DESCRIPTION
L'invention se rapporte â des complexes nouveaux de (+)-catéchine présentant des propriétés pharmacologiques utiles dans le traitement de diverses affections. Elle a plus précisément pour objet un complexe de ( + )-catéchine et du sel de double addition de L-lysine et d'un acide minéral et/ou organique. Elle a également pour objet un procédé pour la préparation dudit complexe, de même qu'un médicament contenant un tel complexe à titre d'ingrédient pharmacologiquement actif. Elle est définie aux revendications.
La (+ )-catéchine est un composé d'origine naturelle, à structure flavonoïde, que l'on peut extraire de diverses variétés végétales, notamment Uncaria gambir (famille des rubiacées). Ce composé présente des propriétés pharmacologiques intéressantes et son application a été proposée pour le traitement protecteur du foie et, plus récemment, pour le traitement de certaines affections de l'appareil digestif tel l'ulcère duodénal [voir par exemple European Journal of
Pharmacology , 69, 25 (1981)]. Afin d'augmenter la solubilité de la (+ )-catéchine dans l'organisme, plus particulièrement au niveau des zones à traiter, diverses solutions sont à l'étude: elles consistent pour la plupart à substituer certains des groupements fonctionnels de la (+ )-catéchine par des groupements solubilisants adéquats, tels qu'on les connaît présentement.
Une autre tentative a été effectuée en associant la (+)-catéchine avec au moins un acide aminé basique et un acide minéral ou organique: on a ainsi préparé des sels de (+)-catéchine et de L-lysine ou de L-arginine dont seul l'un des groupes amino est additionné d'un acide minéral ou organique (voir à ce sujet US patent NO 4.285.964).
La solubilité et la stabilité de tels sels de (+)-catéchine ne sont cependant pas optimales, et il s'est révélé nécessaire de proposer d'autres solutions pour l'obtention de dérivés de la (+)-catéchine présentant une activité pharmacologique maximum tout en étant exempts d'effets secondaires.
Il a été trouvé, de façon surprenante, qu'en préparant un complexe de (+)-catéchine et du sel de double addition de L-lysine et
d'un acide minéral et/ou organique selon la présente invention, on pouvait obtenir un composé pharmacologiquement actif, nettement
plus stable et plus soluble, disposant par conséquent d'une meilleure
biodisponibilité que les dérivés ou sels de (+)-catéchine actuellement connus. Il s'est avéré en effet que de tels complexes sont particuliérement bien solubles dans l'eau ou dans un milieu stomacal recons
titué.
Selon l'invention, lesdits complexes peuvent être obtenus à partir
de (+ )-catéchine et du sel de double addition de L-lysine avec un
acide minéral et/ou organique par réaction dans un solvant proti
que, organique ou aqueux. A titre de solvant protique, on utilise
avantageusement l'eau ou un alcool aliphatique primaire tel le méthanol ou I'éthanol par exemple, ou encore tout mélange organique aqueux approprié.
La réaction s'effectue dans un tel solvant à une température su
périeure à 60"C environ, de préférence entre 80 et 90 C environ.
Une fois les réactants totalement dissous, l'excès de solvant est évaporé, de préférence sous pression réduite, jusqu'à son élimination complète. Selon les cas cependant, après élimination d'une fraction de solvant seulement, on peut ajouter un solvant apolaire au milieu réactionnel, I'éther de pétrole par exemple, pour provoquer la précipitation du produit désiré. Lorsque la réaction est effectuée en milieu aqueux cependant, le solvant est de préférence évaporé dans sa totalité. Ladite évaporation s'effectue selon les conditions usuelles, par exemple par distillation sous pression réduite ou par distillation sur couche mince. De telles techniques ont notamment l'avantage d'inhiber la formation d'épicatéchine, un produit secondaire indésirable.
Selon l'invention, on peut utiliser à titre d'acide minéral l'acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique par exemple; on utilise de préférence l'acide chlorhydrique. A titre d'acide organique, on peut utiliser l'acide acétique, citrique, malique, tartrique, glucuronique ou ascorbique par exemple; on utilise de préférence l'acide acétique, citrique ou ascorbique.
