NO156010B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, vannopploeselige salter av (+)-katechin. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, vannopploeselige salter av (+)-katechin. Download PDFInfo
- Publication number
- NO156010B NO156010B NO802563A NO802563A NO156010B NO 156010 B NO156010 B NO 156010B NO 802563 A NO802563 A NO 802563A NO 802563 A NO802563 A NO 802563A NO 156010 B NO156010 B NO 156010B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- catechin
- lysine
- solution
- arginine
- Prior art date
Links
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical class C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 title claims description 35
- 229930013915 (+)-catechin Natural products 0.000 title claims description 33
- 235000007219 (+)-catechin Nutrition 0.000 title claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 20
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 10
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 10
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 8
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 8
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000081822 Uncaria gambir Species 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000000017 (+)-catechin Chemical class 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N Arginine hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001107098 Rubiaceae Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- -1 amino acid salt Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000015100 cartilage disease Diseases 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 201000005043 chondromalacia Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002213 flavones Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M lysinate Chemical compound NCCCCC(N)C([O-])=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003303 reheating Methods 0.000 description 1
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000004552 water soluble powder Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
- C07D311/62—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2 with oxygen atoms directly attached in position 3, e.g. anthocyanidins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive, vannoppløselige salter og/eller dobbeltsalter av (+)-katekin, med L-lysin eller L-arginin som angitt i krav l's ingress.
(+)-katekin er et naturstoff fra klassen flavoner med følg-
ende formel:
(+)-katekinet [trans-2-(3,4-dihydroksyfenyl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3,5,7-triol] erholdes hovedsaklig ved ekstraksjon fra forskjellige planter, særlig fra Uncaria Gambir (Rubiaceae).
(+)-katekinet har vært kjent i lang tid, og så tidlig som 1902 utkom de første publikasjoner vedrørende ekstraksjon av dette. Dets kjemiske struktur ble bestemt i 1925 og stereo-kjemi i 1955. Denne forbindelsen brukes nå som hepatobe-skyttende middel på grunn av dets virkning på enzymer i respi-rasjonskjeden og dets stimulerende effekt på biosyntesen av
ATP.
(+)-katekin kan anvendes i behandling av degenerative sykdommer i bindevev, slik som artrose, kondromalasia og paro-don tose.
For å behandle sykdommer i leddbrusken, er det viktig å kunne anvende (+)-katekin på det sted hvor det skal virke, nemlig i det syke leddet.
Det er derfor av stor interesse å ha en form for (+)-katekin
som kan injiseres i leddét. Denne injiserbare form må ha noen viktige egenskaper slik som god stabilitet og en akseptabel lokaltoleranse. Løseligheten av (+(J-katekin i vann (1 g/ 1100-1200 ml vann) begrenser bruken derav i spesifikke galeniske former for parenteral administrering.
Det er vist at løseligheten i vann for enkel- eller dobbel-saltér av (+)-katekin er betydelig (opptil 4 00 g/l) og at de begge er direkte anvendelige for å fremstille farmasøytiske <p>rodukter som trenger høy løselighet. Denne økede løselig-heten er viktig for parenteral, oral og topisk administrering. Under visse omstendigheter kan den brukes for å fremstille farmasøytiske formuleringer basert på dobbeltsalter, spesielt for injiserbare former.
Et av de viktige formål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et salt og/ellef" av (+)-katekin som gjør det mulig eventuelt etter en påfølgende transformasjon, å bruke det som en injiserbar eller løselig form med ovenfor nevnte egenskaper.
Som følge derav består saltet fremstilt ifølge oppfinnelsen
av reaksjonspropduktet av (+)-katekin med L-lysin eller L-arginin, eventuelt ytterligere en farmasøytisk fordragelig syre som angitt i krav l's karakteriserende del.
