパン−塩酸塩を60mlのエタ
ノール中に溶解しそして水で希釈する。8.3ｇの
炭酸カルシウムの添加後に室温のもとで7.88ｇの
３，５−ジブロモ−２，２，６，６−デトラメチ
ル−４−ピペリドン−臭酸塩を回分的に添加す
る。３時間後にこの溶液を約120ｇの炭酸カルシ
ウムで飽和させそして各20mlのクロロホルムにて
４回抽出処理する。抽出物を水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させそして濾過する。濾過物を
乾燥するまで蒸発処理し、次いで残渣を30mlのエ
タノールに溶解しそして40mlのｎ−ヘキサンにて
希釈する。沈降した沈殿物を冷間濾過しそして乾
燥する。5.24ｇ（82％）の２−〔Ｎ−（２，２，
５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−３−
ピロリン−３−カルボニル）〕−３−（２，６−ジ
メチル−フエノキシ）−アミノプロパンが得られ
る。（第表のNo.９の化合物参照）。 第表のNo.１〜10の化合物は上記と同様に相応
するアミン類から製造した。データを該表に示
す。 実施例 ２ 実施例１に従つて製造そさた生成物3.29ｇを20
mlのクロロホルムに溶解し、次に高活性のPd／
カーボン−触媒の存在下に、吸収が行なわれてい
る間水素を導入する。得られる溶液を濾過しそし
て濃縮しそして実施例１における如く後処理す
る。 生成物は２−〔Ｎ−（２，２，５，５−テトラメ
チル−３−ピロリジン−３−カルボニル）〕−３−
（２，６−ジメチル−フエノキシ）−アミノ−プロ
パン（第表中のNo.11の化合物）である。 実施例 ３−４−５ 31.30ｇの２，２，６，６−テトラメチル−３，
５−ジブロモ−ピペリド−４−オンを１時間以内
に、それぞれ０℃に冷却されている次の溶液に添
加する： (a) 500mlの水に27.4ｇの１，３−ジアミノ−２
−プロパノールを溶解した溶液、 (b) 500mlの水に9.01ｇの１，３−ジアミノ−２
−プロパノールおよび20.20ｇのトリエチルア
ミンを溶解した溶液、および (c) 500mlの水に9.01ｇの１，３−ジアミノ−２
−プロパノールおよび13.82ｇの炭酸カルシウ
ムを溶解した溶液。 反応混合物を更に１時間に亘つて０℃のもとで
撹拌する。次いで生成物が水性相の表面上に上側
相として生ずる程の量の炭酸カルシウム（約200
ｇ）を添加する。クロロホルムにて抽出（３×
100ml）した後にクロロホルム溶液を硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶剤および場合によつては存
在する過剰のアミンを減圧下に追い出す。残渣を
150mlのエーテルに溶解する。沈殿したＮ−（２−
ヒドロキシ−３−アミノ−プロピル）−２，２，
５，５−テトラメチル−３−ピロリン−３−カル
ボキシアミドを結晶状態で濾過し、洗浄しそして
乾燥する。（第１表中のNo.15の化合物） 実施例 ６−７−８ ２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ジブ
ロモ−ピペリド−４−オン臭化水素酸塩39.39ｇ
を、それぞれ０℃に冷却されている次の溶液に加
える： (a) 500mlの水に36.05ｇの１，３−ジアミノ−２
−プロパノールを溶解した溶液、 (b) 500mlの水に9.01ｇの１，３−ジアミノ−２
−プロパノールおよび303ｇのトリエチルアミ
ンを溶解した溶液、および (c) 500mlの水に9.01ｇの１，３−ジアミノ−２
−プロパノールおよび20.73ｇの炭酸カルシウ
ムを溶解した溶液。 実施例３−４−５におけるのと同様に処理す
る。得られる生成物は実施例３−４−５の生成物
に相応している。（第表中のNo.15の化合物） 実施例 ９ 22.53ｇのＮ−（３−アミノ−プロピル）−２，
２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−３−
カルボキシアミド（第表中のNo.13の化合物）を
300mlのクロロホルムに溶解しそして高活性の
Pd／カーボンの触媒の存在下に、水素の吸収が
行なわれている間水素と混合する。反応生成物を
−実施例１に記載されている如く−後処理する。
得られる油状生成物は直接的に別の合成の為に用
いることができる。この生成物はＮ−（３−アミ
ノ−プロピル）−２，２，５，５−テトラメチル
−ピルロリジン−３−カルボキシアミド（第表
のNo.18の化合物である。
