BE1022579A9 - Composition antimétastatique comprenant au moins un composé de type flavanol - Google Patents
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Abstract
Composition antimétastatique comprenant au moins un composé de type flavanol
FIG. 1A La présente invention se rapporte à une composition antimétastatique comprenant au moins un composé de type flavanol pour un usage comme médicament, ledit au moins un composé de type flavanol étant présent sous la forme d'un complexe formé par établissement de liaisons de coordination avec au moins un acide aminé basique ou au moins un dérivé d'un acide aminé basique.
Description
Composition antimétastatique comprenant au moins un composé de type flavanol
La présente invention se rapporte à une composition antimétastatique comprenant au moins un composé de type flavanol pour un usage comme médicament
Une composition antimétastatique comprenant au moins un composé de type flavanol est connue de l'étude de Menon et al. (Anti-metastasic activity of curcumin and catechin. Cancer Letters 1999, 141 : 159-165). Cet article indique que l’invasion de cellules de mélanome est inhibée chez des souris ayant reçus par injection intraveineuse des cellules cancéreuses lorsqu’elles sont traitées avec de la catéchine, un composé de type flavanol. Cette étude explique plus particulièrement que. l’inhibition de l’invasion de cellules de mélanome est due à une activité inhibitrice de la catéchine sur l’action des métalloprotéinases, ce qui permet de bloquer la dégradation de la trame conjonctive par ces enzymes et ce qui empêche ainsi les cellules tumorales de pénétrer dans un organe sain et d’y former des métastases.
Une autre composition antimétastatique comprenant au moins un composé de type flavanol est connue de l'étude de Weyant et al. ((+)-Catechin inhibits intestinal tumor formation and suppresses focal adhesion kinase activation in the min/+ mouse. Cancer Research 2001, 61:118-125). Cette étude émet l’hypothèse selon laquelle la (+)-catéchine modifierait l’adhésion des cellules épithéliales à la matrice extracellulaire et induirait des changements dans le cytosquelette des cellules tumorales, ce qui aurait pour conséquence de moduler la migration des cellules cancéreuses. S’il est bien connu que les cellules progénitrices métastatiques, c’est-à-dire les cellules à l’origine des métastases, requièrent un très important approvisionnement en substrats énergétiques afin d’assurer leur survie et leur prolifération dans un environnement qui leur est hostile, les voies métaboliques contrôlant la dissémination des cellules tumorales fors du processus métastatique sont encore très peu connues. Toutefois, dans les travaux de Porporato et al. (A mitochondrial switch promotes metastasis. Cell Reports 2014, 8 : 54-66), il a été démontré qu'une production accrue de radical superoxyde par les cellules progénitrices métastastiques favoriserait leur migration. Plus spécifiquement, il a été démontré, au niveau mitochondrial des cellules progénitrices métastatiques, qu’un déséquilibre entre un excès de production de radical superoxyde et d’espèces réactives dérivées de l’oxygène (ROS) et les systèmes antioxydants capables de détruire ceux-ci pourrait expliquer la possibilité pour ces cellules cancéreuses de migrer vers des tissus distants de la tumeur de départ qu'elles colonisent pour y développer des métastases.
Afin de contrôler cette surproduction mitochondriale de radical superoxyde et d’autres espèces réactives dérivées de l’oxygène (ROS) par les cellules progénitrices métastatiques et dans le but d’inhiber la migration de ces dernières, il a été envisagé, dans cette étude, d’utiliser des antioxydants comme inhibiteurs de la production mitochondriale de superoxyde. Sont par exemple actuellement utilisés des inhibiteurs comme des sels de triphénylphosphonium de molécules quinoniques (mitoQ) ou dérivées de la pipéridîne (mitoTEMPO), le groupe triphénylphosphonium permettant la pénétration de ces produits dans Ses mitochondries. Toutefois, la toxicité de ces sels de triphénylphosphonium de molécules quinoniques ou dérivées de la pipéridîne est largement méconnue.
