JPS62158249A

JPS62158249A - 抗虚血剤およびその製法

Info

Publication number: JPS62158249A
Application number: JP61306184A
Authority: JP
Inventors: ジアンカルロ　スポルトレッチ; ピエトロ　クレモネシ; モニーク　サレト
Original assignee: Italfarmaco SpA
Current assignee: Italfarmaco SpA
Priority date: 1985-12-23
Filing date: 1986-12-22
Publication date: 1987-07-14
Also published as: ATE61347T1; IT8523373A0; EP0230037B1; DE3677943D1; IT1201511B; EP0230037A1; CA1284646C; US4789681A; GR3001879T3; ES2020508B3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】保護作用（ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｌｖｅ　ａｃｔ
ｌｖｌｔｙ）を有する化合物およびその製法ならびに該
化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。

さらに詳しくは、本発明は一般式（■）：Ｒ＋　　　　
　　　　Ｒｓ（式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基；Ｒ２およびＲ
３は同じかまたは異なり、水素原子またはメチル基を示
すかまたはいっしょになってイミダゾール環またはイミ
ダシリン環が結合されているアミジン環を形成していて
もよい：Ｒ４は炭素数１〜ＩＯの直鎖状または分枝鎖状
のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、フェ
ニル基などのアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル
基または炭素数３〜５の１または２以上のＳＳＮおよび
０のへテロ原子を含む芳香族へテロ環式基；Ｒ５は水素
原子またはメチル基；Ａｌは１または２以上の位置に１
または２以上のメチル基で適宜置換されていてもよいプ
ロピレン鎖、式−１１Ｎ　−Ｃ１１２−Ｃ１１２−また
は式−Ｎ　−Ｃｌｌ　−Ｃｌｌ２−の鎖、１または２以
上のメチル基で適宜置換されていてもよい１．４−シク
ロヘキシレン基、１または２以上のハロゲン原子で適宜
置換されていてもよい１，４−フェニレン基、Ｒ４がメ
チル基またはエチル基であり、ＲＩ％Ｒ２、Ｒ３および
Ｒ５がすべて水素原子のときはＡ１　は置換されていな
いプロピレン鎖とは異なるという条件で炭素数１〜４の
アルキル基または炭素数１〜４のアルコキシ基を示す）
で表わされる化合物に関する。

一般式（１）において、Ｒ４がメチル基またはエチル基
；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が水素原子であり、Ａ１
が置換されていないプロピレン鎖である化合物は、それ
ぞれすでに公知のアミノ酸アルギニンのメチルエステル
またはエチルエステルであり、それらの抗浮腫（ａｎｔ
ｉｏｅｄｅｍａ）作用、抗ショック（ａｎｔ　１ｓｈｏ
ｃｋ）作用および過線維索溶解阻止（ａｎｔｉｈｙｐｅ
ｒｒｔｂｒｌｎｏｌｙｔｉｃ）作用は、本願出願人のイ
タリア特許出願第２８４１ＢＡ／７９号および２８４１
７Ａ／７９号明細書に記載されている。

前記一般式（１）において、星印（＊）がつけられた炭
素原子は不斉中心であり、そしてそれ数本発明はＲ体ま
たは８体の単独の鏡像体およびラセミ混合物の双方に関
すると理解されるべきである。

一般式（１）で表わされる化合物の薬理学的に許容しつ
る有機酸または無機酸の塩もまた本発明の範囲内に含ま
れる。

前記酸の例としては、塩酸、リン酸、クエン酸、フマル
酸、メタンスルホン酸、酒石酸などがあげられる。

新規な一般式ｍで示される化合物および公知のＬ−アル
ギニンまたはＤ−アルギニンのエステルは双方ともヒト
の治療に用いるのにとくに適した著しい抗虚血性作用お
よび心臓保護作用をもつことが、今や見出された。

したがって、本発明の本質的な特徴（Ｈｓｐｅｃｔ）は
、冑効成分として本発明の化合物または公知のし−また
はＤ−アルギニンのエステルを含有する医薬組成物で構
成され、それらの新規でそしておどろくべき医薬作用は
現在取得されている知識からは導き出すことができない
ことが見出された。

虚血性疾患（［ｓｃｈｃｍｌｃ　ｐａｔｈｏｌｏｇｉｅ
ｓ）は工業国の住民において主たる死亡原因を形成して
いることが知られている。肉体面と精神面という次元（
ｍｅｄｌｃａＪ−ｓｏｃｉａｌ　ｄｉｍｅｎｔｌｏｎｓ
）における不能状態自体が、致命的なものではないとし
ても、通常虚血性疾患の病変部が、主に心臓系および大
脳系であるため不能状態となりやす、いという徴候があ
ることは明らかである。

種々の疾患のなかでも、血栓性および虚血性の双方の原
因である心筋梗塞は、よりひんばんでかつ致命的なもの
のひとつとなる。心筋梗塞のなかに含まれる初期のメカ
ニズムは、多かれ少なかれ心臓組織に重篤な損傷をあた
えるものと同様に異なる。梗塞の急性時の治療は、血栓
崩壊性（ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ）からカルシウム拮
抗薬に至るまで、または抗不整脈性から冠状動脈（ｃｏ
ｒｏｎａｒｏ）の拡張剤の薬剤に至るまで一連の薬を用
いることによって、冠状循環（ｃｏｒｏｎａｒｙｃｉｒ
ｃｕｌａｔｉｏｎ）の回復（ｒｅｓｔｏｒａｔ　１ｏｎ
）によってまたとえば血栓崩壊治療による血栓の除去の
ように組織の低酸素状態の主な要因を取り除く目的で、
またはしばしば死に至る重篤な心室細動を患者がわずら
うこともあるが、再生された潅流（ｒｃｇｅｎｃ　ｒａ
ｔｅｄ　ｐｅｒｆ’ｕｓｉｏｎ）の効果をコントロール
する目的で行なわれる。

長期予防（ｌｏｎｇ　ｔｅｒｍ　ｐｒｅｖｅｎｔｌｏｎ
）のために、抗凝集剤（ａｎｔｉａｇｇｒｅｇａｎｔ　
ｄｒｕｇｓ）　、抗凝固剤（ａｎｔｉ−ｃｏａｇｕｌａ
ｎｔｓ）　、β−効果遮断剤（β−旧ｏｃｋｃｒｓ）　
、カルシウム−拮抗剤および血管拡張共か用いられる。