Les sels de double addition de L-lysine peuvent être préparés selon les techniques traditionnelles, à partir de produits accessibles dans le commerce spécialisé. Selon l'invention, on fera ainsi réagir la (+)-catéchine avec le dichlorhydrate, le disulfate, le diacétate, le dicitrate ou le diascorbate de L-lysine par exemple, en fait avec un sel de double addition dans lequel les deux fonctions amino de la Llysine sont chacune additionnées du même acide. On peut également utiliser des sels dans lesquels chacune des fonctions amino de la Llysine est additionnée d'un acide différent, qu'il soit minéral ou organique, le monochlorhydrate-monoacétate, le monochlorhydratemonocitrate, le monochlorhydrate-monoascorbate, le monoacétatemonocitrate ou le monoacétate-monoascorbate de L-lysine par exemple.
Parmi les complexes de (+)-catéchine que l'on peut préparer selon le procédé de l'invention, ce sont ceux que l'on obtient à partir de dichlorhydrate de L-lysine et de monochlorhydrate-monoascorbate de L-lysine qui présentent les propriétés pharmacologiques les plus intéressantes.
Les complexes de ( + )-catéchine objets de la présente invention peuvent être avantageusement utilisés dans le traitement d'affections diverses telles ques certaines maladies du foie ou les ulcères, notamment ceux de l'estomac.
Lesdits complexes sont le plus généralement utilisés sous forme de préparations médicamenteuses solides, semi-solides ou liquides, à titre d'ingrédient actif unique mélangé à un support ou à un excipient inerte, ou en combinaison avec d'autres composés à activité pharmacologique. Pour le traitement des affections susmentionnées,
I'administration desdites préparations médicamenteuses s'effectue conformément aux pratiques de l'art médical.
Les exemples ci-après illustrent la présente invention de manière plus détaillée. Ils ne sont en aucun cas limitatifs (températures en degrés centigrades).
Exemple 1:
Complexe de ( +)-catéchine et de dichlorhydrate de L-lysine
Dans un ballon de 1000 ml connecté à un évaporateur rotatif et contenant 250 ml d'eau, on a chauffé 55,66 g (0,172 mole) de (+)catéchine (10,2% 1130 en poids) à 80" jusqu'à dissolution complète.
En maintenant cette température, on a ensuite incorporé 37,75 g (0,172 mole) de dichlorhydrate de L-lysine au mélange ci-dessus et poursuivi l'agitation du mélange réactionnel jusqu'à dissolution complète des réactants. Le mélange résultant, chauffé à 80" C, a été ensuite évaporé sous pression réduite jusqu'à élimination de la totalité de l'eau: on a ainsi obtenu un résidu solide qui, après pulvérisation, a été finalement séché une nuit sur pentoxyde de phosphore.
Analyse (% en poids):
Teneur en 1120 0,8
Teneur en L-lysine 28,7
Teneur en (+)-catécliine 56,9 pH 1,7 (solution aqueuse à 4%)
Dans une variante dudit procédé, on a remplacé les 250 ml d'eau par une quantité équivalente de méthanol et poursuivi la réaction aux mêmes conditions que précédemment. On a recueilli un produit conforme à l'analyse susmentionnée.
Dans une variante du procédé décrit ci-dessus, on a ajouté en cours d'évaporation de l'éther de pétrole jusqu'à précipitation et recueilli le produit désiré après filtration. Il a été séché comme indiqué précédemment.
Exemple 2:
Complexe de (+)-catéchine et de monochlorhydrate-monoascorbate de L-lysine
Dans un ballon de 1000 ml connecté à un évaporateur rotatif et contenant 230 ml d'eau chauffés à 80" C, on a successivement incorporé 111,35 g (0,344 mole) de (+)-catéchine (10,2% 1120 en poids), 63 g (0,344 mole) de monochlorhydrate de L-lysine et 60,6 g (0,344 mole) d'acide ascorbique. Après dissolution complète des réactants, le mélange a été porté à 80-90 C et évaporé sous pression réduite jusqu'à élimination de la totalité de l'eau. Après pulvérisation, le résidu a été séché durant 24 h sur pentoxyde de phosphore,
