JP2017533965A - 少なくとも一つのフラバノール型化合物を含んでなる抗転移性組成物 - Google Patents
少なくとも一つのフラバノール型化合物を含んでなる抗転移性組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017533965A JP2017533965A JP2017543894A JP2017543894A JP2017533965A JP 2017533965 A JP2017533965 A JP 2017533965A JP 2017543894 A JP2017543894 A JP 2017543894A JP 2017543894 A JP2017543894 A JP 2017543894A JP 2017533965 A JP2017533965 A JP 2017533965A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- catechin
- flavanol
- use according
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 122
- 150000002206 flavan-3-ols Chemical class 0.000 title claims description 24
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 title abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 30
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 claims description 82
- 229930013915 (+)-catechin Natural products 0.000 claims description 66
- 235000007219 (+)-catechin Nutrition 0.000 claims description 66
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 46
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 34
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 21
- XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N epi-Gallocatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N 0.000 claims description 21
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 claims description 15
- XMOCLSLCDHWDHP-SWLSCSKDSA-N (+)-Epigallocatechin Natural products C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-SWLSCSKDSA-N 0.000 claims description 14
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 14
- PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N (+)-epicatechin Chemical compound C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N 0.000 claims description 12
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 claims description 12
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 12
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- XMOCLSLCDHWDHP-DOMZBBRYSA-N (-)-gallocatechin Chemical compound C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-DOMZBBRYSA-N 0.000 claims description 10
- LSHVYAFMTMFKBA-UHFFFAOYSA-N ECG Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LSHVYAFMTMFKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 claims description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 235000007246 (+)-epicatechin Nutrition 0.000 claims description 6
- 229930013884 (+)-gallocatechin Natural products 0.000 claims description 6
- 235000007243 (+)-gallocatechin Nutrition 0.000 claims description 6
- WMBWREPUVVBILR-GHTZIAJQSA-N (+)-gallocatechin gallate Chemical compound O([C@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-GHTZIAJQSA-N 0.000 claims description 6
- PFTAWBLQPZVEMU-HIFRSBDPSA-N (-)-catechin Chemical compound C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 6
- 229930013799 (-)-catechin Natural products 0.000 claims description 6
- 235000007331 (-)-catechin Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000007355 (-)-epicatechin Nutrition 0.000 claims description 6
- 229930013783 (-)-epicatechin Natural products 0.000 claims description 6
- PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N (-)-epicatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N 0.000 claims description 6
- LSHVYAFMTMFKBA-TZIWHRDSSA-N (-)-epicatechin-3-O-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=CC=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LSHVYAFMTMFKBA-TZIWHRDSSA-N 0.000 claims description 6
- CXQWRCVTCMQVQX-UHFFFAOYSA-N cis-dihydroquercetin Natural products O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 claims description 5
- 150000001766 catechin derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 5
- WMBWREPUVVBILR-NQIIRXRSSA-N (-)-gallocatechin gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 105
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 48
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 47
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 47
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 46
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 35
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 35
- 229940030275 epigallocatechin gallate Drugs 0.000 description 33
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 description 32
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 30
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 29
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 29
- 229940080817 rotenone Drugs 0.000 description 22
- JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N rotenone Natural products O1C2=C3CC(C(C)=C)OC3=CC=C2C(=O)C2C1COC1=C2C=C(OC)C(OC)=C1 JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 16
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 16
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 15
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- CITFYDYEWQIEPX-UHFFFAOYSA-N Flavanol Natural products O1C2=CC(OCC=C(C)C)=CC(O)=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C=C1 CITFYDYEWQIEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 235000011987 flavanols Nutrition 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- OEIJRRGCTVHYTH-UHFFFAOYSA-N Favan-3-ol Chemical compound OC1CC2=CC=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 OEIJRRGCTVHYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 6
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- -1 uses Substances 0.000 description 6
- XMOCLSLCDHWDHP-WFASDCNBSA-N (+)-epigallocatechin Chemical compound C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-WFASDCNBSA-N 0.000 description 5
- VQVUBYASAICPFU-UHFFFAOYSA-N (6'-acetyloxy-2',7'-dichloro-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3'-yl) acetate Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Cl)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(Cl)C(OC(=O)C)=C1 VQVUBYASAICPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N L-Epigallocatechin Natural products OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N epigallocatechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3cc(O)c(O)c(O)c3 DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical class O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 208000005443 Circulating Neoplastic Cells Diseases 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 4