Malheureusement, les compositions antimétastatiques actuellement connues et comprenant des antioxydants ne permettent de minimiser la migration des cellules progénitrices métastatiques que de façon peu significative.
Dans ce contexte, la présente invention se rapporte à une composition antimétastatique utilisée comme médicament telle qu’indiquée au début et qui est caractérisée en ce que ledit au moins un composé de type flavanol est présent sous la forme d’un complexe formé par établissement de liaisons de coordination avec au moins un acide aminé basique ou au moins un dérivé d’un acide aminé basique. Suivant l’invention, il s'agit donc d’un complexe moléculaire formé entre un composé de type flavanol et au moins un acide aminé basique ou au moins un dérivé d’un acide aminé basique par établissement de liaisons de coordination.
Par les termes « composition antimétastatique », on entend, au sens de la présente invention, une composition empêchant ou du moins minimisant la formation de métastases, c’est-à-dire empêchant ou du moins minimisant la dissémination (migration) et/ou la croissance d'une cellule tumorale (cellule progénitrice métastatique) à distance du site initialement affecté et dans un organe atteint par voie sanguine ou lymphatique.
Par les termes « cellules progénitrices métastatiques », on entend, au sens de la présente invention, des cellules qui sont à l’origine des métastases.
Par les termes « un dérivé d’un acide aminé basique », on entend, au sens de la présente invention, toute dérivation chimique d’un acide aminé basique, comme par exemple un ajout d’un groupement -CH3, -C2H5 ou encore d’un groupement amine.
Les flavanols, flavanols-3, flavan-3-ols ou encore catéchines sont une sous-famille de flavonoïdes qui sont des métabolites secondaires des plantes partageant tous une même structure de base formée par deux cycles aromatiques reliés par trois carbones : C6-C3-C6.
Dans le cadre de la présente invention, il a été observé de façon tout à fait surprenante qu’un composé de type flavanol, sous la forme d’un complexe formé par établissement de liaisons de coordination avec au moins un acide aminé basique ou au moins un dérivé d’un acide aminé basique, permet de disposer d’une composition antimétastatique qui peut être utilisée comme médicament permettant d’inhiber la migration de cellules progénitrices métastatiques au départ d’une tumeur primaire.
Il a par ailleurs été montré que cette composition n’est pas toxique, ne bloque pas la respiration mitochondriale des cellules saines et agit comme agent modulateur de la production de superoxyde et d’espèces réactives de l'oxygène produites par les cellules progénitrices métastasiques, ce qui constitue un intérêt certain pour une utilisation comme médicament notamment pour l’être humain. D’une part, il a été observé de façon surprenante qu’un composé de type flavanol sous la forme d’un complexe suivant l’invention permet de réguler (c’est-à-dire de moduler) une production excessive, par les cellules progénitrices métastatiques, de superoxyde et d’espèces réactives de l’oxygène sans pour autant inhiber ou supprimer complètement leur présence qui est naturellement requise au niveau des cellules saines, notamment pour assurer une communication correcte entre cellules et au bon fonctionnement des ces dernières. . D’autre part, il a été montré, pour la première fois, qu’un composé de type flavanol sous la forme d’un complexe suivant l’invention est à même d’induire une réduction significative du nombre de cellules progénitrices métastatiques migrant depuis une tumeur primaire jusqu'à un organe sain.
Par le terme « migration » ou « dissémination », on entend, au sens de la présente invention, le déplacement de cellules progénitrices métastatiques depuis un site originel (tumeur primaire) vers d’autres parties du corps (en utilisant le système lymphatique et/ou le système sanguin). C’est dans le cadre de la présente invention que, de façon tout à fait surprenante et pour la première fois, un composé de type flavanol sous la forme d’un complexe suivant l’invention a été identifié comme étant un inhibiteur permettant de réduire d’au moins 5 à 10%, de préférence d’au moins 20 à 40%, préférentiellement d’au moins 50 à 75% le nombre de cellules progénitrices métastatiques migrant d’une tumeur primaire vers un organe sain, ce composé de type flavano! sous la forme d’un complexe suivant l’invention modulant la production de superoxyde et d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) produites par ces cellules cancéreuses.
