RU2491938C2 - Производное изоксазола для лечения рака - Google Patents

Производное изоксазола для лечения рака Download PDF

Info

Publication number
RU2491938C2
RU2491938C2 RU2010118458/15A RU2010118458A RU2491938C2 RU 2491938 C2 RU2491938 C2 RU 2491938C2 RU 2010118458/15 A RU2010118458/15 A RU 2010118458/15A RU 2010118458 A RU2010118458 A RU 2010118458A RU 2491938 C2 RU2491938 C2 RU 2491938C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cancer
isoxazole
isopropylphenyl
morpholin
dihydroxy
Prior art date
Application number
RU2010118458/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010118458A (ru
Inventor
Патрик ШЕНЕ
Карлос ГАРСИЯ-ЭЧЕВЕРРИЯ
Микаэль Ругорд ЙЕНСЕН
Корнелия Квадт
Томас РАДИМЕРСКИ
Йозеф Шёпфер
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2010118458A publication Critical patent/RU2010118458A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2491938C2 publication Critical patent/RU2491938C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения рака мочевого пузыря, ободочной кишки, печени, легкого, молочной железы, яичников, поджелудочной железы, желудка, желудочно-кишечного тракта, предстательной железы, головы и шеи и/или крови. Изобретение обеспечивает лечение ряда видов рака с использованием этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты. 5 н. и 1 з.п. ф-лы, 5 табл., 5 пр.

