DK166776B1

DK166776B1 - 2,2,5,5-tetramethyl(pyrrolin eller pyrrolidin)-3-yl-carbonylaminoderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem

Info

Publication number: DK166776B1
Application number: DK447284A
Authority: DK
Inventors: Kalman Hideg; Olga Hankovszky; Laszlo Frank; Ilona Bodi; Jozsef Csak
Original assignee: Alkaloida Vegyeszeti Gyar
Priority date: 1983-01-20
Filing date: 1984-09-19
Publication date: 1993-07-12
Also published as: WO1984002906A1; JPS60500668A; DE3473443D1; FI71127C; US4731376A; DK447284A; FI71127B; FI843667A0; JPH0471067B2; EP0134795A1; SU1333236A3; EP0134795B1; FI843667L; HU189214B; DK447284D0

Description

DK 166776 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 2,2,5,5-tetramethyl(pyrrolin eller pyrrolidin)-3-yl-carbonyl-aminoderivater, en fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske præparater, som indeholder disse forbindelser.

5 De her omhandlede forbindelser er ejendommelig ved,

at de har den almene formel I

—B—i-CO-N-A'-R2 10 CH3n . /Wi k chAn Ans μ 15 hvori A1 betyder en enkeltbinding, en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 1-5 carbonatomer, som kan være substitueret med en hydroxyl- eller en aminocarbonyl-gruppe, B betyder en enkelt- eller dobbeltbinding, R2 betyder en phe-20 nyl-, phenylamino-, pyridyl-, phenylaminocarbonyl- eller phenoxygruppe, som kan være substitueret med en eller flere alkyl- eller alkoxygrupper, der indeholder 1-4 carbonatomer, eller med halogenatomer, eller R2 betyder en aminogruppe eller en diphenylmethylgruppe, R3 betyder hydrogen eller en 25 alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller er salte heraf.

De hidtil ukendte forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes som aktive stoffer i farmaceutiske præparater, da de har antiarrhytmisk aktivitet. De kan også tjene som mellemprodukter ved den kemiske fremstilling af 30 aktive stoffer til lægemidler, igen især til antiarrhytmiske præparater.

Ud fra et biologisk synspunkt skal fremhæves sådanne forbindelser, hvori substituenten R2 repræsenterer en eventuelt substitueret phenylaminocarbonyl-gruppe. Blandt disse 35 forbindelser foretrækkes specielt forbindelser, hvor substituenten på aminogruppen er en alkyl-, alkoxy- og/eller halo- 2 DK 166776 B1 gensubstitueret phenylgruppe. Sådanne er f.eks. ortho- og/-eller para-substituerede alkylphenylderivater. Man kan imidlertid også fremhæve phenylderivater med alkoxy- eller halogensubstitutioner. Fordelagtige substituenter er f.eks.

5 methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, chlor og brom.

Disse forbindelser udviser en fremragende antiarrhyt-misk virkning og også andre fordelagtige hjertevirkninger.

Af speciel interesse er også forbindelser med formlen V

10 —B—i-C0-NH-4-NH2 CH3\ J/W. (V, ch3A.nAch3

H

15 hvori A betyder en enkeltbinding eller en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 1-4 carbonatomer, som kan være substitueret med en hydroxylgruppe, og B betyder en enkelteller dobbeltbinding, og salte heraf.

20 Forbindelser med den almene formel V er i første række værdifulde som mellemprodukter ved fremstillingen af andre som lægemidler aktive stoffer. Således kan der f.eks. fordelagtigt ud fra disse fremstilles derivater, der er substitueret på den primære aminogruppe. En sådan fremstil-25 ling kan ske, ved at forbindelser med formel V omsættes med oxoforbindelser, om ønsket ledsaget af en forudgående eller efterfølgende reduktion af pyrrolinringen.

Forsøg ned forskellige modeller har bevist, at forbindelserne med den almene formel I og deres salte er i besiddelse af bety-30 delige antiårrhytmiske egenskaber, således at forbindelserne under biologiske betingelser afhjælper rytmeforstyrrelser af hjertet. Effektiviteten kan med fordel sammenlignes med kendte, inden for terapien alment accepterede midler (quinidin, lidocain, procai-namid) og overgår i mange tilfælde virkningen heraf.

35 En yderligere fordel ved de her omhandlede forbindelser består i, at der ikke fremkaldes nogen arrhytmi af hjertekammeret DK 166776 B1 3 inden for det effektive område af den antiarrhytmisk virkende dosis, der sker ingen bradycardia, og blodtrykket hos forsøgsdyrene falder ikke eller kun i ringe grad.

Både ved parenteral og ved enteral indgivelse kan for-5 bindeiserne med den almene formel I og deres salte fordelagtigt anvendes over for forstyrrelser af hjerterytmen både ved forebyggelse og behandling.

I det følgende påvises den farmakologiske virkning af forbindelserne med den almene formel I på en arrhytmisk aconitin-10 model hos rotter [Zetler og Strubelt,Arzneim-Forsch.(Drug-Res.) 30, . 1497, 1980].

Wistar-rotter, der vejer 200-220 g, bedøves med urethan.