脳卒中（ｃｅｒｅｂｒａｌ″５ｔｒｏｋｅ”）の治療に
はさまざまな化学種（ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｆ’ａｍｌｌ
ｌｅｓ）に属する同じ種類の薬剤が用いられる。

本発明の目的化合物は、実験ラットにおいて示されるよ
うな虚血および再濯流（ｒｃｐｅｒｆ’ｕｓｉｏｎ）に
続いて起こる現象に対する顕著な心臓保護作用およびモ
ルモット（ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ）から取り出された心
臓によって立証されうる低酸素症と再酸素供給（ｒｅ−
ｏｘｙｇｅｎａｔ　ｔｏｎ）による心臓組織の損傷に対
する保護作用を示す、治療法上の新しい可能性を切り開
くものである。

ラットにおける本発明の抗虚血剤の心臓保護効果は、そ
の対照と比べて以下の点で明らかである。

（ａ）死亡率の減少（ｂ）心頻拍（ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ　ｔａｃｈｙｃ
ａｒｄｉａ）発生率の減少（ｃ）細動（ｒｌｂｒｉｌｌａｔｌｏｎｓ）発生率の減
少（ｄ）頻拍（ｔａｃｈｙｃａｒｄ　Ｉａｓ）および心
室細動（ｖｅｎｔｒｊｃｕｌａｒ　ｒｌｂｒｉｌｌａｔ
ｉｏｎｓ）の持続時間の減少モルモットにおける、心臓細胞の保護作用は電子顕微鏡
下で、対照の心臓においては膜レベル（ｍｏｍｂｒａｎ
ｃ　１ｅｖｅｌ）で完全に変化しているライソソーム構
造（Ｉｙｓｏｓｏｍｌａｌ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅｓ）が
一本来の姿（Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）であることから証明
される。

したがって一般式（１）で表わされる化合物およびＬ−
またはＤ−アルギニンメチルまたはエチルエステルは、
心臓および脳血管病理の治療と予防に、また、腎虚血、
動脈閉塞症（ｏｂｌｌｔｅｒａｎｔａｒｔｅｒｌｏｐａ
ｔｈｌｅｓ）などを含むさまざまな虚血症形態に新たな
見通しを開くというこれまでのところ知られていない細
胞保護型の（ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｌｖｅ　１ｉｋｅ）作用を示
す。この目的のために、本発明の化合物は、医薬技術分
野で従来用いられている技術および賦形剤またはベヒク
ルを用いて経口または非経口ルート（ｒｏｕｔｅ）によ
って投与される適切な医薬組成物に処方される。適切な
医薬形態の例としては、カプセル、錠剤、ンロップ、パ
ウダーや顆粒剤、持続して放出しうる（ｐｏｓｓｉｂｌ
ｅ　５ｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）形態、液剤
、静脈内または部内投与用バイアルまたは小びん（ｓｍ
ａｌｌ　ｂｏｔｔｌｅ）などがあげられる。

本発明の化合物に加えて、医薬組成物にはまた、補足的
作用または何らかの有用な作用を有する他の有効成分を
含有してもよい。該薬量は、患者の状態ならびに症状（
ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）および考慮されている投与経路（
ａｄＩＩＩｔｎｔｓｔｒａｔｔｏｎ　ｒｏｕｔｅ）の種
類と病気の重篤さに依存する。

一般的には１日あたり１回または２回以上の投与におい
て、５〜１０００ｍｇの範囲である。

一般式（１）で示される化合物は、一般式（■）：２−
Ｎ（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ、Ｘは酸素原子ま
たはイオウ原子を示す）で表わされる化合物と一般式（
Ｉｆｆ）　。

ＩＩＲｓ（式中、Ｒ１およびＲ５は前記と同じ、Ａ２は式−Ｎ　
＝　Ｃ１ｌ　−ＣＩ＋２−の鎖を除いてＡｔ　と同じ；
１？ｓはアミノ基の保護基を示す）で表わされる化合物
を反応させることにより本発明にしたがって製造される
。

また、Ｒ＋、Ｒ２およびＲ３が水素原子である一般式（
Ｉ）で表わされる化合物は、一般式（２）で表わされる
化合物をシアナミド８２Ｎ−ＣＮとを反応させ、つづい
て加水分解することによってえられる。除去可能な保護
基を除去したのち、一般式（１）で表わされる化合物は
一般式Ｒａ０）ｌ　　（式中、Ｒ４は前記と同じ）で表
わされるアルコールまたはその誘導体を用いて、公知の
技術によってエステル化することによってえられる。

一般式［１においてＡｔが式−Ｎ　−Ｃ１ｌ　−ＣＩ＋
２−で表わされる鎖である一般式（１）で示される化合
物は、一般式［Ｖｌ：０１１Ｃ−Ｃ１１２−Ｃ＊−ＣＯＯＲ４（［Ｖ）Ｎ　Ｉ
ｆ　Ｒｓ（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記と同じ）で表わさ
れるカルボニル化合物を一般式Ｍ：Ｉ２　Ｎ（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ）で表わさ
れる化合物と反応させることによって製造される。都合
よく用いうる保護基Ｒ６の例としては、アセチル基、カ
ルボベンジルオキシ基などがある。

一般式（１）で示されるエステルは通常塩酸塩のかたち
でえられ、それからたとえばイオン交換塩基性樹脂上に
溶離させたり、または湿った酸化銀と交換（ｅｘｃｈａ
ｎｇｅ）することによって対応する塩基をえてもよく、
つぎに所望の酸を用いて中和して塩にしてもよい。

一般式（１）で示される化合物の単独の鏡像体は、光学
活性な化合物で塩または誘導体を形成することによる対
応するラセミ化合物の光学的ラセミ分割によってまたは
光学活性な一般式（２）または■で示される中間体から
出発して合成することによってえてもよい。他の不斉中
心が導入される合成の際は必ず、本発明の範囲内に含ま
れるジアステレオ異性体（ｄ　Ｉａｓｔｅｒａｏｌｓｏ
ｍｅｒ）かえられる。さらに、Ａｔが１，４−シクロヘ
キシレン残基であるばあいは、一般式（１１で示される
化合物のシクロヘキサン環のアキシアル結合およびエカ
トリアル結合についてのシスおよびトランス異性体は、
シクロヘキサン基についてそれぞれシスまたはトランス
位にアミノ基とα−アミノカルボキシメチル基を有する
、対応する一般式（ＩＩｌ）で示される中間体から出発
してえられる。