Description

Изобретение относится к применению этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения рака, например, солидных опухолей, например, сарком, например, карцином мочевого пузыря, ободочной кишки, печени, легкого, например, мезотелиомы плевры, например, немелкоклеточной, например, мелкоклеточной мезотелиомы, рака молочной железы, влагалища, яичников, поджелудочной железы, почки, желудка, желудочно-кишечного тракта, например, гастроинтестинальной стромальной опухоли, например, тонкой кишки, например, пищевода, например, жёлчного протока, рака предстательной железы, головы и шеи, брюшной полости, щитовидной железы, костной ткани, мозга, центральной нервной системы, например, глиобластомы, например, нейробластомы, и/или меланомы и/или рака крови, например, рака кроветворной системы, например, лейкоза, например, острого миелоидного лейкоза, например, хронического миелоидного лейкоза, например, хронического лимфолейкоза, например, острого лимфолейкоза, например, множественной миеломы, например, лимфом, и/или миелодиспластического синдрома, системного мастоцистоза, синдрома фон Гиппеля-Линдау, мультицентрической болезни Кастлемана и/или псориаза, к применению этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата для лечения рака, например, солидных опухолей, например, сарком, например, карцином мочевого пузыря, ободочной кишки, печени, легкого, например, мезотелиомы плевры, например, немелкоклеточной, например, мелкоклеточной мезотелиомы, рака молочной железы, влагалища, яичников, поджелудочной железы, почки, желудка, желудочно-кишечного тракта, например, гастроинтестинальной стромальной опухоли, например, тонкой кишки, например, пищевода, например, жёлчного протока, рака предстательной железы, головы и шеи, брюшной полости, щитовидной железы, костной ткани, мозга, центральной нервной системы, например, глиобластомы, например, нейробластомы, и/или меланомы и/или рака крови, например, рака кроветворной системы, например, лейкоза, например, острого миелоидного лейкоза, например, хронического миелоидного лейкоза, например, хронического лимфолейкоза, например, острого лимфолейкоза, например, множественной миеломы, например, лимфом, и/или миелодиспластического синдрома, системного мастоцистоза, синдрома фон Гиппеля-Линдау, мультицентрической болезни Кастлемана и/или псориаза, и к способу лечения теплокровных животных, включая человека, страдающих от рака, например, такого как солидные опухоли, например, саркома, например, карцинома мочевого пузыря, ободочной кишки, печени, легкого, например, мезотелиома плевры, например, немелкоклеточная, например, мелкоклеточная мезотелиома, рак молочной железы, влагалища, яичников, поджелудочной железы, почки, желудка, желудочно-кишечного тракта, например, гастроинтестинальная стромальная опухоль, например, тонкой кишки, например, пищевода, например, жёлчного протока, рака предстательной железы, головы и шеи, брюшной полости, щитовидной железы, костной ткани, мозга, центральной нервной системы, например, глиобластома, например, нейробластома и/или меланома и/или рак крови, например, рак кроветворной системы, например, лейкоз, например, острый миелоидный лейкоз, например, хронический миелоидный лейкоз, например, хронический лимфолейкоз, например, острый лимфолейкоз, например, множественная миелома, например, лимфома, и/или миелодиспластический синдром, системный мастоцистоз, синдром фон Гиппеля-Линдау, мультицентрическая болезнь Кастлемана и/или псориаз, и указанный способ заключается во введении животному, нуждающемся в таком лечении, эффективной дозы этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата.
Лечение рака является основной проблемой, например, лечение солидных опухолей, например, сарком, например, карцином мочевого пузыря, ободочной кишки, печени, легкого, например, мезотелиомы плевры, например, немелкоклеточной, например, мелкоклеточной мезотелиомы, рака молочной железы, влагалища, яичников, поджелудочной железы, почки, желудка, желудочно-кишечного тракта, например, гастроинтестинальной стромальной опухоли, например, тонкой кишки, например, пищевода, например, жёлчного протока, рака предстательной железы, головы и шеи, брюшной полости, щитовидной железы, костной ткани, мозга, центральной нервной системы, например, глиобластомы, например, нейробластомы, и/или меланомы и/или рака крови, например, рака кроветворной системы, например, лейкоза, например, острого миелоидного лейкоза, например, хронического миелоидного лейкоза, например, хронического лимфолейкоза, например, острого лимфолейкоза, например, множественной миеломы, например, лимфом, и/или миелодиспластического синдрома, системного мастоцистоза, синдрома фон Гиппеля-Линдау, мультицентрической болезни Кастлемана и/или псориаза.
Белок температурного шока 90 (Hsp90) в последнее время считается новой противоопухолевой мишенью. Hsp90 является универсальным, широко распространённым (1-2% общего клеточного белка), жизненно важным белком, выполняющим функцию молекулярного шаперона, обеспечивающим устойчивость конформации, форму и функцию соответствующих белков. Ингибирование АТФ-азной активности белка Hsp90 нарушает взаимодействие с белками-клиентами Hsp90, что приводит к их деградации по убиквитин-протеосомному пути. Подсемейство белков-клиентов Hsp90, таких как Raf, AKT, CDK4 и семейство EGFR, включающее ErbB2, представляет собой группу онкогенных сигнальных молекул, играющих основную роль в росте, дифференциации и апоптозе клеток, процессах, которые играют важную роль для раковых клеток. Считается, что одновременная деградация множества онкобелков является причиной противоопулевого действия, наблюдаемого в присутствии ингибиторов Hsp90.
Семейство шаперонов Hsp90 состоит из четырех членов: Hsp90a и Hsp90p, локализованных в цитозоле, GRP94 в эндоплазматической сети, и TRAP1 в митохондриях (Csermely и др., 1998). Hsp90 является наиболее распространенным клеточным шапероном, составляющим 1-2% общего белка (Jakob и Buchner, 1994). Среди белков стресса Hsp90 является уникальным, т.к. он не требуется для биосинтеза большинства полипептидов (Nathan и др., 1997). Его клеточные мишени, называемые также белками-клиентами, являются конформационно лабильными передатчиками сигналов, играющими важную роль в контроле роста и выживании клеток, а также в развитии ткани (Pratt, Toft, 2003).
Шапероны Hsp90, которые характеризуются консервативным АТФ-связывающим сайтом в N-концевом домене (Chene, 2002), относятся к небольшому подсемейству АТФаз и известны как ДНК-гираза, Hsp90, гистидинкиназа и подсемейство MutL (GHKL) (Dutta и Inouye, 2000). Шапероновая (образование вторичной структуры белков) активность Hsp90 зависит от его АТФазной активности, которая снижается в очищенном ферменте. Однако было установлено, что АТФазная активность Hsp90 повышается при его связывании с белками, так называемыми ко-шаперонами (Kamal и др., 2003). Таким образом белки Hsp90 функционируют in vivo в качестве субъединиц крупных, динамичных белковых комплексов. Hsp90 важен для выживания эукариотических клеток и сверхэкспрессирован во многих опухолях.
Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты является ингибитором Hsp90, его синтез описан, например, в заявке WO 2004/072051, пример 78, включенной в настоящее описание в качестве ссылки.
Неожиданно было установлено, что этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты или его таутомер, или фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват можно использовать при лечении рака, например, солидных опухолей, например, сарком, например, карцином мочевого пузыря, ободочной кишки, печени, легкого, например, мезотелиомы плевры, например, немелкоклеточной, например, мелкоклеточной мезотелиомы, рака молочной железы, влагалища, яичников, поджелудочной железы, почки, желудка, желудочно-кишечного тракта, например, гастроинтестинальной стромальной опухоли, например, тонкой кишки, например, пищевода, например, жёлчного протока, рака предстательной железы, головы и шеи, брюшной полости, щитовидной железы, костной ткани, мозга, центральной нервной системы, например, глиобластомы, например, нейробластомы, и/или меланомы и/или рака крови, например, рака кроветворной системы, например, лейкоза, например, острого миелоидного лейкоза, например, хронического миелоидного лейкоза, например, хронического лимфолейкоза, например, острого лимфолейкоза, например, множественной миеломы, например, лимфом, и/или миелодиспластического синдрома, системного мастоцистоза, синдрома фон Гиппеля-Линдау, мультицентрической болезни Кастлемана и/или псориаза.
В соответствии с вышеизложенным в настоящем изобретении предлагается применение этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения рака, например, солидных опухолей, например, сарком, например, карцином мочевого пузыря, ободочной кишки, печени, легкого, например, мезотелиомы плевры, например, немелкоклеточной, например, мелкоклеточной мезотелиомы, рака молочной железы, влагалища, яичников, поджелудочной железы, почки, желудка, желудочно-кишечного тракта, например, гастроинтестинальной стромальной опухоли, например, тонкой кишки, например, пищевода, например, жёлчного протока, рака предстательной железы, головы и шеи, брюшной полости, щитовидной железы, костной ткани, мозга, центральной нервной системы, например, глиобластомы, например, нейробластомы, и/или меланомы, и/или рака крови, например, рака кроветворной системы, например, лейкоза, например, острого миелоидного лейкоза, например, хронического миелоидного лейкоза, например, хронического лимфолейкоза, например, острого лимфолейкоза, например, множественной миеломы, например, лимфом, и/или миелодиспластического синдрома, системного мастоцистоза, синдрома фон Гиппеля-Линдау, мультицентрической болезни Кастлемана и/или псориаза.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается применение этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата для лечения рака, например, солидных опухолей, например, сарком, например, карцином мочевого пузыря, ободочной кишки, печени, легкого, например, мезотелиомы плевры, например, немелкоклеточной, например, мелкоклеточной мезотелиомы, рака молочной железы, влагалища, яичников, поджелудочной железы, почки, желудка, желудочно-кишечного тракта, например, гастроинтестинальной стромальной опухоли, например, тонкой кишки, например, пищевода, например, жёлчного протока, рака предстательной железы, головы и шеи, брюшной полости, щитовидной железы, костной ткани, мозга, центральной нервной системы, например, глиобластомы, например, нейробластомы, и/или меланомы, и/или рака крови, например, рака кроветворной системы, например, лейкоза, например, острого миелоидного лейкоза, например, хронического миелоидного лейкоза, например, хронического лимфолейкоза, например, острого лимфолейкоза, например, множественной миеломы, например, лимфом, и/или миелодиспластического синдрома, системного мастоцистоза, синдрома фон Гиппеля-Линдау, мультицентрической болезни Кастлемана и/или псориаза.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль или гидрат, или сольват для применения при лечении рака, например, солидных опухолей, например, сарком, например, карцином мочевого пузыря, ободочной кишки, печени, легкого, например, мезотелиомы плевры, например, немелкоклеточной, например, мелкоклеточной мезотелиомы, рака молочной железы, влагалища, яичников, поджелудочной железы, почки, желудка, желудочно-кишечного тракта, например, гастроинтестинальной стромальной опухоли, например, тонкой кишки, например, пищевода, например, жёлчного протока, рака предстательной железы, головы и шеи, брюшной полости, щитовидной железы, костной ткани, мозга, центральной нервной системы, например, глиобластомы, например, нейробластомы, и/или меланомы, и/или рака крови, например, рака кроветворной системы, например, лейкоза, например, острого миелоидного лейкоза, например, хронического миелоидного лейкоза, например, хронического лимфолейкоза, например, острого лимфолейкоза, например, множественной миеломы, например, лимфом, и/или миелодиспластического синдрома, системного мастоцистоза, синдрома фон Гиппеля-Линдау, мультицентрической болезни Кастлемана и/или псориаза.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается способ лечения человека, страдающего от рака, например, солидных опухолей, например, сарком, например, карцином мочевого пузыря, ободочной кишки, печени, легкого, например, мезотелиомы плевры, например, немелкоклеточной, например, мелкоклеточной мезотелиомы, рака молочной железы, влагалища, яичников, поджелудочной железы, почки, желудка, желудочно-кишечного тракта, например, гастроинтестинальной стромальной опухоли, например, тонкой кишки, например, пищевода, например, жёлчного протока, рака предстательной железы, головы и шеи, брюшной полости, щитовидной железы, костной ткани, мозга, центральной нервной системы, например, глиобластомы, например, нейробластомы, и/или меланомы, и/или рака крови, например, рака кроветворной системы, например, лейкоза, например, острого миелоидного лейкоза, например, хронического миелоидного лейкоза, например, хронического лимфолейкоза, например, острого лимфолейкоза, например, множественной миеломы, например, лимфом, и/или миелодиспластического синдрома, системного мастоцистоза, синдрома фон Гиппеля-Линдау, мультицентрической болезни Кастлемана и/или псориаза, и указанный способ заключается во введении человеку, нуждающемуся в указанном