Vena iugularis forbindes med en polyethylenkanyle. Ved standard--EKG-II-afledning foretages en kontrol-EKG-optagelse. Forsøgs-15 substanserne og den som kontrol anvendte fysiologiske saltopløsning indgives intravenøst 5 minutter inden aconitin-infu-s.ionen. Aconitin-opløsningen indføres kontinuerligt i en dosis på 5 ^ig/kg med en hastighed på 0,1 ml (100 g/min.) som infusion i vena iugularis. Processen fortsættes indtil tilsynekomst 20 af den EKG-isoelektriske linie.

Ved forsøget bestemmes tidspunkterne for iagttagelse af ventrikulær extrasystole, ventrikulær tachycardia og fibrilloflimren. Forsøgsresultaterne er sammenfattet i tabel II.

25 30 35 4 DK 166776 B1

0 Tabel II

Tiden inden EKG-ændringer fremkaldt ved hjælp af en aconitin--infusion iagttages (hos rotter), (min; X - S.E.M. n = antal forsøgsdyr) .

5 Dosis Kammer- Kammer-

Forbindelse mg/kg n extrasystol tachy- Fibrillo- nr. i.v. min + S.E.M. cardia flimren min. + min. + S.E.M. S.E.M.

10 0/9%'s NaCl- -opløsning 15 6,1+0,27 8,3+0,42 11,7+0,45 9 0,5 3 7,2 + 0,06 11,1 + 0,68 14,6 + 0,48 1.0 5 9,2 + 0,10 15,3 + 0,29 20,9 + 0,50 - 2.0 5 13,2 + 1,21 18,9 + 0,13 24,6 + 0,79 15 _ 11 0,25 4 7,6 + 0,24 11,3 + 0,88 15,9 + 0,49 0,5 5 9,9 + 0,40 15,3 + 0,52 19,1 + 0,89 1.0 5 13,2 + 1,29 19,3 + 1,24 23,5 + 0,42 .

19 1,0 6 6,6 + 0,32 10,4 + 2,58 15,1 + 0,70 20 4,0 4 9,8 + 0,34 16,1 + 2,62 17,4 + 1,22 8.0 4 13,8 + 0,35 27,0 + 1,10 30,6 + 1,72 20 1,0 4 7,1 + 0,49 12,3 + 0,42 15,5 + 0,59 2.0 4 9,2 + 0,65 15,1 + 0,22 19,5 + 0,54 4.0 6 11,7 + 0,50 18,4 + 0,75 23,5 + 1,63 25 _________

Quinidin 5,0 3 6,9 + 0,06 10,4 + 0,45 13,7 + 0,44 10.0 5 8,4 + 0,42 11,9 + 0,64 15,8 + 1,00 · 20.0 4 10,7 + 0,58 15,7 + 0,48 18,1 + 0,22 30 35 5 DK 166776 B1

O

På basis af den forsinkede indtræden af ventrikulær extrasystple bestemmes °^ EDi5o"vær<^^erne· De akutte toksiciteter bestemmes på mus af CFLP-stammen, og LD5Q-værdierne beregnes efter en uge ved hjælp af Litchfield-Wilcoxon-metoden.

5 De antiarrhytmisk virkende effektive doser hhv. LD(.q-værdi erne af nogle forbindelser af de forskellige forbindelsestyper er angivet i tabel III.

10 15 20 25 30 35 6 DK 166776 B1

O

Tabel III

Effektive doser på aconitinarrhytmi hos rotter; akutte toksicitetsværdier (konfidensgrænser 95%) . Hos kontroldyr, som i forvejen er behandlet med en fysiologisk saltop-5 løsning, medfører aconitin-infusionen på 5 yug/kg efter 6,1 minut en kammer-extrasystole.ED^25~ og ED-^q-værdierne svarer til en infusionstid på 7,6 hhv. 9,2.

10 Forbindelse ED125 ED150 LD50 nr * mg/kg mg/kg mg/kg i.v. i.v. i.v.

9 0,6 0,9 11 (0,5-0,7) (0,8-1,0) (9-13) 15 11 0,26 0,39 1,96 (0,23-0,31) (0,33-0,45) (1,53-2,51) 19 1,53 2,44 53 20 (1,28-1,82) (2,04-2,91) (46-62) 20 1,21 1/91 15 (1,01-1,44) (1,61-2,28) (13-28) 25 Quinidin 6,75 11,9 (5,4-8,3) (9,6-14,8) 1 35 5,4 23,1 63 (3,1-9,4) (13-39,9) (56-70) 30 7 DK 166776 B1

De her omhandlede forbindelser kan ved hjælp af kendte metoder forarbejdes til farmaceutiske præparater, idet metoder, der er kendte inden for den farmaceutiske industri, kan anvendes. Der sættes fortyndingsmidler, bærestoffer og 5 andre hjælpestoffer til den aktive forbindelse. Præparatet kan foreligge i form af tabletter, drageer, kapsler eller lignende perorale former. Præparaterne kan også indgives i parenteral form, hovedsageligt som i.v. injektioner. Vævene angribes ikke af de aktive stoffer.

10 I overensstemmelse hermed er de her omhandlede, farma ceutiske præparater ejendommelige ved, at de som aktivt stof indeholder en forbindelse med formel I, fortrinsvis med formel V, eller et salt deraf.

Forbindelserne med formlen I kan fordelagtigt også anvendes 15 i form af fysiologisk neutrale eller fordelagtige salte. Til dette formål er det fordelagtigt at anvende saltsure, svovlsure eller sulfonsure salte eller salte med hydrogenbromid.

