FI71127B - Foerfarande foer framstaellning av som hjaertlaekemedel anvaendbara 2,2,5,5-tetrametylpyrrolin- och pyrrolidin-3-karboxylsyraamidderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av som hjaertlaekemedel anvaendbara 2,2,5,5-tetrametylpyrrolin- och pyrrolidin-3-karboxylsyraamidderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI71127B FI71127B FI843667A FI843667A FI71127B FI 71127 B FI71127 B FI 71127B FI 843667 A FI843667 A FI 843667A FI 843667 A FI843667 A FI 843667A FI 71127 B FI71127 B FI 71127B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- general formula
- compounds
- carbon atoms
- derivative
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
, 71127
Menetelmä sydänlääkkeinä käyttökelpoisten 2,2,5,5-tetrametyy-lipyrroliini- ja -pyrrolidiini-3-karboksyylihappoamidijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä yhdisteiden valmista miseksi, joilla on yleinen kaava I, — B --CO-N-A1-R2 ch3J ν°Η3 1 ίο ch3^n /^ch3
H
jossa A on valenssisidos tai suora tai haarautunut 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, jossa voi olla hydroksyy-15 li- tai aminokarbonyylisubstituentti, B on yksinkertainen sidos tai kaksoissidos, 2 R on aromaattinen tai aryylioksiryhmä, joka voi olla substi-tuoitu yhdellä tai useammalla 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyli- tai alkoksisubstituentilla tai halogeeniatomilla, 4 20 tai aminoryhmä tai difenyylimetyyliryhmä tai R -NH-CO-ryhmä, jossa 4 R on mahdollisesti alkyyliryhmällä substituoitu fenyyliryh-mä, 3 R on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ja 25 niiden suolojen valmistamiseksi.
Tässä selityksessä yleisiin kaavoihin lisäksi sisältyvien substituenttien merkitykset ovat seuraavat: B on yksinkertainen sidos tai kaksoissidos, A on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, jossa voi 30 olla hydroksyylisubstituentti.
Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä voidaan käyttää vaikuttavina aineina farmaseuttisissa valmisteissa. Niitä voidaan myös käyttää välituotteina vaikuttavien lääkeaineiden kemiallisessa valmistuksessa, varsinkin valmistettaessa 35 sydämen rytmihäiriöiden vastaisia lääkeaineita.
2 711 27
Hakija on erilaisilla malleilla osoittanut, että yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on merkittäviä antiarytmisiä ominaisuuksia, joten biologisissa olosuhteissa yhdisteet vaimentavat sydämen rytmihäiriöitä.
5 Niiden vaikutustehoa voidaan edullisesti verrata tunnettujen, terapiassa yleisesti hyväksyttyjen aineiden (kinidiini, lido-kaiini, prokaiiniamidi) tehoon, ja niiden vaikutusteho ylittää useissa tapauksissa viimeksi mainittujen tehon.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden eräänä etuna on edel-10 leen, että antiarytmisesti vaikuttavan annoksen tehokkaalla alueella ei aiheudu sydänkammion rytmihäiriöitä, eikä sydämen hidaslyöntisyyttä ja koe-eläinten verenpaine alenee vain vähäisessä määrin.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden suolo-15 ja voidaan edullisesti käyttää sydämen rytmihäiriöitä vastaan sekä parenteraalisesti että enteraalisesti annostettuina sekä rytmihäiriöiden ennaltaehkäisyyn että käsittelyyn.
Seuraavassa esitetään yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologinen vaikutus rottien akonitiini-aryt-20 miamalliin ^etler ja Strubelt, Arzneim.-Forsch. 30, 1497 (1980)7.
Wistar-rotat (200-220 g) nukutetaan uretaanilla. Kaula-laskimoon viedään polyetyleenikanyyli. Standardi-EKG II johdolla tehdään kontrolli-EKG-käyrä. Koeaineet ja kontrollina 25 käytetty fysiologinen suolaliuos annetaan suonensisäisesti viisi minuuttia ennen akonitiini-infuusiota. Akonitiiniliuos-ta annetaan jatkuvasti infuusiona kaulaieskimoon annos 5 /ug/kg nopeudella 0,1 ml (100 g/min). Koetta jatketaan kunnes EKG osoittaa isoelektristä tilannetta.
30 Kokeessa määritettiin kammion lisäsupistusten, ventri- kulaarisen tiheälyöntisyyden ja kammiovärinän esiintymisen ajankohdat. Joitakin tuloksia - kulloinkin erilaisilla yh-distetyypeillä saatuja - on koottu taulukkoon II.
Kammion lisäsupistusten myöhästyneen esiintymisen poh-35 jalta määritettiin ED125- ja ED^50~arvot. Akuutti myrkyllisyys määritettiin hiirillä (CLFP-kanta) ja LD^g-arvot las- 3 71127 kettiin viikon kuluttua Litchfield-Wolcoxon-menetelmällä. Joidenkin erilaisia yhdistetyyppejä edustavien yhdisteiden sydämen rytmihäiriöihin tehokkaasti vaikuttavat annokset ja vastaavasti LD^Q-arvot on esitetty taulukossa III.
5 Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan muodostaa tunne tuilla menetelmillä välittömän lääkekäyttöön sopiviksi, jolloin käytetään lääketeollisuuden tunnettuja menetelmiä. Tällöin lisätään laimennusaineita, kantaja-aineita ja muita apuaineita. Lääke voi olla tablettien, drageiden, kapselien 10 tai muiden sentapaisten suun kautta otettavien valmisteiden muodossa. Lääkkeitä voidaan antaa myös parenteraalisesti pääasiassa suonensisäisenä injektiona. Vaikuttavilla aineilla ei ole haittavaikutuksia kudoksiin.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan edullisesti käyt-15 tää myös fysiologisesti neutraalinen tai edullisten suolojen muodossa. Tähän tarkoitukseen käytetään edullisesti kloori-vetyhapon, rikkihapon tai sulfonihappojen suoloja tai bromi-vetyhapon suoloja.