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 3
- ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N L-pyrrolysine Chemical compound C[C@@H]1CC=N[C@H]1C(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 3
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 3
- 229960005337 lysine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical class C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropionic acid Chemical compound OCCC(O)=O ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 description 2
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 102100032742 Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Human genes 0.000 description 2
- 101000654725 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Proteins 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 2
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012632 fluorescent imaging Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 229930014124 (-)-epigallocatechin gallate Natural products 0.000 description 1
- 235000004911 (-)-epigallocatechin gallate Nutrition 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HIIJZYSUEJYLMX-JZRMKITLSA-N 1-fluoranyl-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound [18F]CC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O HIIJZYSUEJYLMX-JZRMKITLSA-N 0.000 description 1
- FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium Chemical class S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001197 Adenocarcinoma of the cervix Diseases 0.000 description 1
- 208000034246 Adenocarcinoma of the cervix uteri Diseases 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BZINKQHNSA-N D-Guluronic Acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BZINKQHNSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 101150094745 Ptk2b gene Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N Streptomycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N Trolox Chemical compound O1C(C)(C(O)=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000081822 Uncaria gambir Species 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001099 axilla Anatomy 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactopyranuronic acid Natural products OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 201000006662 cervical adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001767 chemoprotection Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000014541 detection of hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- VFSWRBJYBQXUTE-UHFFFAOYSA-N epi-Gallocatechin 3-O-gallate Natural products Oc1ccc2C(=O)C(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)C(Oc2c1)c4cc(O)c(O)c(O)c4 VFSWRBJYBQXUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930182497 flavan-3-ol Natural products 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000008316 intracellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- XCAUINMIESBTBL-UHFFFAOYSA-N lead(ii) sulfide Chemical group [Pb]=S XCAUINMIESBTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 210000001370 mediastinum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006540 mitochondrial respiration Effects 0.000 description 1
- GVZFUVXPTPGOQT-UHFFFAOYSA-M mitoq Chemical compound CS([O-])(=O)=O.O=C1C(OC)=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCC[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1C GVZFUVXPTPGOQT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000017807 phytochemicals Nutrition 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229930000223 plant secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 235000021135 plant-based food Nutrition 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/175—Amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Botany (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本発明は、医薬としてのその使用のための少なくとも一つのフラバノール型化合物を含んでなる抗転移性組成物に関し、前記少なくとも一つのフラバノール型化合物は、少なくとも一つの塩基性アミノ酸及び/又は塩基性アミノ酸の少なくとも一つの誘導体との配位結合の生成により形成される錯体の形態で存在する。
Description
本発明は、医薬として使用するための少なくとも一つのフラバノール型化合物を含んでなる組成物に関する。
カテキンは、その抗酸化性及び化学保護性の特徴のために知られる植物化学分子である。これらは、多くの植物基剤の食品中に、そして茶葉中に高濃度で存在する。果実及び緑茶の抗発癌性効果を証明する疫学的な研究が、その抗腫瘍化活性の調査を促進している。然しながら、その普通の一般的な構造、その生化学的特徴におけるかなりの差及びこれらの化合物の生体利用性及び安定性のその結果は、in vitroで観察される結果が必ずしも代表的ではなかったことを意味している。
少なくとも一つのフラバノール型化合物を含んでなる組成物の抗転移性活性は、Menon et al.(Cancer Letters 1999,141:159−165)による研究中で示唆されている。この文献は、黒色腫細胞の浸潤が、静脈注射により癌細胞を受けたマウス中で、これらが、フラバノール型化合物のカテキンで治療された場合、阻害されることを示している。この研究は、更に特に、黒色腫細胞の浸潤の阻害が、メタロプロテナーゼの作用に対するカテキンの阻害活性によることを提案し、これは、これらの酵素による接続網の分解を遮断することを可能にするものであり、そして従ってこれは、腫瘍細胞が健康な器官に侵入し、そしてそこに転移を形成することを防止するものである。
同様に、少なくとも一つのフラバノール型化合物を含んでなるもう一つの組成物の抗腫瘍化効果は、Weyant et al.(Cancer Research 2001,61:118−125)による研究中に記載されている。この研究は、(+)−カテキンが、上皮細胞の細胞外マトリックスへの接着を改変するものであり、そして腫瘍細胞の細胞骨格に変化を誘発するするものであり、その結果、癌細胞の遊走を調節するものであるという仮説を提案している。
然しながら、更に最近の研究は、カテキンの抗増殖性効果が、緑茶中の最も豊富なフラバノールであるエピガロカテキン−3−没食子酸(EGCG)のそれと比較して無視可能であることを証明している(Du et al.2012,Nutrients 4:1679−1691)。治療剤としてのこれらのフラバノイドの潜在性を開発することを可能にするためのこれらの化合物の作用のモードに関する多くの疑問が、更に残っている。
転移の原因ある細胞と言われる転移性前駆体細胞が、これらに不適である環境におけるその生存及びその増殖を確実にするために、エネルギー基質の非常に有意な供給を必要とすることは公知であるが、転移過程中の腫瘍細胞の内転移を制御する代謝経路は、なお非常に不十分にしか知られていない。然しながら、Porporato et al.(Cell Reports 2014,8:54−66)による研究において、代謝性前駆体細胞によるスーパーオキシドラジカルの増加した産生が、その遊走を促進するように見受けられることが証明されている。更に具体的には、転移性前駆体細胞のミトコンドリアレベルにおいて、スーパーオキシドラジカル及び反応性酸素種(ROS)の過剰な産生、並びにこれらを破壊することが可能な抗酸化物系間の不均衡が、これらの癌細胞が出発腫瘍から離れた組織に内転移し、これらが転移をそこに発生するためにコロニー化することの可能性を説明することができることが証明されている。
このミトコンドリアの転移性前駆体細胞によるスーパーオキシドラジカル及び他の反応性酸素種(ROS)の過剰産生、並びにその遊走を阻害する目的で制御するために、ミトコンドリアのスーパーオキシドの産生の阻害剤としてこれらの細胞のミトコンドリアを選択的に標的とする抗酸化剤を使用することが想定されている。例えば、阻害剤、例えばキノン分子のトリフェニルホスホニウム塩(mitoQ)又はピペリジン由来分子(mitoTEMPO)の使用が現時点で行われ、トリフェニルホスホニウム基は、これらの産物がミトコンドリアに浸透することを可能にする。然しながら、これらのキノン分子のトリフェニルホスホニウム塩又はピペリジン由来分子の毒性は、殆ど未知である。
更に、ミトコンドリアに対して非標的性の作用を持つ一般的な抗酸化物質、例えばN−アセチルシステイン、ビタミンC及びトロロクスは、腫瘍の成長(Porporato PE and Sonveaux P,Mol.Cell.Oncol.2015;2:DOI:10.4161/23723548.2014.968043)及び転移性内転移(Piskounova et al.,Nature 2015 doi:10.1038/nature15726;Le Gal et al.,Sci.Transl.Med.2015;7:308re8)を促進することができる。
不幸にも、現時点で既知であり、そして抗酸化物質を含んでなる抗転移性組成物は、転移性前駆体細胞の遊走を比較的僅かにのみ最小化することを可能にする。