Aminosyrene som brukes er L-lysin eller L-arginin. Løsningene av (+)-katekinsalter som derved dannes er basiske. For å øke pH-verdien til 7,4 (biologisk pH), er det nødvendig å tilsette en ekvivalent mengde av en annen syre. En slik syre kan være uorganisk som for eksempel saltsyre eller fosforsyre, eller organisk så som eddiksyre, sitronsyre, askorbinsyre eller glukuronsyre.
Således er det nødvendig å tilsette en løsning bestående av et mol (+)-katekin og et mol L-lysin eller L-arginin, et mol av enten saltsyre, eddiksyre, askorbinsyre eller glukuronsyre eller i stedet for sistnevnte en tredjedel av et mol forfor syre eller sitronsyre.
De foretrukne salter fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse består av (+)-katekin, L-lysin og saltsyre eller askorbinsyre. I alminnelighet har løsningene av salter av (+)-katekin som dannes med en ekvivalent basisk aminosyre og en ekvivalent syre ( en pH rundt 7,4.
Disse salter av (+)-katekin er alle vannløselige,
men løseligheten varierer noe som funksjon av den syre som brukes. Således er løseligheten av salter som dannes med L-lysin og med askorbinsyre, saltsyre, eddiksyre og glukuronsyre, i nærvær av 2 % benzylalkohol ca. 15 mg (+)-katekin pr. ml (hvilket omtrent tilsvarer en isotonisk konsentrasjon), mens løseligheten av det samme saltet som dannes med sitronsyre er 9,5 ml (+)-katekin pr. ml.
Ifølge dn første fremgangsmåte ved fremstilling av saltene, settes'(+■)■-katekin til en vandig løsning som inneholder den basiske aminosyre og syren i passende mengde. Blandingen bringes deretter til en slik temperatur at isomerisering av (+)-katekin forhindres. Denne temperatur er gjerne mellom 30 og 65°, fortrinnsvis ca. 45°C, inntil en klar løsning oppnås.
En annen fremgangsmåte består i å bringe temperaturen opp mellom 30 og 60°C, gjerne rundt 45°C i en vandig løsning av det basiske aminosyresaltet og langsomt deri oppløse den riktige mengde (+)-katekin.
I begge tilfeller justeres pH til en akseptabel verdi ved å tilsette L-arginin eller L-lysin som fri base, eller en av de nevnte syrer avhengig av hva som trengs.
Etter kjøling utfelles salter, 1 til 3 % benzylalkohol tilsettes, gjerne 2 %. Løsningen gjenoppvarmes til ca. 4 5°C
og får igjen kjøle, fortrinnsvis til under 10°C.
Saltet blir da tilbake i løsningen.
For å oppnå et pulver kan løsningsmiddelet fjernes ved mode-rat oppvarming under vakuum eller ved frysetørking. Et vannløselig pulver oppnås derved som kan brukes for å fremstille faste former (tabletter, suppositorier, pastiller, granulater, dragéer, filmovertrukne tabletter os v. \ halvfaste former (salver, kremer, geler, pastaer osv. ) og flytende former (suspensjoner, sirup, dråper, løsninger ol .\ .
Det er åpenbart at løsningene av dobbeltsalter av (+)-katekin fremstilt som forklart i det følgende kan brukes umiddel-bart som injiserbare produkter uten å frysetørkes først.
I det følgende er det angitt eksempler for fremstilling av de aktive forbindelser.
Eksempel 1
22,6 g (0,155 mol) L-lysin oppløses i 400 ml destillert og oksygenfritt vann oppvarmet til 40°C og 45 g (0,155 mol) (+)-katekin tilsettes. Blandingen røres inntil fullstendig opp-løsning.
Den svakt fargede løsningen fortynnes til 1000 ml og filtreres på millipor 0,22 p under sterile betingelser.
Løsningen frysetørkes inntil den gjenværende fuktighet er mindre enn 1 %. Dette pulveret kan brukes for fremstilling av faste, halvfaste og flytende galeniske former.