F. 154" (méthode thermoanalytique).
Analyse (% enpoids)
Teneur en 1120 4,S
Teneur en L-lysine 21,6
Teneur en (+)-catéchine 42,7
Teneur en épicatéchine 0 pH 3,0 (solution aqueuse à 4%)
Exemple 3:
Préparation d'un médicament
660 mg du complexe de ( + )-catéchine et de monochlorhydratemonoascorbate de L-lysine tel qu'obtenu selon l'exemple 2 ont été intimement mélangés avec 60 mg de talc, 30 mg de SiO2 colloïdale (Aérosil), 30 mg de Ac-di-sol (Cros-caramellose-sodic) et 6 mg de stéarate de magnésium. Le mélange ainsi obtenu a ensuite été utilisé pour la fabrication de tablettes, dans un appareil traditionnel. On a ainsi obtenu des tablettes prêtes pour l'administration orale.
En fonction de la gravité et de la nature des affections à traiter, les préparations pharmaceutiques obtenues peuvent être administrées à des doses correspondant à environ 3 à 500 mg de produit pharmacologiquement actif, plusieurs fois par jour si nécessaire.
DESCRIPTION
The invention relates to novel (+) - catechin complexes having pharmacological properties useful in the treatment of various conditions. More specifically, it relates to a complex of (+) -catechin and the double addition salt of L-lysine and of a mineral and / or organic acid. It also relates to a process for the preparation of said complex, as well as a medicament containing such a complex as a pharmacologically active ingredient. It is defined in the claims.
(+) -Catechin is a compound of natural origin, with a flavonoid structure, which can be extracted from various plant varieties, in particular Uncaria gambir (family of rubiaceae). This compound has interesting pharmacological properties and its application has been proposed for the protective treatment of the liver and, more recently, for the treatment of certain affections of the digestive system such as duodenal ulcer [see for example European Journal of
Pharmacology, 69, 25 (1981)]. In order to increase the solubility of (+) -catechin in the body, more particularly in the areas to be treated, various solutions are being studied: they consist for the most part in replacing some of the functional groups of (+ ) -catechin by suitable solubilizing groups, as we know them presently.
Another attempt was made by combining (+) - catechin with at least one basic amino acid and a mineral or organic acid: thus salts of (+) - catechin and L-lysine or L-arginine were prepared of which only one of the amino groups is supplemented with a mineral or organic acid (see on this subject US patent NO 4,285,964).
The solubility and stability of such salts of (+) - catechin are however not optimal, and it has proved necessary to propose other solutions for obtaining derivatives of (+) - catechin exhibiting pharmacological activity. maximum while being free from side effects.
It has been found, surprisingly, that by preparing a complex of (+) - catechin and double addition salt of L-lysine and
of a mineral and / or organic acid according to the present invention, it was possible to obtain a pharmacologically active compound, clearly
more stable and more soluble, therefore having better
bioavailability than currently known derivatives or (+) - catechins. It turned out that such complexes are particularly well soluble in water or in a stomach environment that is recons
staggered.
According to the invention, said complexes can be obtained from
of (+) -catechin and the double addition salt of L-lysine with a
mineral and / or organic acid by reaction in a proti
that, organic or aqueous. As protic solvent,
advantageously water or a primary aliphatic alcohol such as methanol or ethanol for example, or any suitable aqueous organic mixture.
The reaction is carried out in such a solvent at a su
below about 60 "C, preferably between about 80 and 90 C.
Once the reactants are completely dissolved, the excess solvent is evaporated, preferably under reduced pressure, until it is completely eliminated. Depending on the case, however, after elimination of only a fraction of solvent, an apolar solvent can be added to the reaction medium, petroleum ether for example, to cause precipitation of the desired product. When the reaction is carried out in an aqueous medium, however, the solvent is preferably evaporated in its entirety. Said evaporation is carried out according to the usual conditions, for example by distillation under reduced pressure or by distillation on a thin layer. Such techniques have the particular advantage of inhibiting the formation of epicatechin, an undesirable side product.
According to the invention, hydrochloric, sulfuric or phosphoric acid can be used as mineral acid, for example; hydrochloric acid is preferably used. As organic acid, acetic, citric, malic, tartaric, glucuronic or ascorbic acid can be used, for example; preferably acetic, citric or ascorbic acid is used.