Menon et al.,Cancer Letters 1999,141:159−165;
Weyant et al.,Cancer Research 2001,61:118−125;
Du et al.2012,Nutrients 4:1679−1691;
Porporato et al.,Cell Reports 2014,8:54−66;
Porporato PE and Sonveaux P,Mol.Cell.Oncol.2015;2:DOI:10.4161/23723548.2014.968043;
Piskounova et al.,Nature 2015 doi:10.1038/nature15726;
Le Gal et al.,Sci.Transl.Med.2015;7:308re8。
発明の概要
本発明は、少なくとも一つのフラバノール型化合物を含んでなる組成物に関し、この組成物は、前記少なくとも一つのフラバノール型化合物が、少なくとも一つの塩基性アミノ酸又は塩基性アミノ酸の少なくとも一つの誘導体との配位結合の生成によって形成される錯体の形態で存在することで特徴づけられる。従って、本発明によれば、これは、フラバノール型化合物及び少なくとも一つの塩基性アミノ酸又は塩基性アミノ酸の少なくとも一つの誘導体間の配位結合の生成によって形成された分子錯体である。
本発明は、少なくとも一つのフラバノール型化合物を含んでなる組成物に関し、この組成物は、前記少なくとも一つのフラバノール型化合物が、少なくとも一つの塩基性アミノ酸又は塩基性アミノ酸の少なくとも一つの誘導体との配位結合の生成によって形成される錯体の形態で存在することで特徴づけられる。従って、本発明によれば、これは、フラバノール型化合物及び少なくとも一つの塩基性アミノ酸又は塩基性アミノ酸の少なくとも一つの誘導体間の配位結合の生成によって形成された分子錯体である。
第一の側面によれば、本発明は、前記少なくとも一つのフラバノール型化合物が、少なくとも一つの塩基性アミノ酸又は塩基性アミノ酸の少なくとも一つの誘導体との配位結合の生成によって形成される錯体の形態で存在することで特徴づけられる、癌の転移の予防的及び/又は治癒的治療において使用するための、少なくとも一つのフラバノール型化合物を含んでなる組成物に関する。
一つの態様において、組成物は、前記フラバノール型化合物が、(+)−カテキン、(−)−カテキン、(+)−エピカテキン、(−)−エピカテキン、(+)−エピガロカテキン、(−)−エピガロカテキン、(+)−没食子酸エピカテキン、(−)−没食子酸エピカテキン、(+)−ガロカテキン、(−)−ガロカテキン、(+)−没食子酸ガロカテキン、(−)−没食子酸ガロカテキン、及びこれらの混合物からなる群から選択されることにおいて特徴づけられる。一つの好ましい態様において、組成物は、前記フラバノール型化合物がカテキン又はカテキン誘導体であることにおいて特徴づけられる。
一つの態様において、組成物は、前記錯体が、前記フラバノール型化合物及び前記少なくとも一つの塩基性アミノ酸又は塩基性アミノ酸の少なくとも一つの誘導体間の1:0.25ないし1:5間、好ましくは1:1ないし1:4間、好ましくは1:1ないし1:3間、好ましくは1:1ないし1:2.5間、更に好ましくは1:1ないし1:2間のモル当量比を有することにおいて特徴づけられる。一つの好ましい態様において、組成物は、前記錯体が、前記フラバノール型化合物及び前記少なくとも一つの塩基性アミノ酸又は塩基性アミノ酸の少なくとも一つの誘導体間の1:2ないし1:4間、例えば1:2のモル当量比を有することにおいて特徴づけられる。
一つの態様において、組成物は、前記少なくとも一つの塩基性アミノ酸が、リシン、アルギニン、オルニチン、シトルリン、ヒスチジン、ピロリシン、トリプトファン、プロリン、及びこれらの混合物からなる群から選択されることにおいて特徴づけられる。一つの好ましい態様において、前記少なくとも一つの塩基性アミノ酸は、リシンである。
一つの態様によれば、組成物は、これが更に少なくとも一つの酸を含んでなることにおいて特徴づけられる。一つの好ましい態様において、前記少なくとも一つの酸は、アスコルビン酸、酢酸、クエン酸、塩酸、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
一つの態様において、組成物は、錯体の形態で存在する前記少なくとも一つのフラバノール型化合物が、0.01μMないし5000μM間、好ましくは0.02μMないし2500μM間、優先的には0.1μMないし1000μM間、好ましくは0.5μMないし500μM間のモル濃度で存在することにおいて特徴づけられる。
一つの態様において、組成物は、これが、更に一つ又はそれより多い生体適合性の賦形剤を含んでなることにおいて特徴づけられる。
一つの態様において、組成物は、これが、液体の形態又は固体の形態、好ましくは水溶性固体の形態、例えば粉末又は錠剤或いは他にペッサリー又は座薬であることにおいて特徴づけられる。
一つの態様において、組成物は、これが、液体の形態又は固体の形態、好ましくは水溶性固体の形態、例えば粉末又は錠剤或いは他にペッサリー又は座薬であることにおいて特徴づけられる。
一つの態様において、組成物は、これが、経口、直腸、膣、注射、又は皮膚の使用のために処方されることにおいて特徴づけられる。
一つの態様において、組成物は、少なくとも一つの塩基性アミノ酸又は塩基性アミノ酸の少なくとも一つの誘導体との配位結合の生成によって形成される錯体の形態で存在する少なくとも一つのフラバノール型化合物の含有率が、前記組成物の全重量に対して15%ないし95重量%間、好ましくは60%ないし90%間、好都合には前記組成物の全重量に対して65%ないし85重量%間であることにおいて特徴づけられる。
一つの態様において、組成物は、少なくとも一つの塩基性アミノ酸又は塩基性アミノ酸の少なくとも一つの誘導体との配位結合の生成によって形成される錯体の形態で存在する少なくとも一つのフラバノール型化合物の含有率が、前記組成物の全重量に対して15%ないし95重量%間、好ましくは60%ないし90%間、好都合には前記組成物の全重量に対して65%ないし85重量%間であることにおいて特徴づけられる。
一つの態様において、組成物は、25℃における0.01モルの溶液において、これが、3より大きいか又はそれに等しい、好ましくは4ないし11間、好都合には4.5ないし9間のpHを有することにおいて特徴づけられる。一つの好ましい態様において、これは、7.2ないし7.4間のpHを有する。
一つの態様において、癌は、肝臓、前立腺、乳房、子宮、精巣、膀胱、腎臓、肺、気管支、骨、口腔、食道、胃、膵臓、結腸直腸又は他に脳癌である。一つの態様において、癌は、肝細胞癌である。一つの態様において、癌は、白血病、骨髄腫、リンパ腫又は黒色腫である。
もう一つの側面によれば、本発明は、前記少なくとも一つのフラバノール型化合物が、少なくとも一つの塩基性アミノ酸又は塩基性アミノ酸の少なくとも一つの誘導体との配位結合の生成によって形成される錯体の形態で存在することにおいて特徴づけられる、医薬として使用するための、少なくとも一つのフラバノール型化合物を含んでなる抗転移性組成物に関する。一つの態様において、組成物は、錯体の形態で存在する前記少なくとも一つのフラバノール型化合物が、0.01μMないし5000μM間、好ましくは0.02μMないし2500μM間、好ましくは0.1μMないし1000μM間、好ましくは0.5μMないし500μM間のモル濃度で存在することにおいて特徴づけられる。一つの態様において、組成物は、前記フラバノール型化合物が、(+)−カテキン、(−)−カテキン、(+)−エピカテキン、(−)−エピカテキン、(+)−エピガロカテキン、(−)−エピガロカテキン、(+)−没食子酸エピカテキン、(−)−没食子酸エピカテキン、(+)−ガロカテキン、(−)−ガロカテキン、(+)−没食子酸ガロカテキン、(−)−没食子酸ガロカテキン、及びこれらの混合物からなる群から選択されることにおいて特徴づけられる。一つの態様において、組成物は、前記少なくとも一つの塩基性アミノ酸が、リシン、アルギニン、オルニチン、シトルリン、ヒスチジン、ピロリシン、プロリン及びトリプトファン、並びにこれらの混合物からなる群から選択されることにおいて特徴づけられる。一つの態様において、組成物は、前記錯体が、前記フラバノール型化合物及び前記少なくとも一つの塩基性アミノ酸又は塩基性アミノ酸の少なくとも一つの誘導体間の1:0.25ないし1:5間、好ましくは1:1ないし1:4間、優先的には1:1ないし1:3間、好ましくは1:1ないし1:2.5間、更に優先的には1:1ないし1:2間のモル当量比を有することにおいて特徴づけられる。一つの態様において、組成物は、これが、更に一つ又はそれより多い生体適合性の賦形剤を含んでなることにおいて特徴づけられる。一つの態様において、組成物は、これが、更に少なくとも一つの酸を含んでなることができることにおいて特徴づけられる。一つの態様において、組成物は、前記酸がアスコルビン酸、酢酸、クエン酸、塩酸、及びこれらの混合物からなる群から選択されることにおいて特徴づけられる。一つの態様において、組成物は、これが、液体の形態又は固体の形態、好ましくは水溶性固体の形態、例えば粉末又は錠剤或いは他にペッサリー又は座薬であることにおいて特徴づけられる。一つの態様において、本発明は、経口、直腸、膣、注射又は皮膚の使用のための先に記載したとおりの組成物を含んでなる。一つの態様において、組成物は、少なくとも一つの塩基性アミノ酸又は塩基性アミノ酸の少なくとも一つの誘導体との配位結合の生成によって形成される錯体の形態で存在する少なくとも一つのフラバノール型化合物の含有率が、前記組成物の全重量に対して15%ないし95重量%間、好ましくは60%ないし90%間、好都合には前記組成物の全重量に対して65%ないし85重量%間であることにおいて特徴づけられる。一つの態様において、組成物は、25℃における0.01モルの溶液において、これが、3より大きいか又はそれに等しい、好ましくは4ないし11間、好都合には4.5ないし9間のpHを有することにおいて特徴づけられる。一つの態様において、本発明は、肝臓、前立腺、乳房、子宮、精巣、膀胱、腎臓、肺、気管支、骨、口腔、食道、胃、膵臓、結腸直腸又は他に脳癌の予防的及び/又は治癒的治療のための、先に記載したとおりの組成物に関する。一つの態様において、本発明は、癌、好ましくは肝細胞癌の予防的及び/又は治癒的治療のための先に記載したとおりの組成物に関する。一つの態様において、本発明は、白血病の予防的及び/又は治癒的治療のための先に記載したとおりの組成物に関する。一つの態様において、本発明は、骨髄腫の予防的及び/又は治癒的治療のための先に記載したとおりの組成物に関する。一つの態様において、本発明は、リンパ腫の予防的及び/又は治癒的治療のための先に記載したとおりの組成物に関する。一つの態様において、本発明は、黒色腫の予防的及び/又は治癒的治療のための先に記載したとおりの組成物に関する。本発明は、更に、抗転移性医薬の産生のための先に記載したとおりの組成物の使用に関する。
独立の及び従属性の請求項は、本発明の特定の、そして好ましい特徴を定義する。従属性の請求項の特徴は、独立の請求項の特徴と又は他の従属性の請求項の特徴と、適宜組み合わせることができる。付属する請求項は、更に本発明の記載を介して明示のために含まれる。
発明の詳細な説明
本発明を非常に詳細に記載する前に、本発明が、記載される特定の方法、組成、使用、成分、産物又は組合せに制約されず、これらの組成、使用、方法、成分、産物又は組合せは、恐らく勿論変化することは理解されるべきである。本明細書中で使用される言語は、本発明の適用の分野が、制約として添付の特許請求の範囲のみを有するものであることを考慮すれば、制限的と考えることはできないことも更に理解されることである。
本発明を非常に詳細に記載する前に、本発明が、記載される特定の方法、組成、使用、成分、産物又は組合せに制約されず、これらの組成、使用、方法、成分、産物又は組合せは、恐らく勿論変化することは理解されるべきである。本明細書中で使用される言語は、本発明の適用の分野が、制約として添付の特許請求の範囲のみを有するものであることを考慮すれば、制限的と考えることはできないことも更に理解されることである。
本明細書中で使用する場合、単数の形態“一つ”、“一つの”及び“その”は、状況が明確に反対を示す場合を除き、単数及び複数への言及を含む。
用語“含んでなり”、“含んでなる”及び“からなる”は、本明細書中で使用する場合、“含み”、“含む”、“含有し”又は“含有する”の同義語であり、そして包括的であるか又は開かれ、そして記述されていない更なるメンバー、要素又は方法の工程を排除しない。用語“含んでなり”、“含んでなる”及び“からなる”が、本明細書中で使用する場合、用語“構成される”、“にある”及び“からなる”を、そして更に用語“本質的に、からなる”、“本質的に、にある”及び“本質的に、からなる”を含んでなることは忘れてはならない。
用語“含んでなり”、“含んでなる”及び“からなる”は、本明細書中で使用する場合、“含み”、“含む”、“含有し”又は“含有する”の同義語であり、そして包括的であるか又は開かれ、そして記述されていない更なるメンバー、要素又は方法の工程を排除しない。用語“含んでなり”、“含んでなる”及び“からなる”が、本明細書中で使用する場合、用語“構成される”、“にある”及び“からなる”を、そして更に用語“本質的に、からなる”、“本質的に、にある”及び“本質的に、からなる”を含んでなることは忘れてはならない。
その両端の点による数値の範囲の記述は、全ての数字及びそれぞれの範囲に統合された小数を、そして更に引用された両端の点を含む。
用語“約”又は“概略”は、本明細書中で使用する場合、測定可能な数値、例えばパラメーター、量、時間、及び他の類似のものに適用される場合、これらの変化が本発明を実行するために適当である限り、規定された数値に対して±20%又はそれより小さい、好ましくは±10%又はそれより小さい、更に好ましくは±5%又はそれより小さい、そしてなお更に好ましくは±1%又はそれより小さい変化の程度があることを意味する。記載“約”又は“概略”が指す数値が、更に、それ自体が具体的であり、そして好ましくは記載されることは理解される。