For parenteral anvendelse tilføres steriliserte glass, med brukskapasitet på 3 m^ lml av løsningen av katekinlysinat fremstilt som forut beskrevet.
Glassene forsegles under nitrogen. Det frysetørkede produkt er sterilt. Fremstillingen av en inj serbar form av salt utføres ved å oppløse glassets innhold i 3 ml av den følgende sterile sure løsning:
Eksempel 2
7,55 g (0,053 mol) L-lysin oppløses i 800 ml destillert og oksygenfritt vann oppvarmet til 40° C og 15 g (0,052 mol)
(+)-katekin tilsettes. Blandingen røres inntil alt er fullstendig oppløst.
Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes ca. 50 ml IN salt-syreløsning for å få e,n pH på 7,4.
Denne løsning holdes under nitrogen i 24 timer ved en temperatur under 10°C.
Utfellingene som oppstår må fjernes ved å oppvarme til 4 0°C.
Deretter tilsettes 20 g benzylalkohol og etter avkjøling til romtemperatur bringes volumet til en liter med dobbeltdestil-lert og oksygenfritt vann.
Etter filtrering under passende betingelser deles løsningen og helles i brune glass med 1 ml innhold.
Eksempel 3
7,55 g (0,053 mol) L-lysin oppløses i 800 ml destillert og oksygenfritt vann oppvarmet til 40°C, og 15 g (0,052 mol)
(+)-katekin tilsettes. Man rører inntil fullstendig opp-løsning.
Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes en løsning som inneholder 9,1 g askorbinsyre. pH justeres til 7,4 med den nødvendige mengde aminosyre eller askorbinsyre.
Denne løsningen holdes under nitrogen i 24 timer ved en temperatur under 10°C.
Fellingen som dannes må fjernes ved gjenoppvarming til 4 0°C.
Deretter tilsettes 20 g benzylalkohol^ og etter avkjøling til romtemperatur bringes volumet . til 1 liter med dobbeltdestil-lert og oksygenfritt vann.
Etter filtrering under riktige .betingelser oppdeles løsningen og helles i brune glass med 1 ml innhold.
Eksempel 4
9,25 g (0,05 mol) L-lysin monohydroklorid oppløses i 700 ml destillert og oksygenfritt vann oppvarmet til 4 0°C. 15 g (0,052 mol) (+)-katekin tilsettes og røres til fullstendig oppløsning.
Etter avkjøling justeres pH til 7,2 med lysin (fri base). Løsningen holdes så under nitrogen i 24 timer ved en tempe-
råtur under 10°C. - :-<■.»
Fellingen som dannes må fjernes ved oppvarming til 40°C.
Deretter tilsettes 20 g benzylalkohol og etter avkjøling til romtemperatur bringes løsningen til et voluum på en liter med dobbelt destillert og oksygenfritt vann.
Etter filtrering under riktige betingelser oppdeles løsningen og helles i brune glass med 1 ml innhold.
Eksempel 5
9,0 g (0,052 mol). L-arginin monohydroklorid oppløses i 700 ml destillert og oksygenfritt vann oppvarmet til 40°C. 15 g (0,052 mol) (+)-katekin tilsettes og blandingen røres inntil fullstendig oppløsning.
Etter avkjøling justeres pH til 7,2 med arginin (fri base).
Denne løsningen holdes under nitrogen i 24 timer ved en temperatur under 10°C.
Fellingen som dannes må fjernes ved oppvarming til 4 0°C.
Deretter tilsettes 20 g benzylalkohol og etter avkjøling til romtemperatur bringes volumet til 1 liter med dobbelt destillert og oksygenfritt vann.
Etter filtrering under passende betingelser oppdeles løsningen og helles i brune glass med 3 ml innhold.