Biologiselta kannalta on erityisesti mainittava sellai- 1 2 20 set yhdisteet, joissa substituenttina -A -R on substituoitu aminokarbonyyliryhmä. Myös näistä yhdisteistä on erityisesti mainittava yhdisteet, joiden aminoryhmä on substituoitu erilaisia substituentteja sisältävällä fenyylirenkaalla. Niillä on erittäin hyvä antiarytminen vaikutus ja myös muita 25 edullisia vaikutuksia sydämeen. Tällaisia yhdisteitä ovat esimerkiksi o- ja/tai p-substituoidut alkyylifenyylijohdannaiset. Voidaan kuitenkin käyttää myös johdannaisia, joissa on alkoksi- tai halogeenisubstituentteja. Edullisia substi-tuentteja ovat esim. metyyli, etyyli, iso-propyyli, metoksi, 30 etoksi, kloori, bromi jne.
Yhdisteet, joilla on yleinen kaava V
35 C„3X N
J H
— B --CO-NH-A-NH2
CH,v /CH, V
4 71127 muodostavat yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden alaryhmän; ne ovat ensisijaisesti välituotteita muiden vaikuttavien lääkeaineiden valmistuksessa. Niistä voidaan esimerkiksi valmistaa edullisesti primaariseen aminoryhmään erilailla substituoi-5 tuja johdannaisia saattamalla ne pyrroliinirenkaan pelkistyksen jälkeen tai ennen pelkistystä reagoimaan oksoyhdistei-den kanssa.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että piperidinoni-johdannainen, jol-10 la on kaava II ^
Brs/^s^Br CH3AnaCH3 11 CH3 h CH3
15 tai sen suola saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava III
1 2 HN-A -R TT_
I . III
R
12 3
20 jossa A , R ja R merkitsevät edellä määriteltyä ja saatu karboksamidi, jolla on yleinen kaava IV
1-12 - B 1 —i-CO-N-A -R
«J F*3 -3 25 F» ^CH3
3 H
12 3 1 jossa A , R ja R merkitsevät edellä määriteltyä ja B on yksinkertainen sidos tai kaksoissidos, mahdollisesti muute-30 taan pelkistämällä pyrroliinirengas tyydyttyneeksi yhdisteeksi ja/tai muutetaan reaktiossa hapon kanssa suolaksi.
Kirjallisuudesta on tunnettua, että erilaisia amino-alkyylisubstituoituja karboksamideja voidaan valmistaa kaavan II mukaisesta dibromijohdannaisesta (Golding, Ioannou, 35 O'Brien; Synthesis 1975, 462), Kaavan II mukaisia yhdisteitä lisätään edullisesti yleisen kaavan III mukaisten yhdis c 71127 teiden vesiliuoksiin. Tarkoituksenmukaisesti syntynyt tuote eristetään uuttamalla veteen liukenemattomalla liuottimena.
Reaktio tapahtuu tavallisesti huoneen lämpötilassa, voidaan kuitenkin käyttää myös korkeampia lämpötiloja.
5 Lähtöaineena voidaan käyttää myös piperidiini-emäksen suolaa. Tällöin on edullista käyttää bromivetyhapon suolaa.
Veteen liukenemattomana liuottimena käytetään tarkoituksenmukaisesti halogenoituja hiilivetyjä, kuten kloroformia. Reaktio voidaan suorittaa orgaanisen tai epäorgaanisen 10 emäksen läsnä ollessa.
Reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan tarkoituksenmukaisesti seuraavasti.
Liuos veteen liukenemattomassa liuottimessa kuivataan natriumsulfaatilla tai magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen 15 liuotin ja mahdollinen ylimääräinen diamiini haihdutetaan. Tuote saadaan haihdutusjäännöksestä kiteyttämällä. Kiteytystä voidaan edistää lisäämällä liuotinta, kuten kloroformia ja/tai eetteriä.
Yleisen kaavan VII
20 -- CO-NH-A1-NH-R2 “•x k": CH., N ^H3
J H
25 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi pyrroliinijohdannaiset, jotka on valmistettu edellä kuvatulla tavalla, pelkistetään.
Pelkistys voidaan edullisesti suorittaa katalyyttises-ti hydraamalla tarkoituksenmukaisesti palladium/hiilikata-30 lysaattorin läsnä ollessa. Hydraus tapahtuu tarkoituksenmukaisesti normaalipaineessa orgaanisen liuottimen länsä ollessa. Liuottimena voidaan edullisesti käyttää veteen liukenemattomia orgaanisia liuottimia, kuten kloroformia.
Reaktioseoksen jatkokäsittely tapahtuu katalysaattorin 35 poistamisen jälkeen uuttamalla ja haihduttamalla uute.
6 71127
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä käytetään myös välituotteina jatkosynteeseissä. Tähän tarkoitukseen ei tuotteiden eristäminen reaktioseoksesta ole useissa tapauksissa tarpeen.
5 Sellaiset yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa B on yksinkertainen sidos, ovat rakenteensa johdosta optisesti aktiivisia ja voivat esiintyä sekä oikealle että vasemmalle kiertävässä muodossa. On korostettava, että sekä molemmat optisesti aktiiviset muodot että rasemaatti kuuluvat kek-10 sinnön piiriin.
