JPS60500668A - 心臓病治療用新規薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 心臓病治療用新規薬剤 本発明は新規の化合物、その製造方法および該化合物を含有する薬剤に関する。

本発明の対象は一般式Ｉの化合物であり、該式中Ａ１は何種、水酸基またはアミ ノ−カルボニル基で置換されていてもよい炭素原子数１〜５の直鎖状−または分 枝状アルキレン基を意味し、Ｂは単−一または二重結合を意味し、 Ｒ２は１〜４個の炭素原子を含有する１または複数のアルキル−またはアルコキ ン基でまだはハロケゝン原子で置換されていてもよい芳香族−１複素環芳香族− またはアリールオキジ−基、またはアミノ基またはジフェニルメチル基またはＲ ’−ＮＨ−Ｃｏ−基をＲ４は場合によってはアルキル基で置換された芳香族基、 殊にフェニル基を意味する。） Ｒ３は水素原子まプこは炭素原子数１〜４のアルキル基を意味する。

この明細書において一般式に含まれる置換基の意味は更に次のものがある− ８１　羊−一または二重結合 Ａ　水酸基で場合によっては置換されていてもよい炭素原子数１〜４のアルキレ フ基。

上述の意味は変わらないので、我々はそれを操り返えすことを中止する。

本発明の新規化合物は粟Ａｆｌの作用物質として用いる）ことができる。このも のは医某有功物質、特に抗不整脈剤の為め入渠有効物質を化学的に−Ａ逝する際 Ｃ（中間二本としても役立ち得る。

種々のモデルについての実験にて、一般式Ｉのｒヒ合物およびその塩か優れた抗 不整脈特注を打Ｃ４６す、その結果この化合物が生物享的条件下に心臓の不整派 障吾を鎮静する二とが判っている。この効力は冶＋ｆｉ　ｒｃおいて一般に受け 入れられている公知の削〔キニジン（Ｃｋｉｎｉｄｉｎ　）、リドカイ７（Ｌｙ ｄｏｃａｌｎ　）、プロカイ／ナミド（Ｐｒｏｃａｉｎａｍｉｄ　）　〕に好都 合・ても匹敵し７て丁・５す、多くの場合には公知の蒼１］の効未より曖れてい る。

本発明の化合物のＲ５１」の艮坊は、抗不ｇ　Ｂｙ、、に有効７：仁榮力慮の人 助範１相罠おいては・巳・室の不１ａ　’ＩＩＩ’：、か、佇起されす、原振が 生じずそして実侯勤−勿の皿子かｆくまたは肇がな程度でしか減少しないことで ある。

腸ａ外投与の場合も働′Ｕ内投与、り曳合Ｊ’！−％、−ｉ６式ｌのｒヒ合物あ るいはその温−工、’ＬＬ’ｉ只υ゛）ソズムθ）妨ｄ・：（幻して、その予防 においても並び、チーモー、））／台７ｖ３徊おソ）でも有利に用いることがで きる。

一般式Ｉの化合物の薬理作用はラットの場合のアコニチン不整脈モデルにて下記 にて証明する〔ノエトレル（Ｚｅｔｌｅｒ　）およびストルベルト（５ｔｒｕｂ ｅｌｔ　）のアルツナイムーホルシュ、　（Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ　） 　（ドラライスタル−ラット（２００〜２２０ｇ）にウレタンにて麻酔をかける 。この静脈イウグラリス（Ｖｅｎａｉｕｇｕｌａｒｉｓ　）をポリエチレン−カ ニユーレと結び付けろ。標準的心電図（＝　ＥＫＯ）　ｆ（導出の場合に、コン トロール−心電図が記録されろ。試験用吻質およびコントロールとして用いられ る生理食塩浴液をアコニチン注入５分前に静脈内に投与する。アコニチンｍ液を ｆＪ、ｉ　ｍｌ、＜　ｉ　０　Ｄ　ｉ７′分）の速ｇＶｃで５μｉ　／　Ｋ９　 ｒノ某用鍛で注入物と（７て静脈イウグラリス中に導入する。

この工程を心底図に等醒線が現われるまで継続１−る。

この実験においては心室の外的心収縮、心室の心博急速および心室の細徂動が起 きる時点を測定する。若干の結末を−それぞれ色々な種類の化合物（Ｃついて一 第Ｈ表に総括掲載する。