用語“約”又は“概略”は、本明細書中で使用する場合、測定可能な数値、例えばパラメーター、量、時間、及び他の類似のものに適用される場合、これらの変化が本発明を実行するために適当である限り、規定された数値に対して±20%又はそれより小さい、好ましくは±10%又はそれより小さい、更に好ましくは±5%又はそれより小さい、そしてなお更に好ましくは±1%又はそれより小さい変化の程度があることを意味する。記載“約”又は“概略”が指す数値が、更に、それ自体が具体的であり、そして好ましくは記載されることは理解される。
用語“一つ又はそれより多い”又は“少なくとも一つ”、例えばメンバーの群の一つ又はそれより多い、或いは少なくとも一つのメンバーは、例による証明によってそのように明確であるが、用語は、特に、前記メンバーのいずれか一つに対する、又は前記メンバーの少なくともいずれか二つ、例えば前記メンバーの≧3、≧4、≧5、≧6又は≧7、等に、そして全ての前記メンバーに対するまでの言及を含む。
本発明の記載において引用される全ての参考文献は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。特に、本明細書中に明確に記述される参考文献の全ての教示は、参考文献として援用される。
これらが他に定義されない限り、技術的及び科学的用語を含む本発明の記載において使用される全ての用語は、本発明が一部であるいずれもの当業者によって普通に理解される意味を有する。更なる情報として、用語の定義が、本発明の教示のより良好な理解のために含まれる。
以下の段落において、本発明の各種の側面が非常に詳細に定義される。従って、定義されたそれぞれの側面は、明確に他に示されない限り、いずれか一つの又は他の側面と組合せることができる。特に、好ましい又は好都合であると示されたいずれもの特徴は、好ましい又は好都合であると示された一つ又は他の特徴と組合せることができる。
“一つの態様”に対するこの記載におけるいずれもの言及は、その態様に関して記載される特定の機能、構造又は特徴は、本発明の少なくとも一つの態様に含まれることを意味する。従って、この記載中の各種の場所における語句“一つの態様において”の出現は、全てが必ずしも同じ態様を指さないが、しかしそうであることもあり得る。更に、特定の機能、構造又は特徴は、一つ又はそれより多い態様中のこの記載を読む当業者にとって、明白に見受けられるものである、いずれもの適当な様式で組合せることができる。更に、本明細書中に記載される幾つかの態様が幾つかを、しかし、他の態様に含まれない他の特徴を含んでなるが、各種の態様の特徴の組合せは、本発明の適用の分野であり、そして当業者によって理解されるものであるように、各種の態様を形成する。例えば、付属する特許請求の範囲において、特許請求される態様のいずれか一つは、いずれもの組合せで使用することができる。
以下の本発明の詳細な記載において、本発明の不可欠な部分である付属する図面に対する言及が行われ、そして本発明を行うことができる具体的な態様の単なる例示の方法として提示される。他の態様を使用することができ、そして構造的又は理論的改変を、本発明の適用の分野から逸脱することなく導入することができることは理解される。従って、以下の詳細な記載は、制約的と考えるべきではなく、そして本発明の適用の分野は、付属する特許請求の範囲によって定義される。
本明細書中で使用する場合、本発明の目的のための表現“少なくとも一つのフラバノール型化合物を含んでなる組成物”は、一つ又はそれより多いフラバノール型化合物を含んでなる組成物を指す。これは、少なくとも一つのフラバノール化合物を主として含んでなる又は排他的にそれからなる組成物を含んでなるが、しかしそれに制約されない。
本発明の目的のために、用語“抗転移性組成物”は、転移の形成を予防するか又は少なくとも最小化する組成物を意味することを意図し、即ち、これは、初期に影響された部位から離れた、そして血液又はリンパ液の循環によって到達する組織又は器官における、腫瘍細胞(転移性前駆体細胞)の内転移(遊走)及び/又は浸潤及び/又は成長及び/又は増殖を予防又は少なくとも最小化する。同様に、本明細書中で使用する場合、表現“抗転移性治療のための方法”は、本発明の目的のために、転移の形成を予防又は少なくとも最小化する治療を意味することを意図し、即ちこれは、初期に影響された部位から離れた、そして血液又はリンパ液の循環によって到達する器官における、腫瘍細胞(転移性前駆体細胞)の内転移(遊走)及び/又は浸潤及び/又は成長及び/又は増殖を予防又は少なくとも最小化する。
用語“患者”は、本発明による治療を必要とするいずれもの動物を意味することを意図する。これは、両方の動物、更に特に哺乳動物、及びヒトを含んでなる。
用語“代謝性前駆体細胞”は、本発明の目的のために、転移に責任のある細胞を意味することを意図する。
用語“代謝性前駆体細胞”は、本発明の目的のために、転移に責任のある細胞を意味することを意図する。
用語“塩基性アミノ酸の誘導体”は、本発明の目的のために、塩基性アミノ酸のいずれもの化学的誘導体、例えばアミノ基の−CH3又は−C2H5或いは他の基の付加を意味することを意図する。
フラバノール、3−フラバノール、フラバン−3−オール又は他のカテキンは、フラボノイドのサブファミリーであり、これは、三つの炭素によって結合された二つの芳香族環:C6−C3−C6によって形成された全てが一つの、そして同じ基本的構造を共有する植物の二次代謝産物である。
用語“カテキン誘導体”は、本発明の目的のために、その一つ又はそれより多いそのOH機能が、例えばアルキル化又はアシル化によって誘導体化されたカテキン、例えばテトラメトキシカテキン、ペンタアセトキシカテキン、及び環状誘導体を意味することを意図する。
フラバノールは、本発明による組成物中に、少なくとも一つの塩基性アミノ酸又は塩基性アミノ酸の少なくとも一つの誘導体との配位結合の生成によって形成された錯体の形態で存在する。配位結合の生成によって形成される錯体に対する言及が行われ、弱い塩基及び酸、例えば(+)−カテキンは、溶液中で、その濃度の99%より多くが非イオン性の形態であるという事実によって特徴づけられるために、これは、溶液中の非常に少ないイオンを、そして従って塩の形成が起こらないことを意味する。
本発明の状況において、全く驚くべきことに、少なくとも一つの塩基性アミノ酸又は塩基性アミノ酸の少なくとも一つの誘導体との配位結合の生成によって形成された錯体の形態のフラバノール型化合物が、抗転移性組成物として使用することができる、即ち一次腫瘍の出発における転移性前駆体細胞の遊走を阻害するための医薬として使用することができる組成物を提供することを可能にすることが観察されている。
この組成物が、非毒性であり、健康な細胞のミトコンドリアの呼吸を遮断せず、そして転移性前駆体細胞によって産生されるスーパーオキシド及び反応性酸素種の産生を調節する薬剤として作用することが更に示され、これは、特にヒトのための医薬として使用するための明確な利益を構成している。
第一に、驚くべきことに、本発明による錯体の形態のフラバノール型化合物が、スーパーオキシド及び反応性酸素種の転移性前駆体細胞による過剰の産生を、然しながら健康な細胞において天然に必要な、特に細胞間の正しい伝達を確実にし、そして前記細胞の正しい機能のためにその存在を阻害又は完全に排除することなく制御する(即ち調節する)ことを可能にすることが観察されている。
第二に、本発明による錯体の形態のフラバノール型化合物が、一次腫瘍から健康な器官に遊走する転移性前駆体細胞の数の有意な減少を誘発することが可能であることが初めて示されている。
用語“遊走”又は“内転移”は、本発明の目的のために、転移性前駆体細胞の本来の部位(一次腫瘍)から身体の他の部分への移動(リンパ系及び/又は血液系を使用して)を意味することを意図する。
全き驚くべきことに、そして初めて、本発明による錯体の形態のフラバノール型化合物が、一次腫瘍から健康な器官に遊走する転移性前駆体細胞数を、少なくとも5%ないし10%、好ましくは少なくとも20%ない40%、優先的には少なくとも50%ないし75%減少することを可能にする阻害剤であると確認されたことは、本発明の状況内であり、この本発明による錯体の形態のこのフラバノール型化合物は、これらの癌細胞によって産生されるスーパーオキシド及び反応性酸素種(ROS)の産生を調節する。
理論によっていずれかの方法で制約されることを望むものではないが、効果の一部が、転移性前駆体細胞のミトコンドリアによるスーパーオキシド及び反応性酸素種(ROS)の産生に対する効果に起因することができることは推定される。従来の技術が、転移性前駆体細胞によるスーパーオキシド及び反応性酸素種の産生に対する、錯体の形態のフラバノール型化合物による調節の作用のこのモードに関しては、完全に無言であることは注目すべきである。作用のこのモードは、フラバノール型化合物が低濃度でさえ特に強力である抗酸化性化合物であることが知られていたにもかかわらず、これらは、更に非常に低い膜透過能力を有するとして認識されていたために、全てが更に驚きである。従って、このようなフラバノール型化合物が、本発明によって提供されるような錯体の形態においてさえ、転移性前駆体細胞のミトコンドリア膜を通して透過し、そこでスーパーオキシド及び反応性酸素種(ROS)の過剰の産生を調節するために、そして従って遊走する転移性前駆体細胞の数を減少することに対して有意な影響を有することが可能であるものであることは確実に予想されておらず、これは、本発明の状況においてのみ証明されている。
全ての場合、そして特に転移の場合、転移性前駆体細胞によるフリーラジカルの過剰な産生の捕捉剤及び調節剤にとって、正しい部位に、正しい時間に、そして正しい濃度で到着し、そして十分に迅速に作用し、一方同時に、細胞内機構に対して非毒性であることが好ましい。本発明の状況において、全ての予測に対して、少なくとも一つの塩基性アミノ酸又は塩基性アミノ酸の少なくとも一つの誘導体との配位結合の生成によって形成された錯体の形態のフラバノール型化合物は、全てのこれらの判定基準に完全に合致することが決定されている。
更に具体的に、本発明の状況において、本発明による錯体の形態のフラバノール型化合物が、一次腫瘍のレベルにおいて、転移性前駆体細胞によって産生されるミトコンドリアのスーパーオキシドラジカル及びROSの存在を適当に調節することによって、従って前記細胞の遊走を有意に最小化することによって、直接、そして迅速に作用することを可能にすることが証明されている。本発明による錯体の形態のフラバノール型化合物が、ミトコンドリア膜を通して透過する可能であると仮定すると、これは、この化合物が、転写性前駆体細胞のミトコンドリアによって産生されるミトコンドリアのスーパーオキシドラジカル及びROSの適当な比率を捕捉することを可能にするものである。本発明人等によって行われた観察によれば、ミトコンドリアのスーパーオキシドラジカル及びROSを捕捉及び調節は、健康な細胞中のミトコンドリアのスーパーオキシドラジカル及びROSの存在の天然の生理学的平衡を遵守するために適当に起こる。
これらの転移性前駆体細胞の内転移(遊走)の問題が、循環する腫瘍細胞を標的とすることにより供給源において攻撃し、そしてその後の健康な器官及び組織へのその遊走及び形成並びに転移を阻害するために、これは特に好都合であり、これは観察されるいずれもの毒性を伴わず、そして健康な細胞に影響を伴わない。従って、本発明による錯体の形態で存在するフラバノール型化合物の作用が、血液又はリンパ系中の転移性前駆体細胞を標的とするよって少なくとも部分的に起こる限り、前記細胞が実際に健康な器官又は組織に到達する危険性は、有意に最小化される。
いずれもの理論から独立して、本発明による組成物が、認識された転移のモデルにおいて、公表された抗転移性効果を有することが確証されている。一つの態様において、少なくとも一つの塩基性アミノ酸又は塩基性アミノ酸の少なくとも一つの誘導体との配位結合の生成によって形成された錯体の形態で存在する(+)−カテキンの錯体を含んでなる組成物が、特に高い抗転移性効果を有することが確証されている。一つの特別に想定された態様において、(+)−カテキンは、塩基性アミノ酸、例えばリシン又はプロリン、或いはリシン又はプロリンの誘導体との錯体の形態で存在する。実際に、塩基性アミノ酸は、コラーゲンの組成中で本質的な役割を演じ、そしてコラーゲン架橋の形成のために必須である。
一つの態様において、組成物は、カテキンの少なくとも一つの塩基性アミノ酸との錯体を含んでなり、ここにおいて、フラバノールは、(+)−カテキン、(−)−カテキン、(+)−エピカテキン、(−)−エピカテキン、(+)−エピガロカテキン、(−)−エピガロカテキン、(+)−ガロカテキン、(−)−ガロカテキン、(+)−没食子酸ガロカテキン、(−)−没食子酸ガロカテキン、及びこれらの混合物からなる群から選択される。本発明による、即ち本発明による錯体の形態の少なくとも一つのフラバノール型化合物を含んでなる、組成物の抗転移性効果は、従来の技術において最も強力であると考えられていたフラバノールである没食子酸エピガロカテキンと比較して、非常に高いことが確証されている。一つの態様において、フラバノールは、(+)−カテキンである。
一つの態様において、組成物は、更に他の活性化合物、例えば一つ又はそれより多い他のフラバノール又は他の治療的化合物を含んでなる。
最後に、本発明以前に、本発明による錯体の形態のフラバノール型化合物が、抗転移性薬剤として作用することができることを示唆したものはなかった。先に記載したように、しかしこの理論により制約されることを望むものではないが、この錯体が、転移性前駆体細胞からのこの種類のラジカル及びROSに対する調節物質として少なくとも部分的に、前記細胞の遊走が阻害されるような方法で作用することは、非常に可能性がある。
最後に、本発明以前に、本発明による錯体の形態のフラバノール型化合物が、抗転移性薬剤として作用することができることを示唆したものはなかった。先に記載したように、しかしこの理論により制約されることを望むものではないが、この錯体が、転移性前駆体細胞からのこの種類のラジカル及びROSに対する調節物質として少なくとも部分的に、前記細胞の遊走が阻害されるような方法で作用することは、非常に可能性がある。