Lisää menetelmän yksityiskohtia löytyy esimerkeistä.
Esimerkki 1 4,31 g 2-amino-3-(2,6-dimetyylifenoksi)propaani-hydro-kloridia liuotetaan 60 ml:aan etanolia ja liuos laimennetaan 15 20 ml:11a vettä. Lisätään 8,3 g kaliumkarbonaattia ja sitten huoneen lämpötilassa annoksittain 7,88 g 3,5-dibromi-2,2,6, 6-tetrametyyli-4-piperidoni-hydrobromidia. Kolmen tunnin kuluttua liuos kyllästetään noin 120 g:lla kaliumkarbonaattia ja uutetaan neljä kertaa kulloinkin 20 ml:11a kloroformia.
20 Uute pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin, minkä jälkeen jäännös liuotetaan 30 ml:aan eetteriä ja laimennetaan 40 ml:11a n-heksaania. Erottunut sakka suodatetaan kylmänä ja kuivataan. Saadaan 5,24 g (82 %) 2^N-(2,2,5,5-tetrametyyli-2,5-dihydro-25 3-pyrroliini-3-karbonyyli)_7-3- (2-dimetyylifenoksi)aminopro-paania (katso yhdistettä nro 9 taulukossa I).
Taulukossa I olevat yhdisteet 1-10 valmistettiin vastaavista amiineista edellä kuvatulla tavalla. Tiedot on esitetty taulukossa.
30 Esimerkki 2 3,29 g esimerkin 1 mukaisesti valmistettua tuotetta liuotetaan 20 ml;aan kloroformia, ja liuokseen johdetaan sitten korkea-aktiivisen Pd/hiili-katalysaattorin läsnä ollessa vetyä, kunnes sen sitoutuminen lakkaa. Saatu liuos 35 suodatetaan ja haihdutetaan ja jatkokäsittely tapahtuu siten kuin esimerkissä 1 kuvattiin. Tuote on 2-^ϊί-(2,2,5,5-tetra- 7 71127 metyyli-3-pyrrolidiini-3-karfc>onyyli)J7-3- (2,6-dimetyylifenoksi) aminopropaani (yhdiste nro 11 taulukossa I).
Esimerkit 3-5 31,30 g 2,2,6,6-tetrametyyli-3,5-dibromipiperidin-4-5 onia lisätään tunnin kuluessa seuraaviin 0°C:seen jäähdytettyihin liuoksiin: a) liuos, jossa on 27,04 g 1,3-diamino-2-propanolia 500 ml:ssa vettä, b) liuos, jossa on 9,01 g 1,3-diamino-2-propanolia ja 10 20,2 g trietyyliamiinia 500 xnlsssa vettä, ja c) liuos, jossa on 9,01 g 1,3-diamino-2-propanolia ja 13,82 g kaliumkarbonaattia 500 ml:ssa vettä.
Reaktioseosta sekoitetaan vielä tunnin ajan 0°C:ssa. Tämän jälkeen lisätään niin paljon kaliumkarbonaattia (noin 15 200 g), että tuote saadaan ylemmäksi faasiksi vesifaasin pin nalle. Kloroformilla uuttamisen (3 x 100 ml) jälkeen kloro-formiliuos kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin ja mahdollisesti läsnä oleva ylimääräinen amiini haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 150 ml:aan eetteriä.
20 Erottunut kiteinen N-(2-hydroksi-3-aminopropyyli)-2,2,5,5-tetrametyyli-3-pyrroliini-3-karboksiamidi suodatetaan, pestään ja kuivataan (yhdiste nro 15 taulukossa I).
Esimerkit 6-8 39,39 g 2,2,6,6-tetrametyyli-3,5-dibromipiperidin-4-25 onin hydrobromidisuolaa lisätään seuraaviin 0°:seen jäähdytettyihin liuoksiin: a) liuos, jossa on 36,05 g 1,3-diamino-2-propanolia 500 ml:ssa vettä, tai b) liuos, jossa on 9,01 g 1,3-diamino-2-propanolia ja 30 3,03 g trietyyliamiinia 500 ml:ssa vettä, ja c) liuos, jossa on 9,01 g 1,3-diamino-2-propanolia ja 20,73 g kaliumkarbonaattia 500 ml:ssa vettä.
Jatkokäsittely on sama kuin esimerkeissä 3-5. Saatu tuote vastaa esimerkeissä 3-5 saatua tuotetta (yhdiste nro 35 15 taulukossa I).
8 71 127
Esimerkki 9 22,53 g N-(3-aminopropyyli)-2,2,5,5-tetrametyyli-3-pyrroliini-3-karboksamidia (yhdiste nro 13 taulukossa I) liuotetaan 300 ml:aan kloroformia ja liuokseen johdetaan korkea-5 aktiivisen Pd/hiili-katalysaattorin läsnä ollessa niin kauan vetyä, että vedyn sitoutuminen lakkaa. Reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan siten kuin esimerkissä 1 kuvattiin. Saatua ööjymäistä tuotetta voidaan välittömästi käyttä jatko-synteeseihin. Tuote on N-(3-aminopropyyli)-2,2,5,5-tetrame-10 tyylipyrrolidiini-3-karboksamidi (yhdiste nro 18 taulukossa I) · 71127 9 rt Ί · „ ς £ ^ Ο ” w # <1; ” rv /-» .. ^ ^ * γ''^ «O S χΓΊνχ χ* ™ r _ *0 Ο % 1 K { u » 7 «S'· ^ <-> ' ' ™ · ν~ S. 5 5. £ 5 "'μΪ β. <Ί ο 5- ο * I 3 '« ^ 5* — · . * X < «*J<D ο β ύ · ιΐ ^ υ w j .