Den foreliggende opfindelse angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel

20 I. Den her omhandlede fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter 2,2,6,6-tetramethyl-3,5-dibrompiperidin-4-on med formlen II

0 25 ' (II) ch3J Lch3

30 eller et salt heraf med en amin med den almene formel III

HN-A^-R2 (III)

L

35 R3

hvori A1, R2, R3 har de ovenfor angivne betydninger, og eventuelt ved reduktion mætter pyrrolinringen i det opnåede carboxamid med den almene formel IV

8 DK 166776 B1 [—B1—]-CO-N-V-R2 /CU i f>3 (IV) 5 ChAnAh>

H

hvori A1, R2 og R3 har ovennævnte betydninger, og B1 betyder en dobbeltbinding, og/eller ved omsætning med en syre over-10 fører den fremstillede forbindelse med formel I til et salt heraf.

Det er kendt fra litteraturen, at man kan fremstille forskellige aminoalkylsubstituerede carboxamider ud fra dibromderivatet med formlen (II) (Golding, Ioannou, O'Brien; 15 Synthesis, 1975, 462) .

Forbindelserne med formlen II sættes fordelagtigt til vandige opløsninger af forbindelserne med den almene formel III. Det er hensigtsmæssigt at isolere det opståede produkt ved ekstraktion med et vanduopløseligt opløsningsmiddel.

20 Omsætningen forløber almindeligvis ved stuetemperatur.

Man kan imidlertid også anvende højere temperatur.

Som udgangsstof kan man også anvende et salt af piperidin-basen. Hertil er anvendelsen af hydrobromidsaltet fordelagtig.

Som vanduopløselige opløsningsmidler er det hensigtsmæssigt 25 at anvende halogenerede carbonhydrider, såsom chloroform. Omsætningen kan gennemføres i nærværelse af en organisk eller uorganisk base.

Oparbejdningen af reaktionsblandingen sker hensigtsmæssigt på følgende måde.

30 Opløsningen i et vanduopløseligt opløsningsmiddel tørres over natriumsulfat eller magnesiumsulfat, hvorpå opløsningsmidlet og eventuelt overskydende diamin skilles fra. Produktet opnås fra remanensen ved krystallisation. Krystallisationen kan fremskyndes ved tilsætning af et opløsningsmiddel, såsom chloroform og/eller 35 ether.

9 DK 166776 B1

Til fremstilling af pyrrolidinforbindelser med den almene formel VII

I-1-C0-NH-^-r2 CHj\ /ch3 5 ChAn/^H3 (vid

H

hvor A1 og R2 har de ovenfor angivne betydninger, underkastes pyrrolinderivaterne med formel IV - fremstillet som ovenfor 10 beskrevet - en reduktion.

Reduktionen kan fordelagtigt gennemføres ved en katalytisk hydrogenéring, fortrinsvis i nærværelse af en palladium-på--carbon-katalysator. Hydrogeneringen sker hensigtsmæssigt ved atmosfærisk tryk i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel.

15 Som opløsningsmiddel kan man fordelagtigt anvende vanduopløselige organiske opløsningsmidler, såsom chloroform.

Oparbejdningen af reaktionsblandingen sker efter fjer nelse af katalysatoren ved ekstraktion og inddampning af ek strakten, 20 Forbindelserne med den almene formel I anvendes også som mellemprodukter til yderligere synteser. Til dette formål er isoleringen af produkterne fra reaktionsblandingerne i mange tilfælde ikke nødvendig.

Det er klart, at sådanne forbindelser med den almene for-25 mel I, hvori B betyder en enkeltbinding, er optisk aktive og kan foreligge både i højredrejende og i venstredrejende form.

Det skal understreges, at begge optisk aktive former såvel som racematet falder inden for rammerne af den foreliggende opfindelse.

30 Yderligere enkeltheder ved fremgangsmåden er angivet i eksemplerne.

Eksempel 1 4,31 g 2-amino-3-(2,6-dimethyl-phenoxy)-propan-hydro-35 chlorid opløses i 60 ml ethanol og fortyndes med 20 ml vand.

Efter tilsætning af 8,3 g kaliumcarbonat tilsættes portionsvis 10 DK 166776 B1 ved stuetemperatur 7/88 g 3,5-dibrom-2,2,6,6-tetramethyl-4--piperidon-hydrobromid. Efter 3 timers forløb mættes opløsningen med ca. 120 g kaliumcarbonat og ekstraheres fire gange med hver gang 20 ml chloroform. Ekstrakten vaskes med vand, 5 tørres over magnesiumsulfat og filtreres. Filtratet inddampes til tørhed, hvorpå remanensen opløses i 30 ml ether og fortyndes med 40 ml n-hexan. Det udskilte bundfald frafiltreres koldt og tørres. Der opnås 5,24 g (82%) 2-[N-(2,2,5,5-tetramethyl--2,5-dihydro-3-pyrrolin-3-carbonylamino)]-3-(2,6-dimethyl- 10 phenoxy)-propan. (Se forbindelse nr. 9 i tabel I).

Forbindelserne nr. 1-10 i tabel I er fremstillet som oven-, for beskrevet ud fra de tilsvarende aminer. Dette er angivet i tabellen.

Eksempel 2 15 3,29 g af det ifølge eksempel 1 fremstillede produkt op løses i 20 ml chloroform, hvorpå man i nærværelse af en palladium--på-carbon-katalysator af høj aktivitet tilsætter hydrogen, indtil der sker en optagelse. Den opnåede opløsning filtreres og inddampes og oparbejdes som beskrevet i eksempel 1.

