ES2500920T3 - Compuesto de isoxazol para el tratamiento de cánceres gastrointestinales - Google Patents

Compuesto de isoxazol para el tratamiento de cánceres gastrointestinales Download PDF

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Abstract

Etilamida del ácido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato para uso en un método del tratamiento del cáncer de colon, del hígado, del páncreas, del estómago y/o del tracto gastrointestinal.

Description

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DESCRIPCIÓN
Compuesto de isoxazol para el tratamiento de cánceres gastrointestinales
La invención se relaciona con el uso de etilamida del ácido 5(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetilfenil)-isoxazol-3-carboxílico o un tautómero de la mismo o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato para la manufactura de composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento de cáncer del colon, el hígado, el páncreas, el estómago, el tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal, con etilamida del ácido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato para uso en el tratamiento de cáncer del colon, el hígado, el páncreas, el estómago, el tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal. Se describe adicionalmente el tratamiento de animales de sangre caliente incluyendo los humanos que sufren de cáncer de colon, el hígado, el páncreas, el estómago, el tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal, mediante la administración a dicho animal en necesidad de tal tratamiento una dosis efectiva de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato.
Un problema mayor es el manejo de los cánceres de la vejiga, el colon, el hígado, el pulmón, por ejemplo, pleuramesotelioma, por ejemplo de células no pequeñas, por ejemplo de células pequeñas, el seno, los ovarios, el páncreas, el riñón, el estómago, el tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal, la próstata, la cabeza y el cuello, el cerebro, por ejemplo, glioblastoma, sangre, por ejemplo cáncer hematológico, por ejemplo leucemia, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, por ejemplo mieloma múltiple y/o melanomas.
La proteína de choque por calor 90 (Hsp90) es reconocida como un nuevo objetivo contra el cáncer. La Hsp90 es una proteína esencial ubicua, altamente abundante (1-2% de la proteína celular total), que funciona como una chaperona molecular para asegurar la estabilidad conformacional, la forma, y la función de las proteínas clientes. La inhibición de la actividad de ATPasa intrínseca de la Hsp90 altera la interacción de la proteína cliente de Hsp90, que da como resultado su degradación por medio de la ruta del proteasoma de ubiquitina. Un subconjunto de proteínas clientes de Hsp90, tales como Raf, AKT, CDK4 y la familia del EGFR, incluyendo ErbB2, son moléculas de señalización oncogénicas críticamente involucradas en el crecimiento, diferenciación y apoptosis celular, procesos que son fundamentalmente importantes en las células de cáncer. Se cree que la degradación simultánea de múltiples oncoproteínas produce los efectos antitumorales observados con los inhibidores de Hsp90.
La familia de Hsp90 chaperonas se compone de cuatro miembros: Hsp90α y Hsp90ß, ambas localizadas en el citosol, GRP94 en el retículo endoplásmico, y TRAP1 en la mitocondria (Csermely et al., 1998). La Hsp90 (a menos que se indique lo contrario, Hsp90 se refiere a Hsp90α y Hsp90β) es la chaperona celular más abundante, que constituye aproximadamente 1% – 2% de la proteína total (Jakob and Buchner, 1994). Entre las proteínas de estrés, la Hsp90 es única debido a que no se requiere para la biogénesis de la mayoría de los polipéptidos (Nathan et al., 1997). Sus objetivos celulares, también llamadas proteínas cliente, son transductores de señales conformacionalmente lábiles que juegan un papel crítico en el control del crecimiento, la supervivencia celular y el desarrollo de tejido (Pratt y Toft, 2003).
Las chaperonas Hsp90, las cuales poseen un sitio enlazante de ATP conservado en su dominio terminal N (Chene, 2002) pertenecen a una subfamilia pequeña ATPasa conocida como la subfamilia girasa ADN, Hsp90, Histidina Quinasa y MutL (GHKL) (Dutta e Inouye, 2000). La actividad de chaperona (plegamiento) de Hsp90 depende de su actividad de ATPasa la cual es débil para la enzima aislada. Sin embargo, se ha demostrado que la actividad de ATPasa de Hsp90 se potencia a partir de su asociación con proteínas conocidas como cochaperonas (Kamal et al., 2003). Por consiguiente, in vivo, las proteínas Hsp90 funcionan como subunidades de los grandes complejos de proteínas dinámicos. La Hsp90 es esencial para la sobrevivencia celular eucariota, y se sobreexpresa en muchos tumores
La etilamida del ácido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico es un inhibidor de Hsp90, y su síntesis se describe por ejemplo en la WO 2004/072051, ejemplo 78.