ニル基で置換されていてもよい炭素原子数１〜５
の直鎖状または分枝状アルキレン基を意味し、 Ｂは単一−または二重結合を意味し、 R2はフエニル、ピリジル、フエニルアミノま
たはフエニルオキシ基（但し、これらのフエニ
ル、ピリジル、フエニルアミノまたはフエニルオ
キシ基は１以上のアルキル基、アルコキシ基また
はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アミ
ノ基、ジフエニルメチル基またはR4−NH−CO
−基（但し、R4は場合によつてC1-4アルキルま
たはアルコキシ基またはハロゲンで置換されてい
てもよいフエニル基を意味する）を表わし、R3
は水素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基
を意味する。〕 で表わされる化合物およびその塩。 ２ 一般式（） （式中、Ａは単一結合、あるいは水酸基で場合に
よつて置換されていてもよい１〜４個の炭素原子
の直鎖または分枝鎖のアルキレン基でありそして
Ｂは請求の範囲第１項において定義したとおりで
ある）の請求の範囲第１項に記載の化合物および
それと酸との塩。 ３ ２−（２，２，５，５，−テトラメチル−３−
ピロリン−３−カルボニルアミノ）−Ｎ−（２，６
−ジメチル−フエニル）アセトアミドおよびこれ
と酸とで形成される塩である請求の範囲第１項に
記載の化合物。 ４ Ｎ−（２，６−ジメチル−フエニル）−２，
２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−３−
カルボキシアミドおよびこれと酸とで形成される
塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５ ２−（２，２，５，５−テトラメチル−３−
ピロリン−３−カルボニル−アミノ）−Ｎ−（２，
６−ジメチル−フエニル）−プロピオンアミドお
よびこれと酸とで形成される塩である請求の範囲
第１項に記載の化合物。 ６ 一般式（） 〔式中 A1は単一結合、水酸基またはアミノ−カルボ
ニル基で置換されていてよい炭素原子数１〜５の
直鎖状または分枝状アルキレン基を意味し、 Ｂは単一−または二重結合を意味し、 R2はフエニル、ピリジル、フエニルアミノま
たはフエニルオキシ基（但し、これらのフエニ
ル、ピリジル、フエニルアミノまたはフエニルオ
キシ基は１以上のアルキル基、アルコキシ基また
はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アミ
ノ基、ジフエニルメチル基またはR4−NH−CO
−基（但し、R4は場合によつてC1-4アルキルま
たはアルコキシ基またはハロゲンで置換されてい
てもよいフエニル基を意味する）を表わし、R3
は水素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基
を意味する。〕 で表わされる化合物およびその塩の製造方法にお
いて、一般式（） のピペリジン誘導体またはその塩を一般式（） （式中、A1、R2およびR3は上に定義したとおり
である）のアミンと反応させそして場合により、
得られた一般式（） （式中、A1、R2およびR3は定義したとおりであ
り、B1は単一結合または二重結合である）のカ
ルボキシアミドを、ピロリン環の還元によつて飽
和させそして場合により酸との反応によつて塩に
転化することを特徴とする、方法。 ７ 反応を酸結合剤の存在下に実施する請求の範
囲第６項に記載の方法。 ８ 酸結合剤としてアルカリ金属炭酸塩またはア
ルカリ金属重炭酸塩が使用される請求の範囲第７
項に記載の方法。 ９ 式の化合物を臭化水素酸塩の形で反応させ
る請求の範囲第６項〜第８項のいずれか１項に記
載の方法。 １０ ピロリン環をパラジウムの存在下に水素の
導入によつて飽和させる請求の範囲第６〜９項の
いずれか１項に記載の方法。 １１ 塩素または塩の形の式（）の化合物を一
般式（） H2N−Ａ−NH2 （） （式中Ａは下記に定義したとおりである）のジア
ミノアルカンと反応させそして場合により得られ
た生成物を還元して一般式（） （式中、Ａは単一結合、あるいば水酸基で場合に
よつて置換されていてもよい１〜４個の炭素原子
の直鎖または分枝鎖のアルキレン基でありそして
Ｂは請求の範囲第６項において定義したとおりで
ある）の化合物およびそれと酸との塩を製造する
請求の範囲第６項に記載の方法。 １２ 一般式（） 〔式中 A1は単一結合、水酸基またはアミノ−カルボ
ニル基で置換されていてもよい炭素原子数１〜５