つぎに本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明は
かかる実施例のみに限定されるものではない。実施例中
、元素分析の値は理論値に一致し、ＮＭＲのデータはδ
で、ＩＲのデータはｃｍ　−１（ヌジョール　マル（ｎ
ｕｊｏｌ　ｍａｉｌ）中で記録）で、〔α〕Ｄは度であ
られされている。

実施例１（イ）　　（Ｒ）Ｎ　　−メチル−アルギニンメチルエ
ステル（化合物番号：　１ａ（Ｒ））の製造塩化チオニ
ル２１．１ｍｌを一１０℃まで冷却した無水メタノール
２００　ｍｌ中にゆっくりと滴下した。その溶液を室温
で加温し、（Ｄ）Ｎ６−メチルアルギニン（アンナレン
（Ａｎｎ、）１８２３頁、１９８３年）　ｌＯ，５ｇを
それに添加した。撹拌を１８時間続け、ついで溶媒を蒸
発させた。残渣をメタノールで取り出し、蒸発させた。

この工程を塩化チオニルが完全に消失するまでくり返し
た。

メタノール／エチルエーテルから結晶化した後、残渣か
らエステル１４．９ｇをえた。えられたエステル（１ａ
（Ｒ））は、融点１９１〜１９３℃；〔α〕Ｄ　（比旋
光度）　−−２２；　、ＩＲ（ｃｍ−’　）　　：３３
１Ｏ１３２４５，１７４５，１６８５，１６１０，１５
９５，１２４０。

ＮＭＩ？（ＤＭ！１ｌｉｏ、δ’）　　：　　８．８０
．８．００．４．０２．３．７５．３．３４．２．８０
　、１７．２５であった。

＜ＣＩ）　　（Ｓ）Ｎ　　−メチル−アルギニンメチル
エステル（化合物番号：　１ａ（Ｓ））の製造（Ｌ）Ｎ
δ−メチル−アルギニンを用いて異性体（ｌａ）　（Ｒ
）と同じ方法で製造した。〔α〕。

−十２３であった。

１／ｋ）　　（Ｒ）ＮＥ−メチルーアルギみンエチルエ
ステル（化合物番号：　１ｂ（Ｒ））の製造エタノール
中で（Ｄ）Ｎδ−メチル−アルギニンを用いて（１ａ）
と同じ方法で製造した。

室温で液体の生成物は、つぎのＮＭＲのシグナルを示し
た。

ＮＭＩ？（δ）　　：　　８．８０．８．００．４．３
０．４．０２．３．３２．２．８０、１，７５、１，３
５（α）　Ｄ−２３であった。

に）　（Ｓ）ＮＥ−メチル−アルギニンエチルエステル
（化合物番号：　１ｂ（Ｓ））の製造エタノール中で（
Ｌ）Ｎδ−メチル−アルギニンを用いて（１ａ）と同じ
方法で製造した。

実施例２（イ）　　（１？）または（Ｓ）ＮＧ−メチル−アルギ
ニンメチルエステル（化合物番号：　　（２ａ））また
はｎ−ブチルエステル（化合物番号：　　（２ｂ））の
製造前記実施例１と同じ方法で、アナリイテイカルケミ
ストリー（Ａｎａｌ、Ｃｂｃｍ、）３４巻、１４１４頁
（１０００年刊）に記載された方法にしたがってえられ
たＮＧ−メチル−アルギニンから出発してつぎの化合物
をえた。

（Ｒ）　−ＮＧ　　−メチル−アルギニンメチルエステ
ル（化合物番号：　２ａ（Ｒ））は融点２０１”Ｃ；Ｃ
ａ　）Ｄ　　−−２３；　ＩＩ？　（ｃｍ−１）　　：
　３３１０．３２４５．１７４５、１Ｂ８５、　Ｌ６１
０、１５９５、１２４０　；　　ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ、
δ’）　　：　　８．８０　　、　８．００　、　４．
０２．３．７５．３．３２．２．８０、１．７５であっ
た。

（ロ）（Ｓ）−ＮＧ　　−メチル−アルギニンメチルエ
ステル（化合物番号：　２ａ（Ｓ））は（化合物番号２
ａ（Ｒ））と同一の特性を有し〔α］　Ｄ−＋２３であ
った。

Ｃ＼）室温で液体の　（Ｒ）−ＮＧ　　−メチル−アル
ギニンメチルエステル（化合物番号：　２ｂ（Ｒ））は
、ＮＭＲ（δ）　　：　　８．８０．８．００．４．３
０．４．０２．３．３２．２．８０、■、７５．１．３
５　　。

〔α）　ｏ　＝−２ａであった。

に）　（Ｓ）−Ｎ’−メチル−アルギニンエチルエステ
ル（化合物番号：　２ｂ　Ｃ８’））は、〔α〕Ｄ−＋
２３であり、そのほかの物性は異性体（化合物番号：　
２ｂ　（Ｒ））と同一であった。

実施例３（イ）（Ｒ）または（Ｓ）−γ−メチルーアルギニンメ
チルエステル（化合物番号：３ａ）およびエチルエステ
ル（化合物番号：３ｂ）の製造本質的には実施例１の方
法にしたがって、（Ｒ）または（Ｓ）−γ−メチルーア
ルギニン（ツァイトウング・フィシオール・ヘミ−（Ｚ
。

Ｐｈｙｓｉｏｌ、　Ｃｈｅａｐ、）　３５８巻、　８３
９頁、１９７５年刊）から出発して、つぎの化合物をえ
た。

（Ｒ）−γ−メチルーアルギニンメチルエステル（化合
物番号：　３ａ　（Ｒ））は融点１６２〜１Ｂ４’Ｃ；
　　（（Ｚ）　Ｄ−２２；　ＩＲ（ｃｍ−’　）　　：
　３３１０．３２５０、ｌ７４５．１６６５．１６３５
．１６０５．１５２０．１２４０　、　ＮＭＲＤＭＳＯ
，δ）　　：　　８．８０．８．０５．７．４０．４．
００．３．７５．３，３２．１，７０．１．０５であっ
た。

（ロ）（Ｓ）−γ　−メチル−アルギニンメチルエステ
ル（化合物番号：　３ａ（Ｓ））は（ａ　）　ｏ　−”
２２であり、ほかは異性体（化合物番号：　３ａ（Ｒ）
）と同じであった。