лечении, дозы этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата, эффективной при лечении рака, например, солидных опухолей, например, сарком, например, карцином мочевого пузыря, ободочной кишки, печени, легкого, например, мезотелиомы плевры, например, немелкоклеточной, например, мелкоклеточной мезотелиомы, рака молочной железы, влагалища, яичников, поджелудочной железы, почки, желудка, желудочно-кишечного тракта, например, гастроинтестинальной стромальной опухоли, например, тонкой кишки, например, пищевода, например, жёлчного протока, рака предстательной железы, головы и шеи, брюшной полости, щитовидной железы, костной ткани, мозга, центральной нервной системы, например, глиобластомы, например, нейробластомы, и/или меланомы и/или рака крови, например, рака кроветворной системы, например, лейкоза, например, острого миелоидного лейкоза, например, хронического миелоидного лейкоза, например, хронического лимфолейкоза, например, острого лимфолейкоза, например, множественной миеломы, например, лимфом, и/или миелодиспластического синдрома, системного мастоцистоза, синдрома фон Гиппеля-Линдау, мультицентрической болезни Кастлемана и/или псориаза.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения рака, например, солидных опухолей, например, сарком, например, карцином мочевого пузыря, ободочной кишки, печени, легкого, например, мезотелиомы плевры, например, немелкоклеточной, например, мелкоклеточной мезотелиомы, рака молочной железы, влагалища, яичников, поджелудочной железы, почки, желудка, желудочно-кишечного тракта, например, гастроинтестинальной стромальной опухоли, например, тонкой кишки, например, пищевода, например, жёлчного протока, рака предстательной железы, головы и шеи, брюшной полости, щитовидной железы, костной ткани, мозга, центральной нервной системы, например, глиобластомы, например, нейробластомы, и/или меланомы, и/или рака крови, например, рака кроветворной системы, например, лейкоза, например, острого миелоидного лейкоза, например, хронического миелоидного лейкоза, например, хронического лимфолейкоза, например, острого лимфолейкоза, например, множественной миеломы, например, лимфом, и/или миелодиспластического синдрома, системного мастоцистоза, синдрома фон Гиппеля-Линдау, мультицентрической болезни Кастлемана и/или псориаза, и указанная композиция включает этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты или его таутомер, или фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.
В зависимости от вида, возраста, индивидуального состояния, способа введения и клинической картины заболевания человеку можно вводить эффективные дозы, например, от 2 до 300 мг, предпочтительно от 50 до 160 мг этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата один раз в неделю.
Кроме этого в настоящем изобретении предлагается способ введения этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата, человеку, страдающему от рака, например, от солидных опухолей, например, сарком, например, карцином мочевого пузыря, ободочной кишки, печени, легкого, например, мезотелиомы плевры, например, немелкоклеточной, например, мелкоклеточной мезотелиомы, рака молочной железы, влагалища, яичников, поджелудочной железы, почки, желудка, желудочно-кишечного тракта, например, гастроинтестинальной стромальной опухоли, например, тонкой кишки, например, пищевода, например, желчного протока, рака предстательной железы, головы и шеи, брюшной полости, щитовидной железы, костной ткани, мозга, центральной нервной системы, например, глиобластомы, например, нейробластомы, и/или меланомы и/или рака крови, например, рака кроветворной системы, например, лейкоза, например, острого миелоидного лейкоза, например, хронического миелоидного лейкоза, например, хронического лимфолейкоза, например, острого лимфолейкоза, например, множественной миеломы, например, лимфом, и/или миелодиспластического синдрома, системного мастоцистоза, синдрома фон Гиппеля-Линдау, мультицентрической болезни Кастлемана и/или псориаза, и указанный способ заключается во введении фармацевтически эффективного количества этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата человеку приблизительно 1 раз в неделю или более часто.
Ниже описано настоящее изобретение только в качестве примера. Пример 1
Действие этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (AUY922) на панель опухолевых клеточных линий in vitro.
Для изучения действия этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты использовали тридцать семь опухолевых клеточных линий (ВТ474, MDA-MB-361, MDA-MB-453, SKBr3, T47D, MCF7, MDA-MB-231, MDA-MB-468, SK-MEL-5, А375, MALME-3M, SK-MEL-28, WM266.4, RPMI8226, U266, BE, Colo205, НСТ116, НТ29, MAWI, RKO, U87MG, HN5, RPMI-8226, А549, MV522, NCI-H1299, NCI-Н460, 41М, А2780, CHI, NCI-N87, SKOV3, РС3, М07е, GIST882 и Baf3). Клеточные линии получали из американской коллекции типовых культур (American Type Culture Collection, АТСС). Указанные клеточные линии включают следующие 12 типов раковых или опухолевых клеток: рак молочной железы, меланома, множественная меланома, рак ободочной кишки, глиобластома, рак головы и шеи, лейкоз, рак легкого, рак яичников, рак предстательной железы, рак желудка и гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST). После деления клеток и замены среды клетки исходной культуры высевали на планшеты для культивирования клеток и до начала исследования выращивали их в течение приблизительно 18 ч для роста и прикрепления клеток. В первый день исследования этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты добавляли в среду в различных концентрациях до 10 мкМ. Клетки культивировали до 72 или 96 ч и пролиферацию клеток оценивали с использованием коммерческих наборов для анализа пролиферации клеток.
В таблице 1 приведены концентрации (нМ) этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, при которых наблюдается ингибирование пролиферации на 50% (IC50). Клетки подвергали действию этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты непрерывно в течение 72 или 96 ч и рост клеток оценивали с использованием коммерческих наборов на основе SRB, Alamar blue, метиленового синего или методов WST-1.
Таблица 1
Тип опухоли Клеточная линия IC50 (нМ)
Рак молочной железы ВТ474 2,8
MDA-MB-361 6
MDA-MB-453 3,9
SKBr3 2,3
T47D 2,6
MCF7 2,3
MDA-MB-231 7,7
MDA-MB-468 3,5
Меланома SK-MEL-5 3
А375 3
MALME-3M 7,7
SK-MEL-28 8
WM266.4 6,2
Множественная меланома (ММ) RPMI8226 36,7
U266 23,3
Рак ободочной кишки BE 2,8
Colo205 6,2
НСТ116 16
НТ29 30
MAWI 50
RKO 3,1
Глиобластома U87MG 6
Рак головы и шеи HN5 8
Лейкоз RPMI-8226 6,3
Рак легких А549 11,7
MV522 8,1
NCI-H1299 5,7
NCI-H460 14
Рак яичников 41М 3
А2780 6,1
CH1 2,8
SKOV3 3,7
Рак предстательной железы РС3 5
   