心室の外的心収縮が遅れて起ちことに基づいてＥＤｌ２゜およびＥＤｌ、。−１ 直を抑］定した。

角、性彷註はマウス（ＯＦＬＰ−門）について副室しそしてＬＤ５ｏ−１直は１ 週１用後にレイチフィールド・ウイルコた。抗不整脈に有効な実効薬用砥および 色々な種類の若干の化合物のＬＤ５０−　：＠が第■表に記しである。

本発明の化合物は、４４すとして直接的に用いる為に公知方法によって加工する ことができ、その際に製・メ産業の公知方法を用いることかできる。この目的の 為に希釈剤、担体および他の助剤を用いる。この薬剤はタブ１／ソト、糖衣丸、 カプセルまたは類１以の経口投与用の形状で登場できる。二の剤は揚管外用の形 櫟、待に例えば注射、夜として投与することもできる。二の１乍用物質によって 組織が攻撃されることはない。

式Ｉの化合物は、生理的に中性の状態または好ましくは頃の状態でも有利に用い ることができる。この目的ノ為には、頃酸−１硫販−またはスルホン酸塩マたは 臭化水素との塩を用い乙のが有利である。

生物学的視点からは、置換されたアミノ−カルボニル基を有する置換基−Ａ　ｌ −Ｒ２に代表される化合物が卓越している。これらの化合物の内でも、アミノ基 の所で、様々に置換された芳香族環で置換されている化合物が優れている。これ らは優れた抗不整脈作用および池の有利な心臓作用も示す。しかしながら例えば オルト泣−および／またはパラ立で置換されたアルキル〜フエ＝ルｍ４体もある 。′ｆ、たアルコキシーマタハハロケゞン置換基を有した誘導体も用いることが できる。有利な置換４には列えばメチル、エチル、イソプロピル、メトキン、エ トキシ、塩素、臭素等がある。

一般式＼ｌの化合物は一般式ＩＫ従・属する群であり、これらは先ず第一に池の 薬剤作用物質を製造する場合の中間体としてｉ＋ｆｊｉ値がある。列えばこれら は予めの還元または後での堂足の際にビルロリン−環をオキシ化金物と反応させ る場合に、第一アミノ基の所で様々に瞳喚された誘導体を有利に製造できる。

本発明の対象は一般式Ｉの化合物を化学的（ｃＨ造することで・もある。この目 的の為に、弐Ｈの２．２．６．６−チトラメテルー６．５−ゾブロモピにリジン −４−オノを塩基または塩の伏１標て一般式用のアミンと反応させる。次いで場 合によっては、得られた一般式■のカルボキノアミドを、ビルロリン環を飽和さ せる為に還丸しおよび／またはこの化付物を＃、機−または有機ｒ薮しごて囁（ ・〔転（ＬＬでイ）よい。

文献から、渾々のアミノアルキル置換カルホキ／アミドが式１１の二史化誘導体 から製造できることは公知である〔ゴールディング（ＯＯｌｄｉｎｇ　）、イオ アノウ（丁Ｏａ、Ｉ’ｌ　＋１　ｏ　１１．　）、オープリエン（○’Ｂｒ１． ｅｎ　）の／ン七／ス（Ｓ’１７ｎｊ１１ｅＦ、ＩＳ）、１９７５．４６２〕。

式１１の化合物を一般式用の化合物の水ｑ液に加えるのが有利である。生ずる生 成物を水不俗注ｎ　＝　ｓ　Ｋよって抽出屯離するグ）が好ましい。

この反しは一股に室爺で進行するが、高諦を用いる二ともできる。

原料と（−ではピペリジノ−塩基の壇も用いることかできる。更ンこ臭化水素基 を用いることも有利である。

水不溶性溶剤としては、クロロホルムの如ぎハロヶ８ン化炭化水素を用いるのが 合目的である。この・反応は仔機−または無機塩基の存在下に実施することがで きる。

反応混合物の後処理は次の様７を行なうのが有利であろ 水不溶性溶剤（Ｃ溶解した浴液を硫酸ナトＩＩウムまたは硫酸マグネシウムで乾 燥１−１次にｍ削と存在するがも知れない過剰のジアミンとを追い出す。生成物 を残留物から、結晶させることによって得る。この結晶化はクロロホルムおよび ／またはエーテルの如き溶剤を加えることによって促進され得る。

一般式Ｉ’ｌｌの化合物を製造する為（ニー上記Ｖ〕釦く製造されたービルロリ ンー誘導体を還元反応（７＋：委ねる。

この濃元反応は合目的ン１パラジウム／カーボ／触媒の存在下での接触的水素化 （Ｃて有利（Ｃ実施することができる。水素化は大気圧のもとて有磯＠４す存在 下に行なうのが好ましい。溶剤としてはクロロホルムの如き水不溶件有機弓削を 用いるのが有利であり１（Ｉる。