の直鎖状または分枝状アルキレン基を意味し、 Ｂは単一−または二重結合を意味し、 R2はフエニル、ピリジル、フエニルアミノま
たはフエニルオキシ基（但し、これらのフエニ
ル、ピリジル、フエニルアミノまたはフエニルオ
キシ基は１以上のアルキル基、アルコキシ基また
はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アミ
ノ基、ジフエニルメチル基またはR4−NH−CO
−基（但し、R4は場合によつてC1-4アルキルま
たはアルコキシ基またはハロゲンで置換されてい
てもよいフエニル基を意味する）を表わし、 R3は水素原子または炭素原子数１〜４のアル
キル基を意味する。〕 で表わされる化合物またはその製薬的に許容でき
る塩を活性物質として含む、不整脈の治療および
予防のための薬剤。 明細書 本発明は新規の化合物、その製造方法および該
化合物を含有する薬剤に関する。 本発明の対象は一般式 〔式中 A1は単一結合、水酸基またはアミノ−カルボ
ニル基で置換されていてもよい炭素原子数１〜５
の直鎖状または分枝状アルキレン基を意味し、 Ｂは単一−または二重結合を意味し、 R2はフエニル、ピリジル、フエニルアミノま
たはフエニルオキシ基（但し、これらのフエニ
ル、ピリジル、フエニルアミノまたはフエニルオ
キシ基は１以上のアルキル基、アルコキシ基また
はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アミ
ノ基、ジフエニルメチル基またはR4−NH−CO
−基（但し、R4は場合によつてC1-4アルキルま
たはアルコキシ基またはハロゲンで置換されてい
てもよいフエニル基を意味する）を表わし、 R3は水素原子または炭素原子数１〜４のアル
キル基を意味する。〕 で表わされる化合物およびその塩である。 この明細書において一般式に含まれる置換基の
意味は更に次のものがある： B1 単一−または二重結合 Ａ 水酸基で場合によつては置換されていてもよ
い炭素原子数１〜４のアルキレン基。 上述の意味は変わらないので、我々はそれを繰
り返えすことを中止する。 本発明の新規化合物は薬剤の作用物質として用
いることができる。このものは医薬有効物質、特
に抗不整脈剤の為め医薬有効物質を化学的に製造
する際に中間体としても役立ち得る。 種々のモデルについての実験にて、一般式の
化合物およびその塩が優れた抗不整脈特性を有し
ており、その結果この化合物が生物学的条件下の
心臓の不整脈障害を鎮静することが判つている。
この効力は治療において一般に受け入れられてい
る公知の剤〔キニジン（Ckinidin）、リドカイン
（Lydocain）、プロカインナミド
（Procainamid）〕に好都合にも匹敵しており、多
くの場合には公知の剤の効果より優れている。 本発明の化合物の別の長所は、抗不整脈に有効
な薬用量の実効範囲においては心室の不整脈が惹
起されず、徐脈が生ずすそして実験動物の血圧が
全くまたは僅かな程度でしか減少しないことであ
る。 腸管外投与の場合も腸管内投与の場合にも一般
式の化合物あるいはその塩は、心臓のリズムの
妨害に対して、その予防においても並びにその治
療においても有利に用いることができる。 一般式の化合物の薬理作用はラツトの場合の
アコニチン不整脈モデルにて下記にて証明する
〔ツエトレル（Zetler）およびストルベルト
（Strubelt）のアルツナイム−ホルシユ．
（Arzneim−Forscn）（ドラツグ−レス（Drag−
Res.））30〕。 ウイスタル−ラツト（200〜220ｇ）にウレタン
にて麻酔をかける。この静脈イウグラリス
（Venaiugularis）をポリエチレン−カニユーレ
と結び付ける。標準的心電図（＝EKG）導出
の場合に、コントロール−心電図が記録される。
試験用物質およびコントロールとして用いられる
生理食品溶液をアコニチン注入５分前に静脈内に
投与する。アコニチン溶液を0.1ml（100ｇ／分）
の速度にて5μｇ／Kgの薬用量で注入物として静
脈イウグラリス中に導入する。 この工程を心電図に等電線が現われるまで継続
する。 この実験においては心室の外的心収縮、心室の
心博急速および心室の細粗動が起きる時点を測定
する。若干の結果を−それぞれ色々な種類の化合
物について−第表に総括掲載する。 心室の外的心収縮が遅れて起ることに基づいて
ED125およびED150−値を測定した。 急性毒性はマウス（CFLP−門）について測定
しそしてLD50−値は１週間後にレイチフイール
ド・ウイルコクソン（Ｌ：tchfield−Wilcoxon）