Рак желудка NCI-N87 0,2
Гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST) МO7е 10,6
GIST882 6,2
Baf3 22,4
Пример 2
Влияние этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (AUY922) на панель клеток первичных опухолей человека in vitro
Противоопухолевую активность этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты оценивали in vitro с использованием 30 ксенотрансплантатов опухолей человека методом оценки клоногенности. В указанном эксперименте изучали способность этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты подавлять формирование трехмерных колоний клеток человека, полученных от больных раком. Колонии состоят из опухолевых клеток, характеризующихся свободным ростом клеток на полутвердой среде. Ксенотрансплантаты опухолей, которые никогда не культивировались в клеточной культуре в пластиковых чашках, выделяли из ткани голых мышей. Готовили суспензии опухолевых клеток и инкубировали их в 24-луночных планшетах со слоем мягкого агара. В указанных условиях в колонии избирательно разрастается особая субпопуляция клеток. Исследовали 6 различных концентраций вплоть до 10 мкМ этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты. Опухолевая тест-панель включает от 1 до 6 образцов 10 различных опухолей или рака человека различного типа, а именно, рак мочевого пузыря, ободочной кишки, печени, немелкоклеточный рак легких (железистый, плоскоклеточный и крупноклеточный), мелкоклеточный рак легких, молочной железы, яичников, поджелудочной железы, меланомы и плевромезотелиома. Противоопухолевое действие характеризовали по подавлению образования колоний по сравнению с необработанными контролями. Концентрации, при которых наблюдается 50%-ное подавление образования колоний (IC50), приведены в таблице 2. Более подробная информация о методе приведена в статьях (Burger и др., 2004, Fiebig и др., 2004, Smith и др., 2005).
В таблице 2 приведены концентрации (нМ) этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, при которых наблюдается 50%-ное подавление роста колоний (IC50). Клетки непрерывно инкубировали в присутствии этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты и регистрировали образование колоний.
Таблица 2
Тип опухоли Модели опухолей Гистология IC50 (nM)
Рак мочевого пузыря BXF 1218 Переходно-клеточная карцинома 27
BXF 1228 Переходно-клеточная карцинома 630
Рак ободочной кишки CXF 1103 Аденокарцинома 13
CXF 158 Аденокарцинома 369
CXF 1729 Карцинома 467
CXF 1784 Карцинома 418
CXF 609 Аденокарцинома 55
Рак печени LIXF 575 Печеночно-клеточный рак 34
Рак легких, немелкоклеточный LXFA 297 Аденокарцинома 28
LXFA 526 Аденокарцинома 5
LXFA 629 Аденокарцинома 35
LXFA 983 Аденокарцинома 126
LXFE 1422 Плоскоклеточный рак 48
LXFL 1647 Крупноклеточная карцинома легких 34
Рак легких, мелкоклеточный LXFS 615 Мелкоклеточная карцинома легких 30
LXFS 650 Мелкоклеточная карцинома легких 2
Рак молочной железы MAXF 1162 Инвазивный протоковый рак 304
MAXF 1322 Папиллярная аденокарцинома 29
MAXF 1384 Аденокарцинома 209
MAXF 401 Папиллярная аденокарцинома 78
MAXF 583 Протоковый рак 333
Меланома MEXF 1539 Меланома 3
MEXF 462 Амеланотическая меланома 24
MEXF 535 Амеланотическая меланома 43
MEXF 672 Амеланотическая меланома 18
MEXF 989 Амеланотическая меланома 2
Рак яичников OVXF 1353 Аденокарцинома 26
OVXF 1544 Карцинома 53
Рак поджелудочной
железы		 PAXF 1657 Аденокарцинома 39
Мезотелиома плевры PXF 1118 Двухфазная мезотелиома плевры 223
Пример 3
Противоопухолевое действие этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (AUY922) на модель рака молочной железы человека ВТ-474
Клетки линии ВТ-474, положительные в отношении рецептора эстрогена, сначала выделяли из карциномы протоков молочной железы человека, полученной из солидной опухоли инвазивного протокового рака молочной железы женщины в возрасте 60 лет (номер АТСС НТВ-20). Клетки выращивали в среде DMEM с высоким содержанием глюкозы (4,5 г/л) и содержащей 10% ЭТС, 200 мМ L-глутамин и 1% пируват натрия.
Для подготовки к инокуляции клеток каждой мыши подкожно имплантировали в верхнюю часть спины пеллет 17β-эстрадиола (25 мкг/сут, высвобождение в течение 90 сут) с использованием иглы для трокара. Клетки ВТ-474 (5×106) вводили в 200 мкл матрицы базальной мембраны Matrigel/HBSS, 1:1 об./об. (BD Matrigel™). Инъекцию осуществляли в правый бок подкожно. Лечение препаратом AUY922 начинали, когда средний объем опухоли достигал приблизительно 100 мм. Рост опухоли регистрировали через равные промежутки времени. Размеры ксенотрансплантатов опухолей измеряли вручную штангенциркулем, а объем опухоли определяли по формуле W×L×H×7t/6, где ширина (W), высота (Н) и длина (L) обозначают три самых больших диаметра.
Результаты представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Результаты измерения опухолей анализировали методом ANOVA по критерию Дуннетта для апостериорного сравнения леченой (Л) группы и контрольной (К) группы. В качестве показателя эффективности при завершении эксперимента рассчитывали величину Л/К в % по формуле:
(Δобъема опухолилечение/Δобъема опухоликонтр.)×100,
где Δобъема опухоли обозначает среднее значение объема опухоли в день оценки опухоли минус среднее значение объема опухоли в начале эксперимента.