β Λ <ν w λ X * rv ν I Q © * o w ^ Ä .,. - 8 tv rv rt I» At 5.· rt tv O « rt O ^ U j v - >5 - * — - » - - » ~ - ~ <j - * * T e „ .. * «m W O .... * .. .. .. 10 < S f ^ ^ ^ »>.. i Z % Λ.
w I MU I MU «f* ί X I · li·· X 7 «1 - * S» δ 5 < « 5 i j§ : g « s 5 ~ H « q O «5.1^
r δ m ί ä n t j j”· · ϊ ί o" δ S ί I «* £ «j ^ ^ “X
i zzS zzz ; s * i · · x *1^7 S"- ΛΟ fV rt ** _ X 5 CV rt «N X AlO^X O N Ci X *
^5“ rt rt- <ν^·υ· rt rt -N U rt 0s O U Ί. ^ ”1 Λ. — X
,* ,' n -Γ N~ r-~ - * X -Γ οι* ιο* < -Γ (C S < —‘ κΓ m" —“ u. ° _;____7 *> -________._ I '(V<V ΛΡ·* rt ®A< & *1 Ö(V rt rt 0»Ps. ^rt ^ * w. s .. I | % H «V ·* , * ^ -
rv rv ~ ~ O O - OO
** V» <V‘N ^ — — *> U | ! I! I I s S S » M * 8,8 3_ S Ϊ! » ? ί ^ 1*1 I e>~ 3- o e* »“ e* » e «> j·” "i* M' m I * Mx! - - - - S p. s S S3 SS SS £ m s: is j j j | r, » rt ^ rt ö Kr^ »Il ^ ^ ^ ~ ! ! · = s? s s ss = s ^s ;; I 1 iu ! SS s* s’ *' g' s s i £ £ £ S3_____ m h r—LH - ' i . -· u O - I y * SG Ϊ
fi4 V . O 1 * °i J M M £ M M
^ ΐΓ* H .5 I =>M- £ - ÖM- °M~ °M- *->7 5 S 5 5 ", <* «.· 2,S 2,s *,£ z-7 >5 iH , >. a. E. M - M - M - M - M-l M .
rt - >. · I r » Iff· I te T ^ r = x ' x^ ^ Λ * ίο I iS SK SÄ -K -S -3 r, Cgi'-'W υ V-. Uw Uw Ow ^ **- w j - ___-_------— — 2 * „ £ S " % . 2 rv «/ tv tv tv tv
α- ή Λ Μ » Λ Ο · O
W U* 2 S S SS____
C
T ^ S r* rt . rt O' ________ X X χ * x *_____5_ ______ K> m j 5 - ¢. ,Φ Φ. $ Ö, < 5 X χ -Ti
I tJ t/ X Q
’ , , 1 U-U
^ φφ %IV V ^ tl Ί1 ¢- « · · ·· «· ·· f£ tr rr xx ---------- 2 ~! - ’ 2 · 1_______ 71127 10 —! /“* ^ Ν
Μ -Ο · · · X
5χ· · ^ XX » V
UX fl w ^ ^ V ΟΧ
„ .. «OU w ιο-· * fc - Ο U
Λ *"* X S t « Q «ν Ο ~ C < s *
ΜΙ Μ Μ · ^ Pt .. Q V ·/ β S Λ Λ * ^ X
J* χ - X - χ ^ S \ - U «rt X Σ « Σ A
O - U - · O X Ο * -»»rt-w X U Q *» uä - * N <-* <5 w · »rt NX· ^ Ä U N rt- ** * C* . r -x · ·ο* · m χ ^ n ·. · · i x w 5o χ o o w · χ * o ~ ~ o · « r w w Ϊ w u ä . x <^ · r - *o - s . χ χ χ υ a * ® g Q x® w · M w · Λ · - ·*. w* ly N · < · w ^ W s rt .
•0 *0 Q rtl r* w· * · J VM «rt «o N · · c*
N w O O «— N a I O ^ · X s— X * ® ' J* O <D
a m 2 (j ·. . o q β l ^ a —1 e — ·* '· *Ö P X ^ N
s * W S o C ^ 3 X W * O · O v ^ ^ _r * y 'O
«« N «4 -I IM «k M *^U (Α·2· «.Ntyi "· ^ y N w* * ^ « » « . X iO *> « w ·> w ·« X X « . _ >; * £ A * £ ~M|°. .. * . v . -·'« T * .. X 4 °. ~ - I ~ .