反応混合物の後処理は触媒のト矛云後に抽出および油出物の濃縮によって行なう 。

一般式Ｉの化合′吻は７ｉ１］の合成の為の中間′本としても用いられる。・二 の目的の為（（多くの場合、反１．６混合物から生成物を短離するヅ・要がない 。

７ Ｂが単一結合である一般式Ｉの化合物は光学活性であり、右旋性の形も左旋性の 形も生じ得ることが判っている。特許保護は両方の光学活性形態並びにラセミ混 合物に及ぶべきことを強調する。

この方法の更に詳細は実施例で知ることができる。

実施例１ ４．５１　ｇの２−アミノ−５−（２，６−シフチルーフエノキシ）−プロパン −塩ｅｉを６ｏｍｅのエタノール中に溶解しそして水で希釈する。８．５ｇの炭 酸カルシウムの添カル後に室温のもとで７．８８．９の６，５−ジブロモ−２， ２，６，６−チトラメチルー４−ピペリドン−臭酸塩を回分的に添加する。６時 間後にこの溶液を約１２０Ｉの炭酸カルシウムで飽和させそして谷ンＱ　ｍｉの クロロホルムに℃４回佃山処理する。丁山山勿を水で洗伊し、硫酸マグネシウム で乾燥させそしてσ電通する。濾過物を乾燥するまで蒸発処理し、次いで残渣を ５Ｑｍｌのエタノールに溶解しそしてｄｏｍｅのｎ−ヘキサンにて希釈する。沈 降した沈殿物を冷間（慮過しそして乾燥する。５．２４．９　（８２％）の２− 　［Ｎ　−（２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−６−ビルロリ ン−６−カルボニル）〕１−（２゜６−シフチルーフエノキン）−アミノプロバ ンカ得うれる。（第１表の４６９の化合物参照）。

第１辰の１．Ｓ１〜１０の化合物は上記と同ノ、条に相応するアミン類から製造 した。データを該辰に示す。

１積８肛０−５００６Ｇ８（４） 実施１）１２ 実施例１に従って製造された生成物５２９ｇを２０ｍ１のクロロホルムにｍ解し 、次に高話ｊ牛のＰｄ／カーボン−触媒の存在下に、吸収が行なわれている間水 素を導入する。得られる溶液を１慮過しそしてａ縮しそして実施例１における如 く後灰理する。

生成物は２−［Ｎ−（２，２，５，５−テトラメチル−３−ピル口’Ｊ　シフ　 −５−カルボニル）：］１−（２，６−シフチルーフエノキン）−アミノ−プロ パン（第１表中の％１１の化合物）である。

実施例ろ−４−５ ５１，５０９の２．２．６．６−チトラメチルー６゜５−ゾプロモーピベＩＪ　 ｈ”　−４−オノを１時間以内に、それぞれ０−ＯＫ耐冷却れている次の浴液に 添加する：ａ）５００ｍｌの水に２７．０４．９の１．６−ゾアミノー２−プロ パツールを溶解した溶、夜、ｂ）５００ｍＪの水ｖｃ９．０１．ｆ／の１，５− ジアミノ−２−プロパツールおよび２０．２０　ｇのトリエチルアミンを溶、解 したｍ夜、および ｃ）５００ｍｌの水に９．０１．９の１．５−ジアミノ−２−プロパツールおよ び１５．８２　ｇの炭酸カル／ラムを溶７解したＭ液。

反応混合物を更に１時間に亘ってローＣのもとで攪拌する。次いで生Ｆｆ、吻が 水性相の後面上に上側・ト目として生ずる程の量の炭酸カルシウム（約２００９ ’）を添加する。クロロホルムにて抽出（５×１００ｍ１）した後にクロロホル ム浴液を硫酸マグネ／ウムで乾燥する。

済剤および場合によっては存在する過剰のアミンを減圧下に追い出′ｆｏ残渣を １５０ｍ１のエーテルに浴辞する。沈殿したＮ−（２−ヒドロキシ−６−アミノ −プロピル）−２，２，５，５−テトラメチル−６−ビルロリン−ろ−カルボキ ンアミドを結晶状、礫で濾過し、洗洋しそして乾燥する。（第１辰中の、！６１ ５の化合物〕２．２．６．６−テトラメチル−５，５−ジグロモーピ（リド−４ −オン臭化水素酸塩５９．６９ｇを、それぞれＯ″Ｃに冷却されている次の浴液 にカロえる。

