JP2023542066A - 抗体－薬物コンジュゲートとａｔｒ阻害剤との組み合わせ - Google Patents

抗体－薬物コンジュゲートとａｔｒ阻害剤との組み合わせ Download PDF

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Abstract

ＡＴＲ阻害剤と組み合わせて抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートを投与するための医薬生成物が提供される。抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートは、以下の式：【化１】JPEG2023542066000055.jpg72170（式中、Ａは、抗体に対する接続位置を表す）によって表される薬物リンカーがチオエーテル結合を介して抗ＨＥＲ２抗体にコンジュゲートされている、抗体－薬物コンジュゲートである。抗体－薬物コンジュゲート及びＡＴＲ阻害剤が組み合わせで対象に投与される治療的使用及び方法も提供される。【選択図】なし

Description

本開示は、リンカー構造を介して抗ＨＥＲ２抗体にコンジュゲートされた抗腫瘍薬を有する特定の抗体－薬物コンジュゲートをＡＴＲ阻害剤と組み合わせて投与するための医薬生成物、並びに特定の抗体－薬物コンジュゲート及びＡＴＲ阻害剤が組み合わせで対象に投与される治療的使用及び方法に関する。
ＡＴＲ（毛細血管拡張性運動失調症及びｒａｄ３関連キナーゼ）は、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼであり、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーのメンバーである。正常なＤＮＡ複製中、ＡＴＲは、停止した複製フォークにおいて動員され、停止した複製フォークは、修復されないままであると二本鎖切断に発展する場合がある。ＡＴＲは、ＤＮＡ複製中の一本鎖ＤＮＡの損傷又は二本鎖切断の切除後、複製タンパク質Ａ（ＲＰＡ）で被覆された一本鎖ＤＮＡに動員される。ＡＴＲの動員及び活性化は、ＤＮＡが修復され、停止した複製フォークが分解されるＳ期での細胞周期停止又は核分断及びプログラム細胞死（アポトーシス）の開始を引き起こす。
結果として、ＡＴＲ阻害剤は、ＤＮＡ修復をＡＴＲに依存する腫瘍細胞、例えばＡＴＭ欠損腫瘍における成長阻害を引き起こすことが期待される。こうした単剤療法活性に加えて、ＡＴＲ阻害剤は、組み合わせで用いられる場合、（ＡＴＲ依存的ＤＮＡ修復プロセスの阻害を介して）ＤＮＡ損傷誘導療法の活性を増強することも予期される。ＡＴＲ阻害剤の例は、例えば、国際公開第２０１１／１５４７３７号パンフレットに開示されている。
癌細胞におけるシュラーフェン１１（ＳＬＦＮ１１）の不活性化は、ＤＮＡ損傷及び複製ストレスをもたらす抗癌剤に対する耐性をもたらすことも示されてきた。このため、ＳＬＦＮ１１は、トポイソメラーゼＩ阻害剤が挙げられるが、これに限定されない、異なるクラスのＤＮＡ損傷剤に対する感度の決定因子としての役割を果たすことができる。Ｚｏｐｐｏｌｉ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ２０１２；１０９：１５０３０－３５；Ｍｕｒａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１６；７：７６５３４－５０；Ｍｕｒａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ２０１８；６９：３７１－８４を参照されたい。
抗体にコンジュゲートした細胞毒性薬からなる抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、選択的に癌細胞に対して薬物を送達することができ、従って癌細胞内で薬物の蓄積をもたらして癌細胞を殺傷することが期待される（Ｄｕｃｒｙ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．（２０１０）２１，５－１３；Ａｌｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２０１０）１４，５２９－５３７；Ｄａｍｌｅ Ｎ．Ｋ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００４）４，１４４５－１４５２；Ｓｅｎｔｅｒ Ｐ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２０１２）３０，６３１－６３７；Ｂｕｒｒｉｓ ＨＡ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（２０１１）２９（４）：３９８－４０５）。
１つのこうした抗体－薬物コンジュゲートは、ＨＥＲ２標的化抗体からなり、エキサテカンの誘導体であるトラスツズマブデルクステカンである（Ｏｇｉｔａｎｉ Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１６）２２（２０），５０９７－５１０８；Ｏｇｉｔａｎｉ Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１６）１０７，１０３９－１０４６）。
抗体－薬物コンジュゲート及びＡＴＲ阻害剤の治療的潜在力にも関わらず、抗体－薬物コンジュゲート及びＡＴＲ阻害剤の組み合わせでの使用の優れた効果を実証する試験結果又はこうした試験結果を示唆する科学的根拠を記載する文献は、公開されていない。更に、試験結果が存在しないため、抗体－薬物コンジュゲートと、ＡＴＲ阻害剤などの別の癌治療剤との組み合わせ投与は、悪い相互作用及び／又は劣加法的な治療結果をもたらす場合があり、そのため、こうした組み合わせ治療により得られる優れた又はより高い効果が期待できない可能性がある。
従って、既存の癌治療剤の効力を増強し、治療応答の持続性を向上させ、且つ／又は用量依存的毒性を低減することができる改善された治療組成物及び方法に対する必要性が依然として存在する。
本開示で用いられる抗体－薬物コンジュゲート（トポイソメラーゼＩ阻害剤エキサテカンの誘導体を含む抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート）は、乳癌及び胃癌などの特定の癌の治療において、単独で投与された場合に優れた抗腫瘍効果を示すことが確認されている。しかしながら、増強した効力、向上した治療応答持続性及び／又は低減した用量依存的毒性など、癌治療においてより高い抗腫瘍効果を得ることができる薬剤及び治療を提供することが望まれている。本開示の抗体－薬物コンジュゲートによって導入される、複製ストレス及び二本鎖切断に対するＤＮＡ損傷応答を阻害することにより、ＡＴＲ阻害剤は、抗体－薬物コンジュゲートと組み合わせて投与された場合、抗腫瘍効力を更に増強することができる。
本開示は、ＡＴＲ阻害剤と組み合わせた抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートの投与を介して、癌治療において優れた抗腫瘍効果を示すことができる医薬生成物を提供する。本開示は、抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート及びＡＴＲ阻害剤が組み合わせで対象に投与される治療的使用及び方法も提供する。
具体的には、本開示は、以下の［１］～［５４］に関する。
［１］組み合わせで投与するための抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート及びＡＴＲ阻害剤を含む医薬生成物であって、抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートは、以下の式：

（式中、Ａは、抗体に対する接続位置を表す）
によって表される薬物リンカーがチオエーテル結合を介して抗ＨＥＲ２抗体にコンジュゲートされている、抗体－薬物コンジュゲートである、医薬生成物。
［２］ＡＴＲ阻害剤は、以下の式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ１は、モルホリン－４－イル及び３－メチルモルホリン－４－イルから選択され、
Ｒ２は、

であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｅ及びＲ２Ｆは、それぞれ独立して、水素又はメチルであり、
Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｄは、それぞれ独立して、水素又はメチルであり、
Ｒ２Ｇは、－ＮＨＲ７及び－ＮＨＣＯＲ８から選択され、
Ｒ２Ｈは、フルオロであり、
Ｒ３は、メチルであり、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素又はメチルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合されている原子と共に環Ａを形成し、
環Ａは、Ｏ及びＮから選択される１つのヘテロ原子を含有するＣ３～６シクロアルキル又は飽和４～６員複素環であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素又はメチルであり、
Ｒ８は、メチルである）
によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩である、［１］に記載の医薬生成物。
［３］式（Ｉ）において、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合されている原子と共に環Ａを形成し、及び環Ａは、Ｏ及びＮから選択される１つのヘテロ原子を含有するＣ３～６シクロアルキル又は飽和４～６複素環である、［２］に記載の医薬生成物。
［４］式（Ｉ）において、環Ａは、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル又はピペリジニル環である、［２］又は［３］に記載の医薬生成物。
［５］式（Ｉ）において、Ｒ２Ａは、水素であり、Ｒ２Ｂは、水素であり、Ｒ２Ｃは、水素であり、Ｒ２Ｄは、水素であり、Ｒ２Ｅは、水素であり、及びＲ２Ｆは、水素である、［２］～［４］のいずれか１つに記載の医薬生成物。
［６］式（Ｉ）において、Ｒ１は、３－メチルモルホリン－４－イルである、［２］～［５］のいずれか１つに記載の医薬生成物。
［７］式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：

の化合物又はその薬学的に許容される塩である、［２］～［６］のいずれか１つに記載の医薬生成物。
［８］式（Ｉａ）において、
環Ａは、シクロプロピル環であり、
Ｒ２は、

であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ２Ａは、水素であり、
Ｒ２Ｂは、水素であり、
Ｒ２Ｃは、水素であり、
Ｒ２Ｄは、水素であり、
Ｒ２Ｅは、水素であり、
Ｒ２Ｆは、水素であり、
Ｒ２Ｇは、－ＮＨＲ７であり、
Ｒ２Ｈは、フルオロであり、
Ｒ３は、メチル基であり、
Ｒ６は、水素であり、及び
Ｒ７は、水素又はメチルである、［７］に記載の医薬生成物。
［９］ＡＴＲ阻害剤は、以下の式：

によって表される、セララセルチブ又はＡＺ１３３８６２１５としても知られるＡＺＤ６７３８又はその薬学的に許容される塩である、［２］に記載の医薬生成物。
［１０］抗ＨＥＲ２抗体は、配列番号３によって表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ１（＝配列番号１のアミノ酸残基２６～３３）、配列番号４によって表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ２（＝配列番号１のアミノ酸残基５１～５８）及び配列番号５によって表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ３（＝配列番号１のアミノ酸残基９７～１０９）を含む重鎖並びに配列番号６によって表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ１（＝配列番号２のアミノ酸残基２７～３２）、配列番号７のアミノ酸残基１～３からなるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ２（＝配列番号２のアミノ酸残基５０～５２）及び配列番号８によって表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ３（＝配列番号２のアミノ酸残基８９～９７）を含む軽鎖を含む抗体である、［１］～［９］のいずれか１つに記載の医薬生成物。
［１１］抗ＨＥＲ２抗体は、配列番号９によって表されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域（＝配列番号１のアミノ酸残基１～１２０）を含む重鎖及び配列番号１０によって表されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域（＝配列番号２のアミノ酸残基１～１０７）を含む軽鎖を含む抗体である、［１］～［９］のいずれか１つに記載の医薬生成物。
［１２］抗ＨＥＲ２抗体は、配列番号１によって表されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号２によって表されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗体である、［１］～［９］のいずれか１つに記載の医薬生成物。
［１３］抗ＨＥＲ２抗体は、配列番号１１によって表されるアミノ酸配列（＝配列番号１のアミノ酸残基１～４４９）からなる重鎖及び配列番号２によって表されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗体である、［１］～［９］のいずれか１つに記載の医薬生成物。
［１４］抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートは、以下の式：