これらの観察は、フラバノール型化合物が、低い生体利用率を有するとして認識されているために、そして従って、この化合物による生物体中だけでなく、更に消化管によるその同化作用に続く作用が明確に保証されていないために、全てが更に驚くべきことである。事実、これは、本発明によって想定されるような錯体の形態で存在してさえ、フラバノール型化合物が特に低い生体利用率を有することが認識されているため、転移性前駆体細胞からのスーパーオキシドラジカル及びROSに対するフラバノール型化合物による調節の影響を予測することは不可能である。
これに関して、本発明の状況において、フラバノール型化合物及び少なくとも一つの塩基性アミノ酸又は塩基性アミノ酸の少なくとも一つの誘導体間で形成される錯体が、全ての予測に対して、組成物の溶解度も更にこのような錯体の形成により増加されるにもかかわらず、本発明による組成物の生体利用率を改良することを可能にすることが驚くべきことに更に観察されている。実際に、水性媒体中の溶解度が増加される限り、脂質組織を通る錯体の能力が低いものであることが予測される;然しながら、本発明の状況において、全ての予測に対して、更に全く驚くべきことに、溶解度が増加される事実にも関わらず、生体利用率がやはり増加されることが決定されている。
従って、本発明は、塩基性アミノ酸及び/又は塩基性アミノ酸の少なくとも一つの誘導体との錯体の形態で存在する少なくとも一つのフラバノール型化合物を含んでなる組成物及びその使用に関する。好ましくは、錯体の形態で存在する前記少なくとも一つのフラバノール型化合物は、0.01μMないし5000μM間、好ましくは0.02μMないし2500μM間、優先的には0.1μMないし1000μM間、好ましくは0.5μMないし500μM間のモル濃度で存在する。錯体の形態で存在するフラバノール型化合物のこのようなモル濃度は、転移性前駆体細胞によって過剰に産生されるミトコンドリアのスーパーオキシドラジカル及びROSの存在を調節(制御)する薬剤として後者に対して作用するために適当であるとして決定されている。好ましくは、これらのモル濃度は、当該フラバノール型化合物に分子量によれば0.0002mg/mlないし400mg/ml間の錯体の形態で存在するフラバノール型化合物の濃度に対応する。
好都合には、前記フラバノール型化合物は、(+)−カテキン、(−)−カテキン、(+)−エピカテキン、(−)−エピカテキン、(+)−エピガロカテキン、(−)−エピガロカテキン、(+)−没食子酸エピカテキン、(−)−没食子酸エピカテキン、(+)−没食子酸エピガロカテキン、(−)−没食子酸エピガロカテキン、(+)−ガロカテキン、(−)−ガロカテキン、(+)−没食子酸ガロカテキン、(−)−没食子酸ガロカテキン、及びこれらの混合物からなる群から選択される。好ましくはフラバノールは、(+)−カテキン、(−)−カテキン、(+)−エピカテキン、(−)−エピカテキン、(+)−エピガロカテキン、(−)−エピガロカテキン、(+)−没食子酸エピカテキン、(−)−没食子酸エピカテキン、(+)−ガロカテキン、(−)−ガロカテキン、(+)−没食子酸ガロカテキン、(−)−没食子酸ガロカテキン、及びこれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、フラバノール型化合物は、(+)−カテキンである。
好都合には、前記少なくとも一つの塩基性アミノ酸は、リシン、アルギニン、オルニチン、シトルリン、ヒスチジン、ピロリシン、トリプトファン、プロリン、及びこれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、前記少なくとも一つの塩基性アミノ酸は、リシン、アルギニン及びプロリンからなる群から選択される。更に特に、一つの態様において、塩基性アミノ酸はリシンである。
好ましくは、前記錯体は、前記フラバノール型化合物及び前記少なくとも一つの塩基性アミノ酸又は塩基性アミノ酸の前記少なくとも一つの誘導体間の1:0.25ないし1:5間、好ましくは1:1ないし1:4間、優先的には1:1ないし1:3間、好ましくは1:1ないし1:2.5間、更に優先的には1:1ないし1:2間のモル当量比を有する。前記フラバノール型化合物及び前記少なくとも一つの塩基性アミノ酸間のこのようなモル当量比は、本発明の状況において、転移性前駆体細胞の遊走を阻害するために適当である錯体を提供することが可能であるとして決定されている。
好ましくは、前記モル当量比は、1:1より大きいか、又はそれに等しく、特に1:1より大きい。
好都合には、前記モル当量比は、1:3より小さいか、又はそれに等しい。
好都合には、前記モル当量比は、1:3より小さいか、又はそれに等しい。
好都合には、前記モル当量比は、1:2に等しいか、又は1:2ないし1:4間、更に優先的には1:2ないし1:3間である。
特に、前記モル当量比は、1:3より小さいか、更に好ましくは1:2.5より小さいか、又はそれに等しい。
特に、前記モル当量比は、1:3より小さいか、更に好ましくは1:2.5より小さいか、又はそれに等しい。
優先的には、前記モル当量比は、1:2より小さい。
別に、モル当量比は、1:1.5ないし1:2.5間、好ましくは1:1.5ないし1:2間である。
別に、モル当量比は、1:1.5ないし1:2.5間、好ましくは1:1.5ないし1:2間である。
好都合には、前記モル当量比は、1:1より大きいか、又はそれに等しく、そして1:2.50より小さいか又はそれに等しい。
非常に好都合には、前記モル当量比は、1:1より大きいか、又はそれに等しく、そして1:1.5より小さいか又はそれに等しい。
非常に好都合には、前記モル当量比は、1:1より大きいか、又はそれに等しく、そして1:1.5より小さいか又はそれに等しい。
好ましくは、前記モル当量比は、1:1.5より大きいか、又はそれに等しく、そして1:2より小さいか又はそれに等しい。
好ましくは、前記モル当量比は、1:1.5より大きいか、そしてそれに等しく、そして1:2.5より小さいか又はそれに等しい。
好ましくは、前記モル当量比は、1:1.5より大きいか、そしてそれに等しく、そして1:2.5より小さいか又はそれに等しい。
優先的には、本発明による前記組成物は、更に、一つ又はそれより多い生体適合性の賦形剤を含んでなる。例えば、前記組成物は、一つ又はそれより多い潤滑剤、保存剤、安定剤、甘味剤、接着剤、アジュバント、染料、崩壊剤、増量剤及び浸透性活性化剤を含んでなることができる。賦形剤は、当業者によって公知である。
好都合には、本発明による前記組成物は、酸を含んでなることができる。この酸の存在は、組成物のpHを低い値に、錯体の天然の酸性度より大幅に低く調節すること(処方されるように、又は投与前に形成されるように)を可能にする。一つの態様において、組成物のpHは、約4.0ないし6.0であり、これによって、錯体の安定化を可能にする。一つの態様において、組成物のpHは、約7.2ないし7.4の生理学的pH値まで高い。一つの態様において、組成物のpHは調節され、従って組成物のその方鉛鉱の形態に、例えば約7.2ないし7.4の生理学的pHにおける溶液中で安定化することを可能にする。組成物のpHは、更に、医薬物としての組成物の使用にも依存することができ、更に特に、これは、想定される投与の経路に依存することができる。一つの態様において、本発明による化合物の注射用の形態の調製は、これは所望により使用前に即座に調製することができるが、例えば想定される。
この状況におけるpHの値を減少するために想定される酸は、無機酸であることができ、これは、塩酸、硫酸又はリン酸からなる群から選択することができ、或いは有機酸、例えば脂肪族、脂環式、芳香族又は複素環酸であることができ、これらは、カルボン酸又はスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベータ−ヒドロキシプロピオン酸、ベータ−ヒドロキシ酪酸、マロン酸及びガラクツロン酸である。
好ましくは、前記酸は、アスコルビン酸、酢酸、クエン酸、塩酸、及びこれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは前記酸は、塩酸である。
一つの態様において、組成物は、化合物の溶解度及び安定性を改良するために、一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な酸又は塩基付加塩或いはこれらの溶媒和物を含んでなることができる。α−又はγ−シクロデキストリン又はこれらの誘導体、特にヒドロキシアルキルで置換されたシクロデキストリン、例えば2−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン又は他にスルホブチルシクロデキストリンを使用することは好都合であることができる。一つの態様において、組成物は、更に、溶媒、例えばアルコールを含んでなることができ、これは、化合物の溶解度及び/又は安定性を改良することができる。
一つの態様において、組成物は、化合物の溶解度及び安定性を改良するために、一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な酸又は塩基付加塩或いはこれらの溶媒和物を含んでなることができる。α−又はγ−シクロデキストリン又はこれらの誘導体、特にヒドロキシアルキルで置換されたシクロデキストリン、例えば2−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン又は他にスルホブチルシクロデキストリンを使用することは好都合であることができる。一つの態様において、組成物は、更に、溶媒、例えばアルコールを含んでなることができ、これは、化合物の溶解度及び/又は安定性を改良することができる。
好都合には、本発明による組成物は、液体の形態又は固体の形態である。一つの態様において、組成物は、水溶性固体の形態、例えば粉末又は錠剤、或いはペッサリー又は座薬である。
一つの態様において、組成物は、同時使用又は投与直前の混合のための、構成物(フラバノール、アミノ酸、及び所望による酸及び賦形剤)の混合された製剤として想定される。更に特に、この種類の処方は、経口投与のために想定される。例えば、組成物は、錠剤の形態で処方することができる。これらの態様において、前記錯体は、事後投与を形成する。
好都合には、本発明による前記組成物は、経口的、直腸的、膣的に、注射又は皮膚によって使用される。
好ましくは、本発明による組成物は、少なくとも一つの塩基性アミノ酸又は塩基性アミノ酸の少なくとも一つの誘導体との配位結合の生成によって形成される錯体の形態で存在する少なくとも一つのフラバノール型化合物の含有率が、前記組成物の全重量に対して15%ないし95重量%間、好ましくは60%ないし90%間、好都合には前記組成物の全重量に対して65%ないし85%であることにおいて特徴づけられる。
好ましくは、本発明による組成物は、少なくとも一つの塩基性アミノ酸又は塩基性アミノ酸の少なくとも一つの誘導体との配位結合の生成によって形成される錯体の形態で存在する少なくとも一つのフラバノール型化合物の含有率が、前記組成物の全重量に対して15%ないし95重量%間、好ましくは60%ないし90%間、好都合には前記組成物の全重量に対して65%ないし85%であることにおいて特徴づけられる。
好都合には、本発明による組成物は、25℃における0.01モルの溶液において、これが、3より大きいか又はそれに等しい、好ましくは4ないし11間、好都合には4.5ないし9間のpHを有することにおいて特徴づけられる。
もう一つの側面によれば、本発明は、癌性疾病の予防的及び/又は治癒的治療のための本発明による組成物の使用に関する。
好ましくは、本発明による化合物は、肝臓、前立腺、乳房、子宮、精巣、膀胱、腎臓、肺、気管支、骨、口腔、食道、胃、膵臓、結腸直腸又は他に脳癌の予防的及び/又は治癒的治療のために使用される。
好ましくは、本発明による化合物は、肝臓、前立腺、乳房、子宮、精巣、膀胱、腎臓、肺、気管支、骨、口腔、食道、胃、膵臓、結腸直腸又は他に脳癌の予防的及び/又は治癒的治療のために使用される。
好ましくは、本発明による化合物は、癌、好ましくは肝細胞癌の予防的及び/又は治癒的治療のために使用される。
好ましくは、本発明による化合物は、白血病の予防的及び/又は治癒的治療のために使用される。
好ましくは、本発明による化合物は、白血病の予防的及び/又は治癒的治療のために使用される。
好ましくは、本発明による化合物は、骨髄癌の予防的及び/又は治癒的治療のために使用される。
好ましくは、本発明による化合物は、リンパ腫の予防的及び/又は治癒的治療のために使用される。
好ましくは、本発明による化合物は、リンパ腫の予防的及び/又は治癒的治療のために使用される。
好ましくは、本発明による化合物は、黒色腫の予防的及び/又は治癒的治療のために使用される。
本発明は、更に、癌の転移の予防又は治療のための、本発明による組成物の使用に関する。従って本発明は、特に、抗転移性医薬の産生に関する。
本発明は、更に、癌の転移の予防又は治療のための、本発明による組成物の使用に関する。従って本発明は、特に、抗転移性医薬の産生に関する。
一つの態様において、本発明は、癌の転移に罹った又は罹る危険性の患者の治療を想定する。更に特に、一つの態様において、これらは、腫瘍を持つと診断された患者である。
一つの態様において、腫瘍は、乳房、肝臓、前立腺、子宮、精巣、膀胱、腎臓、肺、気管支、骨、口腔、食道、胃、膵臓、結腸直腸又は他に脳癌腫瘍である。
一つの態様において、腫瘍は、乳房、肝臓、前立腺、子宮、精巣、膀胱、腎臓、肺、気管支、骨、口腔、食道、胃、膵臓、結腸直腸又は他に脳癌腫瘍である。
一つの態様において、本発明は、循環腫瘍細胞(CTS)、即ち血液及びリンパ液中に存在する腫瘍細胞の治療を想定する。優先的には、CTSの中で、組成物は、転移性前駆体細胞、即ち遊走を起こしている細胞を標的とする。