Eksempel 6
17,6 g (0,1 mol) askorbinsyre oppløses i 200 ml destillert og oksygenfritt vann. En ekvimolær mengde L-lysin tilsettes og blandingen røres inntil fullstendig oppløsning. 29 g (0,1 mol) (+)-katekin tilsettes deretter og blandingen oppvarmes til en temperatur på 60°C.
Etter fullstendig oppløsning inndampes produktet til tørrhet under vakuum i en eksikator som inneholder fosforhemipentok-syd.
Det tørre produktet finfordeles gjennom en sikt og tørkes om nødvendig igjen for å gi en restfuktighet mindre enn 1 %.
Disse operasjoner utføres i fravær av oksygen og lys.
Et krystallinsk pulver med brunaktig farge og smeltepunkt mellom 125 og 127°C oppnås. Vannløseligheten er 40 g pr. liter, og pH av en vandig konsentrert løsning er 6,5.
Den lokale toleranse overfor intra-artikulær injeksjon av forbindelser ifølge oppfinnelsen er prøvet på hunder med daglig dose på 0,5 ml av en 15 mg/ml løsning 5 dager i uken over 3 uker. Ingen intoleranse kunne påvises verken lokalt eller generelt.
Dobbeltsaltene basert på (+)-katekin har en fundamentalt be-skyttende virkning på bindevevet mot degenerering spontant eller som følge av kroniske betennelsesforløp.
Det følgende indikerende eksempel illustrerer fremgangsmåten for å ekstrahere (+)-katekin som kan brukes som utgangsmateri-ale ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse.
I en reaktor oppvarmes 23,9 kg Block Gambir og 190 1 etyl-acetat (AcOEt) ved 65-70°C i en time.
Deretter tilsettes 1,5 kg animalsk benkull og man rører 1 time ved 6 5-7 0°C. Den derved erholdte løsning filtreres gjennom "Nutsche" med et"celittsjikt!' (2 kg "celitt1) og kaken vaskes med 2 X 20 1 AcOEt. Filtratet konsentreres ved oppvarming under vakuum (59-73°C/70 mml Hg). 148 1 permutert vann tilsettes og AcOEt fjernes ved azeotropisk destillasjon med til-bakeføring av vannet i reaktoren. 1,26 kg animalsk benkull settes til den vandige løsningen som deretter oppvarmes, røres og varmfiltreres på en Blichner trakt. Filtratet avkjøles til 5°C under nitrogen.
(+)-katekinet felles som et gulaktig pulver, filtreres gjennom "Nutsche" og vaskes med iskaldt permutert vann. Kaken sentrifugeres og produktet tørkes under vakuum ved 3 5°C.
Vekten av (+)-katekinet som derved oppnås er 8,5 kg med en fuktighet på 15 % (utbytte i forhold til Block Gambir: 35,55 %). (+)-katekinet identifiseres ved infrarød spektro-skopi og vanninnholdet bestemmes ved Karl-Fischer metoden.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av et terapeutisk aktivt vannoppløselig salt og/eller dobbeltsalt av ( + )-katechin med L-lysin eller L-arginin og eventuelt ytterligere syre i form av saltsyre, askorbinsyre, eddiksyre, sitronsyre, glukoronsyre eller fosforsyre, karakterisert ved å behandle (+)-katechin med i hovedsak ekvivalente mengder L-lysin eller L-arginin eller et syreaddisjonssalt derav, eventuelt i nærvær av en i hovedsak ekvivalent av en av de ovenfor nevnte andre syrer.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den basiske aminosyre er L-arginin og den andre syren er askorbinsyre.