（式中、「抗体」は、チオエーテル結合を介して薬物リンカーにコンジュゲートされた抗ＨＥＲ２抗体を指し、及びｎは、抗体－薬物コンジュゲート中の１抗体分子あたりでコンジュゲートされた薬物リンカーの単位の平均数を指し、ｎは、７～８の範囲である）
によって表される、［１］～［１３］のいずれか１つに記載の医薬生成物。
［１５］抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートは、トラスツズマブデルクステカン（ＤＳ－８２０１）である、［１］～［１４］のいずれか１つに記載の医薬生成物。
［１６］同時投与のために抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート及びＡＴＲ阻害剤を含む組成物である、［１］～［１５］のいずれか１つに記載の医薬生成物。
［１７］逐次又は同時投与のために抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート及びＡＴＲ阻害剤を含む組み合わせ製剤である、［１］～［１５］のいずれか１つに記載の医薬生成物。
［１８］癌を治療するためのものである、［１］１～［１７］のいずれか１つに記載の医薬生成物。
［１９］癌は、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合部腺癌、胆道癌、パジェット病、膵臓癌、卵巣癌、子宮癌肉腫、尿路上皮癌、前立腺癌、膀胱癌、胃腸間質腫瘍、消化管間質腫瘍、子宮頸癌、扁平上皮細胞癌腫、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、子宮体部癌腫、腎臓癌、外陰部癌、甲状腺癌、陰茎癌、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、骨肉腫、肉腫及び黒色腫からなる群から選択される少なくとも１つである、［１８］に記載の医薬生成物。
［２０］癌は、乳癌である、［１９］に記載の医薬生成物。
［２１］乳癌は、ＩＨＣ３＋のＨＥＲ２状態スコアを有する、［２０］に記載の医薬生成物。
［２２］乳癌は、ＨＥＲ２低発現乳癌である、［２０］に記載の医薬生成物。
［２３］乳癌は、ＩＨＣ２＋のＨＥＲ２状態スコアを有する、［２０］に記載の医薬生成物。
［２４］乳癌は、ＩＨＣ１＋のＨＥＲ２状態スコアを有する、［２０］に記載の医薬生成物。
［２５］乳癌は、ＩＨＣ＞０且つ＜１＋のＨＥＲ２状態スコアを有する、［２０］に記載の医薬生成物。
［２６］乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である、［２０］に記載の医薬生成物。
［２７］癌は、胃癌である、［１８］に記載の医薬生成物。
［２８］癌は、結腸直腸癌である、［１８］に記載の医薬生成物。
［２９］癌は、肺癌である、［１８］に記載の医薬生成物。
［３０］肺癌は、非小細胞肺癌である、［２９］に記載の医薬生成物。
［３１］癌は、膵臓癌である、［１８］に記載の医薬生成物。
［３２］癌は、卵巣癌である、［１８］に記載の医薬生成物。
［３３］癌は、前立腺癌である、［１８］に記載の医薬生成物。
［３４］癌は、腎臓癌である、［１８］に記載の医薬生成物。
［３５］癌の癌細胞は、ＳＬＦＮ１１欠損である、［１８］に記載の医薬生成物。
［３６］ＳＬＦＮ１１発現は、患者の癌細胞中において、患者のＳＬＦＮ１１発現非癌細胞と比較してより低い、［１８］に記載の医薬生成物。
［３７］癌の治療に用いるための、［１］～［１７］のいずれか１つに記載の医薬生成物。
［３８］癌は、［１９］～［３６］のいずれか１つに記載される通りである、［３７］に記載の使用のための医薬生成物。
［３９］癌を治療するために、抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート及びＡＴＲ阻害剤を組み合わせで投与するための薬剤の製造における、抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート又はＡＴＲ阻害剤の使用であって、抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート及びＡＴＲ阻害剤は、［１］～［１５］のいずれか１つに記載される通りである、使用。
［４０］癌は、［１９］～［３６］のいずれか１つに記載される通りである、［３９］に記載の使用。
［４１］薬剤は、同時投与のために抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート及びＡＴＲ阻害剤を含む組成物である、［３９］又は［４０］に記載の使用。
［４２］薬剤は、逐次又は同時投与のために抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート及びＡＴＲ阻害剤を含む組み合わせ製剤である、［３９］又は［４０］に記載の使用。
［４３］抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート及びＡＴＲ阻害剤は、［１］～［１５］のいずれか１つに記載される通りである、癌の治療におけるＡＴＲ阻害剤と組み合わせた使用のための抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート。
［４４］癌は、［１９］～［３６］のいずれか１つに記載される通りである、［４３］に記載の使用のための抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート。
［４５］使用は、抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート及びＡＴＲ阻害剤を逐次的に投与することを含む、［４３］又は［４４］に記載の使用のための抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート。
［４６］使用は、抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート及びＡＴＲ阻害剤を同時に投与することを含む、［４３］又は［４４］に記載の使用のための抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート。
［４７］抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート及びＡＴＲ阻害剤は、［１］～［１５］のいずれか１つに記載される通りである、癌の治療における抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートと組み合わせた使用のためのＡＴＲ阻害剤。
［４８］癌は、［１９］～［３６］のいずれか１つに記載される通りである、［４７］に記載の使用のためのＡＴＲ阻害剤。
［４９］使用は、抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート及びＡＴＲ阻害剤を逐次的に投与することを含む、［４７］又は［４８］に記載の使用のためのＡＴＲ阻害剤。
［５０］使用は、抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート及びＡＴＲ阻害剤を同時に投与することを含む、［４７］又は［４８］に記載の使用のためのＡＴＲ阻害剤。
［５１］癌を治療する方法であって、［１］～［１５］のいずれか１つに記載の抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート及びＡＴＲ阻害剤を、組み合わせにおいて、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
［５２］癌は、［１９］～［３６］のいずれか１つに記載される通りである、［５１］に記載の方法。
［５３］抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート及びＡＴＲ阻害剤を逐次的に投与することを含む、［５１］又は［５２］に記載の方法。
［５４］抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート及びＡＴＲ阻害剤を同時に投与することを含む、［５１］又は［５２］に記載の方法。
本開示は、リンカー構造を介して抗ＨＥＲ２抗体にコンジュゲートされた抗腫瘍薬を有する抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートと、ＡＴＲ阻害剤とが組み合わせで投与される医薬生成物、並びに特定の抗体－薬物コンジュゲート及びＡＴＲ阻害剤が組み合わせで対象に投与される治療的使用及び方法を提供する。従って、本開示は、癌治療においてより高い抗腫瘍効果を得ることができる薬剤及び治療を提供し得る。
抗ＨＥＲ２抗体の重鎖のアミノ酸配列（配列番号１）を示す図である。 抗ＨＥＲ２抗体の軽鎖のアミノ酸配列（配列番号２）を示す図である。 重鎖ＣＤＲＨ１のアミノ酸配列（配列番号３［＝配列番号１のアミノ酸残基２６～３３］）を示す図である。 重鎖ＣＤＲＨ２のアミノ酸配列（配列番号４［＝配列番号１のアミノ酸残基５１～５８］）を示す図である。 重鎖ＣＤＲＨ３のアミノ酸配列（配列番号５［＝配列番号１のアミノ酸残基９７～１０９］）を示す図である。 軽鎖ＣＤＲＬ１のアミノ酸配列（配列番号６［＝配列番号２のアミノ酸残基２７～３２］）を示す図である。 軽鎖ＣＤＲＬ２（ＳＡＳ）のアミノ酸配列を含むアミノ酸配列（配列番号７［＝配列番号２のアミノ酸残基５０～５６］）を示す図である。 軽鎖ＣＤＲＬ３のアミノ酸配列（配列番号８［＝配列番号２のアミノ酸残基８９～９７］）を示す図である。 重鎖可変領域のアミノ酸配列（配列番号９［＝配列番号１のアミノ酸残基１～１２０］）を示す図である。 軽鎖可変領域のアミノ酸配列（配列番号１０［＝配列番号２のアミノ酸残基１～１０７］）を示す図である。 重鎖のアミノ酸配列（配列番号１１［＝配列番号１のアミノ酸残基１～４４９］）を示す図である。 多様なＨＥＲ２発現を有する乳癌細胞株及び高いＨＥＲ２発現を有する１つの胃細胞株におけるＤＳ－８２０１とＡＺＤ６７３８（ＡＺ１３３８６２１５；ＡＴＲ阻害剤）とを組み合わせるハイスループットスクリーニングで得られた組み合わせマトリックスを示す図である。 （Ａ）対照のパーセンテージとしての相対的合計細胞数、並びに（Ｂ）Ｌｏｅｗｅ、Ｂｌｉｓｓ及びＨＳＡスコアの観点から、ＨＥＲ２高ＫＰＬ４細胞株におけるＤＳ－８２０１及びＡＺＤ６７３８との組み合わせの相乗効果マトリックスを示す図である。 （Ａ）ＨＥＲ２高ＫＰＬ４細胞株、及び（Ｂ）ＨＥＲ２陰性ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞株におけるＤＳ－８２０１とＡＺＤ６７３８との組み合わせに関して、ゼロ時間と比較して治療後に残存する合計細胞の変化を示す図である。 （Ａ）ＨＥＲ２高ＫＰＬ４細胞株又は（Ｂ）ＨＥＲ２低ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞株におけるＤＳ－８２０１とＡＺＤ６７３８との組み合わせに関して、ＡＴＭ依存的ＫＡＰ１ ｐＳｅｒ８２４シグナル伝達の誘導、ＤＮＡ二本鎖切断破損（γＨ２ＡＸ）バイオマーカー又は細胞数のパーセンテージ（溶媒対照に対する）を示す図である。 １日２回（ＢＩＤ）、単体の１ｍｇ／ｋｇ又は３ｍｇ／ｋｇのＤＳ－８２０１及び２５ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ６７３８との組み合わせで治療された、ＮＣＩ－Ｎ８７腫瘍を皮下移植されたメスヌードマウス治療群の経時的な腫瘍容積の変化を示す図である。 （Ａ）ＮＣＩ－Ｎ８７（胃癌）及び（Ｂ）ＫＰＬ４（乳癌腫）細胞株中でＤＳ－８２０１又はエキサテカンメシレートとＡＺＤ６７３８とを組み合わせる抗体ブロット画像を示す図である。 赤血球系列、骨髄球系列又は巨核球系列に分化するように誘導された原発性ＣＤ３４＋骨髄由来の造血幹細胞及び始原細胞中でＤＳ－８２０１とＡＺＤ６７３８（セララセルチブ）とを組み合わせるスクリーンで得られた組み合わせマトリックスを示す図である。 （Ａ）及び（Ｂ）は、ＨＥＲ２低ＮＣＩ－Ｈ５２２（肺癌）細胞株中でＤＳ－８２０１とＡＺＤ６７３８とを組み合わせるハイスループットスクリーンで得られた組み合わせマトリックスを示す図である。
本開示がより容易に理解され得るように、最初に特定の用語を定義する。追加の定義は、詳細な説明全体にわたり記載される。
本開示を詳細に説明する前に、本開示は特定の組成又は方法工程に限定されず、故に変更可能であることを理解されたい。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、文脈上明確に指示されない限り、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」は、複数の指示対象を含む。「１つの（ａ）」（又は「１つの（ａｎ）」）という用語並びに「１つ以上」及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書で互換的に使用され得る。