Противоопухолевое действие AUY922 оценивали с использованием модели ксенотрансплантата ВТ-474. В этом исследовании период лечения составлял 21 сут. Каждая группа состояла из восьми животных с опухолью. После завершения эксперимента размеры опухолей леченых групп сравнивали с размерами опухолей групп, которым вводили носитель, и эффективность выражали в виде соотношения Л/К в %. Статистически значимое уменьшение размеров опухоли наблюдали при введении препарата AUY922 один раз в неделю в дозе 17-25 мг/кг (таблица 3).
Таблица 3
Влияние AUY922 на рост ксенотрансплантата ВТ-474
Соединение Доза, курс лечения, способ введения Л/К (%) ΔОбъема опухоли (мм3)
Контроль, носитель 10 мл/кг, раз в неделю, внутривенно 100 528±123
AUY922 8,3 мг/кг, раз в неделю, внутривенно 43 229±73
AUY922 17 мг/кг, раз в неделю, внутривенно 9 46±27*
AUY922 25 мг/кг, раз в неделю, внутривенно 3 15±23*
*Р<0,05, однофакторный анализ ANOVA по критерию Дуннетта для апостериорного сравнения.
Пример 4
Противоопухолевое действие этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (AUY922) на модель рака молочной железы крысы BN-472
Трансплантируемую опухоль молочной железы крысы BN472 последовательно прививали в виде фрагментов самкам изогенных крыс линии Brown Norway. Инъекции производили ортотопическим методом в жировое тело молочной железы. Лечение препаратом AUY922 начинали, когда средний объем опухоли достигал приблизительно 100 мм3. Рост опухоли измеряли через равные промежутки времени. Размеры ксенотрансплантатов опухолей измеряли вручную штангенциркулем, а объем опухоли определяли о формуле W×L2×π/6, где ширина (W), высота (Н) означают два самых больших диаметра.
Результаты представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Результаты измерения опухолей анализировали методом ANOVA по критерию Дуннетта для апостериорного сравнения леченой (Л) группы и контрольной (К) группы. В качестве показателя эффективности при завершении эксперимента рассчитывали величину Л/К в % по формуле:
(Δобъема опухолилечение/Δобъема опухоликонтр)×100,
где Δобъема опухоли обозначает среднее значение объема опухоли в день оценки опухоли минус среднее значение объема опухоли в начале эксперимента.
Противоопухолевое действие AUY922 оценивали с использованием модели ксенотрансплантата BN472. Каждая группа состояла из семи животных с опухолью. При завершении эксперимента размеры опухолей леченых групп (Л) сравнивали с размерами опухолей групп, которым вводили носитель (К), и эффективность выражали в виде соотношения Л/К в %. Статистически значимое уменьшение размеров опухоли наблюдали при введении препарата AUY922 один раз в неделю в дозе 50 мг/кг (таблица 4).
Таблица 4
Влияние AUY922 на рост ксенотрансплантата BN472
Соединение Доза, курс лечения, способ введения Л/К (%) ΔОбъема опухоли (мм3)
Контроль, носитель 2 мл/кг, раз в неделю, внутривенно 100 5569±1639
AUY922 25 мг/кг, раз в неделю, внутривенно 78 4357±1338
AUY922 50 мг/кг, раз в неделю, внутривенно 21 1148±152*
*Р<0,05, однофакторный анализ ANOVA по критерию Дуннетта для апостериорного сравнения.
Пример 5
Противоопухолевое действие этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (AUY922) на модель рака поджелудочной железы крысы СА20948
Трансплантируемую опухоль поджелудочной железы крысы СА20948 последовательно прививали в виде клеточных гомогенатов самцам изогенных крыс линии Lewis. Инъекции осуществляли подкожно в правый бок. Лечение препаратом AUY922 начинали, когда средний объем опухоли достигал приблизительно 100 мм3. Рост опухоли регистрировали через равные промежутки времени. Размеры ксенотрансплантатов измеряли вручную штангенциркулем, а объем опухоли определяли о формуле W×L2π/6, где ширина (W), высота (Н) означают два самых больших диаметра.
Результаты представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Результаты измерения опухолей анализировали метода ANOVA по критерию Дуннетта для апостериорного сравнения леченой (Л) группы и контрольной (К) группы. В качестве показателя эффективности при завершении эксперимента рассчитывали величину Л/К в % по формуле:
(Δобъема опухолилечение/Δобъема опухоликонтр)×100,
где Δобъема опухоли обозначает среднее значение объема опухоли в день оценки опухоли минус среднее значение объема опухоли в начале эксперимента.
Противоопухолевое действие AUY922 оценивали с использованием модели ксенотрансплантата СА20948. Каждая группа состояла из шести животных с опухолью. При завершении эксперимента размеры опухолей леченых групп сравнивали с размерами опухолей групп, которым вводили носитель, и эффективность выражали в виде соотношения Л/К в %. Статистически значимое уменьшение размеров опухоли наблюдали при введении препарата AUY922 один раз в неделю в дозе 50 и 75 мг/кг (таблица 5).
Таблица 5
Влияние AUY922 на рост ксенотрансплантата СА20948
Соединение Доза, курс лечения, способ введения Л/К (%) ΔОбъема опухоли (мм )
Контроль, носитель 2 мл/кг, раз в неделю, внутривенно 100 23267±7810
AUY922 50 мг/кг, раз в неделю, внутривенно 30 7090±2553*
AUY922 75 мг/кг, раз в неделю, внутривенно 21 4796±1354*
*Р<0,05, однофакторный анализ ANOVA по критерию Дуннетта для апостериорного сравнения.