20 Produktet er 2- [N-(2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolidin- -3-carbonylamino)]-3-(2,6-dimethyl-phenoxy)-propan. (Forbindelse nr. 11 i tabel I).

Eksempel 3-4-5 25 31,30 g 2,2,6,6-tetramethyl-3,5-dibrom-piperid-4-on sættes inden for en time til følgende opløsninger, der hver især er afkølet til 0°C: a) en opløsning af 27,04 g 1,3-diamino-2-propanol i 500 ml vand, 30 b) en opløsning af 9,01 g 1,3-diamino-2-propanol og 20,20 g triethylamin i 500 ml vand, og c) en opløsning af 9,01 g 1,3-diamino-2-propanol og 13,82 g kaliumcarbonat i 500 ml vand.

35 Reaktionsblandingen omrøres i yderligere en time ved 0°C.

Herefter tilsættes så meget kaliumcarbonat (ca. 200 g), at 11 DK 166776 ΒΊ o produktet foreligger som en ovenstående fase på overfladen af den vandige fase. Efter ekstraktion med 3 x 100 ml chloroform tørres chloroformopløsningen over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet og det eventuelt tilstedeværende overskud af amin 5 afdrives ved formindsket tryk. Remanensen opløses i 150 ml ether. Det udskilte N-(2-hydroxy-3-amino-propyl)-2,2,5,5-te-tramethyl-3-pyrrolin-3-carboxamid frafiltreres i krystallinsk form, vaskes og tørres. (Forbindelse nr. 15 i tabel I).

10 Eksempel 6-7-8 39,39 g hydrobromidsalt af 2,2,6,6-tetramethyl--3,5-dibrom-piperid-4-on sættes til følgende opløsninger, der hver især er afkølet til 0°C: 15 a) en opløsning af 36,05 g 1,3-diamino-2-propanol i 500 ml vand, eller b) en opløsning af 9,01 g 1,3-diamino-2-propanol og 3,03 g tri-ethylamin i 500 ml vand og c) en opløsning af 9,01 g 1,3-diamino-2-propanol og 20,73 g ka- 20 liumcarbonat i 500 ml vand.

Man går frem som beskrevet i eksempel 3-4-5. Det opnåede produkt svarer til produktet i eksempel 3-4-5. (Forbindelse nr. 15 i tabel I).

25 Eksempel 9 22,53 g N-(3-amino-propyl)-2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin--3-carboxamid (forbindelse nr. 13 i tabel I) opløses i 300 ml chloroform og blandes i nærværelse af en palladium-på--carbon-katalysator af høj aktivitet med hydrogen, indtil der 30 sker en hydrogenoptagelse. Reaktionsblandingen oparbejdes som beskrevet i eksempel 1. Det opnåede olieagtige produkt kan umiddelbart anvendes til yderligere synteser. Produktet er N-(3--amino-propyl)-2,2,5,5-tetramethyl-pyrrolidin-3-carboxamid (forbindelse nr. 18 i tabel I).

35 12 DK 166776 B1

o o X T

cn cn li M

3. 3 tjj u '~cn~cr>-^ ^ Æ '~cn~cn~co~* - *""n"n"n~. ^ _ 13 M JN'I u iH oj|| U M 13 S3 nil M Μ Μ Μ cn|| 13 ϋυΒϊ y uu 11 y u u y μ m -a« uayMM^--

CN CN C_) CJ <! CN CN U U <5! CN CN O U U O MOIQUU O

— » CN * cn & MMMMM 13 13 1313:¾ MMMMM-5·5 MMMMM-55

Cl, CD CO CN H LO UD CO CN H <N CO CO n CN H (D kOfOCN H

—' 0.0 't) 33 ω 33 ωωοιωκί _ωωωωϋΐ s μ μ m in i® « i

S O O O cs) O CN CN CO 00 'tf -<tf "tf in CN O CN CN CO "tf CN O

S ID CO n CN CN ΙΠ UD CN CN Η (Ί 'J «) n O Is LO CO CO CN IN Γ' 13 Η H •sr co r-- HH-f co> η h con1 co cd η nm-? vocd i—i______------— — cn cn nr« h in O CN ID UD OD r~- +J i—I «·» *» *» I f »«.

Q) U CN CN H £ O O

HH CN CN HH

UH O 00 H CN HUD CN 00 mm in m -<tf ud in

3*^T *“ V ^ H ^ *. K

tn CJDOD oo oo a-i CTl oo oo 5

Q) UD CN "tf O σΐ^Ρ 00 CD

Λ. oo oo H r--o nro i" oo ov> r~ ud ud Γ' coco r- r-^ S3 Φ cn

> 00t^ UDO O OD CO CN

H HH η Ν’ 00 OD 00 UD

CO *. *. w ^ «. *.

g o η in oo oo o o cn cn <C cd co in in i— r~~ _cd ud__ O 1-1 sr d ? s

Cn S3 ^ O

(U w · T? cn —. cn cn cni> O « s oo o —« O'-' >1H CN 00 H CN CN cn cn in , H >i r-· S O- S n soo CN msi CN H OD -tf - Ν' >· 03 Cd) CN CN CN CN CD CN *tf I <H Μη MOO M cn Η Q cd cn cd -— r~ cn r-'n fc H H i—I ' H ’ '