更に、本明細書で使用される「及び／又は」は、他の特徴又は構成要素の有無に関わらず、２つの特定の特徴又は構成要素のそれぞれの特定の開示であると見なされるべきである。従って、本明細書における「Ａ及び／又はＢ」などの語句において使用される用語「及び／又は」は、「Ａ及びＢ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ」（単独）及び「Ｂ」（単独）を含むものとする。同様に、「及び／又は」という用語は、「Ａ、Ｂ及び／又はＣ」などの語句で用いられる場合、以下の態様のそれぞれを包含することが意図される：Ａ、Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；並びにＣ（単独）。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術及び科学用語は全て本開示が関連する技術分野の当業者により通常理解される意味と同じ意味を有する。例えば、Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ，２ｎｄ ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；及びＯｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｒｅｖｉｓｅｄ，２０００，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓが、本開示において使用される用語の多くの一般辞書を当業者に提供する。
単位、接頭辞及び記号は、それらの国際単位系（ＳＩ）で認められている形態で表記される。数値範囲には、その範囲を定義する数が含まれる。
本明細書中で態様が「含む」という語と共に記載されるときは、常に「からなる」及び／又は「から本質的になる」という用語で説明される、他の点では類似の態様も提供されることを理解されたい。
用語「阻害する」、「遮断する」及び「抑制する」は、本明細書において同義的に使用され、生物学的活性の任意の統計学的に有意な減少（活性の完全遮断を含む）を指す。例えば、「阻害」は、生物学的活性の約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％の減少を指し得る。
細胞増殖は、細胞分裂速度及び／又は細胞集団内において細胞分裂を起こす細胞の割合及び／又は終末分化又は細胞死に起因する細胞集団からの細胞損失率（例えば、チミジン取込み）を計測する、当技術分野で認められている技法を用いてアッセイすることができる。
用語「対象」は、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類などが挙げられるが、これらに限定されない、特定の治療のレシピエントとなる任意の動物（例えば、哺乳動物）を指す。典型的には、用語「対象」及び「患者」は、ヒト対象に関連して、本明細書において互換的に使用される。
用語「医薬生成物」は、全ての活性成分を含有する組成物（同時投与用）又はそれぞれが活性成分の少なくとも１つを含有するが全ては含有しない個別の組成物の組み合わせ（組み合わせ製剤）（逐次的投与又は同時投与用）のいずれかとして活性成分の生物活性を可能にするような形態であり、且つ生成物が投与される対象に対して容認できないほどの毒性がある追加成分を含有しない、製剤を指す。このような生成物は、無菌であり得る。「同時投与」とは、活性成分が同時に投与されることを意味する。「逐次投与」とは、活性成分が、いずれかの順序で、個々の投与間に時間間隔をおいて、１つずつ投与されることを意味する。時間間隔は、例えば、２４時間未満、好ましくは６時間未満、より好ましくは２時間未満であり得る。
「治療すること」、若しくは「治療」、若しくは「治療する」又は「緩和すること」若しくは「緩和する」などの用語は、（１）診断された病態又は疾患の症状を治癒し、減速させ、減少させ、且つ／又はその進行を停止させる治療的措置と、（２）標的とする病態又は疾患の発症を予防し、且つ／又は減速させる予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）又は予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）措置と、の両方を指す。そのため、治療を必要とする者としては、既に疾患を有する者、疾患を有する傾向がある者及び疾患を予防すべき者が挙げられる。いくつかの態様では、患者が例えば特定のタイプの癌の完全、部分的又は一時的寛解を示す場合、本開示の方法に従って対象の癌は、問題なく「治療」されている。
用語「癌」、「腫瘍」、「癌性」及び「悪性」は、典型的には、無秩序な細胞成長を特徴とする哺乳動物における生理的状態を指すか又はそれを説明する。癌の例としては、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合部腺癌、胆道癌、パジェット病、膵臓癌、卵巣癌、子宮癌肉腫、尿路上皮癌、前立腺癌、膀胱癌、胃腸間質腫瘍、消化管間質腫瘍、子宮頸癌、扁平上皮細胞癌腫、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、子宮体部癌腫、腎臓癌、外陰部癌、甲状腺癌、陰茎癌、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、骨肉腫、肉腫及び黒色腫が挙げられるが、これらに限定されない。癌としては、血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫並びに固形腫瘍、例えば乳癌、肺癌、神経芽細胞腫及び結腸癌が挙げられる。
本明細書において使用される用語「細胞毒性剤」は、広く定義され、細胞の機能を阻害若しくは防止し、且つ／又は細胞の破壊（細胞死）を引き起こし、且つ／又は抗新生物／抗増殖性効果を発揮する物質を指す。例えば、細胞毒性剤は、新生腫瘍細胞の発生、成熟又は拡散を直接又は間接的に防止する。この用語は、細胞増殖抑制効果のみを引き起こし、単なる細胞毒性効果を引き起こさないような薬剤も含む。この用語は、下記に規定される化学療法剤並びに他のＨＥＲ２アンタゴニスト、抗血管新生剤、チロシンキナーゼ阻害剤、プロテインキナーゼＡ阻害剤、サイトカインファミリーのメンバー、放射性同位体及び毒素、例えば細菌、真菌、植物又は動物起源の酵素学的に活性な毒素を含む。
用語「化学療法剤」は、天然又は合成化合物を含む用語「細胞毒性剤」の部分集合である。
本開示の方法又は使用によれば、本開示の化合物を患者に投与して癌に関する正の治療応答を促進することができる。癌治療に関する用語「正の治療応答」は、疾患に伴う症状の改善を指す。例えば、疾患の改善は、完全応答として特徴付けることができる。用語「完全寛解」は、任意の事前の試験結果を正規化して臨床的に検出可能な疾患が存在しないことを指す。代わりに、疾患における改善は、部分寛解であるとしても分類可能である。「正の治療応答」は、癌の進行及び／又は持続期間の低減又は阻害、癌の重症度の低減又は改善及び／又は本開示の化合物の投与から生じる１つ以上のその症状の改善を包含する。具体的な態様において、このような用語は、本開示の化合物の投与後の１、２若しくは３つ又はそれを超える結果を指す：
（１）癌細胞集団の安定化、低減又は排除；
（２）癌成長の安定化又は低減；
（３）癌形成の低下；
（４）原発性、局所性及び／又は転移性癌の根絶、除去又は制御；
（５）死亡率の低減；
（６）無病、無再発、無進行及び／又は全生存の持続期間又は割合の増加；
（７）応答率、応答持続性又は応答若しくは寛解する患者数の増加；
（８）入院率の減少；
（９）入院期間の減少；
（１０）癌のサイズが維持され、且つ増加しないか、又は１０％未満、好ましくは５％未満、好ましくは４％未満、好ましくは２％未満だけ増加すること；及び
（１１）寛解患者数の増加；
（１２）他の場合に癌の治療に必要となるアジュバント療法薬（例えば、化学療法薬又はホルモン療法薬）の数の減少。
臨床的応答は、スクリーニング技術、例えばＰＥＴ、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）スキャン、Ｘ線イメージング、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン、フローサイトメトリー若しくは蛍光活性化セルソーター（ＦＡＣＳ）分析、組織学的検査、肉眼的所見及び血液化学、例として、限定されるものではないが、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、クロマトグラフィーなどにより検出可能な変化を使用して評価することができる。これらの正の治療応答に加えて、治療法を受けている対象は、疾患に伴う症状の改善の有益な効果を受けることができる。
本明細書において使用する場合、用語「ＳＬＦＮ１１の発現レベルは」ある量、例えば０％であるとは、患者の癌組織における記述した量の癌細胞がＳＬＦＮ１１を発現していることを意味する。同様に、本明細書において使用する場合、用語「ＳＬＦＮ１１の発現レベルは、＜」ある量、例えば＜１０％であるとは、患者の癌組織において記述した量未満の癌細胞がＳＬＦＮ１１を発現していることを意味する。ＳＬＦＮ１１の発現レベルは、例えば、＜２５％、＜２０％、＜１５％、＜１０％、＜９％、＜８％、＜７％、＜６％、＜５％、＜４％、＜３％、＜２％、＜１％又は０％であり得る。
本明細書において使用する場合、用語「ＳＬＦＮ１１欠損」は、遺伝子と関連する正常な表現型を示すか、又はタンパク質について、その生理機能を示すのに不十分である、関連性のある患者、動物、組織、細胞などにおけるＳＬＦＮ１１の発現レベルを指す。前臨床モデルの状況において、ＳＬＦＮ１１遺伝子がノックアウト（ＫＯ）されている細胞又は動物は、「ＳＬＦＮ１１欠損」の例である。
本明細書において、一般用語「Ｃｐ～ｑアルキル」とは、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含む。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は、直鎖バージョン（すなわちｎ－プロピル及びイソプロピル）に対してのみ特有であり、「ｔｅｒｔ－ブチル」などの個々の分枝鎖アルキル基への言及は、分枝鎖バージョンに対してのみ特有である。
Ｃｐ～ｑアルキル及び他の用語（ｐ及びｑが整数である場合の）における接頭辞Ｃｐ～ｑは、その基に存在する炭素原子の範囲を示し、例えば、Ｃ１～４アルキルは、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキル（ｎ－プロピル及びイソプロピルとしてのプロピル）及びＣ４アルキル（ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ－ブチル）を含む。
Ｃｐ～ｑアルコキシという用語は、－Ｏ－Ｃｐ～ｑアルキル基を含む。
Ｃｐ～ｑアルカノイルという用語は、－Ｃ（Ｏ）アルキル基を含む。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを含む。
「カルボシクリル」は、環ＣＨ２基がＣ＝Ｏ基で置換され得る、３～６個の環原子を含有する飽和、不飽和又は部分飽和の単環式環系である。「カルボシクリル」は、「アリール」、「Ｃｐ～ｑシクロアルキル」及び「Ｃｐ～ｑシクロアルケニル」を含む。
「アリール」は、芳香族単環式カルボシクリル環系である。
「Ｃｐ～ｑシクロアルケニル」は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合を含有し、環ＣＨ２基がＣ＝Ｏ基で置換され得る、不飽和又は部分飽和の単環式カルボシクリル環系である。
「Ｃｐ～ｑシクロアルキル」は、環ＣＨ２基がＣ＝Ｏ基で置換され得る飽和単環式カルボシクリル環系である。
「ヘテロシクリル」は、３～６個の環原子を含有し、そのうちの１、２又は３個の環原子が窒素、硫黄又は酸素から選択され、その環が炭素又は窒素連結され得、環窒素又は硫黄原子が酸化され得、環ＣＨ２基がＣ＝Ｏ基で置換され得る、飽和、不飽和又は部分飽和の単環式環系である。「ヘテロシクリル」は、「ヘテロアリール」、「シクロヘテロアルキル」及び「シクロヘテロアルケニル」を含む。
「ヘテロアリール」は、特に５又は６個の環原子を有し、そのうちの１、２又は３個の環原子が窒素、硫黄又は酸素から選択され、環窒素又は硫黄が酸化され得る、芳香族単環式ヘテロシクリルである。
「シクロヘテロアルケニル」は、特に５又は６個の環原子を有し、そのうちの１、２又は３個の環原子が窒素、硫黄又は酸素から選択され、その環が炭素又は窒素連結され得、環窒素又は硫黄原子が酸化され得、環ＣＨ２基がＣ＝Ｏ基で置換され得る、不飽和又は部分飽和の単環式ヘテロシクリル環系である。
「シクロヘテロアルキル」は、特に５又は６個の環原子を有し、そのうちの１、２又は３個の環原子が窒素、硫黄又は酸素から選択され、その環が炭素又は窒素連結され得、環窒素又は硫黄原子が酸化され得、環ＣＨ２基がＣ＝Ｏ基で置換され得る、飽和単環式複素環系である。
本明細書は、２つ以上の官能性を含む基を説明するために合成用語を使用する場合がある。本明細書で別段記載されない限り、こうした用語は、当技術分野で理解される通りに解釈されるものである。例えば、カルボシクリルＣｐ～ｑアルキルは、カルボシクリルによって置換されたＣｐ～ｑアルキルを含み、ヘテロシクリルＣｐ～ｑアルキルは、ヘテロシクリルによって置換されたＣｐ～ｑアルキルを含み、ビス（Ｃｐ～ｑアルキル）アミノは、同じであるか又は異なり得る２つのＣｐ～ｑアルキル基によって置換されたアミノを含む。
ハロＣｐ～ｑアルキルは、１つ以上のハロ置換基、特に１、２又は３つのハロ置換基によって置換されたＣｐ～ｑアルキル基である。同様に、ハロＣｐ～ｑアルコキシなどのハロを含む他の一般用語は、１つ以上のハロ置換基、特に１、２又は３つのハロ置換基を包含し得る。
ヒドロキシＣｐ～ｑアルキルは、１つ以上のヒドロキシル置換基、特に１、２又は３つのヒドロキシ置換基によって置換されたＣｐ～ｑアルキル基である。同様に、ヒドロキシＣｐ～ｑアルコキシなどのヒドロキシを含む他の一般用語は、１つ以上、特に１、２又は３つのヒドロキシ置換基を包含し得る。
Ｃｐ～ｑアルコキシＣｐ～ｑアルキルは、１つ以上のＣｐ～ｑアルコキシ置換基、特に１、２又は３つのＣｐ～ｑアルコキシ置換基によって置換されたＣｐ～ｑアルキル基である。同様に、Ｃｐ～ｑアルコキシＣｐ～ｑアルコキシなどのＣｐ～ｑアルコキシを含む他の一般用語は、１つ以上のＣｐ～ｑアルコキシ置換基、特に１、２又は３つのＣｐ～ｑアルコキシ置換基を包含し得る。