一つの態様において、本発明は、転移の高い危険性を伴う腫瘍を持つと診断された患者の治療を想定する。
一つの態様において、腫瘍は低酸素性腫瘍である。低酸素性の特質は、低酸素状態マーカー、例えばCAIX又はHIF−1アルファの検出によって、或いは低酸素状態指示薬、例えばEF5、又は低酸素状態トレーサー、例えば[18F]−フルオロミソニダゾールを使用することによって組織学的に証明することができる。
一つの態様において、腫瘍は低酸素性腫瘍である。低酸素性の特質は、低酸素状態マーカー、例えばCAIX又はHIF−1アルファの検出によって、或いは低酸素状態指示薬、例えばEF5、又は低酸素状態トレーサー、例えば[18F]−フルオロミソニダゾールを使用することによって組織学的に証明することができる。
一つの態様において、腫瘍は、転移マーカーを発現している腫瘍である。幾つかの転移マーカー、例えばNed9、Pyk2、CPE−デルタ、及びメタロプロテアーゼ2及び/又は9が、そして更にCAIX又はHIF−1アルファが従来の技術において記載されている。
一つの態様において、本発明は、一つ又はそれより多い転移を持つと診断された患者の治療を想定する。
一つの態様において、本発明により想定される治療は、一つ又はそれより多い抗癌剤治療との組合せである。これらの治療は、例えば、制約されるものではないが、外科手術、放射線療法、化学療法、標的治療、ホルモン療法及び免疫療法を含んでなる。組成物は、即ち、もう一つ抗癌治療の前に、その最中に及び/又はその後に投与することができる。
一つの態様において、本発明により想定される治療は、一つ又はそれより多い抗癌剤治療との組合せである。これらの治療は、例えば、制約されるものではないが、外科手術、放射線療法、化学療法、標的治療、ホルモン療法及び免疫療法を含んでなる。組成物は、即ち、もう一つ抗癌治療の前に、その最中に及び/又はその後に投与することができる。
一つの態様において、本発明により想定される治療は、抗増殖作用を持つ化合物との組合せである。
一つの態様において、本発明により想定される治療は、抗酸化作用を持つ、及び/又はROS産生に影響を有する癌に対する医薬又は確立された治療法との組合せである。
一つの態様において、本発明により想定される治療は、抗酸化作用を持つ、及び/又はROS産生に影響を有する癌に対する医薬又は確立された治療法との組合せである。
一つの態様において、想定される治療は、本発明による組成物の、経口的、直腸的、膣的な、注射又は皮膚的による投与を含んでなる。一つの好ましい態様において、投与は、経口的である。
本発明の組成物は、手術前に、手術時に又は手術後に投与することができる。投与量は、一般的に、患者のサイズ、重量及び/又は身体表面積に基づき、投与計画に従って決定される。一つの態様において、組成物は、一日一回、一日二回、一日三回又は一日四回投与することができる。一つの態様において、50mgないし2g/日/患者の投与量の投与を想定することができる。更に特に、約250mgないし750mg/日、例えば500mg/日の投与量を想定することができる。投与及び投与計画の均一性を容易にするために、単位投与量計画形態が想定される医薬組成物を処方することが特に好都合である。本発明の文書の単位投与量計画形態は、単位投与量として役立つ物理的に別個の単位を指し、それぞれの単位は、所定の量の活性成分を含有する。
本発明の他の特徴、詳細及び利点は、本明細書中で以下に、非制約的様式で与えられる実施例、及び付属する図面(グラフ)に対する言及から出現するものである。
実施例
処理された細胞の細胞遊走及び生存の試験が、ヒトの子宮頚部腺癌細胞系、SiHaから得られた超浸潤性腫瘍細胞のモデルで行われた。超浸潤性SiHa−F3(グラフ上ではF3)の選択は、Matrigel(登録商標)で被覆されたTranswell(登録商標)型の透過性支持体中のin vitroの3回の連続した浸潤後に行われた(Porporato PE et al.,Cell Rep 2014,8:754−766)。特別に侵襲性の転移性前駆体細胞のこのような選択は、最も活性な抗転移性産物を更によく確認することを可能にする。
処理された細胞の細胞遊走及び生存の試験が、ヒトの子宮頚部腺癌細胞系、SiHaから得られた超浸潤性腫瘍細胞のモデルで行われた。超浸潤性SiHa−F3(グラフ上ではF3)の選択は、Matrigel(登録商標)で被覆されたTranswell(登録商標)型の透過性支持体中のin vitroの3回の連続した浸潤後に行われた(Porporato PE et al.,Cell Rep 2014,8:754−766)。特別に侵襲性の転移性前駆体細胞のこのような選択は、最も活性な抗転移性産物を更によく確認することを可能にする。
腫瘍細胞の実際の遊走は、ウェル当たり50000細胞のBoydenチャンバーで測定し、そして0.15%の胎児ウシ血清(FBS)を走化性因子として使用した。Boydenチャンバーの二つの区画を分離する多孔性膜の細孔直径は8μmに固定した。16時間の遊走後、細胞を最初にメタノールで3分間固定し、そして次いでクリスタルバイオレットで染色した。使用した培養培地は、DMEM 4.5g/lのグルコース、GlutaMAX(登録商標)1%のペニシリン/ストレプトマイシンの溶液及び10%の胎児ウシ血清であった。
細胞の生存を、試験された産物のいずれもの毒性効果を排除するために、クリスタルバイオレットで染色した細胞の定量化に基づくか、又はMTTテトラゾリウム塩の還元に対するミトコンドリアのコハク酸デヒドロゲナーゼ(SDH)活性を測定する(DMSO中で得られたホルマザンの懸濁液及び570nmにおける吸光度の測定)ことによるかのいずれかで推定した。
更に、観察された反応性酸素種(ROS)のレベルに対する試験された産物の影響の評価を、SiHa−F3代謝性前駆体細胞の試験された産物による60分間の予備処理後にDCFDA技術によって行った。
図中で、F3は:対照(非処理細胞)を示し;F3+CxMは:(+)−カテキンでxのモル濃度で処理された細胞を示し;F3C/L1:1xMは:1:1のモル当量比による(+)−カテキン/リシン錯体で、xのモル濃度で処理された細胞を示し;F3C/L1:2xMは:1:2のモル当量比による(+)−カテキン/リシン錯体で、xのモル濃度で処理された細胞を示す。
得られた結果を考察するために、他の値もグラフ上に再現されているが、1μMのモル濃度を考慮した。この濃度は、これが、活性化合物の濃度を最小化するために系統的に探求されたために、医薬の産生に関して最も適切である。他のモル濃度がこのような医薬の産生のために適していることは多くの場合やはりそのままのことであり、フラバノール型化合物が低い毒性を有するために、ますますそうであり、そしてこれらの濃度は従って本発明の一体化された部分である。
実施例1: (+)−カテキン(+C)の各種の濃度における処理
図1Aで注目することができるように、1μMのモル濃度の(+)−カテキン(C)は、腫瘍細胞の生存に影響せず、これによってこの濃度において、(+)−カテキンは毒性ではないことを示す。然しながら、図1Bは、1μMのモル濃度の(+)−カテキンが、Boydenセルの一つの区画から他方へ腫瘍細胞が遊走する数を有意に減少することを可能にしないことに注目することを可能にする。同じ意味で、図1Cは、1μMのこの同じ濃度で(+)−カテキンが、観察される活性酸素種(ROS)のレベルに、影響を持たないことを示す。
図1Aで注目することができるように、1μMのモル濃度の(+)−カテキン(C)は、腫瘍細胞の生存に影響せず、これによってこの濃度において、(+)−カテキンは毒性ではないことを示す。然しながら、図1Bは、1μMのモル濃度の(+)−カテキンが、Boydenセルの一つの区画から他方へ腫瘍細胞が遊走する数を有意に減少することを可能にしないことに注目することを可能にする。同じ意味で、図1Cは、1μMのこの同じ濃度で(+)−カテキンが、観察される活性酸素種(ROS)のレベルに、影響を持たないことを示す。
実施例2: 1:1のモル当量比による(+)−カテキン/リシン錯体の各種濃度における処理
図2Aにおいて注目することができるように、1μMのモル濃度の1:1のモル当量比(1:1のC/L)による(+)−カテキン/リシン錯体が、腫瘍細胞の生存に影響せず、これによって、この濃度において1:1のC/L錯体が毒性ではないことを示す。更に、図2Bは、1μMのモル濃度の1:1のC/L錯体が、Boydenセルの一つの区画から他方へ腫瘍細胞が遊走する数を30%まで有意に減少することを可能にすることに注目することを可能にする。
図2Aにおいて注目することができるように、1μMのモル濃度の1:1のモル当量比(1:1のC/L)による(+)−カテキン/リシン錯体が、腫瘍細胞の生存に影響せず、これによって、この濃度において1:1のC/L錯体が毒性ではないことを示す。更に、図2Bは、1μMのモル濃度の1:1のC/L錯体が、Boydenセルの一つの区画から他方へ腫瘍細胞が遊走する数を30%まで有意に減少することを可能にすることに注目することを可能にする。
遊走する腫瘍細胞のパーセントのこの減少が、細胞によって産生される反応性酸素種(ROS)のレベルの約、そして少なくとも10%の減少に関連し、これが1:1のC/L錯体の影響下であることが決定された。
実施例3: 1:2のモル当量比による(+)−カテキン/リシン錯体の各種濃度における処理
図3Aにおいて注目することができるように、1μMのモル濃度の1:2のモル当量比(1:2のC/L)による(+)−カテキン/リシン錯体が、腫瘍細胞の生存に影響せず、これによって、この濃度において1:2のC/L錯体が毒性ではないことを示す。更に、図3Bは、1μMのモル濃度の1:2のC/L錯体が、Boydenセルの一つの区画から他方へ腫瘍細胞が遊走する数を40%まで有意に減少することを可能にすることに注目することを可能にする。
図3Aにおいて注目することができるように、1μMのモル濃度の1:2のモル当量比(1:2のC/L)による(+)−カテキン/リシン錯体が、腫瘍細胞の生存に影響せず、これによって、この濃度において1:2のC/L錯体が毒性ではないことを示す。更に、図3Bは、1μMのモル濃度の1:2のC/L錯体が、Boydenセルの一つの区画から他方へ腫瘍細胞が遊走する数を40%まで有意に減少することを可能にすることに注目することを可能にする。
本発明が、如何なる方法ででも先に記載された態様に制約されず、そして多くの改変を付属する特許請求の範囲の文脈から逸脱することなくそれに導入することができることは明確に理解される。
実施例4: 腫瘍細胞に対する没食子酸エピガロカテキンと比較した(+)−カテキン/リシンHCl誘導体の細胞毒性
没食子酸エピガロカテキンは、Sigma Chemical Co,St Louisから到着し、(+)−カテキンは、Bloc Gambirから医薬的に純粋に調製され、そしてその錯体は、これを、リシン塩酸塩と共にモル比率で混合することによって得た。
没食子酸エピガロカテキンは、Sigma Chemical Co,St Louisから到着し、(+)−カテキンは、Bloc Gambirから医薬的に純粋に調製され、そしてその錯体は、これを、リシン塩酸塩と共にモル比率で混合することによって得た。
最初にSiHa−F3細胞を、Cell Reports:Porporato PE et al.,Cell Rep 2014,8:754−766中で最近公開された文献に記載されたとおりに発生した。細胞を培養液中で維持し、そして10%の胎児ウシ血清で補充されたDMEM、4.5g/lのグルコース、glutaMAX(Gibco)、中で操作した。
細胞生存率の測定:20000個のSiHa−F3細胞を播種し、そして示された化合物で一晩(16時間)処理した。次いで細胞を3分間メタノールで固定し、0.23%のクリスタルバイオレットで染色し、そして595nmにおける吸光度を測定(Victor X4分光光度計,Perkin Elmer)するためにDMSO中に再懸濁した;或いは別の方法として、10mMのHEPESを含有するHBSS中のMTTの飽和溶液中の37℃で3時間インキュベートし、そして630nmにおける吸光度を測定(Victor X4分光光度計,Perkin Elmer)するためにDMSO中に再懸濁した。
SiHa−F3細胞を、没食子酸エピガロカテキン(EGCG)、(+)−カテキン、1:1の(+)−カテキン/リシンHCl又は(+)−カテキン/リシンHCl(1:2)(100nM、1μM、10μM、100μM、500μM又は1mMの濃度)で一晩(16時間)処理し、その後、細胞の生存率をクリスタルバイオレットで染色することによって(図4)、又はMTTで(図5)測定した。
図4及び5において証明されるように、カテキン誘導体は、没食子酸エピガロカテキンより毒性が少ない。
実施例5: 化合物の抗酸化剤活性
没食子酸エピガロカテキン、(+)−カテキン及びリシン塩酸塩と組合されたその錯体及びD、L−リシン、そして更にSiHa−F3細胞を、先に記載したように得た。
実施例5: 化合物の抗酸化剤活性
没食子酸エピガロカテキン、(+)−カテキン及びリシン塩酸塩と組合されたその錯体及びD、L−リシン、そして更にSiHa−F3細胞を、先に記載したように得た。
全細胞のROSの測定:20000個のSiHa−F3細胞を播種してから、示された化合物で1時間処理した。次いで細胞を、10nMのHEPESを含有するHBSS中のH2−DCFDA(Invitrogen)の1μM溶液中の37℃で30分間インキュベートしてから、535nmにおける吸光度を測定(Victor X4分光光度計,Perkin Elmer)した。
SiHa−F3細胞を、没食子酸エピガロカテキン(EGCG)、(+)−カテキン、1:1の(+)−カテキン/リシンHCl又は(+)−カテキン/リシンHCl(1:2)(100nM、1μM、10μM、100μM、500μM又は1mMの濃度)で2時間処理し、その後、細胞のROSの産生をDCFDAによる蛍光によって測定した。
図6中で注目することができるように、全てのカテキン誘導体及び没食子酸エピガロカテキンは、腫瘍細胞に対する類似の抗酸化活性を有する。
実施例6: (+)−カテキン/リシンHCl錯体は、腫瘍細胞の遊走を阻害する