Ｃ＼）（Ｒ）−γ−メチルーアルギニンメチルエステル
（化合物番号：　ａｂ　（Ｒ））は室温で液体であり、
（ａ３　Ｄ−２１：ＩＲ（ｃ＋ｎ−１）　　ｓ　　３ａ
　（Ｒ）と同じで、ＮＭＲ（δ）　　：　　８．８０．
８．０５．７．４０．４．３０．３．３２．１．７０．
１．３５．１．０５であった。

に）　（Ｓ）−γ−メチルーアルギニンエチルエステル
（化合物番号：　　３ｂ　（Ｓ））は、〔α）　Ｄ−＋
２１であり、ほかは異性体（化合物番号：　３ｂ（Ｒ）
）と同じであった。

実施例４（イ）　（Ｒ）または（Ｓ）−２−アセチルアミノ　−
４−ヒドラジノ　−ブタン酸の製造ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸９．９ｇを水３０
ｍ１に溶解したものを、（Ｒ）または（Ｓ）−２−アセ
チルアミノ　−ブタン酸（ジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ）１４巻、　８１３頁、１９４９年刊）４４．
０　ｇおよびＫＯ１１１９，３ｇを水１５０　ｍｌに入
れた還流している溶液にゆっくり滴下した。さらに３０
分の還流後、ｐＨ６になるまで酢酸を添加してその混合
物を減圧下で約１００ｍ１の容量になるまで蒸発させた
。この残渣を冷却し、濾過してベンゼン１０ｍ１を添加
し５０℃になるまで数分間温めて、最後にエーテル中に
抽出させた。エーテル相の蒸発後にえられた残渣をＨ２
０／エチルアルコールから結晶化させた。

標題生成物がｌＯｆえられた。

（ロ）（Ｒ）または（Ｓ）−２−ア□ミノ　−４−グア
ニジル−ヒドラジノブタン酸の製造ヨウ化Ｓ−メチルーイソチオウロニウム　７．９ｇをＩ
ＮのＮａ０ＩＩ　３Ｂ　ｍｌ中の（Ｒ）または（５）−
２−アセチルアミノ　−４−ヒドラジノブタン酸５．７
３　ｇに添加した。その混合物を室温で４０間撹拌し、
ついで沈澱した生成物を濾過してふたたび２ＮのＩＩ　
ＣＩに溶解させ、２時間還流した。溶液を濃縮し、生成
した沈澱を濾過した後、（Ｒ）または（５）−２−アミ
ノ　−４−グアニジル−ヒドラジノブタン酸３．２ｇを
えた。

（／”４　　（Ｒ）または（５）−２−アミノ　−４−
グアニジルヒドラジノ　−ブタン酸メチル（化合物番号
：４ａ）の製造（ロ）でえられた化合物から出発して、実施例１に記載
した方法にしたがって化合物をえた。

（Ｒ）−２−アミノ　−４−グアニジルヒドラジノ−ブ
タン酸メチル（化合物番号：　　４ａ　（Ｒ））は融点
１７８〜１８０℃；　〔α）　Ｄ−２２；　ＩＲ（印−
１）：　３３１５．３２３０．１７４０．１１３７０．
１６３５．１２４５　。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δ）　　：　　８．７０　、　７．
３０　、　４．００　。

３．７０．２．９０、１．８０であった。（５）−２−
アミノ　−４−グアニジルヒドラジノ　−ブタン酸メチ
ル４ａ　（Ｓ）　　［ａ）　ｏ−６２２であり、はがは
異性体（化合物番号：　４ａ（Ｒ））と同じであった。

に））（Ｒ）または（５）−２−アミノ　−４−グアニ
ジルヒドラジノ　−ブタン酸ブチル（化合物番号＝４ｂ
）の製造ＩＩ　ＣＩを５％含有したブタノール１２０ｍ１に溶解
した（Ｒ）または（５）−２−アミノ　−４−グアニジ
ルヒドラジノ　−ブタン酸３ｇにアセトンジブチルアセ
タールｌＯ，８ｍｌを添加した。その混合物を６０℃で
４時間保持し、ついで部分時に蒸発させて無水エーテル
を添加した。５％１１Ｃ１のブタノールにふたたび溶解
させ、エーテルで再沈澱させて油を分離した。その操作
を多くの回数（少なくとも３回）くり返した。

ＮＭＲ（δ）の３．７０でのシグナルは存在せず、４．
３０および１．３０でのシグナルが現われていることを
除けば、４ａ　（Ｒ）または　（Ｓ）と同一の特性を有
する精製された油１．５ｇかえられた。

実施例５（イ）（Ｒ）または（５）−２−カルボベンジルオキシ
アミノ　−４−オキソ−ブタン酸メチルの製造ピリジニ
ウムクロロクロメート１２ｇを無水塩化メチレン１００
　ｍｌ中のＮ−カルボベンジルオキシ−ホモセリンメチ
ルエステル（バイオケミストリー（Ｂｌｏｃｈｅｍｌｓ
ｔｒｙ）　　６巻、３９２７頁、１９６７年）１０　ｇ
の溶液に添加した。室温で２時間撹拌した後、さらに塩
化メチレン１００　ｍｌを添加して、それをシーライト
（ｃｅｌｌｔｅ）で濾過した。そのようにしてえられた
溶液を蒸発させ、油を６．３ｇえた。

（ロ）（Ｒ）または（Ｓ）−アミノ　−４−オキソ　−
ブタン酸メチルの製造前工程でえられた化合物６ｇをメタノール１００ｍ１に
溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（炭素上のパラジウム）　　［ｉｏ
ｈｇの共存下で水素化分解した。水素化が終了したとき
に触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて黄色の油２．８ｇを
えた。

（／リ　（Ｒ）または（５）−２−アミノ−４−グアニ
ジルアミノ　−ブタン酸メチル（化合物番号：　（５ａ
））の製造アミノグアニジンジ−ハイドロクロライド１．７ｇを水
２５ｍ１に溶解した。つぎにｐＨが７未満となるまで濃
ＩＩ　Ｃｊを数滴添加した。メタノール２５ｍ１中に（
１？）または（５）−２−アミノ−４−オキソ−ブタン
酸メチル２ｇを溶解させたものを００℃に加熱した前記
の溶液にゆっくり滴下した。その混合物を室温で１６時
間撹拌しながら放置した。その溶媒を最後に蒸発させて
、その残渣をメタノールから結晶化させ、生成物を２．
９ｇえた。