任意選択的な置換基が、「１又は２つ」、「１、２又は３つ」又は「１、２、３又は４つ」の基又は置換基から選択される場合、この定義は、全ての置換基が特定の基の１つから選択されること（すなわち全ての置換基が同じである）又は置換基が特定の基の２つ以上から選択されること（すなわち置換基は同じではない）を含むことを理解されたい。
本開示の化合物は、コンピューターソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅバージョン１０．０６）を使用して命名された。
任意のＲ基又はこうした基の任意の部分若しくは置換基に関する好適な値としては、以下が挙げられる：
Ｃ１～３アルキルの場合：メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル；
Ｃ１～６アルキルの場合：Ｃ１～３アルキル、ブチル、２－メチルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２，２－ジメチルプロピル。３－メチルブチル及びヘキシル；
Ｃ３～６シクロアルキルの場合：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル；
Ｃ３～６シクロアルキルＣ１～３アルキルの場合：シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチル；
アリールの場合：フェニル；
アリールＣ１～３アルキルの場合：ベンジル及びフェネチル；
カルボシルイル（ｃａｒｂｏｃｙｌｙｌ）の場合：アリール、シクロヘキセニル及びＣ３～６シクロアルキル；
ハロの場合：フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード；
Ｃ１～３アルコキシの場合：メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシ；
Ｃ１～６アルコキシの場合：Ｃ１～３アルコキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、１－エチルプロポキシ及びヘキシルオキシ；
Ｃ１～３アルカノイルの場合：アセチル及びプロパノイル；
Ｃ１～６アルカノイルの場合：アセチル、プロパノイル及び２－メチルプロパノイル；
ヘテロアリールの場合：ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フラニル、ピリダジニル及びピラジニル；
ヘテロアリールＣ１～３アルキル：ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、ピリミジニルブチル、イミダゾリルプロピル、イミダゾリルブチル、１，３，４－トリアゾリルプロピル及びオキサゾリルメチル；
ヘテロシクリルの場合：ヘテロアリール、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、テトラヒドロピリジン及びテトラヒドロフラニル；
飽和ヘテロシクリルの場合：オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフラニル。
詳細な説明において使用される用語について挙げられる実施例は、限定するものではないことに留意すべきである。
本明細書において使用される語句「有効量」は、治療すべき症状及び／又は病態を有意且つ正に変化させる（例えば、正の臨床応答を提供する）ために十分である化合物又は組成物の量を意味する。医薬生成物に使用する活性成分の有効量は、担当医の知識及び専門的技術内で、治療されている特定の病態、病態の重症度、治療期間、同時療法の性質、利用されている特定の活性成分、利用される特定の薬学的に許容できる賦形剤／キャリア及び同様の因子により様々であろう。具体的には、抗体－薬物コンジュゲートとの組み合わせで癌の治療に使用される式（Ｉ）の化合物の有効量は、その組み合わせが、ヒトなどの温血動物における癌の症状を緩和するか、癌の進行を遅延させるか、又は癌の症状を有する患者において悪化リスクを低減させるのに十分な量である。
本明細書において使用される用語「薬学的に許容される」は、妥当な利益／リスク比と一致し、過剰の毒性、刺激、アレルギー性応答又は他の問題も合併症もなしでヒト及び動物の組織との接触における使用に好適な、正当な医学的判断の範囲内である化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。
式（Ｉ）の特定の化合物は、立体異性体で存在することが可能である。本開示は、式（Ｉ）の化合物の全ての幾何異性体及び光学異性体並びにラセミ体を含むそれらの混合物を包含することが理解されるであろう。互変異性体及びその混合物も本開示の態様を形成する。
溶媒和物及びその混合物も本開示の態様を形成する。例えば、式（Ｉ）の化合物の好適な溶媒和物は、例えば、水和物、例えば半水和物、一水和物、二水和物、三水和物又はその代替的な量であり得る。
上記で定義された式（Ｉ）の化合物のあるものが、１つ以上の非対称炭素原子又は硫黄原子のために、光学活性形態又はラセミ形態で存在し得る限り、本開示は、その定義に、上述の活性を有するこうした光学活性形態又はラセミ形態を全て含むことを理解されたい。本開示は、本明細書で定義される活性を有する全てのこうした立体異性体を包含する。更に、キラル化合物（Ｒ，Ｓ）の名称は、任意のスカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物又はラセミ混合物を表し、（Ｒ）及び（Ｓ）はエナンチオマーを表すことも理解されたい。名称に（Ｒ，Ｓ）、（Ｒ）又は（Ｓ）が存在しない場合、名称は、任意のスカレミック混合物又はラセミ混合物を指し、ここで、スカレミック混合物は、Ｒ及びＳエナンチオマーを任意の相対的割合で含有し、ラセミ混合物は、Ｒ及びＳエナンチオマーを５０：５０の比で含有することを理解されたい。光学活性形態の合成は、当技術分野において周知の有機化学の標準技術、例えば光学活性の出発材料からの合成又はラセミ形態の分割により実施することができる。ラセミ体は、既知の手順を使用して個々のエナンチオマーに分離することができる（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ：ａｕｔｈｏｒ Ｊ Ｍａｒｃｈ，ｐ１０４－１０７を参照されたい）。好適な手順は、ラセミ材料とキラル補助剤との反応によるジアステレオマー誘導体の形成と、それに続く例えばクロマトグラフィーによるこのジアステレオマーの分離、次いでこの補助分子種の開裂を含む。同様に、上述の活性は、標準の実験室技術を使用して評価することができる。
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の同位体置換を含む化合物を包含し得ることが理解されるであろう。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）及び３Ｈ（Ｔ）を含む任意の同位体形態であり得、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃを含む任意の同位体形態であり得、Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含む任意の同位体形態であり得るなどである。
本開示は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物及びその塩を用い得る）。医薬生成物に使用するための塩は、薬学的に許容される塩であるが、他の塩も式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩の生成に有用であり得る。
本開示の薬学的に許容される塩としては、例えば、こうした塩を形成するのに十分な塩基性である本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の酸付加塩が挙げられ得る。こうした酸付加塩としては、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩及びマレイン酸塩並びにリン酸及び硫酸で形成された塩が挙げられるが、これらに限定されない。更に、式（Ｉ）の化合物が十分に酸性である場合、塩は、塩基塩であり、例としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム又は有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ジベンジルアミン若しくはアミノ酸、例えばリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）の化合物は、インビボ加水分解性エステルとして提供することもできる。カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルは、例えば、ヒト又は動物体内で開裂されて親酸又はアルコールを産生する薬学的に許容されるエステルである。このようなエステルは、例えば、試験動物に化合物を試験下で静脈内投与し、続いて試験動物の体液を試験することにより同定することができる。
カルボキシに好適な薬学的に許容されるエステルとしては、Ｃ１～６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１～６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３～８シクロアルクカルボニルオキシ（ｃｙｃｌｏａｌｋｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙ）Ｃ１～６アルキルエステル、例えば１－シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、（１，３－ジオキソレン－２－オン）イルメチルエステル、例えば（５－メチル－１，３－ジオキソレン－２－オン）イルメチル及びＣ１～６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１－メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、本開示の化合物中の任意のカルボキシ基において形成することができる。
ヒドロキシに好適な薬学的に許容されるエステルとしては、無機エステル、例えばリン酸エステル（ホスホラミダイト環状エステルを含む）並びにα－アシルオキシアルキルエーテル及びエステル分解のインビボ加水分解の結果として親ヒドロキシ基を生じさせる関連化合物が挙げられる。α－アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシ及び２，２－ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシに関するインビボ加水分解性エステル形成基の選択物としては、Ｃ１～１０アルカノイル、例えばアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、Ｃ１～１０アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じさせるため）、例えばエトキシカルボニル、ジ－Ｃ１～４アルキルカルバモイル及びＮ－（ジ－Ｃ１～４アルキルアミノエチル）－Ｎ－Ｃ１～４アルキルカルバモイル（カルバメートを生じさせるため）、ジ－Ｃ１～４アルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが挙げられる。フェニルアセチル及びベンゾイル上の環置換基の例としては、アミノメチル、Ｃ１～４アルキルアミノメチル及びジ－（Ｃ１～４アルキル）アミノメチル並びにベンゾイル環の３又は４位へのメチレン結合基を介する環窒素原子から結合しているモルホリノ又はピペラジノが挙げられる。他の興味深いインビボ加水分解性エステルとしては、例えば、ＲＡＣ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル－ＣＯ－（式中、ＲＡは、例えば、ベンジルオキシ－Ｃ１～４アルキル又はフェニルである）が挙げられる。このようなエステル中のフェニル基上の好適な置換基としては、例えば、４－Ｃ１～４アルキルピペラジノ－Ｃ１～４アルキル、ピペラジノ－Ｃ１～４アルキル及びモルホリノ－Ｃ１～４アルキルが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解されて式（Ｉ）の化合物を生じさせるプロドラッグの形態でも投与され得る。様々な形態のプロドラッグが当技術分野で公知である。こうしたプロドラッグ誘導体の例については、以下を参照されたい：
ａ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）及びＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９－３９６，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３～１９１（１９９１）；
ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１－３８（１９９２）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；及び
ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ， ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ，３２，６９２（１９８４）。
以降では、本開示を実施するための好ましい形態を説明する。下記で説明される実施形態は、本開示の典型的な実施形態の一例を例示するためにのみ記載されており、本開示の範囲の限定を意図するものではない。
１．抗体－薬物コンジュゲート
本開示で用いられる抗体－薬物コンジュゲートは、以下の式：