Notons que l’art antérieur est totalement muet quant à ce mode d’action de modulation d’un composé de type flavanol sous la forme d’un complexe sur une production de superoxyde et d’espèces réactives de l'oxygène par des cellules progénitrices métastatiques. Ce mode d’action est d’autant plus surprenant que, même si les composés de type flavanol sont connus comme étant des composés antioxydants particulièrement puissants même à faible concentration, ils sont également reconnus pour avoir une très faible capacité de pénétration membranaire. Par conséquent, il n’était certainement pas attendu que de tels composés de type flavanol, même sous la forme d’un complexe comme le prévoit la présente invention, puissent pénétrer au travers des membranes mitochondriales des cellules progénitrices métastatiques pour y moduler une production excessive de superoxyde et d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) et ainsi avoir un impact significatif sur la réduction du nombre de cellules progénitrices métastatiques migrantes, ce qui n’a été mis en évidence que dans le cadre de la présente invention.
Dans tous les cas et en particulier dans le cas des métastases, il est préférable que le capteur et le modulateur de la production excessive de radicaux libres par les cellules progénitrices métastatiques arrive au bon endroit, au bon moment, à la bonne concentration et agisse suffisamment vite tout en étant non toxique pour la machinerie cellulaire. Dans le cadre de la présente invention, il a été déterminé, contre toute attente, qu’un composé de type flavanol, sous la forme d’un complexe formé par établissement de liaisons de coordination avec au moins un acide aminé basique ou au moins un dérivé d'un acide aminé basique, répond parfaitement à tous ces critères.
Plus particulièrement, il a été mis en évidence, dans le cadre de la présente invention, qu’un composé de type flavanol sous la forme d’un complexe suivant l’invention permet d’agir directement et rapidement au niveau de la tumeur primaire en modulant adéquatement la présence de radical superoxyde mitochondrial et de ROS produits par les cellules progénitrices métastatiques en minimisant ainsi significativement la migration de ces dernières. Il a en effet été montré qu’un composé de type flavanol sous la forme d’un complexe suivant l’invention est capable de pénétrer au travers de la membrane mitochondriale, ce qui permet à ce composé de capter une proportion adéquate du radical superoxyde mitochondrial et des ROS produits par les mitochondries des cellules progénitrices métastatiques. Ceci est par ailleurs observé dans un temps très court de l’ordre de la seconde à la minute voire de l’ordre de la nanoseconde avant que les cellules progénitrices métastatiques n’aient déjà gagné les systèmes sanguin ou lymphatique. En outre, le captage et . la modulation du radical s.uperoxyde mitochondrial et.des ROS s'effectuent de façon adéquate pour respecter l'équilibre physiologique naturel de la présence de radical superoxyde mitochondrial et de ROS au niveau des cellules saines.
Ceci est particulièrement avantageux puisque le problème de dissémination (migration) de ces cellules progénitrices métastatiques est attaqué à la source en inhibant ou du moins en minimisant significativement leur passage depuis une tumeur primaire vers le système sanguin ou lymphatique et en inhibant par conséquent leur migration vers des organes et des tissus sains, ceci sans qu’aucune toxicité ne soit observée et sans affecter les cellules saines. Par conséquent, dès lors que l’action du composé de type flavanol présent sous la forme d’un complexe suivant l’invention s'effectue en amont du passage des cellules progénitrices métastatiques dans le système sanguin ou lymphatique, le risque que ces dernières atteignent effectivement un organe ou un tissu sain est significativement minimisé.
