JPS5923313B2 - （＋）カテキンの水溶性複塩およびその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は製薬上有用な…カテキンの水溶性複塩に関する
ものである。

…カテキンはフラポノイド類の天然物であり、次の式で
表される。

…カテキン、〔トランス−２−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）−３，４−ジヒトロー２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン一３，５，７−トリオール〕は主として、種々の植物
、特にＵｎｃａｒｉａＧａｍｂｉｒ（アカネ科）に含ま
れている。

この…カテキンは以前から知られており、１９０２年の
最初の刊行物にはその抽出法が記載されている。

化学的構造は１９２５年に、その立体化学は１９５５年
に決定された。この物質は現在、呼吸系の酵素への影響
およびＡＴＰの生合成への刺激効果による肝臓保護剤と
して使用されている。関節、軟骨軟化症または歯周症の
ような結合組織変性患者の治療に…カテキンを使用する
ことは新規であり独創的である。関節軟骨の病気治療に
ついて、すなわら患部の関節において、活性な状態の…
カテキンを使用することが重要である。

従つて、関節に注射することができる…カテキンの形を
有することは非常に興味あることである。

注射は安定性が良く局部耐性が認められるものでなけれ
ばならない。水に対する（ト）カテキンの溶解度（水１
１００〜１２００ｍ１に対し１９）のために静脈注射の
際に特殊な生薬形態で使用することが制限される。

…カテキンの複塩の水に対する溶解性は著しく（４００
９／ｌ）、高い溶解度を必要とする製薬生成物を調製す
るのに正に適切であることが示された。この高い浴解度
は静脈注射、経口または局所投与に重要である。ある場
合には、複数の形で、特に注射用に製薬調製することが
有効である。本発明の第１の目的のひとつは、続く変換
の後に任意に、上に述べた性質を有する注射可能なまた
は町溶な形で使用できる…カテキンの水溶性複塩を提供
するにある。このために、本発明は…カテキンと少なく
とも１種の塩基件アミノ酸および他の無機酸または有機
酸との反応生成物から生成する。

使用される塩基性アミノ酸は天然物または合成物の例え
ばＬ−リシンまたはＬ−アルギニンを用いることができ
る。

このように生成した…カテキン塩の溶液は塩基性である
。…値を７．４（生体のＰＨ）に減少させるためには、
塩基性アミノ酸と他の酸を等量添加する必要がある。こ
のような酸は無機酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸、
あるいは脂肪族、脂環式、芳香族、または複素環式等の
化合物のカルボン酸またはスルホン酸等の有機酸、例え
ば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グル
コン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコル
ビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマール酸、ピル
ビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マンデル酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、
β−ヒドロキシプロピオン酸、β−ヒドロキシブチル酸
、マロン酸、ガラクタル酸、ガラクトウロン酸である。
従つて、１モルの…カテキンと１モルのＬ−リシンまた
はＬ−アルギニンから成る溶液に、例えば、１モルの塩
酸、酢酸、アスコルビン酸またはグルクロン酸またはこ
の酸の代わりに１／３モルのリン酸または硝酸を添加す
る必要がある。本発明の好ましい複塩は…カテキン、Ｌ
−リシンおよび塩酸またはアルコルビン酸から成る。一
般に、１等量の塩基性アミノ酸と１等量の酸とから生成
した…カテキンの複塩の溶液は約７．４の…値を示す。
これらの…カテキンの複塩は、すべて水溶性であるが、
溶解度は使用する酸の機能ｉこ従つて幾分変化する。

２％のベンジルアルコールの存在下で、Ｌ−リシンおよ
び、アスコルビン酸、塩酸、酢酸およびグルクロン酸か
ら生成した塩の溶解度は１ｍ１当り…カテキンが１５η
以上であり（大体等張濃度に相当する）、一方クエン酸
から生成した同じ塩の溶解度は１ｍ１当り…カテキンが
９．５ワであるまた、本発明はこれらの複塩の製造に関
するものである。

第１の製造方法では、適当量の塩基性アミノ酸および酸
を含有する水溶液に…カテキンを添加する。

次いでこの混合液を…カテキンの異性化が起こらないよ
うな温度に保つ。この温度は３０〜６５゜Ｃの範囲内が
有利であり、好ましくは約４５℃であり、加熱により透
明な溶液が得られる。別の製造方法では３０〜６０量Ｃ
の範囲内に塩基件アミノ酸塩の水溶液の温度を保ら、約
４５℃の温度が有利であり、この中に適当量の…カテキ
ンを徐々に溶解する。両者の場合において、遊離塩基と
して適当なアミノ酸を添加し、あるいは必要ならば酸を
添加して容認できる値にＰＨを調節する。