3. Analogi fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den basiske aminosyre er L-lysin og den andre syren er askorbinsyre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/071,076 US4285964A (en) | 1979-08-30 | 1979-08-30 | Salts of (+)-catechine, their preparation and use, and compositions containing these salts |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO802563L NO802563L (no) | 1981-03-02 |
| NO156010B true NO156010B (no) | 1987-03-30 |
| NO156010C NO156010C (no) | 1987-07-08 |
Family
ID=22099096
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO802563A NO156010C (no) | 1979-08-30 | 1980-08-29 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, vannopploeselige salter av (+)-katechin. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4285964A (no) |
| JP (2) | JPS5923313B2 (no) |
| AT (1) | AT372381B (no) |
| BE (1) | BE884743A (no) |
| CA (1) | CA1172259A (no) |
| CH (1) | CH646412A5 (no) |
| DE (1) | DE3031710C2 (no) |
| DK (1) | DK153948C (no) |
| ES (1) | ES494668A0 (no) |
| FI (1) | FI72724C (no) |
| FR (1) | FR2464262A1 (no) |
| GB (1) | GB2057437B (no) |
| GR (1) | GR69849B (no) |
| IE (1) | IE50231B1 (no) |
| IT (1) | IT1193979B (no) |
| NL (1) | NL183080C (no) |
| NO (1) | NO156010C (no) |
| SE (1) | SE448455B (no) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4507314A (en) * | 1983-07-20 | 1985-03-26 | Midit, Societe Fiduciaire | Drug for treating affections provoked by a too high histamine level, of the gastroduodenal mucosa and allergic affections |
| JPH0415053Y2 (no) * | 1985-04-19 | 1992-04-06 | ||
| JPH01500113A (ja) * | 1986-04-07 | 1989-01-19 | クレメトソン，チヤールズ，エー．，ビー． | カテキンで被覆されたアスコルビン酸及び方法 |
| US4857320A (en) * | 1987-02-19 | 1989-08-15 | Monsanto Company | Method of enhancing the solubility of tissue plasminogen activator |
| JPH0662408B2 (ja) * | 1987-10-01 | 1994-08-17 | 太陽化学株式会社 | 抗う蝕及び抗歯周病組成物 |
| JPH0672091B2 (ja) * | 1988-04-13 | 1994-09-14 | 太陽化学株式会社 | 抗う蝕組成物 |
| US5090785A (en) * | 1990-07-31 | 1992-02-25 | Stamp John R | Multi-compartment container |
| CA2143515A1 (en) * | 1994-03-22 | 1995-09-23 | Prakash Parab | Method for enhancing the rate of skin permeation of lactic acid through use of the l-enantiomer |
| GB2306321A (en) * | 1995-10-24 | 1997-05-07 | Anne Child | The use of (+)-catechin in the treatment or prophylaxis of connective tissue disorders |
| GB9700912D0 (en) | 1997-01-17 | 1997-03-05 | Chiroscience Ltd | Resolution |
| US5804594A (en) * | 1997-01-22 | 1998-09-08 | Murad; Howard | Pharmaceutical compositions and methods for improving wrinkles and other skin conditions |
| ATE279175T1 (de) | 1999-08-20 | 2004-10-15 | Howard Murad | Pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zur verminderung des cellulite auftretens |
| US20030224071A1 (en) * | 1999-08-20 | 2003-12-04 | Howard Murad | Pharmaceutical compositions and methods for managing connective tissue ailments |
| US7252834B2 (en) * | 2005-04-25 | 2007-08-07 | Clemson University Research Foundation (Curf) | Elastin stabilization of connective tissue |
| JP2008540643A (ja) * | 2005-05-17 | 2008-11-20 | 三井農林株式会社 | 皮膚の光老化を軽減するための組成物および方法 |
| WO2011014563A1 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Vatrix Medical, Inc. | Tissue stabilization for heart failure |
| WO2011104667A1 (en) * | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Anthem Biosciences Private Limited | Basic aminoacid salts of polyphenols |