Enfin, si l’état de ia technique divulgue qu’une régulation de la quantité de radical superoxyde et d’autres espèces réactives dérivées de l’oxygène (ROS) produites par les cellules progénitrices métastatiques pourrait contribuer à inhiber leur migration, rien ne laisse présager qu’un composé de type flavanol sous la forme d’un complexe suivant l’invention puisse agir comme agent modulateur sur ce type de radicaux et sur les ROS issus de cellules progénitrices métastatiques de telle sorte que la migration de ces dernières est inhibée. Ceci est d’autant plus surprenant qu’un composé de type flavanol est reconnu comme étant peu biodisponible et que, par conséquent, une action de ce composé non seulement dans l'organisme mais en outre ultérieurement à son assimilation via le tractus digestif, n’était certainement pas garantie. Il ne pouvait en effet pas être présagé de l’effet de modulation du composé de type flavanol, même présent sous la forme d’un complexe comme le prévoit la présente invention sur le radical superoxyde et sur les ROS issus des cellules progénitrices métastatiques puisque les composés de type flavanol sont reconnus comme étant particulièrement peu biodisponibles. A ce sujet, dans le cadre de la présente invention, il a été également observé de façon surprenante que le complexe formé entre le composé de type flavanol et au moins un acide aminé basique ou au moins un dérivé d’un acide aminé basique permet d’améliorer, contre toute attente, la biodisponibilité de la composition selon l’invention même si la solubilité de la composition est également augmentée via la formation d’un tel complexe. En effet, dès lors que ia solubilité dans un milieu aqueux est augmentée, il est attendu que la capacité du complexe à traverser les tissus lipidiques soit faible, or, dans le cadre de la présente invention, il a été déterminé, contre toute attente, que la biodisponibilité est quand même augmentée également de façon tout à fait surprenante malgré Se fait que la solubilité est augmentée.
De préférence, ledit au moins un composé de type flavanol présent sous la forme d'un complexe est présent en une concentration molaire comprise entre 0,01 μΜ et 5000 μΜ, de préférence comprise entre 0,02 μΜ et 2500 μΜ, préférentiellement comprise entre 0,1 μΜ et 1000 μΜ, de préférence comprise entre 0,5 μΜ et 500 μΜ. Une telle concentration molaire du composé de type flavanol présent sous la forme d’un complexe a été déterminé comme étant adéquate pour que ce dernier agisse comme agent modulateur (régulateur) de la présence de radical superoxyde mitochondrial et de ROS produits en excès par les cellules progénitrices métastatiques. De préférence, ces concentrations molaires correspondent à une concentration en composé de type flavanol présent sous la forme d’un complexe comprise entre 0,0002 mg/ml et 400 mg/ml selon Se poids moléculaire du composé de type flavanol considéré.
Avantageusement, ledit composé de type flavanol est choisi dans le groupe constitué de la (+)-catéchine, de la (-)-catéchine, de la (+)-épicatéchine, de la (-)-épicatéchine, de la (+)-épigallocatéchine, de la (-)-épigallocatéchine, du (+)-épicatéchine gallate, du (-)-épicatéchine gallate, du (+)-épigallocatéchine gallate, du (-)-épigallocatéchine gallate, .de la (+)- . gallocatéchine, de la (-)-gallocatéchine, du (+)-gallocatéchine gallate, du (-)-gallocatéchine gallate et leurs mélanges.
Avantageusement, ledit au moins un acide aminé basique est choisi dans le groupe constitué de la lysine, de l'arginine, de l’ornithine, de la citruline, de l’histidine, de la pyrolysine et du tryptophane, et leurs mélanges.
De préférence, ledit complexe présente un ratio d’équivalence molaire entre ledit composé de type flavanol et ledit au moins un acide aminé basique ou ledit au moins un dérivé d’un acide aminé basique compris entre 1 : 0,25 et 1 : 5, de préférence entre 1 : 1 et 1 : 4, préférentiellement entre 1 : 1 et 1 : 3, de façon préférée entre 1 : 1 et 1 : 2,5, plus préférentiellement entre 1 : 1 et 1 : 2. De tels ratios d’équivalence molaire entre ledit composé de type flavanol et ledit au moins un acide aminé basique ont été déterminé, dans le cadre de la présente invention, comme permettant de disposer d’un complexe adéquat pour inhiber la migration des cellules progénitrices métastatiques.