没食子酸エピガロカテキン(EGCG)、(+)−カテキン及びリシン塩酸塩及びD、L−リシンと組合せたその錯体、そして更にSiHa−F3細胞は、先に記載したように得た。
実施例6: (+)−カテキン/リシンHCl錯体は、腫瘍細胞の遊走を阻害する
没食子酸エピガロカテキン(EGCG)、(+)−カテキン及びリシン塩酸塩及びD、L−リシンと組合せたその錯体、そして更にSiHa−F3細胞は、先に記載したように得た。
細胞遊走の測定:48ウェルの再使用可能なBoydenチャンバー(Neuroprobe)を、製造業者の説明書によって使用した。簡単には、走化性因子として役立つ0.15%の胎児ウシ血清を含有する培地が下部の区画に、直径8μmの細孔で孔をあけられたポリカーボネートの膜が二つの区画を分離し、そして示された化合物の存在中の懸濁液中の50000個のSiHa−F3細胞が上部区画に導入された。細胞の遊走を、一晩の時間(16時間)後に定量化した。遊走した細胞を、メタノール中で3分間固定し、0.23%のクリスタルバイオレットで30分間染色し、そして倒立(inverted phase)顕微鏡(Axiovert and Mrc camera,Zeiss)を使用して×2.5の倍率で撮られた写真上で数えた。
SiHa−F3細胞を、Boydenチャンバー中で行われた遊走中に、没食子酸エピガロカテキン(EGCG)、(+)−カテキン、1:1の(+)−カテキン/リシンHCl又は(+)−カテキン/リシンHCl(1:2)(100nM、1μM、10μM、100μM、500μM又は1mMの濃度)で処理し、その後、0.15%の血清に向かって遊走した細胞の数を数えた。結果を対照の%として表示した。
図7中で注目することができるように、没食子酸エピガロカテキン及び(+)−カテキン/リシンHCl錯体は、癌細胞の遊走を阻害したが、しかし(+)−カテキンは阻害しなかった。(+)−カテキン/リシンHCl錯体化合物のみが、計数に影響するものである細胞毒性とは非依存的に腫瘍細胞の遊走を阻害した。
実施例7: 1:2の(+)−カテキン/リシンHClは、転移の形成を阻害した
B16F10腫瘍細胞は、ATCCコレクションから到着した。オスの6又は7週齢のC57BL/6マウスをJanvier研究所から取得し、そしてプロトコルをUCL倫理委員会に申請し、そして一方動物愛護に関するベルギーの法律に忠実であった。
実験的転移のモデル:B16F10細胞をDMSO(0.5%、ロテノン担体、負の対照)又はロテノン(Porporato PE et al.,Cell Rep 2014,8:754−766中に記載されているように呼吸鎖錯体I阻害剤及びミトコンドリアのスーパーオキシド誘発物質、正の対照)で、単独で又は示された化合物との組合せで6時間予備処理した。次いで細胞を剥離し、計数し、そしてカルシウム又はマグネシウムを含まないHBSS中に10×106細胞/mlの比率で再懸濁した。次いで106個の細胞(即ち、100μlの懸濁液)を、C57BL/6マウスの尾側静脈に注射した。細胞の注射後14日目に、マウスを犠牲にし、肺を分離し、そして転移(メラニンに対して陽性のスポット)を手術用顕微鏡下で数えた。
B16F10腫瘍細胞は、ATCCコレクションから到着した。オスの6又は7週齢のC57BL/6マウスをJanvier研究所から取得し、そしてプロトコルをUCL倫理委員会に申請し、そして一方動物愛護に関するベルギーの法律に忠実であった。
実験的転移のモデル:B16F10細胞をDMSO(0.5%、ロテノン担体、負の対照)又はロテノン(Porporato PE et al.,Cell Rep 2014,8:754−766中に記載されているように呼吸鎖錯体I阻害剤及びミトコンドリアのスーパーオキシド誘発物質、正の対照)で、単独で又は示された化合物との組合せで6時間予備処理した。次いで細胞を剥離し、計数し、そしてカルシウム又はマグネシウムを含まないHBSS中に10×106細胞/mlの比率で再懸濁した。次いで106個の細胞(即ち、100μlの懸濁液)を、C57BL/6マウスの尾側静脈に注射した。細胞の注射後14日目に、マウスを犠牲にし、肺を分離し、そして転移(メラニンに対して陽性のスポット)を手術用顕微鏡下で数えた。
図8は、同質遺伝子的マウスの尾側の静脈への106個のB16F10マウスの黒色腫細胞の注射後の14日目の肺の転移の形成を定量化した代表的な写真(A)及びグラフ(B)を示す。細胞を、0.5%のDMSO(DMSO、負の対照)又は呼吸鎖錯体I阻害剤及びミトコンドリアのスーパーオキシド誘発物質の単独の20nMのロテノン(ロテノン20nM、正の対照)で、或いは10μMの1:2の(+)−カテキン/リシンHCl(ロテノン20nM+1:2のC/L10μM)との組合せで予備処理した。n=7−9であり、Bonferroni試験を伴う一元配置ANOVAで、**はp<0.01である。
1:2の(+)−カテキン/リシンHClが、静脈注射実験モデルにおける転移の形成を阻害することは注目される。
図9は、同質遺伝子的マウスの尾側の静脈への106個のB16F10マウスの黒色腫細胞の注射後14日目の肺の転移の形成を定量化した代表的な写真(A)及びグラフ(B)を示す。細胞を、0.5%のDMSO(DMSO、負の対照)又は呼吸鎖錯体I阻害剤及びミトコンドリアのスーパーオキシド誘発物質の20nMの単独のロテノン(ロテノン20nM、正の対照)で、或いは10μMの1:2の(+)−カテキン/リシンHCl(ロテノン20nM+1:2のC/L10μM)又は1:2の没食子酸エピガロカテキン/リシンHCl(ロテノン20nM+1:2のEGCG/L10μM)との組合せで予備処理した。n=7−8であり、Bonferroni試験を伴う一元配置ANOVAでnsはp>0.05、**はp<0.01である。
図9は、同質遺伝子的マウスの尾側の静脈への106個のB16F10マウスの黒色腫細胞の注射後14日目の肺の転移の形成を定量化した代表的な写真(A)及びグラフ(B)を示す。細胞を、0.5%のDMSO(DMSO、負の対照)又は呼吸鎖錯体I阻害剤及びミトコンドリアのスーパーオキシド誘発物質の20nMの単独のロテノン(ロテノン20nM、正の対照)で、或いは10μMの1:2の(+)−カテキン/リシンHCl(ロテノン20nM+1:2のC/L10μM)又は1:2の没食子酸エピガロカテキン/リシンHCl(ロテノン20nM+1:2のEGCG/L10μM)との組合せで予備処理した。n=7−8であり、Bonferroni試験を伴う一元配置ANOVAでnsはp>0.05、**はp<0.01である。
1:2の没食子酸エピガロカテキン/リシンHClとは対照的に、1:2の(+)−カテキン/リシンHClが、静脈注射実験モデルにおける転移の形成を阻害することが観察された。
実施例8: 1:2の(+)−カテキン/リシンHClは、実験モデルにおける肺転移の形成を減少したが、没食子酸エピガロカテキンは減少しなかった
図10は、同質遺伝子的マウスの尾側の静脈への106個のB16F10マウスの黒色腫細胞の注射後14日目の肺の転移の形成を定量化した代表的な写真(A)及びグラフ(B)を示す。細胞を、没食子酸エピガロカテキン(ロテノン10nM+EGCG10μM)又は10μMの1:2の(+)−カテキン/リシンHCl(ロテノン10nM+1:2のC/L10μM)と組合せた10nMの呼吸鎖錯体I阻害剤及びミトコンドリアのスーパーオキシド誘発物質のロテノンで予備処理した。n=5−9であり、スチューデント試験でnsはp>0.05、*はp<0.01である。
図10は、同質遺伝子的マウスの尾側の静脈への106個のB16F10マウスの黒色腫細胞の注射後14日目の肺の転移の形成を定量化した代表的な写真(A)及びグラフ(B)を示す。細胞を、没食子酸エピガロカテキン(ロテノン10nM+EGCG10μM)又は10μMの1:2の(+)−カテキン/リシンHCl(ロテノン10nM+1:2のC/L10μM)と組合せた10nMの呼吸鎖錯体I阻害剤及びミトコンドリアのスーパーオキシド誘発物質のロテノンで予備処理した。n=5−9であり、スチューデント試験でnsはp>0.05、*はp<0.01である。
1:2の(+)−カテキン/リシンHClが、静脈注射実験モデルにおける転移の形成を、没食子酸エピガロカテキンより更に有効に阻害することが観察された。
統計:
全ての実験及び実施例1ないし8において、一元配置ANOVAを適用してから、適当な複数の比較試験(in vitro試験に対してDunnett、in vivo試験に対してBonferroni)を、そしてスチューデント試験を、図10に示した二つの条件の比較のために適用した。p値<0.05を統計的に有意と考えた(*);**はp<0.01を;***pは<0.005を示す。ns(有意ではない)は、p値が>0.05であることを示す。In vitroグラフのカラムは、それぞれの群の平均であり、in vivoグラフの点は、それぞれ一匹のマウスを指し、そして水平の棒は、それぞれの群の平均を示す。Nは、実験が独立に再現された実験の回数を示し、そしてnは、複写物の全数である。
統計:
全ての実験及び実施例1ないし8において、一元配置ANOVAを適用してから、適当な複数の比較試験(in vitro試験に対してDunnett、in vivo試験に対してBonferroni)を、そしてスチューデント試験を、図10に示した二つの条件の比較のために適用した。p値<0.05を統計的に有意と考えた(*);**はp<0.01を;***pは<0.005を示す。ns(有意ではない)は、p値が>0.05であることを示す。In vitroグラフのカラムは、それぞれの群の平均であり、in vivoグラフの点は、それぞれ一匹のマウスを指し、そして水平の棒は、それぞれの群の平均を示す。Nは、実験が独立に再現された実験の回数を示し、そしてnは、複写物の全数である。
実施例9: 自然転移のモデルにおける抗転移性効果
転移過程を全体として研究するために、一次腫瘍からの自然転移のモデルを使用した(Porporato PE et al.Cell Rep 2014;8:754−766)。例えば、モデル中で、所望により発光性又は蛍光性のレポーターを保持する1000000個の中程度に転移性のマウス黒色腫細胞(B16F10)又は強力に転移性のマウス黒色腫細胞(B16M4b、Porporato PE et al.,Cell Rep 2014,8:754−766中に記載)を、同質遺伝子的なC57BL/6マウスの側腹部に皮下又は皮内的に注射した。カテキン型の化合物の抗転移性及び/又は抗腫瘍性活性を、この化合物を、動物に、例えば腹腔内的に又は静脈的に(注射)或いは経口的に(強制飼養、食品又は飲料水中に組込む)投与することによって、そしてこれを、定義された投与計画スキーム(投与頻度及び投与量)により、その担体と比較することによって評価した。
転移過程を全体として研究するために、一次腫瘍からの自然転移のモデルを使用した(Porporato PE et al.Cell Rep 2014;8:754−766)。例えば、モデル中で、所望により発光性又は蛍光性のレポーターを保持する1000000個の中程度に転移性のマウス黒色腫細胞(B16F10)又は強力に転移性のマウス黒色腫細胞(B16M4b、Porporato PE et al.,Cell Rep 2014,8:754−766中に記載)を、同質遺伝子的なC57BL/6マウスの側腹部に皮下又は皮内的に注射した。カテキン型の化合物の抗転移性及び/又は抗腫瘍性活性を、この化合物を、動物に、例えば腹腔内的に又は静脈的に(注射)或いは経口的に(強制飼養、食品又は飲料水中に組込む)投与することによって、そしてこれを、定義された投与計画スキーム(投与頻度及び投与量)により、その担体と比較することによって評価した。
一次腫瘍の成長を、ノギスによる腫瘍直径の繰返し測定(例えば2−3日毎)によって及び/又は腫瘍細胞によるレポーターの発現がこれを可能にする場合、in vivoの発光又は蛍光画像化によって注意深くモニターした。平均腫瘍直径が優先的に10mmに達した時点で(上述の腫瘍系において典型的には10ないし14日目間)、一次腫瘍を、マウスの生存を保つこと及び転移の発育を刺激することの二重目的で切除した(Porporato PE et al.,Cell Rep 2014,8:754−766; Gabri MR et al.,Clin Cancer Res 2006;12:7092−7098)。必要なサイズの一次腫瘍を発育するための最初のマウス及び最後のマウスの外科手術間の時間は、できるだけ短くする(典型的には、上述の腫瘍系に対して5日)。一次腫瘍の可能な再成長の切除は、この再成長が直径で約10mmに達した時点で必要に応じてしばしば行われる。転移性内転移を評価するために、次の現象:1°)最初の動物が倫理的限度を超えて苦しむ状態を示す、2°)最初の動物が事前の徴候を示さず死亡し、そして多くの及び/又は大きい転移性病変を示す、3°)細胞が適当なレポーターを発現する場合、in vivoの発光又は蛍光のモニタリングが相当な転移性内転移を示す、4°)B16M4bマウスに対して典型的には注射後30ないし40日、又はB16F10マウスに対して典型的には60ないし90日の期間、の一つが起こった場合に各種の群のマウスが犠牲にされた。これらの黒色腫モデルにおいて、転移は、本質的に肺及びリンパ節(鼠蹊部、腋窩、縦隔)において、そして少ない頻度で肝臓に、腹膜に、そして恐らく脳に起こる。肺の転移の数の定量化のために、生理食塩水の器官内注射による肺の吹送が行われた。肺の転移(黒メラニン顔料に対する点陽性)は、転倒顕微鏡1を使用して数えた。別の方法として、ex vivoの除去された器官の発光又は蛍光画像化及び/又は組織学的分析が行われた。一次腫瘍のサイズのかなりの変化の場合、その切除までの一次腫瘍の成長の曲線下面積によって、結果をそれぞれの動物に対して標準化した。
本発明によるカテキン型誘導体が、抗転移効果を有することが観察された。
Claims (15)
- 癌の転移の予防的及び/又は治癒的な治療における使用のための、少なくとも一つのフラバノール型化合物を含む組成物であって、前記少なくとも一つのフラバノール型化合物が、少なくとも一つの塩基性アミノ酸又は塩基性アミノ酸の少なくとも一つの誘導体との配位結合の生成によって形成される錯体の形態で存在することにおいて特徴づけられる、前記組成物。