M - o *rt . o X X rt** X ^ N O · ** rt X X **** ft rt T
χ «-» t X ** w <JN· X N N O ·*,.·»«. rtXN — X ·. -· Χθ o X < u X < * * X O X · N ^ N * O X U ’ W Σ ^ N O * ™ U ' * β O N O O Λ ON·· <*· H λ * * < J J 5 Γ t J NWX I t w w 5#^λλ 5?^^ 5* i-f* v x s ······ · ^ * · · - X · -« U U y» · v «. · * ^ ®e« v w w w w w w rt w ^ w v ® ^ w w · · w w ^ e ww· m* w w O ® O N O ® N ® ® O O P O O. ® <* n — f β Λ - O β 2 M » 2 ·£ N o ^ ^ N Λ s'* O N 8 * S N ***** NO®** P4 ^ ^ ^ ^
Ji φ ^ -*1 o' Ρ*Γ -Γ »*Γ O^ V* N —· U w w - -<V u 1« -·«< f* ® oo oo « yf ® ® gT pT", «mm· 01*0?* ^ f'J O'® N N — -· • -•«no *-· o® ^ s O -· J 5 ->OOrtl OO θ’» T ^ O^ O ^
uTr* NN « ® NK
O N^> 4BC* ON NN Q Ϊ Jj 5 SO*rt*^ ®0 ®0 -*® ^ rT rT rC* jsT hT o* o'* rC* φ β* Φ* φ n p* ® ® 8 0 «3 OO NN ®P^ Ρ«*-ι !Γ)δ NN® *-» ΝΛ O O *·» ®* —~ O^ —*“—** V* V" N N* Λ ΙΛ P ’rt ·» psp%NP« O® OO PvN OvJ OO O® M ________ n <-« G ο ο ΓΤ y •S ϊ ^ 8 \ \ “m*- Sm»' °«<- °·ι>-> °λγ; % » **S z«3 Z»S *-S '^5 VS z-2 ZÄ?. ·
3 X*tXp X O X N X® XrtS
z Nirt NN ®3 ®»rt o -·· O a 22 2S
fy N«rtNirt — *Λ «--» N f! Ntrt , ~ ^ ,, O w Os- Ow Ow Ow Ow Ow Ow "5 -IS** Ο Λ AO Φ ® e^5S § 2£π ~ ~ β O N ® 2 2 " "* ri rt — ® 22 N <^ — N N — _**_^__ ® r· o ® X -,
«χ ·» 5 S Λ S
, r_r_i_i___r_
' —I
M . s&i ' aäJöi "j. § L 9 't.
• 'i 'i V-" * i = ' ' -- ·. U-u • t · fl ·»·.·· · · « · $· % ΐ · # «
£i x z cr I T ZZ
-1 · * m » 2 - 11 71127 ., - a M «> ^ g M ... ^ I ^ ^ W . ‘ ^ ^ ^ r λ λ ^ ·η«^ οχ rt r v ^ X (0 · X I ιΑ ^ Σ N N N «
n Λ Λ U O X · ~ 0*0 υ ifl ^ u x -* * V
Μ*»** (V Γ4 ·· O * rt CV 0« O CV -s. O N U Nvä «. <j - k o n vyt ^ ««.o * rt a *· *wo
x ·»> o X Kl d O X * w 5*0 XX *J W
5 I o S0 I x r «Λ o 3 I _ o o w Λ N * £ . o w -au eno · o ^ · ·* *· σ *.
* ^ ^ x # rt v N X w rt · wwji rt χ
WK»· cv n w ♦ ^ rt O x ^ ^ ' O
^ — x M * O· CV CV -· U N Ifl rt o (V · ^ m ,. (j ^ a © n χ v ·· x v »n -* «· rt n x \ ~ S *. o - Ä κ cv X - v O X ·. <v - - /*„ - - N r - x".' "S'4· - Λ S * " .
X .· ~ H e. S ~ i ~ x ~ ~ *nxw -Ί X m u ^ rt «i rt r o rt r rt rt ^ N iMrfi x M X&*0 rt x w X M -· X** XX» -· X * 0 *0 u · 4 u x o o - - o·-» OOX * O *" ci m ~ n · cv w u <v o cv « rt «V r- n ^ u · · ·? xwio" x w rt" rt» r χ "Ϊ- x w * x ^ rxx ^ o o 3 Λ 3»n · *> 3 rt ®v>rtv Φ m · rt 3 h «n tv -h e ^ <Q « . · v O · v CV ··* ** O rt w 7 ^7iwx" u 7 iN "75 w w w 7 r «joo eou* n <n u ® o u »·*!. ® o . i » ^ J5° - S Λ · · - * tv Γ.Λ - «» « · -Λ-. O · " — cv & <5 s. -t - u — <mki — — ·» ® O s. u * I l 1 1 1 1 «A V) CV » v> ® —· V kA P·. n — Φ rt s g Sr. , rt S v v in n n^n v^ rt^ fr fr <sT aa" «Γ βΓ rT fs. rj" r. £ £ 2 2 CV V trrt fr tV mm fr rt O rt ^ ® ® ®0— CV rt cv rt rt rt vf> O Λ rt O ^ o o" oo oo fr o* 22 22 Z* ~ *ov n φ « 9> cv® rt cv rtO Q *£ ^ ® (T'O 9»® N 3 N rt <v rt v^ <n^ M λΓ“ λΓ* rt* V" rt’rt ^»0» fr <fl fr V) rt ®® ® ® ® ® n® «n® ®® ®®
O
Λ! I_ ___ λ; 3 'n rs °in^ °^i<~ °«Λ °·"ς* »'’λ P ^ „ ΖΛ ΖΛ ΖΛ ζ<ο Ζ. ® Z.7? frt — ϊ! <.ιί «·. λ κι Λ". >ηΐΊ jn® . (V~ r«s (V - tv ~ tv - JV s ISro P*H t t ι/i X v) X ^ X Οι X ^ X ^
“ CV S CV cv «VV rt »O rt·* (V*V
— <NI «<S — rv —tv r- £
Ow Us. Uw Uw Us. u fs
rs -O
mm φ Λ Λ *7 T * ? ? 7 7 Γ tf> r. rt rt cd ω —
^ φ 0* O O O O
K r£ 5> ® »n ώ ^ * r x x x i _*_*_ f ϊ ·ΐ· ϊ" f ’> i ">· > xN 7*
- . i. . u - . I . rt O O rt z rt U
Mcv rv xx » cv X * * X J>*
X X £-o XX X 0 — 0-0 X
υ o » o-o O « o
χΜ X0- χΝ IN x T X
VV v V V V V
• · ; ; c .. .· ·· ΐ r ~ t<“ te* §: • « · · ·· · J f 5 rr ί Ϊ
XX XX e I XX ϊ t XX XX
mm ** rt V rt rt £ ·, 12 71127 -iT ^ ^ · .. · Λ ·. Λ Λ ..