（物理化学的特性）５ａ（Ｒ）　　；融点１８１−１６３℃；　　［ａ　）
ｎ　　−２１；ＩＲ（ｃｍ−１）　　：　３３１５．３
２１５．１７４０．１６７０、ｌＢ５０．１２４５、　
、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δ）　　：　　８．７０　．７．
３０　、　６．５０　、　４．００　、　３．７０．２
．９０　、　１．８０５ａ（Ｓ）　　；　　（ａ）　ｏ　＝＋２１であるほか
は異性体（化合物番号：　５ａ（Ｒ））と同じであった
。

実施例６（イ）　　（Ｒ）−２−アセトアミド−２−（４−グア
ニジノフェニル）−酢酸の製造シアナミド２゜ｌＯｇをＩＮの塩酸１０ｍ１中のＨａ−
アセチル−（４−アミノフェニル）−（Ｄ）グリシン（
米国特許第３４６４９８５号明細書参照）２．０８　ｓ
ｒの溶液に添加した。その反応を５０℃で１６時間続け
、ついで溶媒を蒸発させた。シリカ上でｎ−プロパツー
ル／アンモニアの混合比が７／３の溶離剤を用いてクロ
マトグラフを行ない、褐色の油１．８ｇをえた。

（物理化学的特性）ＮＭＲ（Ｃ２０、δ）　　：　　７．４０．５．２０．
１．９６（０）　　（Ｒ）−２−アミノ−２−（４°−
グアニジノフェニル）−酢酸ジハイドロクロライドの製
造（Ｒ）−２−アセトアミド−２−（４°−グアニジノ
フェニル）−酢酸４ｇを２Ｎの塩酸３０ｍ１に溶解して
、２時１Ｂ！還流させた。その溶液を乾燥して生成物を
３．５ｇえた。

（物理化学的特性）ＮＭＲ（Ｃ２０、δ）　　：　　７．４０．５．３５１
１’＝＞　　（１７）−２−アミノ−２−（４°−グア
ニジノフェニル）酢酸メチルジハイドロクロライド（化
合物番号：　Ｂａ（Ｒ））の製造実施例工にしたがってエステル化を行なった。

（物理化学的特性）室温で液体；　〔α）　ｏ　＝−２３；　ＩＲ（ｃｍ−
’　）　：３３００．３２５０．１ｙ５ｏ、　１８６５
．１６３５．１２４０　；　ＮＭＲ（Ｃ２０ｓδ’）　
　：　　７．４０．５．４７．３．８５に）　（Ｒ）−
２−アミノ−２−（４°−グアニジノフェニル）−Ｎ−
酢酸プチルジハイドロクロライド（化合物番号；　［１
ｂ（Ｒ））の製造実施例４にしたがってエステル化を行なった。

（物理化学的特性）室温で液体；　（ａ）　Ｄ＝−２２；　ＩＲ（ａｍ−”
　）　：　８ａ（Ｒ）と同じ、ＮＭＲ（δ）　　：　　
７．４０．５ｏ４７．４．３０．　１．７５．１６３０（菊　Ｃ８’）−２−アミノ−２−（４°−グアニジノ
フェニル）酢酸メチルジハイドロクロライド（化合物番
号：　［１ａ（Ｓ）および５ｂ（Ｓ））の製造Ｎ“　−
アセチル−（４−アミノフェニル）−Ｌ−グリシンから
出発して、異性体（化合物番号６ａ（Ｒ）および８ｂ（
Ｒ））と同じ方法で製造した。

（物理化学的特性）６ａ（Ｒ）　　；　　［α〕Ｄ−＋２３８ｂ（Ｒ）　　
；　　（α〕Ｄ−÷２２実施例７（イ）　　　２−（Ｒ）−アセトアミド−２−（４°−
アミノシクロヘキシル）−酢酸の製造エタノール８５ｍ１中に溶解した２−（Ｒ）−アセトア
ミド−２−（４−アミノフェニル）−酢酸１０ｇをオー
トクレーブに充填した。５％ＲＨ／Ｃｌ　ｇをそれに添
加し、ついでその混合物を１００℃の温度および５０ａ
ｔｍの初期圧力で水素化した。

その反応混合物を濾過し、同じ容積の熱水で洗浄してか
ら蒸発させた。シスおよびトランス異性体からなる残渣
１０．２ｇをえた。

その混合物を水９０ｍ１に溶解させ、ＣｕＣＯ３・Ｃｕ
（Ｏｌｌ）ｚ　１３．５ｇで処理し、３０分間還流した
。

余剰の銅塩をポンプフィルターで濾過し、その溶液にエ
タノールを添加した。えられた沈澱を濾過し、エタノー
ルで洗浄してｌＯ％ＩＩ　ＣＩ溶液２０ｍ１に溶解した
。遠心分離によって分離した銅塩の沈澱が完全に終了す
るまで、えられた溶液を硫化水素で処理した。その上層
溶液（ｓｕｒｎａｔａｎｔ）を蒸発させ、（１°、４°
シス）−２−（Ｒ）−アセトアミド−２−（４’ニアミ
ノシクロヘキシル）酢酸２．０５　ｇをえた。

銅錯塩のシス異性体からエタノールの添加によって分離
された溶液を蒸発した。残渣を１０％ＩＩ　Ｃｌ！溶液
３０ｍ１に溶解させ、遠心分離によって分離した硫化銅
の沈澱が完全に終了するまで、硫化水素で処理した。そ
の上層溶液を蒸発させ、（１’、４’トランス）−２−
（Ｒ）−アセトアミド−２−（４’−アミノシクロヘキ
シル）−酢酸４．８０　ｇをえた。