（式中、Ａは、抗体に対する接続位置を表す）
よって表される薬物リンカーがチオエーテル結合を介して抗ＨＥＲ２抗体にコンジュゲートされている、抗体－薬物コンジュゲートである。
本開示では、抗体－薬物コンジュゲート中のリンカー及び薬物からなる部分構造は、「薬物リンカー」と称される。薬物リンカーは、抗体中の鎖間ジスルフィド結合部位（重鎖間の２つの部位及び重鎖と軽鎖との間の２つの部位）に形成されたチオール基（換言すると、システイン残基の硫黄原子）に接続される。
本開示の薬物リンカーは、成分として、トポイソメラーゼＩ阻害剤であるエキサテカン（ＩＵＰＡＣ名：（１Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－９－エチル－５－フルオロ－１，２，３，９，１２，１５－ヘキサヒドロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１０Ｈ，１３Ｈ－ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０，１３－ジオン（化学名：（１Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－９－エチル－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）－ジオン）としても表される）を含む。エキサテカンは、以下の式によって表される、抗腫瘍効果を有するカンプトセシン誘導体である。
本開示で用いられる抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートは、以下の式によっても表され得る。
本明細書では、薬物リンカーは、チオエーテル結合を介して抗ＨＥＲ２抗体（「抗体－」）にコンジュゲートされる。ｎの意味は、コンジュゲートされた薬物分子の平均数（ＤＡＲ；薬物－抗体比）と称されるものの意味と同じであり、抗体分子あたりでコンジュゲートされた薬物リンカーの単位の平均数を指す。
癌細胞中に移行した後、本開示で用いられる抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートは、リンカー部分で切断され、以下の式によって表される化合物を放出する。
この化合物は、本開示で用いられる抗体－薬物コンジュゲートの抗腫瘍活性の元供給源であると推定されており、トポイソメラーゼＩ阻害効果を有することが確認されている（Ｏｇｉｔａｎｉ Ｙ． ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１６，Ｏｃｔ １５；２２（２０）：５０９７－５１０８，Ｅｐｕｂ ２０１６ Ｍａｒ ２９）。
本開示で用いられる抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートは、バイスタンダー効果を有することが知られている（Ｏｇｉｔａｎｉ Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１６）１０７，１０３９－１０４６）。バイスタンダー効果は、それにより、本開示で用いられる抗体－薬物コンジュゲートが、標的を発現する癌細胞中に内在化し、続いて、放出された化合物が、その周辺に存在して標的を発現しない癌細胞に対しても抗腫瘍効果を発揮する、プロセス全体を通して発揮される。バイスタンダー効果は、本開示に従って抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートがＡＴＲ阻害剤と組み合わせて用いられる場合でも優れた抗腫瘍効果として発揮される。
２．抗体－薬物コンジュゲート中の抗体
本開示で用いられる抗体－薬物コンジュゲート中の抗ＨＥＲ２抗体は、任意の種から誘導され得、これは、好ましくは、ヒト、ラット、マウス又はウサギから誘導される抗ＨＥＲ２抗体である。抗体がヒト種以外の種から誘導される場合、これは、好ましくは、周知の技術を用いてキメラ化又はヒト化される。抗ＨＥＲ２抗体は、ポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体であり得、好ましくはモノクローナル抗体である。
本開示で用いられる抗体－薬物コンジュゲート中の抗体は、好ましくは、癌細胞を標的化することが可能な特性を有する抗ＨＥＲ２抗体であり、好ましくは例えば癌細胞を認識する性質、癌細胞に結合する性質、癌細胞中に内在化する性質及び／又は癌細胞に対する細胞破壊活性を有する抗体である。
癌細胞に対する抗ＨＥＲ２抗体の結合活性は、フローサイトメトリーを用いて確認することができる。癌細胞中への抗体の内在化は、（１）治療抗体に結合する二次抗体（蛍光標識化）を用いる、蛍光顕微鏡下での細胞中に組み込まれた抗体の可視化アッセイ（Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ（２００８）１５，７５１－７６１）、（２）治療抗体に結合する二次抗体（蛍光標識化）を用いる、細胞中に組み込まれた蛍光強度を測定するアッセイ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．１５，５２６８－５２８２，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００４）、又は（３）細胞に組み込まれると毒素が放出されて細胞成長を阻害する、治療抗体に結合する免疫毒素を用いたＭａｂ－ＺＡＰアッセイ（Ｂｉｏ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２８：１６２－１６５，Ｊａｎｕａｒｙ ２０００）を用いて確認することができる。免疫毒素として、ジフテリア毒素触媒ドメイン及びタンパク質Ｇの組み換え複合体タンパク質が用いられ得る。
抗ＨＥＲ２抗体の抗腫瘍活性は、細胞成長に対する阻害活性を測定することによってインビトロで確認することができる。例えば、抗体の標的タンパク質としてＨＥＲ２を過剰発現する癌細胞株を培養し、培養系に抗体を様々な濃度で添加して、病巣形成、コロニー形成及び球状体増殖に対する阻害活性を測定する。例えば、標的タンパク質を多く発現する癌細胞株を移植されたヌードマウスに抗体を投与し、癌細胞の変化を測定することにより、インビボで抗腫瘍活性を確認することができる。
抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートには、抗腫瘍効果を発揮する化合物が結合されているため、抗ＨＥＲ２抗体自体が抗腫瘍効果を有することは、好ましいが、必須ではない。癌細胞に対する抗腫瘍化合物の細胞毒性を特異的且つ選択的に発揮させる目的では、抗ＨＥＲ２抗体が内在化して腫瘍細胞中に移行する性質を有することが重要であり、且つ好ましい。
本開示で用いられる抗体－薬物コンジュゲート中の抗ＨＥＲ２抗体は、当技術分野で既知の手順によって得ることができる。例えば、本開示の抗体は、抗原性ポリペプチドで動物に免疫付与し、インビボで産生された抗体を回収して精製することを伴う、当技術分野で通常実施される方法を用いて得ることができる。抗原の由来はヒトに限定されず、マウス、ラットなどの非ヒトの動物に由来する抗原で動物に免疫付与することもできる。この場合、得られた異種抗原に結合する抗体とヒト抗原との交差反応性を試験して、ヒト疾患に適用可能な抗体をスクリーニングすることができる。
代わりに、当技術分野で既知の方法に従い、抗原に対する抗体を産生する抗体産生細胞を骨髄腫細胞と融合させ（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ（１９７５）２５６，ｐ．４９５－４９７；及びＫｅｎｎｅｔ，Ｒ．ｅｄ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｐ．３６５－３６７，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８０））、ハイブリドーマを確立し、続いてここからモノクローナル抗体を得ることができる。
抗原は、抗原タンパク質をコードする遺伝子を産生させるように宿主細胞を遺伝子操作することによって得ることができる。具体的には、抗原遺伝子を発現させることができるベクターを調製し、これを宿主細胞に導入してこの遺伝子を発現させる。こうして発現した抗原は精製され得る。抗体は、上記の遺伝子操作された抗原発現細胞又は抗原を発現する細胞株で動物に免疫付与する方法によっても得ることができる。
本開示で用いられる抗体－薬物コンジュゲート中の抗ＨＥＲ２抗体は、好ましくは、キメラ抗体又はヒト化抗体など、ヒトに対する異種抗原性を低下させることを目的として人工的修飾によって得られた組み換え抗体であるか、又は好ましくはヒトに由来する抗体、すなわちヒト抗体の遺伝子配列のみを有する抗体である。これらの抗体は、既知の方法を用いて産生することができる。
キメラ抗体としては、抗体の可変領域及び定常領域が異なる種に由来する抗体、例えばマウス又はラット由来抗体の可変領域をヒト由来の定常領域に接合したキメラ抗体を例に挙げることができる（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１，６８５１－６８５５，（１９８４））。
ヒト化抗体としては、異種抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）のみをヒト由来抗体に組み込むことによって得られる抗体（Ｎａｔｕｒｅ（１９８６）３２１，ｐｐ．５２２～５２５）と、ＣＤＲ移植法により、異種抗体のフレームワークのアミノ酸残基の一部及び異種抗体のＣＤＲ配列をヒト抗体に移植することによって得られた抗体（国際公開９０／０７８６１号パンフレット）と、遺伝子変換突然変異誘発（ｇｅｎｅ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ）ストラテジーを用いてヒト化した抗体（米国特許第５８２１３３７号明細書）とを例示することができる。
ヒト抗体としては、ヒト抗体の重鎖及び軽鎖の遺伝子を含むヒト染色体フラグメントを有するヒト抗体産生マウスを用いることによって生成された抗体（Ｔｏｍｉｚｕｋａ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９７）１６，ｐ．１３３－１４３；Ｋｕｒｏｉｗａ，Ｙ．ｅｔ．ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．（１９９８） ２６，ｐ．３４４７－３４４８；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｈ．ｅｔ．ａｌ．，Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ａｓｐｅｃｔｓ ｖｏｌ．１０，ｐ．６９－７３（Ｋｉｔａｇａｗａ，Ｙ．，Ｍａｔｓｕｄａ，Ｔ．ａｎｄ Ｉｉｊｉｍａ，Ｓ．ｅｄｓ．），Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９９；Ｔｏｍｉｚｕｋａ，Ｋ．ｅｔ．ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０００）９７，ｐ．７２２－７２７などを参照されたい）を例示することができる。代替として、ファージディスプレイによって得られた抗体（ヒト抗体ライブラリから選択された抗体）（Ｗｏｒｍｓｔｏｎｅ，Ｉ．Ｍ．ｅｔ．ａｌ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ．（２００２）４３（７），ｐ．２３０１－２３０８；Ｃａｒｍｅｎ，Ｓ．ｅｔ．ａｌ．，Ｂｒｉｅｆｉｎｇｓ ｉｎ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ（２００２），１（２），ｐ．１８９－２０３；Ｓｉｒｉｗａｒｄｅｎａ，Ｄ．ｅｔ．ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ（２００２）１０９（３），ｐ．４２７－４３１などを参照されたい）を例示することができる。
本開示には、本開示で用いられる抗体－薬物コンジュゲート中の抗ＨＥＲ２抗体の修飾変異体も含まれる。修飾変異体とは、本開示の抗体を化学的又は生物学的な修飾に供することによって得られる変異体を指す。化学的な修飾変異体の例としては、アミノ酸骨格への化学部分の結合を含む変異体、Ｎ－結合又はＯ－結合炭水化物鎖への化学部分の結合を含む変異体などが挙げられる。生物学的な修飾変異体の例としては、翻訳後修飾（例えば、Ｎ－結合若しくはＯ－結合グリコシル化、Ｎ末端若しくはＣ末端処理、脱アミド化、アスパラギン酸の異性化又はメチオニンの酸化）によって得られる変異体及び原核生物宿主細胞中で発現させることによってメチオニン残基がＮ末端に付加された変異体が挙げられる。更に、本開示の抗体又は抗原の検出又は単離を可能にするように標識化された抗体、例えば酵素標識体、蛍光標識体及びアフィニティー標識体も修飾変異体の意味に含まれる。こうした本開示の抗体の修飾変異体は、抗体の安定性及び血中滞留性の改善、その抗原性の低減、抗体又は抗原の検出又は単離、などに有用である。
更に、本開示の抗体に結合しているグリカンの修飾を調節すること（グリコシル化、脱フコシル化など）により、抗体依存性の細胞毒性活性を強化することが可能である。抗体のグリカンの修飾を調節するための技術としては、国際公開第９９／５４３４２号パンフレット、同第００／６１７３９号パンフレット、同第０２／３１１４０号パンフレット、同第２００７／１３３８５５号パンフレット、同第２０１３／１２００６６号パンフレットに開示されるものが既知である。しかし、その技術はこれらに限定されない。本開示の抗ＨＥＲ２抗体には、グリカンの修飾が調節された抗体も含まれる。
培養された哺乳動物細胞中で産生された抗体の重鎖のカルボキシル末端におけるリジン残基が欠失されることは知られており（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ａ，７０５：１２９－１３４（１９９５））、培養された哺乳動物細胞中で産生された抗体の重鎖のカルボキシル末端における２つのアミノ酸残基（グリシン及びリジン）が欠失され、新たにカルボキシル末端に位置するプロリン残基がアミド化されることも知られている（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６０：７５－８３（２００７））。しかしながら、こうした重鎖配列の欠失及び修飾は、抗体の抗原結合親和性及びエフェクター機能（相補的な抗体依存性細胞毒性などの活性化）に影響を及ぼさない。従って、本開示の抗ＨＥＲ２抗体には、こうした修飾を受けた抗体及び抗体の機能的フラグメントも含まれ、また重鎖のカルボキシル末端において１又は２のアミノ酸が欠失した欠失変異体、欠失変異体のアミド化によって得られる変異体（例えば、カルボキシル末端のプロリン残基がアミド化された重鎖）なども含まれる。抗原結合親和性及びエフェクター機能が保存されている限り、本開示の抗ＨＥＲ２抗体の重鎖のカルボキシル末端に欠失を有する欠失変異体の種類は、上記の変異体に限定されない。本開示の抗体を構成する２つの重鎖は、完全長重鎖及び上記の欠失変異体からなる群から選択される１つの種類であり得、ここから選択される２つの種類の組み合わせであり得る。各欠失変異体の量の比は、本開示の抗ＨＥＲ２抗体を産生する培養された哺乳動物細胞の種類及び培養条件の影響を受ける場合があるが、本開示の抗体中の２つの重鎖の両方でカルボキシル末端における１つのアミノ酸残基が欠失している抗体は、好ましいものとして例示され得る。
本開示の抗ＨＥＲ２抗体のアイソタイプとしては、例えばＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）が例示され得、ＩｇＧ１又はＩｇＧ２が好ましいものとして例示され得る。
本開示において、用語「抗ＨＥＲ２抗体」は、ＨＥＲ２（ヒト上皮成長因子受容体２型；ＥｒｂＢ－２）に特異的に結合し、好ましくはＨＥＲ２に結合することによってＨＥＲ２発現細胞中に内在化する活性を有する、抗体を指す。
抗ＨＥＲ２抗体の例としては、トラスツズマブ（米国特許第５８２１３３７号明細書）及びペルツズマブ（国際公開第０１／００２４５号パンフレット）が挙げられ、トラスツズマブが好ましいものとして例示され得る。
３．抗体－薬物コンジュゲートの産生
本開示の抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートの産生に用いられる薬物リンカー中間体は、以下の式によって表される。
薬物リンカー中間体は、化学名Ｎ－［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル］グリシルグリシル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｎ－［（２－｛［（１Ｓ，９Ｓ）－９－エチル－５－フルオロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエトキシ）メチル］グリシンアミドとして表すことができ、国際公開第２０１４／０５７６８７号パンフレット、同第２０１５／０９８０９９号パンフレット、同第２０１５／１１５０９１号パンフレット、同第２０１５／１５５９９８号パンフレット、同第２０１９／０４４９４７号パンフレットなどにおける記述を参照して産生可能である。
本開示で用いられる抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートは、上記の薬物リンカー中間体と、チオール基（別名スルフヒドリル基）を有する抗ＨＥＲ２抗体とを反応させることによって産生可能である。
スルフヒドリル基を有する抗ＨＥＲ２抗体は、当技術分野で周知の方法によって得ることができる（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，ｐｐ．５６－１３６，ｐｐ．４５６－４９３，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９９６））。例えば、抗体中の鎖間ジスルフィドあたり０．３～３モル当量のトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィンヒドロクロリド（ＴＣＥＰ）などの還元剤を使用し、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤を含有する緩衝液中で抗体と反応させることにより、抗体中に部分的又は完全に還元された鎖間ジスルフィドを含むスルフヒドリル基を有する抗ＨＥＲ２抗体を得ることができる。
更に、スルフヒドリル基を有する抗ＨＥＲ２抗体あたり２～２０モル当量の薬物リンカー中間体を使用することにより、抗体分子あたり２～８の薬物分子がコンジュゲートされた抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートが産生され得る。
産生された抗体－薬物コンジュゲートの抗ＨＥＲ２抗体分子あたりのコンジュゲートされた薬物分子の平均数は、例えば、２８０ｎｍ及び３７０ｎｍの２つの波長における抗体－薬物コンジュゲート及びそのコンジュゲーション前駆体のＵＶ吸光度を測定することに基づき算出する方法（ＵＶ法）又は抗体－薬物コンジュゲートを還元剤で処理することにより得られたフラグメントをＨＰＬＣ測定によって定量することに基づき計算する方法（ＨＰＬＣ法）によって求めることができる。
抗ＨＥＲ２抗体と薬物リンカー中間体とのコンジュゲーション及び抗体－薬物コンジュゲートの抗体分子あたりのコンジュゲートされた薬物分子の平均数の計算は、国際公開第２０１４／０５７６８７号パンフレット、同第２０１５／０９８０９９号パンフレット、同第２０１５／１１５０９１号パンフレット、同第２０１５／１５５９９８号パンフレット、同第２０１７／００２７７６号パンフレット及び同第２０１８／２１２１３６号パンフレットなどの記述を参照して実施することができる。
本開示において、用語「抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート」とは、本開示の抗体－薬物コンジュゲート中の抗体が抗ＨＥＲ２抗体であるような抗体－薬物コンジュゲートを指す。
抗ＨＥＲ２抗体は、好ましくは、配列番号１のアミノ酸残基２６～３３からなるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ１、配列番号１のアミノ酸残基５１～５８からなるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ２及び配列番号１のアミノ酸残基９７～１０９からなるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ３を含む重鎖並びに配列番号２のアミノ酸残基２７～３２からなるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ１、配列番号２のアミノ酸残基５０～５２からなるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ２及び配列番号２のアミノ酸残基８９～９７からなるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ３を含む軽鎖を含む抗体、より好ましくは配列番号１のアミノ酸残基１～１２０からなるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖及び配列番号２のアミノ酸残基１～１０７からなるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖を含む抗体、更により好ましくは配列番号１によって表されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号２によって表されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗体又は配列番号１のアミノ酸残基１～４４９からなる重鎖及び配列番号２の全アミノ酸残基１～２１４からなるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗体である。
抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート中の抗体分子あたりにコンジュゲートされた薬物リンカーの単位の平均数は、好ましくは、２～８、より好ましくは３～８、更により好ましくは７～８、更により好ましくは７．５～８、更により好ましくは約８である。
本開示で用いられる抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートは、国際公開第２０１５／１１５０９１号パンフレットなどを参照して産生され得る。
好ましい実施形態では、抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートは、トラスツズマブデルクステカン（ＤＳ－８２０１）である。
４．ＡＴＲ阻害剤
本開示では、用語「ＡＴＲ阻害剤」は、ＡＴＲ（毛細血管拡張性運動失調症及びｒａｄ３関連キナーゼ）を阻害する剤を指す。本開示のＡＴＲ阻害剤は、キナーゼＡＴＲを選択的に阻害し得るか、又はＡＴＲを非選択的に阻害して、ＡＴＲ以外のキナーゼも阻害し得る。本開示のＡＴＲ阻害剤は、それが記載される特性を有する剤である限り特に限定されず、その好ましい例としては、国際公開第２０１１／１５４７３７号パンフレットに開示されるものが挙げられ得る。
本開示に従って使用され得るＡＴＲ阻害剤の他の例は、ＢＡＹ－１８９５３４４、ＥＴＰ－４６４６４及びＶＥ－８２１である。
好ましくは、本開示のＡＴＲ阻害剤は、ＡＴＲを選択的に阻害する。
本開示で用いられるＡＴＲ阻害剤の好ましい実施形態によれば、ＡＴＲ阻害剤は、以下の式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ１は、モルホリン－４－イル及び３－メチルモルホリン－４－イルから選択され、
Ｒ２は、

であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｅ及びＲ２Ｆは、それぞれ独立して、水素又はメチルであり、
Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｄは、それぞれ独立して、水素又はメチルであり、
Ｒ２Ｇは、－ＮＨＲ７及び－ＮＨＣＯＲ８から選択され、
Ｒ２Ｈは、フルオロであり、
Ｒ３は、メチルであり、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素又はメチルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合されている原子と共に環Ａを形成し、
環Ａは、Ｏ及びＮから選択される１つのヘテロ原子を含有するＣ３～６シクロアルキル又は飽和４～６員複素環であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素又はメチルであり、及び
Ｒ８は、メチルである）
によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
好ましい実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、式（Ｉ）によって表される化合物であって、
Ｒ１は、３－メチルモルホリン－４－イルであり、
Ｒ２は、

であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｅ及びＲ２Ｆは、それぞれ独立して、水素又はメチルであり、
Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｄは、それぞれ独立して、水素又はメチルであり、
Ｒ２Ｇは、－ＮＨ２、－ＮＨＭｅ及び－ＮＨＣＯＭｅから選択され、
Ｒ２Ｈは、フルオロであり、
Ｒ３は、メチルであり、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素又はメチルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合されている原子と共に環Ａを形成し、
環Ａは、Ｏ及びＮから選択される１つのヘテロ原子を含有するＣ３～６シクロアルキル又は飽和４～６員複素環であり、
Ｒ６は、水素である、化合物又はその薬学的に許容される塩である。
ＡＴＲ阻害剤の追加の実施形態は、環Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が下記で定義される、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩である。このような特定の置換基を、本明細書で定義される定義、特許請求の範囲又は実施形態のいずれにおいても適宜使用することができる。
ｎ
一実施形態では、ｎは、０である。
別の実施形態では、ｎは、１である。
Ｒ１
一実施形態では、Ｒ１は、モルホリン－４－イル及び３－メチルモルホリン－４－イルから選択される。
更なる実施形態では、Ｒ１は、３－メチルモルホリン－４－イルである。
更なる実施形態では、Ｒ１は、