冷却する際には、塩が沈澱するので、１〜３％、好まし
くは２Ｃｆｔ）のベンジルアルコールを添加する。

この溶液を約４５℃まで再加熱して、好ましくは１『Ｃ
以下に、再び冷却させる。ここで複塩は溶液中に残る。
粉末を得るには、次に溶液を真空下で適度に加熱するか
あるいは凍結乾燥して除去することができる。

このようにして水溶性粉末を得ることができ、これは固
形状（錠剤、坐薬、ロゼンジ、顆粒、糖剤、被膜被覆錠
剤）、半固形状（軟膏クリーム、ゲル、ペースト等）お
よび液状（懸濁液、シロツプ、点滴剤、溶液等）に調製
して使用することができる。以下に説明するように調製
された…カテキンの複塩の溶液は、前もつて凍結乾燥す
ることなく注射し得る生成物として直接使用することが
できる。以下、実施例により本発明の化合物について説
明する。

実施例 １ Ｌ−リシン７．５５９（０．０５３モル）は４０に加熱
した脱酸素化した蒸留水８００ｍ１に洛解し、…カテキ
ン１５９（０．０５２モノ（ハ）を添加する。

混合液を完全に溶解するまでかきまぜる。室温に冷却後
、１Ｎの塩酸溶液約５０ｍ１を添加してＰＨ値を７．４
とする。

この溶液を窒素気流中２４時間１『Ｃ以下の温度に保つ
。

生じた沈澱は４『Ｃ９こ加熱して取除く必要がある次い
で、ベンジルアルコールを添加して室温にまで冷却し、
二回蒸留し脱酸素化した水で１リツトルにする。

十分な状態でろ過後、溶液を分けて１ｍ１容量の褐色ア
ルプルに注入する。

実施例 ２ Ｌ−リシン７．５５ｙ（０．０５３モル）は４０℃に加
熱した脱酸素化した蒸留水８００ｍ１に溶解し、Ｌ−リ
シン−塩酸塩９．２５９（０．０５モノ（ハ）は４０℃
に加熱した脱酸素化した蒸留水７００ｍ１に溶解し、…
カテキン１５９（０．０５２モル）を添加し、完全に溶
解するまでかきまぜる。

冷却後、リシン（遊離塩基）でＰＨ値を７．２に調節す
る。

次いで溶液を窒素気流中２４時間１『Ｃ以下の温度に保
つ。生じた沈澱は４０℃に加熱して取除く必要がある次
いでベンジルアルコール２０９を添加し室温に冷却後、
二回蒸留し脱酸素化した水で１リツトルにする。

十分な状態でろ過後、溶液を分けて１ｍ１容量の褐色ア
ンプルに注入する。

実施例 ４ Ｌ−アルギニン−塩酸塩９．０９（０．０５２モノ０は
４０℃に加熱した脱酸素化した蒸留水７００ｍ１に爵解
し、（１）カテキン１５ｇ（０．０５２モル）を添加し
、混合液を完全に溶解するまでかきまぜる。

冷却後、アルギニン（遊離塩基）でＰＨ値を７．２に調
節する。この爵液を窒素気流中２４時間１『Ｃ以下の温
度に保つ。

生じた沈澱は４『Ｃに加熱して取除く必要がある。

ベンジルアルコール２０９を添加し室温に冷却後、二回
蒸留し脱酸素化した水で１リツトルにする。

十分な状態でろ過後、溶液を分けて１ｍ１容量の褐色ア
ルプルに注入する。

実施例 ５ アスコルビン酸１７．６９（０．１モル）は脱酸素化し
た蒸留水２００ｍ１に溶解する。

同量のＬ−１Ｊシンを添加し、混合液を完全に溶解する
までかきまぜる。…カテキン２９９（０．１モル）を添
加し混合液を６０℃の温度に加熱する。

完全に溶解した後、五酸化二リンを含む乾燥器で生成物
を真空下乾燥させる。

乾燥生成物を１ｍｍのふるいに通し、必要ならば再度乾
燥させて１％以下の残留湿度を得る。

この操作は酸素と光の存在しない状態で行なう必要があ
る。融点で１２５〜１２７℃の範囲内の褐色の結晶粉末
を得る。

水の溶解度は４０９／ｌであり、濃縮した水溶液の…値
は６．５である。実施例 ６ 前に述べた実施例による方法で得られた粉末は固体状の
ものを調製するのに使用することができる例えば、次に
示す組成の錠剤を調製した。

実施例 ７ 実施例６に述べた方法（こより得られた粉末を用いて坐
薬を調製する。

次の組成を用いた。本発明の化合物の関節内注射に対す
る局部耐件は、犬に毎日１５即／ｍｌ溶液を０．５Ｗ１
１ずつ、３週間にわたつて１週間のうら５日間投与して
試験した。