（物理化学的特性）（１’、４”シス）−２−（Ｒ）−アセトアミド−２−
（４°−アミノシクロヘキシル）−酢酸；　ＮＭＲ（Ｄ
２０、δ）　　：　　３．９０．３．２０．２．１０．
２．３０〜１．１０（１°、４°トランス）−２−（Ｒ）−アセトアミド−
２−（４−アミノシクロヘキシル）−酢酸、　ＮＭＲ（
Ｄ２０　ｓ　δ）　　：　　３．８０．３．２０．２．
１０．２．３０〜１．３０（ロ）（１°、４°　シスまたはトランス）−２−（Ｒ
）−アセトアミド−２−（４”−グアニジノシクロヘキ
シル）−酢酸ハイドロクロライドの製造ＩＮのＮａ０ＩＩ　２７ｍ１中に溶解させた（１　’　
、４°シスまたはトランス）−２−（Ｒ）−アセトアミ
ド−２−（４゜−アミノシクロヘキシル）−酢酸４．７
ｇにヨウ化Ｓ−メチルイソチオウロニウム５．７７　ｇ
を添加した。その混合物を室温で４日間撹拌した。

ついでその混合物を濾過し、沈澱物をメタノールに溶解
させて、気体の塩化水素酸で処理した。グアニジン誘導
体５．１ｇをえた。

（物理化学的特性）（１°、４°シス）２−（Ｒ）−アセトアミド−２−（
４’−グアニジノシクロヘキシル）−酢酸ハイドロクロ
ライド；　ＮＭＲ（Ｄ２０　、δ）：　　４．５５．３
．３５．２．１Ｏ１２，２０〜　１．２５、（１’、４
°トランス）２−（Ｒ）−アセトアミド−２−（４°−
グアニジノシクロヘキシル）−酢酸ハイドロクロライド
；　ＮＭＲ（Ｄ２０　、δ）　　：　　４．４５．３．
３５．２．１０．２．２０〜１．２０Ｃリ　（ｌ°４°
−シスまたはトランス）２−（Ｒ）−アミノ−２−（４
−グアニジノシクロヘキシル）−酢酸ジハイドロクロラ
イドの製造２Ｎの塩酸ｊＯ，５ｍｌに溶解した（１’、４’−シス
またはトランス）２−（Ｒ）−アセトアミド−２−（４
°−グアニジノシクロヘキシル）−酢酸ハイドロクロラ
イド５ｇを２時間速流基せた。この混合物を濃縮し、冷
却した。えられた沈澱を濾過し、生成物４．６ｇをえた
。

（物理化学的特性）（１”、４°シス）２−（Ｒ）−アミノ−２−（４°−
グアニジノシクロヘキシル）−酢酸ジハイドロクロライ
ド；　　ＮＭＲ（Ｄ２０　、δ”）　：　　４．０５．
３．３５．２．２０〜１．２０（１°、４°トランス）２−（Ｒ）−アミノ−２−（４
−グアニジノシクロヘキシル）−酢酸ジハイドロクロラ
イド；　ＮＭＲ（Ｄ２０　、δ）　　：　　３．９５．
３．５５．２．２０〜１．２０に）　（Ｒ）　（１°、４°シスまた′はトランス）−
２−アミノ−２−（４’−グアニジノシクロヘキシル）
−酢酸メチルの製造（化合物番号：　　７ａ、７ｂ）実
施例２にしたがってエステル化を行なった。

（物理化学的特性）７ａ（Ｒ）；室温で液体；　　（ｆｆ）　Ｄ−２３；　
ＩＲ（ｃｍ’　）　　：　３３００．３２５０．１７５
０．１６６５．１２４０　；　　ＮＭＲ（Ｄ２０　、δ
）　　？　　４．１７．３．８５　、　３．３５　、　
２．１０〜１．１０７ｂ（Ｒ）　　；融点　３Ｂ〜３７
℃；　〔α］Ｄ−−２３；！Ｒは異性体（化合物番号：
　７ａ（Ｒ））と同じ；　ＮＭＲ（Ｄ２０　、δ）　：
　　４．０７．３．８５．３．３５．２．２０〜１．１
０（ホ）　（Ｓ）（１’、４°シスまたはトランス）−
２−アミノ−２−（４−グアニジノシクロヘキシル）−
酢酸メチル（化合物番号：　７ａ、　７ｂ）の製造２（
Ｓ）−アセトアミド−２−（４−アミノフェニル）−酢
酸から出発して（Ｒ）異性体と同じ方法で製造した。

（物理化学的特性）７ａ（Ｓ）　　；　　（ａ）　ｏ　−＋２３であるほか
は異性体（化合物番号：　７ａ（Ｒ））と同じであった
。

７ｂ（Ｓ）　　：　　（α）　Ｄ−４２３であるほかは
異性体（化合物番号、：　７ｂ（Ｒ）と同じであった。

実施例８（イ）　　２（Ｒ）−カルボベンジルオキシアミノ−５
−（２゜−イミダゾリニルアミノ）−ペンタン酸の製造
Ｎ−カルボベンジルオキシ−（Ｄ）−オルニチン１８ｇ
　（アンナーレン会デア・ヘミ−、ジュスツス・リービ
ッヒス（Ａｎｎａｌｅｎ　ｄｅｒ　Ｃｈｅｍｌｅ。

Ｊｕｓｔｕｓ　Ｌｉｅｂｉｇｓ）、　６７９巻、　２２
９頁、１９６４年刊）およびメチルチオイミダシリン１
１．８ｇ（ジャーナル拳オブ＊　’）　やアメリカン・
ケミカル−’／サイアティ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔ
ｈｅＡｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅ
ｔｙ）、７３巻、　６０２頁、１９５１年刊）を水酸化
ナトリウムで処理することによってえられた対応するハ
イドロイオダイド（ｈｙｄｒｏｆｏｄｉｄｅ）をメタノ
ール／水の混合比が１／１の混合液１００ｍ１中に懸濁
した。その懸濁液を６５℃に加熱して３時間撹拌し、生
成した（ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ）メチルメルカプタンを
次亜塩素酸ナトリウムに吸収させた。その混合物を１晩
中静置し、蒸発させた。残留物だけを過剰のメチルチオ
イミダシリンの除去が完了するまでアセトンで数回振盪
し、ついでメタノール／エチルエーテルから結晶させ、
生成物１２ｇをえた。

（物理化学的特性）ＮＭＲ（Ｄ２　０　　、　δ）　　：　　７．３０　　
、　　５．００　　、　３．９０．３．５０　、　３．
００　、　１．８０〜１．２０（０）　　２　（Ｒ）−
アミノ−５−（２°−イミダゾリニル−アミノ）ペンタ
ン酸ジハイドロクロライドの製造２（Ｒ）−カルボベンジルオキシアミノ−５−（２’−
イミダゾリニル−アミノ）−ペンタン酸８Ｆ：のエタノ
ール６０ｍ１溶液をＰｂ／ＣＯ，８、に添加し、室温で
常圧で水素添加させた。つぎに濾過したのち、溶媒を蒸
発させた。残留物を１Ｎの塩酸５０ｍ１に溶解し、ふた
たび蒸発させ、生成物６ｇをえた。