−法によつて算出した。抗不整脈に有効な実効薬
用量および色々な種類の若干の化合物のLD50−
値が第表に記してある。 本発明の化合物は、薬剤として直接的に用いる
為に公知方法によつて加工することができ、その
際に製薬産業の公知方法を用いることができる。
この目的の為に希釈剤、担体および他の助剤を用
いる。この薬剤はタブレツト、糖衣丸、カプセル
または類似の経口投与用の形状で登場できる。こ
の剤は腸管外用の形態、特に例えば注射液として
投与することもできる。この作用物質によつて組
織が攻撃されることはない。 式の化合物は、生理的に中性の状態または好
ましくは塩の状態でも有利に用いることができ
る。この目的の為には、塩酸−、硫酸−またはス
ルホン酸塩または臭化水素との塩を用いるのが有
利である。 生物学的視点からは、置換されたアミノ−カル
ボニル基を有する置換基−A1−R2に代表される
化合物が卓越している。これらの化合物の内で
も、アミノ基の所で、様々に置換された芳香族環
で置換されている化合物が優れている。これらは
優れた抗不整脈作用および他の有利な心臓作用も
示す。しかしながら例えばオルト位−および／ま
たはパラ位で置換されたアルキル−フエニル誘導
体もある。またアルコキシ−またはハロゲン置換
基を有した誘導体も用いることができる。有利な
置換基には例えばメチル、エチル、イソプロピ
ル、メトキシ、エトキシ、塩素、臭素等がある。 一般式の化合物は一般式に従属する群であ
り、これらは先ず第一に他の薬剤作用物質を製造
する場合の中間体として価値がある。例えばこれ
らは予めの還元または後での還元の際にピロリン
−環をオキソ化合物と反応させる場合に、第一ア
ミノ基の所で様々に置換された誘導体を有利に製
造できる。 本発明の対象は一般式の化合物を化学的に製
造することでもある。この目的のために式 の２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ジブ
ロモピペリジン−４−オンを塩基または塩の状態
で一般式 のアミンと反応させる。次いで場合によつては、
得られた一般式 のカルボキシアミドを、ピロリン環を飽和させる
為に還元しおよび／またはこの化合物を無機−ま
たは有機酸にて塩に転化してもよい。 文献から、種々のアミノアルキル置換カルボキ
シアミドが式の二臭化誘導体から製造できるこ
とは公知である〔ゴールデイング（Golding）、
イオアノウ（Ioannou）、オーブリエン
（O′Brien）のシンセシス（Synthesis）、1975、
462〕。 式の化合物を一般式の化合物の水溶液に加
えるのが有利である。生ずる生成物を水不溶性の
溶剤によつて抽出単離するのが好ましい。 この反応は一般に室温で進行するが、高温を用
いることもできる。 原料としてはピペリジン−塩基の塩も用いるこ
とができる。更に臭化水素塩を用いることも有利
である。 水不溶性溶剤としては、クロロホルムの如きハ
ロゲン化炭化水素を用いるのが合目的である。こ
の反応は有機−または無機塩基の存在下に実施す
ることができる。 反応混合物の後処理は次の様に行なうのが有利
である： 水不溶性溶剤に溶解した溶液を硫酸ナトリウム
または硫酸マグネシウムで乾燥し、次に溶剤と存
在するかも知れない過剰のジアミンとを追い出
す。生成物を残留物から、結晶させることによつ
て得る。この結晶化はクロロホルムおよび／また
はエーテルの如き溶剤を加えることによつて促進
され得る。 一般式 の化合物を製造する為に−上記の如く製造され
た。−ピロリン−誘導体を還元反応に委ねる。 この還元反応は合目的なパラジウム／カーボン
触媒の存在下での接触的水素化にて有利に実施す
ることができる。水素化は大気圧のもとで有機溶
剤存在下に行なうのが行ましい。溶剤としてはク
ロロホルムの如き水不溶性有機溶剤を用いるのが
有利であり得る。 反応混合物の後処理は触媒の除去後に抽出およ
び抽出物の濃縮によつて行なう。 一般式の化合物は別の合成の為の中間体とし
ても用いられる。この目的の為に多くの場合、反
応混合物から生成物を単離する必要がない。 Ｂが単一結合である一般式の化合物は光学活
性であり、右旋性の形も左旋性の形も生じ得るこ
とが判つている。特許保護は両方の光学活性形態
並びにラセミ混合物に及ぶべきことを強調する。 この方法の更に詳細は実施例で知ることができ
る。 実施例 １ 4.31ｇの２−アミノ−３−（２，６−ジメチル
−フエノキシ）−プロパン−塩酸塩を60mlのエタ
ノール中に溶解しそして水で希釈する。8.3ｇの