Claims (6)

1. Применение этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения рака мочевого пузыря, ободочной кишки, печени, легкого, молочной железы, яичников, поджелудочной железы, желудка, желудочно-кишечного тракта, предстательной железы, головы и шеи и/или крови.
2. Применение этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата для лечения рака мочевого пузыря, ободочной кишки, печени, легкого, молочной железы, яичников, поджелудочной железы, желудка, желудочно-кишечного тракта, предстательной железы, головы и шеи и/или крови.
3. Способ лечения человека, страдающего от рака мочевого пузыря, ободочной кишки, печени, легкого, молочной железы, яичников, поджелудочной железы, желудка, желудочно-кишечного тракта, предстательной железы, головы и шеи и/или крови, включающий введение указанному человеку, нуждающемуся в таком лечении, дозы этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата, эффективной для лечения рака мочевого пузыря, ободочной кишки, печени, легкого, молочной железы, яичников, поджелудочной железы, желудка, желудочно-кишечного тракта, предстательной железы, головы и шеи и/или крови.
4. Фармацевтическая композиция для лечения рака мочевого пузыря, ободочной кишки, печени, легкого, молочной железы, яичников, поджелудочной железы, желудка, желудочно-кишечного тракта, предстательной железы, головы и шеи и/или крови, включающая этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.
5. Применение по п.1 или 2, при котором человеку вводят один раз в неделю дозу от 2 до 300 мг этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата.
6. Способ введения человеку, страдающему от рака мочевого пузыря, ободочной кишки, печени, легкого, молочной железы, яичников, поджелудочной железы, желудка, желудочно-кишечного тракта, предстательной железы, головы и шеи и/или крови, этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата, включающий введение фармацевтически эффективного количества этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата человеку один раз в неделю или более часто.
RU2010118458/15A 2007-10-12 2008-10-10 Производное изоксазола для лечения рака RU2491938C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07118421.2 2007-10-12
EP07118421 2007-10-12
PCT/EP2008/063605 WO2009047323A2 (en) 2007-10-12 2008-10-10 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010118458A RU2010118458A (ru) 2011-11-20
RU2491938C2 true RU2491938C2 (ru) 2013-09-10