De préférence, ledit ratio d’équivalence molaire est supérieur ou égal à 1 : 1, en particulier supérieur à 1:1.
Avantageusement, ledit ratio d’équivalence molaire est inférieur ou égal à 1 : 3.
En particulier ledit ratio d’équivalence molaire est inférieur à 1 : 3, plus particulièrement inférieur ou égal à 1 : 2,5.
De manière préférentielle, ledit ratio d’équivalence molaire est inférieur à 1 : 2.
Alternativement, le ratio d’équivalence molaire est compris entre 1 : 1,5 et 1 : 2,5, de préférence entre 1 : 1,5 et 1 : 2
Avantageusement, ledit ratio d’équivalence molaire est supérieur ou égal à 1 : 1 et inférieur ou égal à 1 : 2,50.
Très avantageusement, ledit ratio d’équivalence molaire est supérieur ou égal à 1 : 1 et inférieur ou égal à 1 : 1,5. .
De préférence, ledit ratio d’équivalence molaire est supérieur ou égal à 1 : 1,5 et inférieur ou égal à 1 : 2.
De préférence, ledit ratio d'équivalence molaire est supérieur ou égal à 1 : 1,5 et inférieur ou égal à 1 : 2,5.
Préférentiellement, ladite composition suivant l’invention comprend en outre un ou plusieurs excipients biocompatibles.
Avantageusement, ladite composition suivant l’invention peut comprendre en outre un acide. La présence de cet acide permet d’ajuster le pH de la composition à des valeurs basses, sensiblement inférieures à l’acidité naturelle du complexe, permettant ainsi de stabiliser la composition sous sa forme galénique, en solution suivant l’invention à une valeur de pH physiologique de l’ordre de 7,2 à 7,4 en vue de l’utilisation de la composition en tant que médicament, par exemple sous une forme injectable.
De préférence, ledit acide est choisi dans le groupe constitué de l’acide ascorbique, de l’acide acétique, de l’acide citrique, de l’acide chlorhydrique, et leurs mélanges.
Avantageusement, la composition suivant l’invention se présente sous forme liquide ou sous forme solide, de préférence sous forme solide hydrosoluble comme de la poudre ou un comprimé ou encore un ovule ou un suppositoire.
Avantageusement, ladite composition suivant l’invention est utilisée par voie orale, rectale, vaginale, injectable ou cutanée.
De préférence, la composition suivant l’invention est caractérisée en ce que la teneur en au moins un composé de type flavanol, présent sous la forme d’un complexe formé par établissement de liaisons de coordination avec au moins un acide aminé basique ou au moins un dérivé d'un acide aminé basique, est comprise entre 15 et 95% en poids par rapport au poids total de ladite composition, de préférence entre 60 et 90%, avantageusement de 65 à 85% par rapport au poids total de ladite composition.
Avantageusement, la composition suivant l’invention est caractérisée en ce que, en solution 0,01 molaire à 25°C, elle présente un pH égal ou supérieur à 3, de préférence compris entre 4 et 11, de manière avantageuse compris entre 4,5 et 9. D’autres formes de réalisation de la composition selon l'invention sont indiquées dans les revendications annexées.
La présente invention porte également sur des utilisations de la composition suivant l’invention pour le traitement préventif et/ou curatif de maladies cancéreuses.
De préférence, la composition suivant l’invention est utilisée pour le traitement préventif et/ou curatif des cancers du foie, de la prostate, du sein, de l'utérus, des testicules, de la vessie, des reins, des poumons, des bronches, des os, de la bouche, de l’œsophage, de l’estomac, du pancréas du colon-rectum ou encore du cerveau.
De préférence, la composition suivant l’invention est utilisée le traitement préventif et/ou curatif du cancer, de préférence du cancer hépatocellulaire.
De préférence, la composition suivant l’invention est utilisée pour le traitement préventif et/ou curatif des leucémies.
De préférence, la composition suivant l’invention est utilisée pour le traitement préventif et/ou curatif des myélomes.