| US8911468B2 (en) | 2011-01-31 | 2014-12-16 | Vatrix Medical, Inc. | Devices, therapeutic compositions and corresponding percutaneous treatment methods for aortic dissection |
| EP2709711B8 (en) | 2011-05-18 | 2017-03-22 | Vatrix Medical, Inc. | Coated balloons for blood vessel stabilization |
| BE1023772B9 (fr) * | 2013-05-17 | 2017-08-02 | Valore | Composition a base d'un complexe de (+)-catechine et d'acide amine pour le traitement et la prevention du cancer |
| BE1022579A9 (fr) * | 2014-11-10 | 2016-10-06 | Valore | Composition antimétastatique comprenant au moins un composé de type flavanol |
| TWI761672B (zh) | 2018-04-23 | 2022-04-21 | 日商阿爾卑斯藥品工業股份有限公司 | O-醣苷基類黃酮之組成物 |
| US10617705B1 (en) | 2019-01-24 | 2020-04-14 | Alps Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Isoquercitrin compositions |
| US10918654B1 (en) | 2019-09-23 | 2021-02-16 | Alps Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Rutin compositions |
| US11110109B2 (en) | 2019-10-22 | 2021-09-07 | Alps Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Water soluble O-glycosyl flavonoid compositions and methods for preparing same |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3270003A (en) * | 1964-08-07 | 1966-08-30 | Rayonier Inc | Iron complexed sulfonated polyflavonoids and their preparation |
| FR2128207B1 (no) * | 1971-03-11 | 1974-08-02 | Zyma Sa | |
| GB1575004A (en) * | 1976-03-23 | 1980-09-17 | Iverni Della Beffa Spa | Pharmacologically active polyphenolic substances |
| US4255336A (en) * | 1977-11-25 | 1981-03-10 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the preparation of O-substituted derivatives of (+)-cyanidan-3-01 |
-
1979
- 1979-08-30 US US06/071,076 patent/US4285964A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-08-12 BE BE0/201729A patent/BE884743A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-08-19 GB GB8026982A patent/GB2057437B/en not_active Expired
- 1980-08-20 GR GR62700A patent/GR69849B/el unknown
- 1980-08-21 DK DK358980A patent/DK153948C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-22 SE SE8005890A patent/SE448455B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-08-22 DE DE3031710A patent/DE3031710C2/de not_active Expired
- 1980-08-22 FI FI802652A patent/FI72724C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-26 AT AT0432080A patent/AT372381B/de active
- 1980-08-27 IT IT24310/80A patent/IT1193979B/it active
- 1980-08-27 CH CH645780A patent/CH646412A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-08-28 NL NLAANVRAGE8004873,A patent/NL183080C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 NO NO802563A patent/NO156010C/no unknown
- 1980-08-29 ES ES494668A patent/ES494668A0/es active Granted
- 1980-08-29 JP JP55119632A patent/JPS5923313B2/ja not_active Expired
- 1980-08-29 IE IE1823/80A patent/IE50231B1/en unknown
- 1980-08-29 CA CA000359284A patent/CA1172259A/en not_active Expired
- 1980-08-29 FR FR8018813A patent/FR2464262A1/fr active Granted
-
1984
- 1984-01-20 JP JP59007386A patent/JPS5946947B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK153948B (da) | 1988-09-26 |
| FR2464262A1 (fr) | 1981-03-06 |
| IE50231B1 (en) | 1986-03-05 |
| DK358980A (da) | 1981-03-01 |
| ES8106513A1 (es) | 1981-08-16 |
| DE3031710A1 (de) | 1981-03-12 |