If! - U u u o

<3 ·* MM

Ϋ ’ ' H . σι oo ud

(¾ oo η η H

6 H CN 00 CN

s'a CD I I I I

030 00 CD CN rj<

00 H 00 H

H_CN_CN_ <D I +} ή 4-> oo H cn 5 >i tip in ud co £ Ν’ M_M_M_W_

fO

1 " 0 é I 8 H* f T Y : V V 0 1 w 9 o u v *> ^ 9 z r £ £ r 1 ^ " ft1 ft1 ft1 i 0 9 9 0 0 0 0 h j. r ε r r r in - . ,. --------- ω M <e j5 S Η H cn n cn § L .....__J------- DK 166776 B1 13__ ^ ^ o i m il 11 vo u 4 U «. ^ o v O n H ^ tn ^ rfj -tevo 1 ^—.,___, ,—v «. .,—^ ^ CO -— *- 33

m m ro— — - η η — to H -n . ron O

33 33 33 CNIT 33 <— rj irj ^—· II 33 «· ϊϊ© H

U U u 31 33 m Q u U 3 Ϊ m H 3 1s U O

^ CM CM 2; O O W (MNUO ϋ ΊΊ'ϋ CM CM U 33 a- 2 -Q ' U - < «. v ·. >» y] Π P· O — 03 — —· — — — — —3 — ti 33 33 33 33 33 33 33 35 33^^ Η'·'33 h.-- 33 33 33 T3 O ro — »O VO CO CM i—I VD ΙΟ Η H HffiO OlOHrHi-Irl

O LD - VO O CM O

Vi .» «. s. v ^ VO k - - - ^< p— VO'- Q - - - - - Ω σι tn cn ^tn tn in - tntn^tntn - «2-" -2 ·£ w .2· .2·-2. «2· ·2 ·ΰ·

s 7 T ή JL

2 NOOOO^O O O CM Ol O CM - O 5J VO CM 00 <3< VO

i in io m m o h tn ^co n n m ^ -o cm ·μ< o cm cm a v ·* % *. s < ». — to — tn j—j — — — — — pH η η cm vo r- MHinior« Η'-ίπ^-<] η H vo vo r~ oo cm o·) m

% Η ^ “1 . I

I u 3 3 3 3 ILl

r— vo ^1-1 ^ tn oo i—I

. o o o vo rom hl 2 - - -- - - - - M ^ enen mm cm cm co oo S HH M c—i 13 oo vo r- cir—i vom ^ r~ ^ h cm vor- hcn oo vo rip -- - - - - 33 co co r-r- r- r- r-· r-

(D

S hvo in m •a· ro o o

Ih h i—i r- m ocm rrt ** ^ ** ** rjr) vovo r-r- oo o cv

St vovo vovo vovo r-r-

i—I

— h y py w cm & 33 · csL ffi · cm cm I d)^ o O — O — O — H tn H cm r- moi ro r~ co vo < t* t>i r- Z oo zen Z oo Z ^ im h m - m- vo- •z - P$ rt <B m 00 CM H niv nj 8 5¾ ®r-£ *r-8 "kS “cm3 1 S cT~ "" 03------ --------

VO rH 00 H

cm cm cm r~

CM CM CM H

. I III

QjO vo m o o p go cm cm cm r-

t£T CM CM CM H

Φ I -P

τ) -P o 00 r- 3> >i dP m m σι en 42 mm _ w

« ^ g 33 W

" 9 o,- α5β

u z O

I ^-u ^ i +>...... ....... ......

irt · · ΓΛ * « <* οι 3ΙΓ 1 , - $. vj m - » x: ς r r _ i "i -c - s .......J.J-----------i _14_DK 166776 Bl

! 33 I

— LD O

~ il iL ‘Hin i oo η 33 B ui -oo - cm cm 33 ny ~ co - - m rr· 3333 U >i J>i — ^ co — H —' U O ^ M *~ - Pi a in jo-

-— — 33 co co - æ ------- ·μ< b -— *· >· "-F

co co y 23 - - 33 ^ co ro-- .— - - - n oo--.— co co

®®Croy U B 33 y II - 33 33 CMJI 33 33 Η B CMS - H

y y B -31 o1 ni ni o S ΐ y y B3 m ni - - y B y cd y

cm cm y y cMum— cMCMyy o — Ό cm y Q

6 1-1---- o — — cm co— — — y a - - - - 13 33ES---cM----tntnD Π3 - -33--- a 33 33 33 33 0 cm ^'S· 33 33 g Q 33 33 33 33 y co 33 33 Η II —

— CD CO ι-H .-Η H r-i VDH'-'—'COVDCMrH CM O’ CD CM 33 II

. O LT) LT) in o - — U 33 -> σι ---- - γμ - oo cd - -o — — — — o oo - rH - - g y in cn t n cn in ρ in - - in in - in in in cn - ^ tn tn £ ^ * h

K ——cm m — — O' -------00 00 — - — — 33 S

2 III I I - OH

Z CM O O O (Ti CM O m CD m O O CD O 00 O O CO COS’ O in - I in cd h co cm in in cm t— or- cd cd r- in oo in cm33cm---33 33 ----- ------ ------ - y -rr ^ co co H HrHCDCDt— H (N CO CO ID CD rH H OT CD [— 00 H CM CM I I — -P m co H cd -¾1 oo 0) i—i in co cd co co'S’ 'ny -- -- -- Il g σι o σι σι η η

35 CM CM

IH

in in <n i—i in σι co ^ • inro in cd cd nr M’·^ tr IB — — — — — — — — <D t— Γ' t— [— CM CM 00 00 i Λ oo^h cm co co σι m cm coco σι ο σιο ho\ tfp 33 — — — — — — — — t— t— p- co cd t— σι co Q) cn

>i I—I

ns o’ oo cd cd cm t— σι n- C y cm σι cor— cm co cd co 1¾ *- *·· *»

rH Ο Η H -3* rf CM CM

t— t— coco in in r— t—

Ή iH

a u u -P U 33 33 cm ro 33 . -1¾.