De préférence, la composition suivant l’invention est utilisée pour le traitement préventif et/ou curatif des lymphomes.
De préférence, la composition suivant l’invention est utilisée pour le traitement préventif et/ou curatif des mélanomes.
La présente invention porte aussi sur l’utilisation d'une composition selon l’invention pour la fabrication d’un médicament antimétastatique. D’autres formes d’utilisation de la composition selon l’invention sont indiquées dans les revendications annexées. D’autres caractéristiques, détails et avantages de l’invention ressortiront des exemples donnés ci-après, à titre non limitatif et en faisant référence aux figures (graphes) annexées.
Les figures 1A, 1S et 1C sont des graphes qui reprennent respectivement le pourcentage de cellules survivantes (fig. 1A), le pourcentage de cellules ayant migré (fig. 1B) et le ratio fluorescence DCFDA/contenu protéique (fig. 1C) pour un traitement à des concentrations variables de (+)-catéchine (+ C).
Les figures 2A, 2B et 2C sont des graphes qui reprennent respectivement le pourcentage de cellules survivantes (fig. 2A), le pourcentage de cellules ayant migré (fig. 2B) et le ratio fluorescence DCFDA/contenu protéique (fig. 2C) pour un traitement à des concentrations variables du complexe (+)-catéchine/lysine selon un ratio d’équivalence molaire 1:1.
Les figures 3A, 3B et 3C sont des graphes qui reprennent respectivement le pourcentage de cellules survivantes (fig. 3A), le pourcentage de cellules ayant migré (fig. 3B) et le ratio fluorescence DCFDA/contenu protéique (fig. 3C) pour un traitement à des concentrations variables du complexe (+)-catéchine/lysine selon un ratio d’équivalence molaire 1 : 2.
Exemples
Des essais de migration cellulaire et de survie des cellules traitées ont été effectués avec un modèle de cellules tumorales superinvasives obtenues à partir d’une lignée cellulaire d’un adénocarcinome humain du col de l’utérus, SiHa. La sélection des cellules superinvasives SiHa-F3 (F3 sur les graphiques) a été effectuée après trois invasions consécutives in vitro dans des supports perméables de type Transwell® recouverts de Matrigel®. Une telle sélection de cellules . progénitrices métastasiques particulièrement agressives permet de valider d’autant mieux les produits antimétastatiques les plus actifs.
La migration proprement dites des cellules tumorales a été mesurée dans une chambre de Boyden avec 50 000 cellules par puits et 0,15% de sérum fœtal bovin (FBS) utilisé comme chimio-attractant. Les diamètres des pores de la membrane poreuse séparant les deux compartiments de la chambre de Boyden ont été fixés à 8 pm. Après 16 heures de migration, les cellules ont d’abord été fixées au méthanol durant 3 min puis colorées au Crystal Violet. Le milieu de culture utilisé était le DMEM 4,5 g/L de glucose, GlutaMAX® 1%, pénicilline/streptomycine.
La survie des cellules, afin d’exclure tout effet toxique des produits testés, a été estimée par mesure de l’activité de la succinate déshydrogénase (SDH) mitochondriale sur la réduction du sel de tétrazolium MTT (suspension du formazan obtenu dans du DMSO et mesure de l’absorbance à 570 nm).
Par ailleurs, une évaluation de l’impact des produits testés sur le niveau d’espèces réactives de l'oxygène observé a été réalisée selon la technique DCFDA après 60 minutes de prétraitement des cellules progénitrices métastasiques avec les produits testés.
Sur les figures, F3 signifie : contrôle (cellules non traitées) ; F3 + C x M signifie : cellules traitées avec la (+)-catéchine à une concentration de x molaire; F3 C/L 1:1 xM signifie : cellules traitées avec le complexe (+)-catéchine/lysine selon un ratio d’équivalence molaire 1 : 1 à une concentration de x molaire ; F3 C/L 1:2 x M signifie : cellules traitées avec le complexe (+)-catéchine/lysine selon un ratio d’équivalence molaire 1 : 2 à une concentration de x molaire.