The double addition salts of L-lysine can be prepared according to traditional techniques, from products available in the specialized trade. According to the invention, the (+) - catechin will thus be reacted with the dihydrochloride, the disulfate, the diacetate, the dicitrate or the diascorbate of L-lysine for example, in fact with a double addition salt in which the two functions amino of Llysine are each added with the same acid. It is also possible to use salts in which each of the amino functions of Llysine is added with a different acid, whether it is mineral or organic, monohydrochloride-monoacetate, monohydrochloride-monocitrate, monohydrochloride-monoascorbate, monoacetatemonocitrate or monoacetate- L-lysine monoascorbate for example.
Among the (+) - catechin complexes which can be prepared according to the process of the invention, these are those which are obtained from L-lysine dihydrochloride and L-lysine monohydrochloride-monoascorbate which have the most interesting pharmacological properties.
The (+) -catechin complexes which are the subject of the present invention can be advantageously used in the treatment of various conditions such as certain diseases of the liver or ulcers, in particular those of the stomach.
Said complexes are most generally used in the form of solid, semi-solid or liquid medicinal preparations, as a single active ingredient mixed with an inert carrier or excipient, or in combination with other compounds with pharmacological activity. For the treatment of the above conditions,
The administration of said medicinal preparations is carried out in accordance with the practices of the medical art.
The following examples illustrate the present invention in more detail. They are in no way limiting (temperatures in degrees centigrade).
Example 1:
(+) - Catechin and L-lysine dihydrochloride complex
In a 1000 ml flask connected to a rotary evaporator and containing 250 ml of water, 55.66 g (0.172 mol) of (+) catechin (10.2% 1130 by weight) was heated at 80 "to complete dissolution.
Maintaining this temperature, 37.75 g (0.172 mol) of L-lysine dihydrochloride was then added to the above mixture and stirring of the reaction mixture continued until the reactants were completely dissolved. The resulting mixture, heated to 80 ° C., was then evaporated under reduced pressure until all the water had been removed: a solid residue was thus obtained which, after spraying, was finally dried overnight on pentoxide of phosphorus.
Analysis (% by weight):
1120 content 0.8
L-lysine content 28.7
(+) - catecliin content 56.9 pH 1.7 (4% aqueous solution)
In a variant of the said process, the 250 ml of water were replaced by an equivalent quantity of methanol and the reaction continued under the same conditions as above. A product conforming to the above analysis was collected.
In a variant of the process described above, petroleum ether was added during evaporation until precipitation and the desired product was collected after filtration. It was dried as previously indicated.
Example 2:
Complex of (+) - catechin and L-lysine monohydrochloride-monoascorbate
111.35 g (0.344 mol) of (+) - catechin (10.2% 1120 by weight) were successively incorporated in a 1000 ml flask connected to a rotary evaporator and containing 230 ml of water heated to 80 "C. ), 63 g (0.344 mole) of L-lysine monohydrochloride and 60.6 g (0.344 mole) of ascorbic acid After complete dissolution of the reactants, the mixture was brought to 80-90 C and evaporated under reduced pressure until 'removal of all the water. After spraying, the residue was dried for 24 h on phosphorus pentoxide,
F. 154 "(thermoanalytic method).
Analysis (% by weight)
Content of 1120 4, S
L-lysine content 21.6
(+) - catechin content 42.7
Epicatechin content 0 pH 3.0 (4% aqueous solution)
Example 3:
Drug preparation
660 mg of the complex of (+) -catechin and of monohydrochloride monoascorbate of L-lysine as obtained according to example 2 were intimately mixed with 60 mg of talc, 30 mg of colloidal SiO2 (Aerosil), 30 mg of Ac- di-sol (Cros-caramellose-sodic) and 6 mg of magnesium stearate. The mixture thus obtained was then used for the manufacture of tablets, in a traditional device. This gave tablets ready for oral administration.
Depending on the severity and nature of the conditions to be treated, the pharmaceutical preparations obtained can be administered in doses corresponding to approximately 3 to 500 mg of pharmacologically active product, several times a day if necessary.