CH665634A5 - Stable soluble catechin complexes - with a double salt of L-lysine, for liver protection and digestive ulcers - Google Patents

Description

  
 



   DESCRIPTION



   L'invention se rapporte   â    des complexes nouveaux de (+)-catéchine présentant des propriétés pharmacologiques utiles dans le traitement de diverses affections. Elle a plus précisément pour objet un complexe   de ( + )-catéchine    et du sel de double addition de L-lysine et d'un acide minéral et/ou organique. Elle a également pour objet un procédé pour la préparation dudit complexe, de même qu'un médicament contenant un tel complexe à titre d'ingrédient pharmacologiquement actif. Elle est définie aux revendications.



   La (+ )-catéchine est un composé d'origine naturelle, à structure   flavonoïde,    que   l'on    peut extraire de diverses variétés végétales, notamment Uncaria gambir (famille des rubiacées). Ce composé présente des propriétés pharmacologiques intéressantes et son application a été proposée pour le traitement protecteur du foie et, plus récemment, pour le traitement de certaines affections de l'appareil digestif tel l'ulcère duodénal [voir par exemple  European Journal of
Pharmacology , 69, 25 (1981)]. Afin d'augmenter la solubilité de la (+ )-catéchine dans l'organisme, plus particulièrement au niveau des zones à traiter, diverses solutions sont à l'étude: elles consistent pour la plupart à substituer certains des groupements fonctionnels de la (+ )-catéchine par des groupements solubilisants adéquats, tels qu'on les connaît présentement.



   Une autre tentative a été effectuée en associant la (+)-catéchine avec au moins un acide aminé basique et un acide minéral ou organique: on a ainsi préparé des sels   de (+)-catéchine    et de L-lysine ou de L-arginine dont seul   l'un    des groupes amino est additionné d'un acide minéral ou organique (voir à ce sujet US patent   NO    4.285.964).



  La solubilité et la stabilité de tels sels de (+)-catéchine ne sont cependant pas optimales, et il s'est révélé nécessaire de proposer d'autres solutions pour l'obtention de dérivés de la (+)-catéchine présentant une activité pharmacologique maximum tout en étant exempts d'effets secondaires.



   Il a été trouvé, de façon surprenante, qu'en préparant un complexe de (+)-catéchine et du sel de double addition de L-lysine et
 d'un acide minéral et/ou organique selon la présente invention, on pouvait obtenir un composé pharmacologiquement actif, nettement
 plus stable et plus soluble, disposant par conséquent d'une meilleure
 biodisponibilité que les dérivés ou sels de (+)-catéchine actuellement connus. Il s'est avéré en effet que de tels complexes sont particuliérement bien solubles dans l'eau ou dans un milieu stomacal recons
 titué.



   Selon l'invention, lesdits complexes peuvent être obtenus à partir
 de (+ )-catéchine et du sel de double addition de L-lysine avec un
 acide minéral et/ou organique par réaction dans un solvant proti
 que, organique ou aqueux. A titre de solvant protique, on utilise
 avantageusement l'eau ou un alcool aliphatique primaire tel le méthanol ou I'éthanol par exemple, ou encore tout mélange organique aqueux approprié.



   La réaction s'effectue dans un tel solvant à une température su
 périeure à   60"C    environ, de préférence entre 80 et   90 C    environ.



  Une fois les réactants totalement dissous, l'excès de solvant est évaporé, de préférence sous pression réduite, jusqu'à son élimination complète. Selon les cas cependant, après élimination d'une fraction de solvant seulement, on peut ajouter un solvant apolaire au milieu réactionnel, I'éther de pétrole par exemple, pour provoquer la précipitation du produit désiré. Lorsque la réaction est effectuée en milieu aqueux cependant, le solvant est de préférence évaporé dans sa totalité. Ladite évaporation s'effectue selon les conditions usuelles, par exemple par distillation sous pression réduite ou par distillation sur couche mince. De telles techniques ont notamment l'avantage d'inhiber la formation d'épicatéchine, un produit secondaire indésirable.



   Selon l'invention, on peut utiliser à titre d'acide minéral l'acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique par exemple; on utilise de préférence l'acide chlorhydrique. A titre d'acide organique, on peut utiliser l'acide acétique, citrique, malique, tartrique, glucuronique ou ascorbique par exemple; on utilise de préférence l'acide acétique, citrique ou ascorbique.



   Les sels de double addition de L-lysine peuvent être préparés selon les techniques traditionnelles, à partir de produits accessibles dans le commerce spécialisé. Selon l'invention, on fera ainsi réagir la (+)-catéchine avec le dichlorhydrate, le disulfate, le diacétate, le dicitrate ou le diascorbate de L-lysine par exemple, en fait avec un sel de double addition dans lequel les deux fonctions amino de la Llysine sont chacune additionnées du même acide. On peut également utiliser des sels dans lesquels chacune des fonctions amino de la Llysine est additionnée d'un acide différent, qu'il soit minéral ou organique, le monochlorhydrate-monoacétate, le monochlorhydratemonocitrate, le monochlorhydrate-monoascorbate, le monoacétatemonocitrate ou le monoacétate-monoascorbate de L-lysine par exemple.



   Parmi les complexes de (+)-catéchine que   l'on    peut préparer selon le procédé de l'invention, ce sont ceux que   l'on    obtient à partir de dichlorhydrate de L-lysine et de monochlorhydrate-monoascorbate de L-lysine qui présentent les propriétés pharmacologiques les plus intéressantes.



   Les complexes de   ( + )-catéchine    objets de la présente invention peuvent être avantageusement utilisés dans le traitement d'affections diverses telles ques certaines maladies du foie ou les ulcères, notamment ceux de l'estomac.