Afin de discuter les résultats obtenus, la concentration molaire de 1 μΜ a été considérée même si d’autres valeurs sont reprises sur les graphes. Cette concentration est la plus pertinente dans l’optique de la fabrication d’un médicament pour lequel on cherche systématiquement à minimiser la concentration en composé actif. Il n’en demeure pas moins que les autres concentrations molaires sont tout aussi adaptées à la fabrication d'un tel médicament d’autant plus que les composés de type flavanoi sont peu toxiques et que ces concentrations font donc partie intégrante de la présente invention.
Exemple 1 : traitement à des concentrations variables de (+)-catéchine (+ C)
Comme on peut le constater à la figure 1A, une concentration molaire de 1 μΜ de (+)-catéchine (+ C) n’affecte pas la survie des cellules tumorales, ce qui indique qu’à cette concentration, la (+)-catéchine n’est pas toxique. La figure 1B permet de constater qu’une concentration molaire de 1 μΜ de (+)-catéchine ne permet cependant pas de diminuer significativement le nombre de cellules tumorales migrant d’un compartiment à l’autre de la cellule de Boyden. Dans un même sens, la figure 1C montre que la (+)-catéchine à cette même concentration de 1 μΜ n’a pas d’impact sur le niveau d’espèces réactives de l’oxygène observé.
Exemple 2 : traitement à des concentrations variables du complexe f+Vcatéchine/lysine selon un ratio d’équivalence molaire 1 : 1
Comme on peut le constater à la figure 2A, une concentration molaire de 1 μΜ du complexe (+)-catéchine/lysine selon un ratio d’équivalence molaire 1 : 1 (C/L 1 :1 ) n’affecte pas la survie des cellules tumorales, ce qui indique qu’à cette concentration, le complexe C/L 1 :1 n’est pas toxique. Par ailleurs, la figure 2B permet de constater qu’une concentration molaire de 1 μΜ de complexe C/L 1 :1 permet de diminuer significativement et jusqu’à 30% le nombre de cellules tumorales migrant d’un compartiment à l’autre de la cellule de Boyden.
Il a été déterminé que cette diminution du pourcentage de cellules tumorales migrantes est liée à une réduction d’environ et d’au moins 10% du niveau d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) produites par les cellules, ceci sous l’effet du complexe C/L 1:1.
Exemple 3 : traitement à des concentrations variables du complexe (+)-catéchine/lysine selon un ratio d'équivalence molaire 1 : 2
Comme on peut Se constater à la figure 3A, une concentration molaire de 1 μΜ du complexe (+)-catéchine/lysine selon un ratio d’équivalence molaire 1 : 2 (C/L 1 :2) n’affecte pas la survie des cellules tumorales, ce qui indique qu'à cette concentration, le complexe C/L 1 :2 n’est pas toxique. Par ailleurs, la figure 3B permet de constater qu’une concentration molaire de 1 μΜ de complexe C/L 1 :2 permet de diminuer significativement et jusqu’à 40% le nombre de cellules tumorales migrant d’un compartiment à l’autre de la cellule de Boyden.
Il est bien entendu que la présente invention n’est en aucune façon limitée aux formes de réalisations décrites ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre des revendications annexées.
Claims (21)
- Modifications des revendications1. Composition comprenant au moins un composé de type flavanol pour une utilisation dans le traitement préventif et/ou curatif de métastases de cancer, caractérisée en ce que ledit au moins un composé de type flavanol est présent sous la forme d’un complexe formé par établissement de liaisons de coordination avec au moins un acide aminé basique ou au moins un dérivé d’un acide aminé basique.
- 2. Composition pour l’utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit composé de type flavanol est la (+)-catéchine.
- 3. Composition pour l’utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit complexe présente un ratio d’équivalence molaire entre ledit composé de type flavanol et ledit au moins un acide aminé basique ou ledit au moins un dérivé d’un acide aminé basique compris entre 1 :1,5 et 1 : 2,5.