De manera sorprendente se ha encontrado ahora que la etilamida del ácido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato es útil en el tratamiento de cáncer de colon, el hígado, el páncreas, el estómago, el tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención provee el uso de etilamida del ácido 5 (2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato para la manufactura de composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento de cáncer de colon, el hígado, el páncreas, el estómago, el tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal.
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Se describe además el tratamiento de humanos que sufren de cáncer de colon, del hígado, del páncreas, del estómago, del tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal, lo cual comprende administrar a dicho humano en necesidad de dicho tratamiento de una dosis de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato efectivo contra el cáncer de colon, el hígado, el páncreas, el estómago, el tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal.
En un aspecto adicional, la presente invención provee una preparación farmacéutica para uso en el tratamiento de cáncer del colon, del hígado, del páncreas, del estómago, del tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal, que comprende etilamida del ácido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)isoxazol-3-carboxílico o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Dependiendo de la especie, la edad, condición individual, modo de administración, y el cuadro clínico en cuestión, dosis efectivas para el ejemplo dosis semanales de aproximadamente 2 a 300 mg, preferiblemente de 50 a 160 mg de etilamida del ácido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico se administran a un humano.
Se divulga además un método para administrar a un humano que tiene cáncer del colon, del hígado, del páncreas, del estómago, del tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal, etilamida del ácido 5-(2,4Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de etilamida del ácido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato a un sujeto humano aproximadamente una vez por semana
La siguiente es una descripción a modo de ejemplo solamente.
Ejemplo 1: Efectos In vitro de NVP-AUY922 sobre un panel de líneas celulares derivadas de tumores.
Se utilizan treinta y siete líneas celulares derivadas de cáncer (BT474, MDA-MB-361, MDA-MB-453, SKBr3, T47D, MCF7, MDA-MB-231, MDA-MB-468, SK-MEL-5, A375, MALME-3M, SK-MEL-28, WM266.4, RPM18226, U266, BE, Colo205, HCT116, HT29, MAWI, RKO, U87MG, HN5, RPMI-8226, A549, MV522, NCI-H1299, NCI-H460, 41 M, A2780, CH1, NCI-N87, SKOV3, PC3, MO7e, GIST882 and Baf3) para probar el efecto de etilamida del ácido 5-(2,4Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico. Las líneas celulares están comercialmente disponibles en American Type Culture Collection (ATCC). Estas líneas celulares cubren los siguientes 12 tipos de cáncer o tumores: seno, melanoma, mieloma múltiple (MM), colon, glioblastoma, cabeza y cuello, leucemia, pulmón, ovario, próstata, estómago y tumor estromal gastrointestinal (GIST). Después de la división y el cambio de medio, las células de cultivo de reserva se siembran en placas de células y son cultivadas durante aproximadamente 18 horas para permitir el crecimiento y la unión celular antes de comenzar el ensayo. En el primer día del ensayo se agrega al medio etilamida del ácido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4ilmetil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico a varias concentraciones de hasta 10 m. Las células son cultivadas hasta 72 ó 96 horas y la proliferación celular se determina usando kits de proliferación celular disponibles comercialmente.
La Tabla 1 muestra la concentración (nM) de etilamida del ácido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4ilmetil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico la cual inhibe la proliferación celular por el 50% (IC50). Las células se expusieron continuamente a la etilamida del ácido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazol-3carboxílico durante bien sea 72 o 96 horas y el crecimiento celular se determinó mediante los kits disponibles comercialmente basados en cualquiera de los métodos de SRB, azul Alamar, azul de metileno o WST-1
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Tabla 1
Tipo de Tumor
Línea Celular IC50 (nM)
Seno
BT474 2.8
MDA-MB-361
6
MDA-MB-453
3.9
SKBr3
2.3
T47D
2.6
MCF7
2.3
MDA-MB-231
7.7
MDA-MB-468
3.5
Melanoma
SK-MEL-5 3
A375
3
MALME-3M
7.7
SK-MEL-28
8
WM266.4
6.2
Mieloma Múltiple (MM)
RPMI8226 36.7
U266
23.3
Colon
BE 2.8
Colo205
6.2
HCT116
16
HT29
30
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Tipo de Tumor
Línea Celular IC50 (nM)
MAWI
50
RKO
3.1
Glioblastoma
U87MG 6
Cabeza y cuello
HN5 8
Leucemia
RPMI-8226 6.3
Pulmón
A549 11.7
MV522
8.1
NCI-H1299
5.7
NCI-H460
14
Ovario
41M 3
A2780
6.1
CH1
2.8
SKOV3
3.7
Próstata
PC3 5
Estómago
NCI-N87 0.2
Tumor estromal gastrointestinal (GIST)
MO7e 10.6
GIST882
6.2
Baf3
22.4
Ejemplo 2: Efectos In vitro de la etilamida del ácido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)isoxazol-3-carboxílico sobre un panel de células tumorales humanas primarias.