   Lesdits complexes sont le plus généralement utilisés sous forme de préparations médicamenteuses solides, semi-solides ou liquides, à titre d'ingrédient actif unique mélangé à un support ou à un excipient inerte, ou en combinaison avec d'autres composés à activité pharmacologique. Pour le traitement des affections susmentionnées,
I'administration desdites préparations médicamenteuses s'effectue conformément aux pratiques de l'art médical.



   Les exemples ci-après illustrent la présente invention de manière plus détaillée. Ils ne sont en aucun cas limitatifs (températures en degrés centigrades).  



  Exemple 1:
 Complexe de   ( +)-catéchine    et de dichlorhydrate de L-lysine
 Dans un ballon de 1000 ml connecté à un évaporateur rotatif et contenant 250 ml d'eau, on a chauffé 55,66 g (0,172 mole) de (+)catéchine (10,2%   1130    en poids) à 80" jusqu'à dissolution complète.



  En maintenant cette température, on a ensuite incorporé 37,75 g (0,172 mole) de dichlorhydrate de L-lysine au mélange ci-dessus et poursuivi l'agitation du mélange réactionnel jusqu'à dissolution complète des réactants. Le mélange résultant, chauffé à   80" C,    a été ensuite évaporé sous pression réduite jusqu'à élimination de la totalité de l'eau: on a ainsi obtenu un résidu solide qui, après pulvérisation, a été finalement séché une nuit sur pentoxyde de phosphore.



  Analyse (%   en poids):   
Teneur en   1120    0,8
Teneur en L-lysine 28,7
Teneur en   (+)-catécliine    56,9 pH 1,7 (solution aqueuse à 4%)
 Dans une variante dudit procédé, on a remplacé les 250 ml d'eau par une quantité équivalente de méthanol et poursuivi la réaction aux mêmes conditions que précédemment. On a recueilli un produit conforme à l'analyse susmentionnée.



   Dans une variante du procédé décrit ci-dessus, on a ajouté en cours d'évaporation de l'éther de pétrole jusqu'à précipitation et recueilli le produit désiré après filtration. Il a été séché comme indiqué précédemment.



  Exemple 2:
 Complexe de (+)-catéchine et de monochlorhydrate-monoascorbate de L-lysine
 Dans un ballon de 1000 ml connecté à un évaporateur rotatif et contenant 230 ml d'eau chauffés à 80" C, on a successivement incorporé 111,35 g (0,344 mole) de (+)-catéchine (10,2%   1120    en poids), 63 g (0,344 mole) de monochlorhydrate de L-lysine et 60,6 g (0,344 mole) d'acide ascorbique. Après dissolution complète des réactants, le mélange a été porté à   80-90     C et évaporé sous pression réduite jusqu'à élimination de la totalité de l'eau. Après pulvérisation, le résidu a été séché durant 24 h sur pentoxyde de phosphore,
F.   154"    (méthode thermoanalytique).



  Analyse (%   enpoids)   
Teneur en   1120 4,S   
Teneur en L-lysine 21,6
Teneur   en (+)-catéchine    42,7
Teneur en épicatéchine   0    pH 3,0 (solution aqueuse à 4%)
Exemple 3:
 Préparation   d'un    médicament
 660 mg du complexe   de ( + )-catéchine    et de monochlorhydratemonoascorbate de L-lysine tel qu'obtenu selon l'exemple 2 ont été intimement mélangés avec 60 mg de talc, 30 mg de SiO2 colloïdale (Aérosil), 30 mg de Ac-di-sol (Cros-caramellose-sodic) et 6 mg de stéarate de magnésium. Le mélange ainsi obtenu a ensuite été utilisé pour la fabrication de tablettes, dans un appareil traditionnel. On a ainsi obtenu des tablettes prêtes pour l'administration orale.

 

   En fonction de la gravité et de la nature des affections à traiter, les préparations pharmaceutiques obtenues peuvent être administrées à des doses correspondant à environ 3 à 500 mg de produit pharmacologiquement actif, plusieurs fois par jour si nécessaire. 

Claims (10)

1. REVENDICATIONS 1. Complexe de (+)-catéchine et du sel de double addition de Llysine et d'un acide minéral et/ou organique.
2. 2. Complexe selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide minéral est l'acide chlorhydrique, et l'acide organique est l'acide acétique, citrique ou ascorbique.
3. 3. Complexe selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le sel de double addition de L-lysine est le dichlorhydrate de L-lysine.
4. 4. Complexe selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le sel de double addition de L-lysine est le monochlorhydrate, monoascorbate de L-lysine.
5. 5. Procédé pour la préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir dans un solvant protique, organique ou aqueux de la (+)-catéchine avec le sel de double addition de L-lysine et d'un acide minéral et/ou organique et que l'on évapore ensuite ledit solvant.
6. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que ladite réaction s'effectue à une température comprise entre 60 et 1000 C, de préférence entre 80 et 900 C.
7. 7. Procédé selon l'une de revendications 5 et 6, caractérisé en ce que, lorsque ladite réaction est effectuée en présence d'un solvant protique aqueux, on poursuit l'évaporation dudit solvant dans sa totalité.
8. 8. Médicament contenant un composé selon la revendication 1 à titre d'ingrédient pharmacologiquement actif.
9. 9. Médicament selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il contient le complexe de (+)-catéchine et de dichlorhydrate de Llysine.
10. 10. Médicament selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il contient le complexe de (+)-catécine et de monochlorhydratemonoascorbate de Lysine.