- 4. Composition pour l’utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit au moins un composé de catéchine présent sous la forme d’un complexe est présent en une concentration molaire comprise entre 0,01 μΜ et 5000 μΜ, de préférence comprise entre 0,02 pM et 2500 pM, préférentiellement comprise entre 0,1 pM et 1000 pM, de préférence comprise entre 0,5 pM et 500 pM.
- 5. Composition pour l’utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit composé de type flavanol est choisi dans le groupe constitué de la (+)-catéchine, de la (-)-catéchine, de la (+)-épicatéchine, de la (-)-épicatéchine, de la (+)-épigallocatéchine, de la (-)-épigallocatéchine, du (+)-épicatéchine gallate, du (-)-épicatéchine gallate, du (+)-épigallocatéchine gallate, du (-)-épigallocatéchine gallate, de la (+)-gallocatéchine, de la (-)-gallocatéchine, du (+)-gallocatéchine gallate, du (-)-gallocatéchine gallate et leurs mélanges.
- 6. Composition pour l’utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit au moins un acide aminé basique est choisi dans le groupe constitué de la lysine, de l’arginine, de l’ornithine, de la citruline, de l’histidine, de la pyrolysine et du tryptophane, et leurs mélanges.
- 7. Composition pour l’utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit complexe présente un ratio d’équivalence molaire entre ledit composé de type flavanol et ledit au moins un acide aminé basique ou ledit au moins un dérivé d’un acide aminé basique compris entre 1 : 0,25 et 1 : 5, de préférence entre 1 : 1 et 1 : 4, préférentiellement entre 1 : 1 et 1 : 3, de façon préférée entre 1 : 1 et 1 : 2,5, plus préférentiellement entre 1 : 1 et 1 :2.
- 8. Composition pour l’utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle comprend en outre un ou plusieurs excipients biocompatibles.
- 9. Composition pour l’utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle peut comprendre en outre au moins un acide.
- 10. Composition pour l’utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que ledit acide est choisi dans le groupe constitué de l’acide ascorbique, de l’acide acétique, de l’acide citrique, de l’acide chlorhydrique, et de leurs mélanges.
- 11. Composition pour l’utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce qu’elle se présente sous forme liquide ou sous forme solide, de préférence sous forme solide hydrosoluble comme de la poudre ou un comprimé ou encore un ovule ou un suppositoire.
- 12. Composition pour l’utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu’ elle est formulée pour une utilisation par voie orale, rectale, vaginale, injectable ou cutanée.
- 13. Composition pour l’utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la teneur en au moins un composé de type flavanol présent sous la forme d’un complexe formé par établissement de liaisons de coordination avec au moins un acide aminé basique ou au moins un dérivé d’un acide aminé basique est comprise entre 15 et 95% en poids par rapport au poids total de ladite composition, de préférence entre 60 et 90%, avantageusement de 65 à 85% par rapport au poids total de ladite composition.
- 14. Composition pour l’utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que, en solution 0,01 molaire à 25°C, elle présente un pH égal ou supérieur à 3, de préférence compris entre 4 et 11, de manière avantageuse compris entre 4,5 et 9.
- 15. Composition pour l’utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le cancer est un cancer du foie, de la prostate, du sein, de l’utérus, des testicules, de la vessie, des reins, des poumons, des bronches, des os, de la bouche, de l’œsophage, de l’estomac, du pancréas, du colon-rectum ou encore du cerveau.
- 16. Composition pour l’utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 14 caractérisée en ce que le cancer est un cancer hépatocellulaire.
- 17. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 14 pour le traitement préventif et/ou curatif des leucémies.
- 18. Composition pour l’utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 14 pour le traitement préventif et/ou curatif des myélomes.
- 19. Composition pour l’utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 14 pour le traitement préventif et/ou curatif des lymphomes.
- 20. Composition pour l’utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 14 pour le traitement préventif et/ou curatif des mélanomes.
- 21. Utilisation d’une composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 14 pour la fabrication d’un médicament antimétastatique.
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