局部または全体いずれにおいても何ら不耐性現象は認め
られなかつた。…カテキンによる複塩は、慢性の炎症性
の経過に対し特発的または連続的変成に備えて結合組織
に重要な保護作用を働かせる。

これは、…カテキン複塩が一方ではコラーゲナーゼのよ
うな蛋白質分解酵素に対するコラーゲンの抵抗を高め、
他方では骨材の形成を増す際にプロテオグリカンの生成
を改変するからである。

すなわら、これら２つの性質は結合組織の細胞間マトリ
ツクスの強化に導き、結合組織の変成症における（１）
カテキン複塩の効能を説明することができる。この効果
はラツトでは１日当り１０〜１００ワ／Ｋｇの投与量で
観察される。

好ましい投与量は、臨床試験の結果、経口または経腸投
与に１日当り１〜４９、好ましくは２〜３９であり、静
脈内または関節内には１日当り５〜５０〜である。

局所投与には投与の度に、約１００η〜２９を用いる。

…カテキン複塩は、種々の製薬賦形剤と関連させて、経
口投与、静脈注射、経腸投与、局所投与および関節内投
与を行うことができる。

経口投与には、糖剤、顆粒、ロゼンジ、カプセル、錠剤
、皮膜被覆錠、溶液、シロツプ、乳剤を生薬に通常用い
る添加剤または賦形剤と共に調製する。

静脈内または関節内投与には、適当な水溶液に塩を溶解
して用いる。

経腸投与には坐薬およびレクタルカプセルを用いる。

局所投与にはクリーム、ペースト、ゲルおよび軟膏を用
いる。

活件化合物はそれ自体で投与するか、あるいは類似の活
性または異なる活性を有する他の活性生成物と組合わせ
て投与することができる。

次に示した実施例は本発明の範囲内で用いた…カテキン
を抽出する方法である。

反応器内で、プロツクガムビル（ＢｌＯｃｋＧａｍｂｉ
ｒ）２３．９１＜９および酢酸エチル１９０１を６５〜
７０℃で１時間加熱した。

次いで、骨炭１．５ｋ９を添加し６５〜７０。Ｃで１時
間かきまぜた。このようにして得られた溶液をシーライ
ト床（Ｃｅｌｉｔｅ２ｋ９）で漏斗状フイルタ一を通し
てろ過し、２回２１の酢酸エチルで洗浄した。減圧下（
５９〜７３１Ｃ／７０ｍ７１ＬＨｇ）でろ液を加熱濃縮
した。交換水１４８１を添加し、反応器内に水を戻しな
がら共沸蒸留で酢酸エチルを除去した。水溶液ｖこ骨炭
１．２６ｋ９を添加した後、加熱しかきまぜてブフナ一
漏斗で熱ろ過した。ろ液を窒素気流中で５℃に冷却した
。黄色状粉末として沈澱した（１）カテキンを漏斗状フ
イルタ一を通してろ過し、氷冷した交換水で洗浄した。

生成物を遠心分離して±３５゜Ｃで真空乾燥した。この
ようにして得られた…カテキンの重量は８．５ｋ９で湿
度は±１５０！）であつた（ＢｌＯ６ｋＧａｍｂｉｒに
ついて収量は３５．５５％であつた）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ （＋）カテキンと、Ｌ−リシンおよびＬ−アルギニ
   ンから成る群から選ばれる塩基性アミノ酸、および塩酸
   、アスコルビン酸、酢酸およびクエン酸から成る群から
   選ばれる他の無機酸または有機酸との反応生成物から生
   成する（＋）カテキンの水溶性複塩。 ２ 前記（＋）カテキン、前記塩基性アミノ酸および前
   記他の酸が事実上等量から成る特許請求の範囲第１項記
   載の塩。 ３ （＋）カテキンのクロルヒドロリンネートである特
   許請求の範囲第１項記載の塩。 ４ （＋）カテキンのアスコルボルシネートである特許
   請求の範囲第１項記載の塩。 ５ （＋）カテキンと塩基性アミノ酸および他の無機酸
   または有機酸との反応生成物から生成する（＋）カテキ
   ンの水溶性複塩を製造するに当り、水溶液に溶かした塩
   基性アミノ酸と他の酸とを（＋）カテキンで処理し、（
   ＋）カテキンの異性化が起こらないような温度まで加熱
   して事実上透明な溶液を得ることを特徴とする（＋）カ
   テキンの水溶性複塩の製造方法。 ６ 塩基性アミノ酸の塩を（＋）カテキンで中和した後
   、（＋）カテキンの異性化が起こらないような温度まで
   加熱して事実上透明な溶液を得る特許請求の範囲第５項
   記載の製造方法。 ７ ３０〜６５℃の範囲の温度にて加熱する特許請求の
   範囲第５または６項記載の製造方法。 ８ ４５℃の温度にて加熱する特許請求の範囲第７項記
   載の製造方法。