Ph <D ffl · -— co — . cm ,1 ω> O CM O cm Ο σι o t- a >»a cm σι cm σι co cm cm <3 a >i S- Z z - Z- l co m M r- CD o CO 00 H CM o o

Z - K S3 0) CM I— CM CD CM CO CO CO

Q 1¾ a 33 co 33 co 33co 33co y n cm — σι—· in—· o—-

,T g cm η H CM

a^ w U y y y t— ‘-r o in • , 1¾1 a o to

ay Λ CM CM CM H

εο co i i i i 03 in cm oo «4* "S* a σι co ___.__cm_CM_H_H_ I -$ S-P „ m oo cm j>ldP in 'S’ CD 00 co „ 33 33 33 i C3 * - - —· 111 PI "" .. ,

« CO ll s^-OsT

£ V o *w 1 " e 5 V J « a o s" χΝ ^-5 “ u u 1 Λ ,11 rn r r " * · « ra \/ ? ,ς ς r I ί« « s Xr y- 'ζ"

« o *N· A

t i g χ jr Σ x · « M 0 ^ T r -H ___— «____ ^ . . (0 ^ \U H VO O CO CT\ eh Z ·______ 15 DK 166776 B1 . ^'"'cm ^ ro nrj Λ 3 3¾ ™υυ τ ™ * ηϋψ ^ η οι η» *·--ν2 m ro~* *. _*- _> 35

rti ϊ B ϊ! ϊ II U M S3 II EC ^ C?S S P

MOuCj™HDci& u ϋ S in ιη Μ σι ro 6 O ni (N N U CM CM O H O <3 g -·. - CM " ' ft a«33M'5'S33 33 335333^060^^53

w CO ΙΟ ΙΟ ID H CO -— ID CD H CM ^ CO

O O o o Q o o C) C--) σι '.'.'••'COCO CM ^V^LD'-' O n’ co ^ cm Z '^mwM-'WcoQcocow·' co «.«.tna

2 II I It r—I II

13 ^COOO'TiniilM'O CO O CO O S I o O 00 i cMiniDHmoicMcn o* ιο n< r" y o co > co 03 fc.'.'.''·.'.' “i ' — · M ' ' ' ' η" r| Η Η N CO mcoio HHltMfl<| H i—I CM vo_ 4j vo cm oo in H co CL) r—I CO 00 O CD 00 TSC) '" ' ' g σισι i—l cm σι σι

g HH

^ coco oh σι in

. CO ID CM CM LO CO

h ^ r-' h

M HH

i) °° CM CM o ^ CM CO

lo co in co oh dP® *. v - - ' oo oo r- f" σι σι

<U

m å Γ' η h CO næ (0 ^ CTi O i—I Ολ SS ss ss — o h d +j 33 y 33 ‘'k S v, ? s* 8,3 °«S °n« 3»? < 2 o 2.00 ζσ\ f Γ0 1—4 Sd O ^ 1—1 K CN ·«.

έ - (3 S 15 r- o co cm in co oo

D Π H nr ID 33 σι « CO

ri æo o ro in cm o co V ^ g CM'-' H — , cm —

H\ B O U O

P3 U g} 3 & · 5 -S S .· d

g r j OO p d I I

KO CD H § ^ CO CD

a cm_ - δ

I -P

rrt 4J CM o D >1 tiP m in in ,0________—_—--- cn 33 33 P5 -5Γ «_________________—-

„ gQU

o 0 \ I cn ή 4 i

_ i CJ

η ε * i o

sr o DI

Λ ^ in _<f-<->_ ca σι r z “ ® I -- - s » # H __“_^ D __

"rtl Π3 OH

E s η σι H H

Em _________—---------- 16 DK 166776 B1 oj oj ^^nfoToj '"oj a b a b a a ϋ ϋ U O y o fo π«·,«·»-. rin1 1 »λ .-»mm» mm·.».

~ a a b a it aa naan maaa ιι aaaa n ε y u oj οι a u u n n w a a u u m a o u oj m a

ft N n O 04 04 U CJ OI OJ O OI OI O

Pi 1» 1» s v k »» «.1<· s—' 2 1·· CQ G 2 .»·—» ^ 2 cS "ci 1» s. 1. v ·». c2 ·«» v. «. C '0 K.