,,Α · η· « " χβ·^ λ'' •κ' • ,4 τ χ w N I Λ » » X · X ·
Λ * Ο U X X rt * χ U X UX
»St X m ο w»u f* ο no jäi «*sj 5js ä>: ** e·* · ~ O * „ · · · ^\ · · o o · w ^ * * N ^ ·Λ ^ w ^ ^ w a N X M tO ^ ( Λ .λ O W rt X O W ·* -1^0 N IS U <Λ U» o
S 2 O K» * -* X * N Λ N S φ Φ N
.r-V - ^s. «. . a « S - - £ - i2 .. .. * .. * » λ τ x - - .. .. ~ .. .. - <-* n w * w e ^ ^ ^ · *-»/-» .
«1 Λ·**"* * ·* X mx mx m XX· X rt O · «*«*0 X X U X x g ««5 a δ 5.5 aas 8a s
S S 5 5^5 x °, 5 S ϊ 5 5 5 S
«i'a« a Ό m s rs O · «*····· w w w ^ *^W5W^ W<-Jj ^ www www r> O O O N N O U rt rt- O 5 J β Λ (D f Ιλ^^.ν n >n - (NO «n x _ -* rt n o fs n . fc . rt ^ ^ ^ (J · ^ ^ «h ^ ^ rt* N ® w rt rt ® <45 w H <1 w N rt N N rt N r» S pv rt^ rt^ t \Φ- J» I Φ Φ -4 rt
03 & rt»* «βί* ® £ »·* N
5 « rt rt O Φ N rt O (S
,_Γ" f»T rt ~ o O O O' I I “I ~~
IjC <* rt kO Λ Φ^ιΟΦ «. ·. ·.«. 0»Ό « σ» ~+ m
r» ρ* Φ ® *» V* _*· _Λ* Λ* JT
I rt > Ο Ο Φ Φ rt® * O rt rt £ £ rt rt 0» fft N rt O' O rt rt _Γ o rt m n ** \ΰ <0 ιρ <ύ ο Ο Φ <Λ r*» Ρ» ® ® Η ______________________________ O rt N J* _ _ ^ ^\rt* °rt rt» ^ rt* 2s ^ ,v o x k z rt x -» χ *» 7: i f». S σ» ^ « ®
D rt rtwrtrt Nrt rt V rt -V
_i ^ X^ulX rt X Φ I ts x ·* ®
^ σ» -· S O * O rt r» “Sp* * U Q
3 «u n in rt rturt *+ rt rtj m
Jjj UXwUw UXw O w U · w E-· .._i__- —-- ψ* φ O' 0· ** · OB Φ <N Φ rt rt rt rt rt
I I _ · I I
in J* rt · « rt Λ ** _* ® %o rt 0* rt rt rt rt rt
rt σ' Q
λ <a Ά Λ ---j-- i« 1 - — ........ " 1 _2___x x_f_ ä^ä" ä-O-s" ^ “*i «s’ .
X XI « T u u u -o x ..... J*
1 < X
1 ^ ?;.· « ___ri r g__z ; _2__ _2_s______ή _ 13 71127
Taulukko II
Akonitiini-infuusiolla aiheutettujen EKG-muutosten ilmaantumisaikojen muutokset (rotilla) (min; 1 S.E.M.) n = koe-eläinten luku 5
Yhdiste Annos n Kammion lisä- Kammion tiheä- Kammiovärinä nro mg/ku supistukset Ivöntisyys min t S.E.M.
i-v. min 1 S.E.M. min 1 S.E.M.
0,9-¾ : inen 10 Naci-liuos 15 6jl+ 0t27 a, 3 + 0,42 11,7 + 0,45 0,5 3 7,2 + 0,06 11,1 ± C,6ö 14,6 + 0,43 9· 1,0 5 9,2+0,10 15,3 ± 0,29 20,9 7 0,50 2.0 5 13,2 + 1,21 13,9 + 0,13 24,6 ± 0,79 15 U. 0,25 4 7,6 i 0,24 11,3 J 0,88 15,9 ~ 0,49 0,5 5 9,9 - 0,40 15,3 i 0,52 1.9,1 - 0,39 1.0 5 13,2 1 1,29 19,3 - 1,24 23,5 2 0,42 1.0 6 6,6 t 0,32 10,4 J 2,5S 15,1 J 0,70 19. 4,0 4 9,8 J 0,34 16,1 - 2,62 17,4 ± 1,22 3.0 4 13,3 1 0,35 27,0 1 1,10 30,6 - 1,72 2 0 _________ 1.0 4 7,1 i 0,4Q 12,3 ΐ 0,42 15,5 J 0,5? 20. 2,0 4 9,2 I 0,65 15,1 ± 0,22 19,5 l 0,54 4.0 6 11,7 ± 0,50 18,4 ± 0,75 23,5 1 1,63 5.0 3 6,9 2 0,06 10.4 | 0,45 13,7 £ 0,44 25 Kinidiini 10,0 5 8,4 - 0,42 11,9 - 0,64 15,3 2 1,C0 20,0 4 10,7 - 0,53 15,7 t 0,48 13,1 ± 0,22 14 71127
Taulukko III
Tehokkaat annokset rotille akonitiini-rytmihäiriöis-sä; akuutin myrkyllisyyden arvot (luotettavuusrajät 95 %). Kontrollieläimillä, joita esikäsiteltiin fysiologisella suo-5 laliuoksella, akonitiini-infuusio 5 ^,ug/kg aiheuttaa 6,1 minuutin kuluttua kammion lisäsupistuksia. ja ED150~ arvot vastaavat infuusioaikaa 7,6 ja 9,2.