Se evalúa la actividad anticáncer de la etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metilfenil)-isoxazol-3-carboxílico en 30 xenoinjertos de tumor humano in vitro, utilizando un ensayo clonogénico. En este
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ensayo, se evalúan las células humanas derivadas a partir de pacientes de cáncer, para determinar la capacidad de la etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico para inhibir la formación de las colonias tridimensionales. Éstas consisten en células tumorales que poseen el potencial para el crecimiento independiente del anclaje en un medio semisólido. Los xenoinjertos tumorales, los cuales nunca se han 5 cultivado en platos de plástico de cultivo celular, se aíslan a partir de los ratones lampiños. Se preparan las suspensiones de células tumorales, y se incuban en placas de 24 pozos que contienen capas de agar blando. Bajo estas condiciones, una subpoblación especial de las células crece selectivamente hasta formar colonias. La etilamida del ácido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico se probó en 6 concentraciones hasta 10 µM. El panel de prueba de tumor comprende de 1 a 6 modelos de 10 tipos diferentes de 10 tumor o cáncer humanos, los cuales fueron cáncer de vejiga, de colon, de hígado, de pulmón de célula no pequeña (adeno, de epitelio escamoso, y macrocelular), de pulmón de célula pequeña, de seno, de ovario, pancreático, de melanoma, y de pleuramesotelioma. Los efectos antitumorales se registran como la inhibición de la formación de colonias en relación con los controles no tratados. En la Tabla 2 se muestra la concentración que da como resultado una reducción del 50 por ciento en la formación de colonias (IC50). Se ha publicado información adicional sobre el
15 método (Burger et al., 2004; Fiebig et al., 2004; Smith et al., 2005).
La Tabla 2 muestra la concentración (nM) de la etilamida del ácido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4ilmetil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico que inhibe la formación de colonias por el 50% (IC50). Las células están continuamente expuestas a la etilamida del ácido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)isoxazol-3-carboxílico y se determina la formación de colonias.
20 Tabla 2
Tipo de Tumor
Modelo de Tumor Histología IC50 (nM)
Vejiga
BXF 1218 Carcinoma de células de transición 27
BXF 1228
Carcinoma de células de transición 630
Colon
CXF 1103 Adenocarcinoma 13
CXF 158
Adenocarcinoma 369
CXF 1729
Carcinoma 467
CXF 1784
Carcinoma 418
CXF 609
Adenocarcinoma 55
Hígado
LIXF 575 Carcinoma hepatocelular 34
Pulmón, células no pequeñas
LXFA 297 Adenocarcinoma 28
LXFA 526
Adenocarcinoma 5
LXFA 629
Adenocarcinoma 35
LXFA 983
Adenocarcinoma 126
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Tipo de Tumor
Modelo de Tumor Histología IC50 (nM)
LXFE 1422
Carcinoma de las células escamosas 48
LXFL 1647
Carcinoma de pulmón de células grandes 34
Pulmón, células pequeñas
LXFS 615 Carcinoma de pulmón de células pequeñas 30
LXFS 650
Carcinoma de pulmón de células pequeñas 2
Seno
MAXF 1162 Carcinoma ductal invasivo 304
MAXF 1322
Adenocarcinoma Pap. 29
MAXF 1384
Adenocarcinoma 209
MAXF 401
Adenocarcinoma Pap. 78
MAXF 583
Adenocarcinoma Ductal 333
Melanoma
MEXF 1539 Melanoma 3
MEXF 462
Melanoma amelanótico 24
MEXF 535
Melanoma amelanótico 43
MEXF 672
Melanoma amelanótico 18
MEXF 989
Melanoma amelanótico 2
Ovario
OVXF 1353 Adenocarcinoma 26
OVXF 1544
Carcinoma 53
Páncreas
PAXF 1657 Adenocarcinoma 39
Pleuramesotelioma
PXF 1118 Pleuramesotelioma bifásico 223

Claims (5)

  1. E10174276
    08-09-2014
    REIVINDICACIONES
    1. Etilamida del ácido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato para uso en un método del tratamiento del cáncer de colon, del hígado, del páncreas, del estómago y/o del tracto gastrointestinal.
    5 2. Etilamida del ácido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato para uso de acuerdo con la reivindicación 1 en un método del tratamiento de cáncer del colon.
  2. 3. Etilamida del ácido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico o un
    tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato para uso de acuerdo con la 10 reivindicación 1 en un método del tratamiento de cáncer del hígado.
  3. 4.
    Etilamida del ácido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato para uso de acuerdo con la reivindicación 1 en un método del tratamiento de cáncer del páncreas.
  4. 5.
    Etilamida del ácido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico o un
    15 tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato para uso de acuerdo con la reivindicación 1 en un método del tratamiento de cáncer del estómago.
  5. 6. Etilamida del ácido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato para uso de acuerdo con la reivindicación 1 en un método del tratamiento de cáncer del tracto gastrointestinal.
    8
ES10174276.5T 2007-10-12 2008-10-10 Compuesto de isoxazol para el tratamiento de cánceres gastrointestinales Active ES2500920T3 (es)

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