（物理化学的特性）ＮＭＲ（Ｄ２０　、δ）　　；　　３．（ｉｏ　、　　
３．２０　、　１．５０（Ａ）　　（Ｒ）　−２−アミ
ノ−５−（２’−イミダゾリニル−アミノ）メチルペン
タノエート（化合物番号：８ａ（Ｒ））の製造実施例２にしたがって、エステル化を行なった。

に）　２−アミノ−５−（２°−イミダゾリニル−アミ
ノ）メチルペンタノエートの製造（化合物番号：８ａ（
Ｓ））の製造Ｎ　−カルボベンジルオキシ−（Ｌ）−オルニチンを用
いて異性体（化合物番号８ａ（Ｒ））と同じ方法で製造
した。

（物理化学的特性）８ａ（Ｒ）　　；融点　Ｈ〜４０℃；　　（α３　Ｄ−
２２；　ＩＲ（ｃｍ−”　）　：　３３０（１，３２５
０，１７５０，１０７０，１０８５，１２３５；　ＮＭ
Ｒ（δ）：　　４．３０．３．９．３．７．３．４．２
．９５〜１．８８ａ（Ｓ）　　；　　（ａ〕Ｄ−＋２２のほかは異性体
（化合物番号：　８ａ（Ｒ）と同じであった。

実施例９（１？）または（Ｓ）（１’、４°シスまたはトランス
）２−アミノ−２−（４°−イミダゾリニル−アミノ　
−シクロヘキシル）酢酸メチルの製造（化合物番号；９
ａ：シス、９ｂ＝トランス）実施例７にしたがって合成したシスまたはトランス２−
アミノアセチル−２−（４°−アミノ）−シクロヘキシ
ル）酢酸から出発してメチルチオイミダシリンと反応さ
せることにより、誘導体を合成した。

（物理化学的特性）９ａ（Ｒ）　　；室温で液体；　　（ａ　）　Ｄ−２３
；　ＩＲ（ｃｍ−１）：　３３０Ｇ、２２５Ｇ、　１７
４５．１６６０．１ｌｌｉ３５．１２４０　。

ＮＭＲ（Ｄ２０　、δ）　　：　　４．１７．３．９０
．３．８５．３．３５．２，１０〜１．１０．９ｂ（Ｒ
）　　；室温で液体；　〔α〕ＤおよびＩＲは化合物番
号：　９ａ（Ｒ）と同じ；　　ＮＭＲ（Ｄ２０）　：４
．０７　、　３．９０　、　３．８５　、　３．５５．
２゜２０〜１．００実施例１Ｏ（Ｒ）または（Ｓ）２−アミノ−２−（４°−イミダプ
リニル−アミノ　−フェニル）酢酸メチル（化合物番号
：　１Ｏａ）の製造実施例６に示された（Ｒ）または（Ｓ）−２−アミノア
セチル−２−（４”−アミノフェニル）酢酸から２−メ
チルチオ−イミダシリンを用いて誘導体を製造した。

（物理化学的特性）１０ａ（Ｒ）　；融点　５７〜５９℃；　　（α）　Ｄ
−２２；　ＩＲ（ｃｍ’　）　　：　３３００．３２５
０．１７５０．１８Ｈ。

１６３０．１２４０　；　　ＮＭＲ（Ｄ２　０　　、　
δ）　　：　　７．４０　．５゜４７　、　３．９０　
、　３．８５１０ａ（Ｓ）　；　　［ａ］　ｏ　＝＋２
２であるほかは異性体（化合物番号：　１０ａ（Ｒ））
と同じであった。

（生物学的活性）本発明の誘導体についていくつかの生物学的試験および
マウスにおける急性毒性の評価を行なった。ＬＤｓｏ値
は、経口投与ではＬＯＯＯｍｇ／ｋｇよりも高いことお
よび静脈内投与では約５００ｎｇ／ｌａｇであることが
わかった。

（摘出したモルモットの心臓によるインビトロ活性）温血動物摘出心濯流法（Ｌａｎｇｅｒｄｏｆ’ｆ）にし
たがう摘出したモルモットの心臓による試験で、本発明
の誘導体はいずれの活性も示さなかった。

ところ、がａ流液が酸素を奪われる（インビボの虚血（
ｊｓｃｈｃｉｌａ）に相当する状態である低酸素心（ｈ
ｙｐｏｘｉａ　ｈｅａｒｔ））同じ試験では、本発明の
誘導体は前記状態でひきおこされた、不整頻拍および細
動（［’１ｂｒｌｌｌａｔｉｏｎｓ）を防ぐ活性を示し
た。

組織学的検査は電子顕微鏡で行ない、細胞構造の破壊の
修復がみられた。同様の摘出した心臓による試験で、低
酸素状態ののち、初めの酸素で処理した状態に回復させ
たばあい（インビボの再Ｘｆｆ流に相当する状態）もま
た、本発明の誘導体は細動を防ぐ活性を示した。濯流液
中に放出したりソソーミアル酵素（ｌｙｓｏｓｏｍｉａ
ｌｅｎｚｙｍｅｓ）の分析では、低酸素状態および再び
酸素で処理する間の両方で、本発明による化合物の酵素
の放出に対する拮抗作用が示された。

活性のある用量は、１〜ｌｏｍＭ（ｆｌ流液中）であっ
た。

ラットにおけるインビボ活性（心臓の虚血（ｃａｒｄｌ
ａｃ　ｌｓｃｈｅｍｉａ））シー・クラーク（Ｃ，Ｃ１
ａｒｋ）によってのべられたように（シー・クラーク、
ジャーナル・オブーファーマコロジカル−メソ・ソス（
Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ’　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｌｃａ
ｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ）、３巻、　３５７頁、１９８０年
刊）、麻酔したラットの左冠状動脈の結紮によって心臓
の虚血および再潅流させたモデルを用いた。前記モデル
は冠状動脈の結紮によってひきおこされた虚血状態のの
ち、結紮を解いて心臓組織に再潅流を行なった。前記状
態中、頻拍、期外収縮、心室細動が観察され、そのうち
ほとんどにおいて続いて動物が死んだ。