10 Yhdiste nro E°125 ED150 LI>50 mg/kg mg/kg mg/kg i.v. ±.v.
9. 0,6 0,9 il 15 _(0,3-0,7) (0,8-1, p;_(3-13; _ lle (0,23-0,32) (0,33-0,43) (1,53-2,:?1) 1,53 2,44 53 , 2Q 19. (1,28-1,82) ( 2,04-2,92) (46-62) 20. ^21 1.31 15 , (1,01-1,44) (1,61-2,28) (13-23)_
Kinidiini 6,75 11,9 “ 25 (5,4-3,3) (9,6-14,8) 5,4 23,1 63 6. (3,1-9,4) (13-33,9) (56-7C) 30
Claims (5)
1. Menetelmä sydänlääkkeinä käyttökelpoisten 2,2,5,5-tetrametyylipyrroliini- ja -pyrrolidiini-3-karboksyylihappo-5 amidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I -B--;---CO-N-A1-R2 PH p 3 I 3>x XCH 10 ch3Xn' CH3 H jossa A valenssisidos tai suora haarautunut 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, jossa voi olla hydroksyyli-15 tai aminokarbonyylisubstituentti, B on yksinkertainen sidos tai kaksoissidos, 2 R on aromaattinen tai aryylioksiryhmä, joka voi olla substi-tuoitu yhdellä tai useammalla, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyli- tai alkoksiryhmällä tai haloaeeniatomilla, tai ami- 4 20 noryhmä tai difenyylimetyyliryhmä tai R -NH-CO-ryhmä, jossa 4 R on mahdollisesti alkyyliryhmällä substituoitu fenyyliryh-mä, ja 3 R on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, 25 että piperidinoni-johdannainen, jolla on kaava II O CH3^n >H3
30 C 3 H CH3 tai sen suola saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava III HN-A1-R2 III
35 R3 u 71127 12 3 jossa A , R ja R merkitsevät edellä määriteltyä ja saatu karboksamidi, jolla on yleinen kaava IV 1-12 -B —-CO-N-A-R
5 CH, N U»3 R3 IV H 12 3 1 jossa A , R' ja R merkitsevät edellä määriteltyä ja B on 10 yksinkertainen sidos tai kaksoissidos, mahdollisesti muutetaan pelkistämällä pyrroliinirengas tyydyttyneeksi yhdisteeksi ja/tai muutetaan reaktiossa hapon kanssa suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pyrroliinirengas pelkistetään johta-15 maila vetyä palladiumin läsnä ollessa. it 71127
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU83178A HU189214B (en) | 1983-01-20 | 1983-01-20 | Process for preparing pyrroline and pyrrolidine carboxamide derivatives |
| HU17883 | 1983-01-20 | ||
| HU8400004 | 1984-01-20 | ||
| PCT/HU1984/000004 WO1984002906A1 (en) | 1983-01-20 | 1984-01-20 | New amino derivatives of 2- adn-(2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-3-carbonyl) bd |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI843667A0 FI843667A0 (fi) | 1984-09-19 |
| FI843667L FI843667L (fi) | 1984-09-19 |
| FI71127B true FI71127B (fi) | 1986-08-14 |
| FI71127C FI71127C (fi) | 1986-11-24 |
Family
ID=10948332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI843667A FI71127C (fi) | 1983-01-20 | 1984-09-19 | Foerfarande foer framstaellning av som hjaertlaekemedel anvaendbara 2,2,5,5-tetrametylpyrrolin- och -pyrrolidin-3-karboxylsyraamidderivat |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4731376A (fi) |
| EP (1) | EP0134795B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60500668A (fi) |
| DE (1) | DE3473443D1 (fi) |
| DK (1) | DK166776B1 (fi) |
| FI (1) | FI71127C (fi) |
| HU (1) | HU189214B (fi) |
| SU (1) | SU1333236A3 (fi) |
| WO (1) | WO1984002906A1 (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3473442D1 (de) * | 1983-01-21 | 1988-09-22 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | New alkyl diamine derivatives |
| US5047555A (en) * | 1988-12-13 | 1991-09-10 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 4-aminophenol derivatives and processes for preparing the same |
| HUP9700392A1 (hu) * | 1997-02-10 | 1999-09-28 | ICN Magyarország Részvénytársaság | Egy vagy két hatóanyagot tartalmazó kardioprotektív hatású gyógyszerkészítmények |
| TWI243162B (en) * | 2000-11-10 | 2005-11-11 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Cyanopyrrolidine derivatives |
| US6827226B2 (en) * | 2002-12-09 | 2004-12-07 | Wmc Holdings Incorporated | Storage apparatus for sportboards with variable widths |
| HUE029393T2 (en) | 2010-08-31 | 2017-03-28 | Bionure Farma S L | Neurotrophin receptor agonists and their use as medicaments |
| KR20180052599A (ko) | 2015-09-04 | 2018-05-18 | 디아이씨 가부시끼가이샤 | 액정 조성물 및 그것을 사용한 액정 표시 소자 |
| JP6299932B2 (ja) * | 2015-09-04 | 2018-03-28 | Dic株式会社 | 安定剤化合物、液晶組成物および表示素子 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE109345C (fi) * | ||||
| US3020288A (en) * | 1962-02-06 | Hypotensive compounds | ||
| DE109346C (fi) * | ||||
| DE109347C (fi) * | ||||
| GB190004799A (en) * | 1900-03-13 | 1900-05-19 | George William Johnson | The Manufacture of Para-amidophenyl Glyoxylic Acid, its Substitution Products and Homologues. |