ａ）５［］Ｏｍｌの水に３６．０５　＆の１，６−ゾアミノー２−プロパツール を溶解した浴液、 ｂ）５００ｍｌの水に９，０１ｇの１，６−ゾアミノー２−プロパツールおよび ６、口５．！７のトリエチルアミンを俗解した溶液、および ｃ）　５０Ｑｍｉの水に９．０１．９の１．５−ジアミノ−２−ノロパノールお よび２０，７６ｇの炭酸カル／ラムを溶解した溶、夜。

実施例３−４−５におけるのと同様に処理する。得られる生成吻Ｑ工実施泗５− ４−５の生成物（て相応している。（第Ｉ狭巾の４６１５の化合′＠）英ｌクロ タリ９ ２２．５３．９ＯＮ−（５−アミノ−プロピル）−２゜２．５．５−テトラメチ ル−６−ビルロリン−５−カルボキンアミド（第Ｉ狭巾の、４６１ろの化合物） を６０口ｍｌノクロロホルムに溶解しそして高活性のＰｄ／カーボッ触媒の存在 下に、水素の吸収が行なわれている間水素と混合する。反応生成物を一実施列１ に記載されている如く一後逃理する。得られる油状生成物は直接的に別の合成の 為（で用いることができる。二の生成物はＮ−（６−アミノ−プロピル）−２， ２，５゜５−テトラメチルーピル口リジン−６−カルボキノアミド（第１辰のだ １８の化合物）である。

１１ 符表昭［ｉ　０−５０　（ｌ　Ｇ　ｆｉ　８　（５）＼ ２ １２−１ 特表昭ＧＯ−５００６Ｇ８　（６） ２−２ ２−３ １５−１ 特界ｉ’３ＧＯ−５００Ｇ６ｆｆ（７）１ろ−２ ５−３ ４ １４−１ 符表昭ＧＯ−５００Ｇ６８（８） 第　Ｈ表 アコニチン注入により惹、すされた心電図の変化が発生する時間の変化（ラット の場合）（分：　Ｘ−１：Ｓ、Ｅ、Ｍ、）ｎ−実験動物数 ／１６　静脈内　分±ｓ、Ｅ、Ｍ、　分子ｓ、Ｅ、Ｍ、　分出Ｓ、Ｅ、Ｍ。

ｉ−０５１５，２±１．２９　１９．３±１．２４　２３．ｂ±ｏ、４２８．０ 　４１３．Ｓ±０．３５　２７．０士１．１［］　３０．６±１．７２４．０　 ６１１．７±０．５０　１８．４±０．７５　２３．５±１．６５キニ　５．０ ５６．９士口、０６　１０．４　出出４５　１ｓ、７出出４４ジン１０．０　５ 　８．４　±０．４２　１１．９　±０．６４　１５．８　±１．００２０．０ 　４１０．７±０．５８　１５．７±０．４８　１８．１十０．２２第　■　表 ラットの場合のアコニチン不整脈に達する実効薬用夏：急性毎性（信頼限界９５ 幅）。生理食塩溶液で前処理したコントロール動物の場合には５μＥｌ／に９の アコニチン注入６．１分後に心室の外的心収縮が起きた。