π -¾ aj -s »s »s a m a a a-5 a naa^'5 a m

c_ mm r-1 H m m Η H m m m H .-1 m m Η H

σι m in y m 0 m y lo η m -s1 u p$ » »010 »a - -mruo » Q »»»m » q » »00 σ » q s jiu»»iiiu«Hi,’‘‘iiiU'iiiiiM» in u w μ » » ω rj s ^^m m -— ^ - h m m ·—^ '-'—^m—»'—'—' »-'-'cn m 1 11 iii 1 a 1 1 a a m ^ 0 0 0 cocnoo^o noinouo 00 oj 0 0 u 0 —1 cm m r» m h 04 ^ m ο- οι η h m 13< ο» oh 01 sr m 01 oh »»»»» »»»»»» » » » »a 1 » » » »a » Η H 01 m m HHrioimiD η η H oj y m hh n m u ό +>

Ο) 1—I

^ U II II II II

η σι oo in n men H'er 00 00 mo- mm • 2 1» 1· 2 »· ·1. s. «1 tr <Ti σ\ 0000 co 00 r- Φ S 1—1 r—I r-H 1—I 1—J i—) I—I 1—[ M oo cm σι n <7iCN r-\ o-\

O rH CM CO CM CO VD VO

dP 1. ·» 1. 1» Ή OO OO OO CTl C7\

0) rH rH H H iH jH

Ώ > Η co r- vo vo σ» cm oo 2 lo vo σ o c\ 00 r^tn < cm cm co ^ coco c\ σ\ VO VD vo vo VO vo lold S’ 0 0 0 oM ^ <D > m m^-» m — m in ran 2 oi 2 m 2 in 2m >1 >1 Hm mm mm m-

h M o- oj » 01 » oj » oa H

„ 2 ¢) a <—i am am a ^ m CH 1—I 1—I OlOl 0401 OlOl a 1¾ Q H OJ H 04 HOI rH '—

I £ O O'-' U U

H1J ~ _ T m _____ 2-a __------ Ο ου H oo m m I , Η 00 cn 00 H Sdl) m 1 , 1 I 1 a to m o~ m m W h 00 m oo Q>

I 4J

Ό >1 o\o m 0 0 0 00 D JQ o- o- m m m a ^ a a a a N 04 04 I OJ ^ a oj a oj a a 2 a , I U T m n

^ 04 oi a a Y

a a a y-u a a I rn ^04 H«4 04 UoT0 a a a a 5 ___v_v_v_v_ U] C Ο V i) € 8 4J rr rr τε : ί« . . V1 2" ^ & 1—1 0 8 Ο O OO 0 8 , nzrr z x. zz t”1 _ _ _ _ _________

CM CO ^ LO

2

fd U 1—I 1—1 r1H 1—I 1—I

17 DK 166776 B1 "g V. ^ 'Τ'ΤτΓγΟ-'· ^ x J- * CO Η ΓΟ-ν .^i!i s 3 5 Si ~ ~ :¾ uS5h0™ 3 3 ^355^^¾ B SK .JV*3 .g cmciu υΐ c« cft μϊϊιΒΒΪ oi- -U-U-UU ΒΒϊΚ ffii H \S3 \D rlrl VOVD^DOJiHH VØ VØ VØ CN r-ICO —.

m in n o m o *· in in λ> s .. *. o tn ». q q ^ cn a o -o* -*·-“ - ·. H' s tocn·· - ωΟ MtQtO'CfflU * - U *· _> wwwwwwq ? wwog ro h csj cmo <o ^ w ^ ^ ^^ — * II I I s I 1 _p CO Ot ^ O Ν' 03 CN O to ^ LO) tn c_) cn o r-~ 10 o o in o

H S Q1Μ H 3 hmShh (ft n· tn h intflHri'iH

K s s ^ ·. S V ^ ^ < *. *· *» * “· * ^ * "~ ^ ,—) Η H CO 10 Η Η Η CO 10 O I—1 ot ro Η H CN N* 10 0-· li) CT> ot ^ H ^ Γ" SU II II II u- - g <5\ <7\

IH

m r> m η oo <ø oo ® tp m in m m H1 ro ^ "* m *.k *· ·» ·.·. '•'j·

5-t 2 Γ-r- O] J J

0) HH HH HH HH

00 Γ0 O Γ0Η 00 Cft HH

C jp Li) KO LO k£) O 1—I ^ 0) a OO o" g HH θ' r-

01 HH HH HH

> m ro (N ro o o in £: <» e cn ro otro ron ^ ^ min mm roro roro vovø (øvø vøtø vø cø

H *CN

φ §f °ro —. °ro — °ro — 3° yΛ mH 2 oo 2 oo So !S ao >i ^ in ro m ro in ro ^ °1

H* Ai O' nt CN · IN ' fN

%J §3 3nS! “KR æ2 3 J «8 o-12 cf2 cf- o1 - <3 ^ T ro . _ _ __ S-Di ____—--——- 8 H O 2 Ηϊ 7 Τ' H 7

^ ά 00 00 Η H

J^> cø O Η ° N

0) i φ) in o vø <o

g^diJtniO o D. O

<v]x Ti’ 2 a a__a_ i f ^ cn cn (N u t No U ro! co S f 7« aN δ-ψ-δ a1 °·®ϊ U TU n

I o cn cn CN CN X

a a a a V

Oc Vs V V ___ r5 »» #5 Σ jc Σ z i -v - $ $ ^ ^ H___rj_l_±__ 'm . iø Γ' co <ft

jo Η Η Η Η Η H

(3 S

EH _______— --------—--- 18 DK 166776 B1 ""ro O —

B ^ O CM —. — ^-- II II

_ ro ro · ro -—- — II tn U ro' Ή O ro ro ro-^ B ro ro ro-- B

g B B ro B ' N II B -inSE^ S Ϊ S II n B B B II U

O, UUBUBBBU υ·-(^Γ- UUU3JS U U U B M

g CM CM U — CM O o M O' ' CM - —. CM CM CM U «3 CM CM CM U S

-ir n cm <inB -<£>'II

v v ta. ; 11 v h. v v LO v p Jx3 k k, v s ». V «» *» *» *»