| NO802563L (no) | 1981-03-02 |
| IT1193979B (it) | 1988-08-31 |
| SE8005890L (sv) | 1981-03-01 |
| IE801823L (en) | 1981-02-28 |
| FI72724C (fi) | 1987-07-10 |
| JPS5946947B2 (ja) | 1984-11-15 |
| SE448455B (sv) | 1987-02-23 |
| NL183080C (nl) | 1988-07-18 |
| GR69849B (no) | 1982-07-19 |
| FR2464262B1 (no) | 1983-07-08 |
| JPS5923313B2 (ja) | 1984-06-01 |
| JPS59144779A (ja) | 1984-08-18 |
| DK153948C (da) | 1989-02-13 |
| CA1172259A (en) | 1984-08-07 |
| CH646412A5 (fr) | 1984-11-30 |
| GB2057437A (en) | 1981-04-01 |
| JPS5655386A (en) | 1981-05-15 |
| US4285964A (en) | 1981-08-25 |
| ES494668A0 (es) | 1981-08-16 |
| NL8004873A (nl) | 1981-03-03 |
| DE3031710C2 (de) | 1987-03-12 |
| FI802652A (fi) | 1981-03-01 |
| AT372381B (de) | 1983-09-26 |
| IT8024310A0 (it) | 1980-08-27 |
| BE884743A (fr) | 1980-12-01 |
| FI72724B (fi) | 1987-03-31 |
| GB2057437B (en) | 1984-08-30 |
| ATA432080A (de) | 1983-02-15 |
| NO156010C (no) | 1987-07-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO156010B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, vannopploeselige salter av (+)-katechin. | |
| JP2003530321A (ja) | Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の新規結晶形およびその製造方法 | |
| US9981985B2 (en) | Pharmaceutical formulations containing 3-(4-cinnamyl-l-piperazinyl) amino derivatives of 3-formylrifamycin SV and 3-formylrifamycin S and a process of their preparation | |
| KR20040075857A (ko) | 결정질 및 비결정질 무피로신 칼슘의 제조 방법 | |
| NO138026B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive n-benzhydryl-n`-p-hydroksybenzylpiperaziner | |
| SU1122225A3 (ru) | Способ получени кристаллической водорастворимой негигроскопичной этилендиаминовой,моноэтаноламиновой или диэтаноламиновой соли @ -(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2 @ -1,2-бензтиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида | |
| DE3219605A1 (de) | Loesliche verbindung mit analgetischer wirkung | |
| EP0470086B1 (en) | Process for the purification of hemin, a novel hemin derivative and a process for its preparation | |
| DK171235B1 (da) | Krystallinsk (5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[(IR)-hydroxyethyl]-2-penemcarboxylsyre, fremgangsmåde til fremstilling heraf, samt farmaceutisk præparat indeholdende syren | |
| US4322424A (en) | Crystalline glucoconate salt of m-AMSA and compositions containing same | |
| CN107982220A (zh) | 一种防水解的注射用赖氨匹林组合物及其制备方法 | |
| KR910001310B1 (ko) | 3-치환기-7-치환된 아미노기 세팔로스포란산 유도체의 알칼리 금속염과 그의 제조법 | |
| KR900006216B1 (ko) | 탄닌산 카나마이신과 그 제조방법 및 그 용도와 의약조성물 | |
| US4626541A (en) | Water soluble salt composition of m-AMSA | |
| CN1095934A (zh) | 灯盏花素粉针剂及制备方法 | |
| EP0449722B1 (fr) | Nouveaux complexes de l'acide tiaprofénique ou de ses esters insolubles ou partiellement solubles avec les cyclodextrines ou leurs dérivés | |
| JPH03188082A (ja) | ２―カルバモイルエチルオキサゾピロロキノリン類 | |
| BE887220A (fr) | Compositions antitumeurs | |
| JPH03170486A (ja) | 新規なオキサゾピロロキノリン化合物 | |
| JPS62106094A (ja) | エトド−ル酸ナトリウム及びその製造方法 | |
| DE19540132A1 (de) | Ifosfamid-Lyophilisat | |
| NO770470L (no) | Halvsyntetiske penicilliner. | |
| DK142846B (da) | Bakteriostatisk salt af 1,3-bis-(beta-ethylhexyl)-5-amino-5-methylhexahydropyrimidin til anvendelse i tand og mundplejemidler samt fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| JPH03170485A (ja) | 新規なオキサゾピロロキノリン化合物 | |
| JPH0543715B2 (no) |