Family

ID=38952098

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010118458/15A RU2491938C2 (ru) 2007-10-12 2008-10-10 Производное изоксазола для лечения рака

Country Status (19)

Country Link
US (6) US20100210650A1 (ru)
EP (3) EP2263751B1 (ru)
JP (2) JP5800504B2 (ru)
KR (4) KR20100075902A (ru)
CN (2) CN101795728A (ru)
AU (1) AU2008309562B2 (ru)
BR (1) BRPI0818559A2 (ru)
CA (1) CA2700795C (ru)
CL (1) CL2008003005A1 (ru)
ES (1) ES2500920T3 (ru)
MA (1) MA31765B1 (ru)
MX (1) MX2010003988A (ru)
PL (1) PL2263751T3 (ru)
PT (1) PT2263751E (ru)
RU (1) RU2491938C2 (ru)
TN (1) TN2010000139A1 (ru)
TW (1) TW200922595A (ru)
WO (1) WO2009047323A2 (ru)
ZA (1) ZA201001546B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6180420B2 (ja) * 2011-10-14 2017-08-16 ノバルティス アーゲー 増殖性疾患の治療のためのｈｓｐ９０阻害剤と組み合わせた２−カルボキサミドシクロアミノウレア誘導体
US20160031836A1 (en) * 2013-03-15 2016-02-04 Novartis Ag Biomarker
JP6533866B2 (ja) * 2015-08-24 2019-06-19 山西亜宝保健品有限公司Ｓｈａｎｘｉ Ｙａｂａｏ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 抗腫瘍薬を製造するための、ジヒドロキシアセトンの用途
KR102653960B1 (ko) * 2020-07-23 2024-04-03 의료법인 성광의료재단 암 치료를 위한 면역체크포인트 억제제의 병용 요법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006113498A2 (en) * 2005-04-14 2006-10-26 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. 2-amino-quinaz0lin-5-ones as hsp90 inhibitors useful in treating proliferation diseases

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004037978A2 (en) * 2002-10-22 2004-05-06 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Methods of reducing the activity of and reducing the concentration of a mutant kit protein
SI1611112T1 (sl) * 2003-02-11 2012-12-31 Vernalis (R&D) Limited Izoksazolne spojine kot inhibitorji vroäśinskih ĺ ok proteinov
US20050054625A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with nuclear export inhibitors
US20070105862A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-10 Milan Bruncko Heat-shock protein binders
CN102302500A (zh) * 2007-03-01 2012-01-04 诺瓦提斯公司 5-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异唑-3-甲酸乙基酰胺的酸加成盐、水合物和多晶型物以及包含这些形式的制剂

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006113498A2 (en) * 2005-04-14 2006-10-26 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. 2-amino-quinaz0lin-5-ones as hsp90 inhibitors useful in treating proliferation diseases

Also Published As

Publication number Publication date
KR20160040738A (ko) 2016-04-14
JP2014156475A (ja) 2014-08-28
KR20100075902A (ko) 2010-07-05
WO2009047323A2 (en) 2009-04-16
TN2010000139A1 (en) 2011-09-26
JP2011500535A (ja) 2011-01-06
US20140288075A1 (en) 2014-09-25
WO2009047323A3 (en) 2009-11-12
US20120214813A1 (en) 2012-08-23
EP2263751B1 (en) 2014-07-09
MX2010003988A (es) 2010-04-27
CA2700795A1 (en) 2009-04-16
PT2263751E (pt) 2014-09-10
AU2008309562A1 (en) 2009-04-16
ZA201001546B (en) 2010-10-27
US20160220576A1 (en) 2016-08-04
EP2263751A1 (en) 2010-12-22
AU2008309562B2 (en) 2012-01-19
US20100210650A1 (en) 2010-08-19
US20160045513A1 (en) 2016-02-18
CL2008003005A1 (es) 2009-05-08
BRPI0818559A2 (pt) 2015-04-22
PL2263751T3 (pl) 2014-12-31
KR20170124642A (ko) 2017-11-10
TW200922595A (en) 2009-06-01
EP2209529A2 (en) 2010-07-28
RU2010118458A (ru) 2011-11-20
EP2209529B1 (en) 2018-09-19
ES2500920T3 (es) 2014-10-01
US20120083496A1 (en) 2012-04-05
MA31765B1 (fr) 2010-10-01
CN104306377A (zh) 2015-01-28
KR101841872B1 (ko) 2018-03-26
EP3427797A1 (en) 2019-01-16
CN101795728A (zh) 2010-08-04
CA2700795C (en) 2017-03-07
KR20160143877A (ko) 2016-12-14
JP5800504B2 (ja) 2015-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11559516B2 (en) Pharmaceutical combinations for treating cancer
CN106488776B (zh) 包含糖皮质激素和edo-s101的组合
MX2012014776A (es) Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados.
RU2491938C2 (ru) Производное изоксазола для лечения рака
TW202114694A (zh) 四環化合物及其鹽類、組合物、及彼等之使用方法
JP7142707B2 (ja) ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン化合物を有効成分とする治療剤
WO2022184664A1 (en) Anticancer combination therapy
JP2023542066A (ja) 抗体－薬物コンジュゲートとａｔｒ阻害剤との組み合わせ

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20191011