炭酸カルシウムの添加後に室温のもとで7.88ｇの
３，５−ジブロモ−２，２，６，６−デトラメチ
ル−４−ピペリドン−臭酸塩を回分的に添加す
る。３時間後にこの溶液を約120ｇの炭酸カルシ
ウムで飽和させそして各20mlのクロロホルムにて
４回抽出処理する。抽出物を水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させそして濾過する。濾過物を
乾燥するまで蒸発処理し、次いで残渣を30mlのエ
タノールに溶解しそして40mlのｎ−ヘキサンにて
希釈する。沈降した沈殿物を冷間濾過しそして乾
燥する。5.24ｇ（82％）の２−〔Ｎ−（２，２，
５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−３−
ピロリン−３−カルボニル）〕−３−（２，６−ジ
メチル−フエノキシ）−アミノプロパンが得られ
る。（第表のNo.９の化合物参照）。 第表のNo.１〜10の化合物は上記と同様に相応
するアミン類から製造した。データを該表に示
す。 実施例 ２ 実施例１に従つて製造そさた生成物3.29ｇを20
mlのクロロホルムに溶解し、次に高活性のPd／
カーボン−触媒の存在下に、吸収が行なわれてい
る間水素を導入する。得られる溶液を濾過しそし
て濃縮しそして実施例１における如く後処理す
る。 生成物は２−〔Ｎ−（２，２，５，５−テトラメ
チル−３−ピロリジン−３−カルボニル）〕−３−
（２，６−ジメチル−フエノキシ）−アミノ−プロ
パン（第表中のNo.11の化合物）である。 実施例 ３−４−５ 31.30ｇの２，２，６，６−テトラメチル−３，
５−ジブロモ−ピペリド−４−オンを１時間以内
に、それぞれ０℃に冷却されている次の溶液に添
加する： (a) 500mlの水に27.4ｇの１，３−ジアミノ−２
−プロパノールを溶解した溶液、 (b) 500mlの水に9.01ｇの１，３−ジアミノ−２
−プロパノールおよび20.20ｇのトリエチルア
ミンを溶解した溶液、および (c) 500mlの水に9.01ｇの１，３−ジアミノ−２
−プロパノールおよび13.82ｇの炭酸カルシウ
ムを溶解した溶液。 反応混合物を更に１時間に亘つて０℃のもとで
撹拌する。次いで生成物が水性相の表面上に上側
相として生ずる程の量の炭酸カルシウム（約200
ｇ）を添加する。クロロホルムにて抽出（３×
100ml）した後にクロロホルム溶液を硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶剤および場合によつては存
在する過剰のアミンを減圧下に追い出す。残渣を
150mlのエーテルに溶解する。沈殿したＮ−（２−
ヒドロキシ−３−アミノ−プロピル）−２，２，
５，５−テトラメチル−３−ピロリン−３−カル
ボキシアミドを結晶状態で濾過し、洗浄しそして
乾燥する。（第１表中のNo.15の化合物） 実施例 ６−７−８ ２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ジブ
ロモ−ピペリド−４−オン臭化水素酸塩39.39ｇ
を、それぞれ０℃に冷却されている次の溶液に加
える： (a) 500mlの水に36.05ｇの１，３−ジアミノ−２
−プロパノールを溶解した溶液、 (b) 500mlの水に9.01ｇの１，３−ジアミノ−２
−プロパノールおよび303ｇのトリエチルアミ
ンを溶解した溶液、および (c) 500mlの水に9.01ｇの１，３−ジアミノ−２
−プロパノールおよび20.73ｇの炭酸カルシウ
ムを溶解した溶液。 実施例３−４−５におけるのと同様に処理す
る。得られる生成物は実施例３−４−５の生成物
に相応している。（第表中のNo.15の化合物） 実施例 ９ 22.53ｇのＮ−（３−アミノ−プロピル）−２，
２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−３−
カルボキシアミド（第表中のNo.13の化合物）を
300mlのクロロホルムに溶解しそして高活性の
Pd／カーボンの触媒の存在下に、水素の吸収が
行なわれている間水素と混合する。反応生成物を
−実施例１に記載されている如く−後処理する。
得られる油状生成物は直接的に別の合成の為に用
いることができる。この生成物はＮ−（３−アミ
ノ−プロピル）−２，２，５，５−テトラメチル
−ピルロリジン−３−カルボキシアミド（第表
のNo.18の化合物である。
【表】
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