°0 c\ :1¾.¾¾ B B C" B ' --- HH S'· 'ILO B B B B B ro B B B B B

JY- CO CD Γ0 mo H I-H B ro '-•CD ^Βμ COCODHCOH COCØCOrlCO^ s y o

tp- ***.*· ·» ta. tal ** M '"“ta *—V ta 00 -P ta V V V ta» Q ta v V V V f\J

7 cn[nrd:lcn3ii-3cn'art3tntn'(d''cncntntntnutncntntninQ

33 —— 03 u — — —· Η B B ------- — — — — — — — '— I (ΰ H ro

CO H CM in CD O CM CM O O 00 CM 'Cl1 CM 00 LD LO 00 CD

CM CO LO I—I 00 CM O CD CD Η M1 o - - (O ID CM N O Γ- 00 CM CO CM

ta ta ta ta. V ta v Vta.ta.ta. 040} 0} V V V V V V V V V V

i—I i—I i—i cN--r cd r- r-ir-icM-^Q. — —' η H n cor- H r-i ri cd " +Jl ro ΐ? " " ~" ™ oo ro (D iH ro ro ^ cd U ϋ II ' - II » »

S σι σι iH rH

«§ 1-1 H

ro σ cd cm oo to r-~ cm • cm cm o σι cm ro h cm O* V V ta ta V v tav.

(D 13 0404 cH O OO C\ O

^ Η H i—1 f—1 f—1 i—1

JS

00 ec° η σι co in co t— coco in cm σι co co oc h o (UB — — — — — — » %.

tn oooo r-t'- oooo co oo >1

iH

cd q'O ror- co vo ,-ι ro G o' m cm ro σ>ο h cm *“ ta V »». V V V. k» CJ σι σ roro m* m co co

CD CD VD CD r- r- VD CD

S’ CM CM · cu > o o o o en r-ι co — ro — cm — cm >i >ci r- S r- s nro S H S r- f-jric σν'φ σι u σι ^ ^co 533 ™ ' (MB' CMv CM' ja H S3 ro B σι B cm B H oo < Q o·^ o r- t'- r- ΐ'πο S , cm ro cm ro >—i cm Η B ro — O'— O— O— O — oo σι σι ότι oo vo cm σι &'O CD J ΐ V ΐ SO r- οο r- in co oo CD cm σι

Ή Η .—I i—I

a> 4-> o I -iJ σι in 75 >icfp in m S3 Λ ro ttj

tf ^ B

o = o x ** I ^ x = — r-l V~° +> _ JS__________________,, _ Π3 6o <5 * to r r r r ? -V . %' ^ "---—”---_

fl) · O H

-Q Jh r-ι cm rM

Π3 s EH '

Claims

3. N-(2,6-Dimethylphenyl)-2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrro-lin-3-carboxamid og syreadditionssalte heraf. 4. 2-(2,2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-3-carbonylamino)-
25 N-(2,6-dimethylphenyl)-propionamid og syreadditionssalte heraf.
5. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den almene formel V 30 —B—I-CO-NH-d-NH* CHJn I/CHj ch/\ n / ch3 u m 35 hvori A betyder en enkeltbinding eller en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 1-4 carbonatomer, som kan være DK 166776 B1 substitueret med en hydroxylgruppe, og B betyder en enkelt-eller dobbeltbinding, eller salte heraf.
6. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de som aktivt stof indeholder en forbindelse ifølge 5 krav 1.
7. Farmaceutiske præparater ifølge krav 6, kendetegnet ved, at de som aktivt stof indeholder en forbindelse ifølge krav 5.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne 10 ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter 2,2,6,6—tetramethyl-3,5-dibrompiperidin-4-on med formlen II 0 15 (II) □Vs >CH3 U eller et salt heraf med en amin med den almene formel III HN-A^—R2 (III) L R3 25 hvori A1, R2, R3 har de i krav 1 angivne betydninger, og eventuelt ved reduktion mætter pyrrolinringen i det opnåede carboxamid med den almene formel IV
30 -B<—I-CO-N -y^-R2 /0½ r3 (iv) H 35 hvori A1, R2 og R3 har ovennævnte betydninger, og B1 betyder en dobbeltbinding, og/eller ved omsætning med en syre overfører den fremstillede forbindelse med formel I til et salt heraf. DK Ί66776 Bl
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres i nærværelse af et syrebindende middel, fortrinsvis et alkalimetalcarbonat eller alkalimetalhydrogencarbonat.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 8-9, kendeteg net ved, at forbindelsen med formlen III omsættes i form af hydrogenbromidsaltet.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 8-10, kendetegnet ved, at pyrrolinringen mættes ved indføring af hydro- 10 gen i nærværelse af palladium.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 8, til fremstilling af forbindelserne ifølge krav 5, kendetegnet ved, at man omsætter forbindelsen med formlen II i form af en base eller et salt heraf med en diaminoalkan med den almene 15 formel VI H2N“A“NH2 (VI) hvori A har den i krav 5 angivne betydning, og eventuelt reducerer det opnåede produkt.