- 前記錯体が、前記フラバノール型化合物と前記少なくとも一つの塩基性アミノ酸又は塩基性アミノ酸の前記少なくとも一つの誘導体との間の、1:2と1:4の間のモル当量比を有することで特徴づけられる、請求項1に記載の使用のための組成物。
- 前記フラバノール型化合物が、(+)−カテキン、(−)−カテキン、(+)−エピカテキン、(−)−エピカテキン、(+)−没食子酸エピカテキン、(−)−没食子酸エピカテキン、(+)−ガロカテキン、(−)−ガロカテキン、(+)−没食子酸ガロカテキン、(−)−没食子酸ガロカテキン、及びこれらの混合物からなる群から選択されることにおいて特徴づけられる、請求項1又は2のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 前記フラバノール型化合物が、カテキン又はカテキン誘導体であることにおいて特徴づけられる、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 前記少なくとも一つの塩基性アミノ酸が、リシンであることで特徴づけられる、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 少なくとも一つの酸を更に含み得ることで特徴づけられる、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 前記酸が、アスコルビン酸、酢酸、クエン酸、塩酸、及びこれらの混合物からなる群から選択されることで特徴づけられる、請求項6に記載の使用のための組成物。
- 25℃における0.01モルの溶液において、3以上の、好ましくは4〜11の、好都合には4.5〜7.5のpHを有することで特徴づけられる、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 固体の形態、好ましくは水溶性固体の形態、例えば粉末又は錠剤、或いは他にペッサリー又は座薬であることで特徴づけられる、請求項1ないし8のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 経口的に投与されることで特徴づけられる、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 一つ以上の生体適合性の賦形剤を更に含むことで特徴づけられる、請求項1ないし10のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 治療が、抗癌治療との組合せであることにおいて特徴づけられる、請求項1ないし11のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 癌が、肝臓、前立腺、乳房、子宮、精巣、膀胱、腎臓、肺、気管支、骨、口腔、食道、胃、膵臓、結腸直腸又は他に脳の癌であることで特徴づけられる、請求項1ないし12のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 癌が、肝細胞癌であることで特徴づけられる、請求項1ないし13のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 癌が、白血病、骨髄腫、リンパ腫又は黒色腫であることで特徴づけられる、請求項1ないし13のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BE20145061A BE1022579A9 (fr) | 2014-11-10 | 2014-11-10 | Composition antimétastatique comprenant au moins un composé de type flavanol |
BE2014/5061 | 2014-11-10 | ||
PCT/EP2015/076248 WO2016075161A1 (fr) | 2014-11-10 | 2015-11-10 | Composition antimétastatique comprenant au moins un composé de type flavanol |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017533965A true JP2017533965A (ja) | 2017-11-16 |
Family
ID=52446170
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017543894A Withdrawn JP2017533965A (ja) | 2014-11-10 | 2015-11-10 | 少なくとも一つのフラバノール型化合物を含んでなる抗転移性組成物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20180008572A1 (ja) |
EP (1) | EP3217969A1 (ja) |
JP (1) | JP2017533965A (ja) |
BE (1) | BE1022579A9 (ja) |
WO (1) | WO2016075161A1 (ja) |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4285964A (en) * | 1979-08-30 | 1981-08-25 | Continental Pharma | Salts of (+)-catechine, their preparation and use, and compositions containing these salts |
CH665634A5 (en) * | 1985-08-30 | 1988-05-31 | Joseph Dr Kovacs | Stable soluble catechin complexes - with a double salt of L-lysine, for liver protection and digestive ulcers |
US6939860B2 (en) * | 2002-01-08 | 2005-09-06 | Matthias Rath | Composition and method for treatment of neoplastic diseases associated with elevated matrix metalloproteinase activities using catechin compounds |
ES2298519T3 (es) * | 2002-01-11 | 2008-05-16 | Matthias Rath | Formulacion farmaceutica de nutrientes que comprende polifenoles y uso en el tratamiento del cancer. |
BE1023772B9 (fr) * | 2013-05-17 | 2017-08-02 | Valore | Composition a base d'un complexe de (+)-catechine et d'acide amine pour le traitement et la prevention du cancer |
-
2014
- 2014-11-10 BE BE20145061A patent/BE1022579A9/fr not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-11-10 WO PCT/EP2015/076248 patent/WO2016075161A1/fr active Application Filing
- 2015-11-10 JP JP2017543894A patent/JP2017533965A/ja not_active Withdrawn
- 2015-11-10 EP EP15801354.0A patent/EP3217969A1/fr not_active Withdrawn
- 2015-11-10 US US15/523,983 patent/US20180008572A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2016075161A1 (fr) | 2016-05-19 |
US20180008572A1 (en) | 2018-01-11 |
BE1022579B1 (fr) | 2016-06-09 |
BE1022579A1 (fr) | 2016-06-09 |
BE1022579A9 (fr) | 2016-10-06 |
EP3217969A1 (fr) | 2017-09-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Strickland et al. | Targeting drivers of melanoma with synthetic small molecules and phytochemicals | |
TWI757228B (zh) | 含有槲皮素配糖體之筋萎縮抑制劑 | |
JP6456383B2 (ja) | イソチオシアネート系化合物と抗癌薬の併用 | |
EA028452B1 (ru) | Лечение рака молочной железы | |
BR112013014914A2 (pt) | composto, composição farmacêutica, método de tratar câncer em um paciente e uso | |
EP2952184B1 (en) | Pharmaceutical formulation for treating pancreatic cancer | |
US11090329B2 (en) | Method and composition for treating gastro-esophageal disorders | |
KR20130073948A (ko) | 암 치료를 위한 새로운 병용 요법 | |
JP2019513812A (ja) | 化学療法の改善 | |
EP3384929B1 (en) | Method for using small molecule compounds to induce human tumor cells to be directly reprogrammed into non-oncogenic cells | |
CN113082039B (zh) | 一种用于治疗索拉菲尼耐药肿瘤的组合物及其应用 | |
KR20090073381A (ko) | 심장질환의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물 | |
KR20110007978A (ko) | 콜포신 다로페이트를 포함하는 골 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
JP2017533965A (ja) | 少なくとも一つのフラバノール型化合物を含んでなる抗転移性組成物 | |
BRPI0620983B1 (pt) | Uso de derivados de triazina para fabricação de um medicamento, e composição farmacêutica para uso tópico | |
RU2491938C2 (ru) | Производное изоксазола для лечения рака | |
WO2014047782A1 (zh) | 含有白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物和Bcl-2抑制剂的药物组合物及其应用 | |
JP5620391B2 (ja) | リポ酸及びヒドロキシクエン酸を有効成分として含む薬学的組み合わせ | |
AU2020255063B2 (en) | Combined use of A-nor-5α androstane compound drug and anticancer drug | |
MX2023004565A (es) | Fosfato de vitamina d3 y sales farmaceuticamente aceptables de este, composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto y metodos para preparar el compuesto. | |
US11986507B1 (en) | Micronutrient composition to improve men's health | |
EP1874354A1 (en) | Nutrient composition comprising green tea polyphenols for treating osteosarcoma | |
CN104114182A (zh) | 罗米地辛和5-阿扎胞苷在治疗淋巴瘤中的应用 | |
US11571468B2 (en) | Micronutrient combination to reduce blood pressure | |
US20230225385A1 (en) | Micronutrient combination to reduce blood pressure |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170712 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181019 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20190416 |