本発明の化合物は、以下の第１表に示されるように、電
気的損傷（ｅｌｅｃｔｒｉｃ　ｉｌ！ｌｐａｉｒｍｅｎ
ｔｓ）および死亡率の双方から動物を保護する能力を示
した。本発明の化合物は第１表に示す量を結紮１０〜３
０分前に静脈内投与または結紮１時間前に経口投与され
た。この投与方法は虚血および再；’ＩＩＩ流の両方の
状態への投与において適当である。

同じ状態での対照に対する頻拍、細動および死亡率の比
率で、本発明の化合物の効果を第１表に示す。

ラットにおけるインビボ活性（脳の虚血（ｃｃｒｃｒｒ
ａｌ　ｌ５ｃｈａａ＋［ａ））クラマー（Ｋｒａｍｅｒ
）によってのべられた（クラマー・ダブりニー（Ｋｒａ
ｍｅｒ　Ｗ）、ライマン・ジェイ・ニー（Ｔｕｙｍａｎ
ｎ　Ｊ、Ａ、）プレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ
５ｅａｒｃｈ）、６巻、　６８６頁、１９６７年刊）モ
デルを用いた。

脳波（ＢＥＧ）　（後頭−顎部および小脳域）の双極式
の記録（ｂｉｐｏｌａｒ　ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ）のため
の２つの電極を、静脈内ツボクラリン処理後、Ｎ２０（
７０％）および０２（３０％）によって麻酔したラット
に用いた。虚血は小脳延髄槽の頭蓋内圧を人工髄液によ
って増すことによってひき起こされ、１分間持続した。

脳波を虚血３分前、再循環から最初の６分および虚血後
３０分のあいだ記録した。脳波が完全に回復するまでの
時間を測定した。

化合物は、試験の１０分前に静脈内投与した。

その結果を第２表に示す。

第　　２　　表

Claims

【特許請求の範囲】１　一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１は水素原子またはメチル基；Ｒ＿２およ
びＲ＿３は同じかまたは異なり、水素原子またはメチル
基を示すかまたはいっしょになってイミダゾール環また
はイミダゾリン環が結合されているアミジン環を形成し
ていてもよい；Ｒ＿４は炭素数１〜１０の直鎖状または
分枝鎖状のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル
基、アリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基または
炭素数３〜５の芳香族ヘテロ環式基；Ｒ＿５は水素原子
またはメチル基；Ａ＿１は１または２以上の位置に１ま
たは２以上のメチル基で適宜置換されていてもよいプロ
ピレン鎖、式−ＨＮ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または式−
Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−の鎖、１または２以上のメチル基
で適宜置換されていてもよい１，４−シクロヘキシレン
基、１または２以上のハロゲン原子で適宜置換されてい
てもよい１，４−フェニレン基、Ｒ＿４がメチル基また
はエチル基でありかつＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ
＿５がすべて水素原子のときはＡ＿１は置換されていな
いプロピレン鎖とは異なるという条件で炭素数１〜４の
アルキル基または炭素数１〜４のアルコキシ基を示す）
で表わされる化合物。２　一般式（ I ）において、Ｒ＿１がメチル基；Ｒ＿
２、Ｒ＿３およびＲ＿５が水素原子；Ｒ＿４が直鎖状ま
たは分枝鎖状の炭素数１〜１０のアルキル基、そしてＡ
＿１が１または２以上のメチル基で適宜置換されていて
もよいプロピレン鎖である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。３　一般式（ I ）において、Ｒ＿１およびＲ＿５が水
素原子；Ｒ＿２およびＲ＿３の一方が水素原子であり、
他方がメチル基；Ｒ＿４が直鎖状または分枝鎖状の炭素
数１〜１０のアルキル基；そしてＡ＿１が１または２以
上のメチル基で適宜置換されていてもよいプロピレン鎖
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。４　一般式（ I ）において、Ａ＿１が式−ＨＮ−ＣＨ
＿２−ＣＨ＿２−または式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−の鎖
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。５　一般式（ I ）において、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３
およびＲ＿５が水素原子；Ｒ＿４が直鎖状または分枝鎖
状の炭素数１〜１０のアルキル基；そしてＡ＿１が１ま
たは２以上のメチル基で適宜置換されていてもよい１，
４−シクロヘキシレン残基である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。６　一般式（ I ）において、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３
およびＲ＿５が水素原子；Ｒ＿４が直鎖状または分枝鎖
状の炭素数１〜１０のアルキル基；そしてＡ＿１が１ま
たは２以上のハロゲン原子で適宜置換されていてもよい
１，４−フェニレン残基、炭素数１〜４のアルキル基ま
たは炭素数１〜４のアルコキシ基である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。７　一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記と同じ、Ｘは酸素原
子またはイオウ原子を示す）で表わされる化合物と一般
式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ＿１およびＲ＿５は前記と同じ、Ａ＿２は式
−Ｎ−ＣＨ−ＣＨ＿２−の鎖を除いてＡ＿１と同じ、Ｒ
＿６は保護基を示す）で表わされる化合物とを反応させ
、えられた化合物から保護基を遊離し、そしてアルコー
ルＲ＿４ＯＨ（式中、Ｒ＿４は前記と同じ）またはその
誘導体でエステル化することを特徴とする一般式（ I
）において、Ａ＿１が式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−の鎖で
はない化合物の製法。８　一般式（III）で表わされる化合物をシアナミドと
反応させることを特徴とする、一般式（ I ）において
、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３が水素原子である化合物
の製法。９　一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、Ｒ＿４、Ｒ＿５およびＲ＿６は前記と同じ）で
表わされる化合物を一般式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記と同じ）で
表わされるヒドラジンと反応させることを特徴とする、
一般式（ I ）において、Ａ＿１が−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＿
２−の鎖である化合物の製法。１０　薬理学的に許容しうる賦形剤を混合した特許請求
の範囲第１項、第２項、第３項、第４項、第５項または
第６項記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成
物。１１　Ｌ−アルギニンメチルエステル、Ｄ−アルギニン
メチルエステル、Ｌ−アルギニンエチルエステル、Ｄ−
アルギニンエチルエステルまたはこれらの混合物を有効
成分として含有する、虚血性または低酸素条件における
細胞保護作用および／または心臓保護作用のある医薬組
成物。