| CH336068A (de) * | 1955-04-06 | 1959-02-15 | Bofors Ab | Verfahren zur Herstellung von Amiden von N-Alkyl-piperidin-monocarbonsäuren oder N-Alkyl-pyrrolidin-a-monocarbonsäuren |
| GB983134A (en) * | 1962-06-13 | 1965-02-10 | American Cyanamid Co | Cyclic nitroxides and process for preparing same |
| US3250771A (en) * | 1962-12-17 | 1966-05-10 | Geigy Chem Corp | 5-monocarbocyclic aryl-n-lower alkyl-2-pyrrolidine carboxylic acid, esters, amides and derivatives thereof |
| US3299097A (en) * | 1963-04-29 | 1967-01-17 | Upjohn Co | 4-alkylhygric acid hydrazides |
| US3313801A (en) * | 1965-10-18 | 1967-04-11 | Upjohn Co | Process for inhibiting n-alkylation of pyrrolidines and substituted pyrrolidines by microorganisms, and products produced thereby |
| US3624081A (en) * | 1967-02-15 | 1971-11-30 | Sterling Drug Inc | 1-acyl-2-ethylidenepyrrol-idine-3-carboxamides |
| US4111901A (en) * | 1977-06-06 | 1978-09-05 | Borg-Warner Corporation | Hindered five-membered nitrogen rings as polyolefin stabilizers |
| US4302383A (en) * | 1980-05-19 | 1981-11-24 | Borg-Warner Chemicals, Inc. | Stabilized olefin polymers |
-
1983
- 1983-01-20 HU HU83178A patent/HU189214B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-20 DE DE8484900529T patent/DE3473443D1/de not_active Expired
- 1984-01-20 EP EP84900529A patent/EP0134795B1/de not_active Expired
- 1984-01-20 WO PCT/HU1984/000004 patent/WO1984002906A1/en active IP Right Grant
- 1984-01-20 US US06/898,723 patent/US4731376A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-01-20 JP JP59500631A patent/JPS60500668A/ja active Granted
- 1984-09-19 FI FI843667A patent/FI71127C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 DK DK447284A patent/DK166776B1/da active
- 1984-09-20 SU SU843800100A patent/SU1333236A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60500668A (ja) | 1985-05-09 |
| EP0134795B1 (de) | 1988-08-17 |
| HU189214B (en) | 1986-06-30 |
| US4731376A (en) | 1988-03-15 |
| DK447284D0 (da) | 1984-09-19 |
| DE3473443D1 (en) | 1988-09-22 |
| DK166776B1 (da) | 1993-07-12 |
| FI843667A0 (fi) | 1984-09-19 |
| DK447284A (da) | 1984-11-20 |
| EP0134795A1 (en) | 1985-03-27 |
| FI843667L (fi) | 1984-09-19 |
| WO1984002906A1 (en) | 1984-08-02 |
| SU1333236A3 (ru) | 1987-08-23 |
| JPH0471067B2 (fi) | 1992-11-12 |
| FI71127C (fi) | 1986-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112689629B (zh) | 用于抑制Nav1.8的哒嗪化合物 | |
| FI67369B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin | |
| FI71127C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som hjaertlaekemedel anvaendbara 2,2,5,5-tetrametylpyrrolin- och -pyrrolidin-3-karboxylsyraamidderivat | |
| EA020307B1 (ru) | Замещенное производное этилендиамина для лечения микобактериальных заболеваний и фармацевтическая композиция на его основе | |
| CN103261203B (zh) | 用于治疗疼痛的4,5a‑环氧基吗啡喃的6‑酰氨基衍生物 | |
| KR100352899B1 (ko) | 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제 | |
| NO129464B (fi) | ||
| FI86845C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar fluorallylamin | |
| US4390527A (en) | Pharmacologically active peptides and medicaments containing the same | |
| MXPA02001215A (es) | Derivados sustituidos de pirrolidin-2, 3, 4-trion-3-oxima utiles como antagonistas del receptor nmda. | |
| CA1136136A (en) | Triazinones | |
| US3972935A (en) | Antiarrhythmic agents | |
| JP4030578B2 (ja) | 新規の抗痙攣作用を有する４位に二置換アミン基を有する１−アリール（アラルキル）−イミダゾリン−２−オンおよびその製法 | |
| FI61484B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av z-3-(4-bromfenyl)-n-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin med antidepressiv och aongestdaempande verkan | |
| US5804603A (en) | Synthesized β-adrenergic blockers derivatives of guaiacol | |
| SU1384200A3 (ru) | Способ получени бициклических соединений или их аддитивных солей сол ной кислоты | |
| US6838580B2 (en) | Opioid derivative | |
| CN111848549A (zh) | 芳基肟类化合物及其制备和应用 | |
| SU1517759A3 (ru) | Способ получени 4-амино-2-(2-бутанон-3-ил)-окси-5-хлор-N-[2-(диэтиламино)этил]бензамида или его солей | |
| KR840001035B1 (ko) | 4-저급알킬-3-페녹시피리딘-1-옥사이드의 제조발법 | |
| US4587360A (en) | Anti-arrhythmic agents | |
| FI57254C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antiarytmiskt aktiva primaera aminoacylanilider | |
| KR890000621B1 (ko) | 불소화된 디아미노알켄 유도체의 제조방법 | |
| US4018897A (en) | Antiarrhythmic agents | |
| FI71137C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya cardiovasculaert aktiva1-(2-propynyloxi)-2-amino-3-propanoleterderivat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ALKALOIDA VEGYéSZETI GYAR |