化合物　ＥＤ１２５　ＥＤ１５ｏ　ＬＤ５０９、　０．６　０．９　１１ １０．５−０．７／　１０．８−１．０／　／９−１５／１１　、　０．２６　 ０．５９　１．９６１０．２ｓ−ｏ、、ｓ１／／’ｏ＝６−０．４５／　／’１ ．ｙｌ＋−２，５゛＋／１９、　１．５ろ　２．４４　５３ ／１．２８−１．８υ’　／２．０４−２．９１／　／　４６−６２　／２０、 　ｉ、２１　１．９１　１５ ／１．０１−１．４４／　／１．６１−２．２８／　／１ろ一２８／Ｃｈｉｎｉ ｄｉｎ　６．７５　１１・９乙、、！ｌ−８，５／　／９．６−１４．８／６、 　５．４　２５．１　６３ ／３．１−９．４／　／１５−３９−９／　１５６−７０／１ノ １ ３ Ｈ２Ｎ−Ａ−ＮＦ２　■ １！ｔＲＢｒＪＧＧ−５００６Ｇ８　（９）手続補正書（方式） ％式％ ２、発明の名称 ／ご′雄遮旦鏝贈尚劣イ申１ ３、補正をする者 ％　諺　”ａしｈロイタ゛７ベ゛ギ敞屁゛づ肴　ギ）１ノ５、補正命令の目付 昭和ｂＯ年１月Ω日 ６、補正により増加する発明の数 ｓｅｅ訳文 委任状、及びその訳文各１通 国際調査報告 ■ ■ 第１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ａ１は１曲漂、水酸基またはアミノ−カルボニル基で置換されていてもよい炭素 原子数１〜５のＡ鎖状または分枝状アルキレン基を意味し、 Ｂは単−一または二重結合を意味し、 Ｒ２は１〜４個の炭素原子を含有する１＝！たは榎孜のアルキ・ルーまたはアル コキノ基でまたはハロケゞン原子で置換されていてもよい芳香族−３榎素埠芳香 族−またはアリールオキ／基、またはアミン基またはジフェニル−メチル４また はＲ’　−ＮＨ−Ｃｏ　−基を意味し、（但し Ｒ４はアルキル基で場合によっては置換された芳香族基、殊にフェニル基を意味 する。） Ｒｉ３は水素原７−または炭素原子数１〜４のアルキル基を意味する。〕 で表わされる化合物およびその塩。 ２、　２−（２，２，５，５−テトラメチル−６−ビルロリン−６−カルボニル アミノ）　−ＥＪ　−（２、６−ジメチル−フェニル）アセトアミドおよびこれ と岐とで形成される塩。 ３、Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）　−２、２゜５．５−テトラメチル− ６−ビルコリノー６−刀ルボ０ キンアミドおよびこれと酸とで形成される塩。 ４、　２−（２，２，５，５−テトラメチル−６−ビルロリン−ろ−カルボニル −アミノ）　−Ｎ　−２、６−ジメチル−フェニル）−プロピオンアミにおよび これと暇とで形成される塙。 Ａは１面像または、水酸基で置侯されていてもよい炭素原子数１〜４の＠鎖状ま たは分・戊状アルキレフ基を意味しそして Ｂは単−一または二重結合を意味する。）で表わされる化合物およびその塩。 ６　作用′＃ｌ質として、式Ｉ （式中、ＡＬ、、Ｂ１　Ｒ′、Ｒ３およびＲ’は上記の意味を有する。） で表わされる化合物および／または粟学的に受け入れる二とのできるその塩を含 有しそして抗不整脈作用を示すことを特徴とする、渠製剤。 ７　作用物質として、一般式■ （式中、ＡおよびＢは上記の意味を付する。）で次わされる化合物および／また は渠学市に受け入れることのできるその壇をａ有しそして抗不整脈作用を示すこ とを待畝とする票剤。 ８一般式Ｉ （式中、Ａ、Ｂ１　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は」二重の意味を有する。） で表わされる化合物およびその塩を製造するに当って、式りのピ、Ｑ　リジノン 誘導体またはその頃を一般式■（式中、Ａ１、Ｒ２およびＲ３は上記の意味を有 する。）で表わされるアミンと反応させそして場合によっては、　５得られる一 般式■ （式中　Ａ１、Ｒ２およびＲ３は上記のことを意味しそして Ｂ１は単一一または二重結合を意味する。）で表わされるカルボ゛キ／アミｒを 、ピルロリン環の還元によって飽オロさせおよび／または酸との反応によって頃 （Ｃ転化することを％黴とする、上記一般式■の化合物およびその頃の製造万人 。 ８　反応なポ結合註の刑、好ましくはアルカリ金属炭咳壇またはアルカリ金属重 炭敵塩の存在下に実施する請求の範囲第７項記載の方法。 ９　式■の化合物を臭化水素酸塩の形で反応させる請求の範囲第７項または第８ 項記載の万人。 １０、ピルロリン環なパラジウムの存在下に水素の導入によって胞５ｆ日させる 請求の範囲第７〜９項のいずれか１つＫ　Ｗ己載の方法。 Ａは価・漂または、水酸基で場合によっては置１！ｇ！されている炭素原子数１ 〜４の＠鎖状または分板状アルキレン基を意味しそして Ｂは上記の意味を有する。〕 で表わされる化合物を製造するに当って、弐〇の化合物を塩基または塩の状態で 一般式■（式中Ａは上記の意味を有する。）のシアミノアルカンと反応させそし て得られた生成物を場合によっては還元することを特徴とする上記化合物の製造 方法。 浄書（内容（−夏臭なし）