である。
更なる実施形態では、Ｒ１は、

である。
Ｒ２
一実施形態では、Ｒ２は、

である。
別の実施形態では、Ｒ２は、

である。
別の実施形態では、Ｒ２は、

である。
別の実施形態では、Ｒ２は、

である。
Ｒ２Ａ
一実施形態では、Ｒ２Ａは、水素である。
Ｒ２Ｂ
一実施形態では、Ｒ２Ｂは、水素である。
Ｒ２Ｃ
一実施形態では、Ｒ２Ｃは、水素である。
Ｒ２Ｄ
一実施形態では、Ｒ２Ｄは、水素である。
Ｒ２Ｅ
一実施形態では、Ｒ２Ｅは、水素である。
Ｒ２Ｆ
一実施形態では、Ｒ２Ｆは、水素である。
Ｒ２Ｇ
一実施形態では、Ｒ２Ｇは、－ＮＨＲ７及び－ＮＨＣＯＲ８から選択される。
別の実施形態では、Ｒ２Ｇは、－ＮＨＲ７である。
別の実施形態では、Ｒ２Ｇは、－ＮＨＣＯＲ８である。
別の実施形態では、Ｒ２Ｇは、－ＮＨ２、－ＮＨＭｅ及び－ＮＨＣＯＭｅから選択される。
本開示の別の実施形態では、Ｒ２Ｇは、－ＮＨ２である。
別の実施形態では、Ｒ２Ｇは、－ＮＨＭｅである。
別の実施形態では、Ｒ２Ｇは、－ＮＨＣＯＭｅである。
Ｒ４及びＲ５
一実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、水素である。
別の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、メチルである。
別の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合されている原子と共に環Ａを形成する。
環Ａ
一実施形態では、環Ａは、Ｏ及びＮから選択される１つのヘテロ原子を含有するＣ３～６シクロアルキル又は飽和４～６複素環である。
別の実施形態では、環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル環である。
別の実施形態では、環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロピラニル又はピペリジニル環である。
別の実施形態では、環Ａは、シクロプロピル、シクロペンチル、テトラヒドロピラニル又はピペリジニル環である。
別の実施形態では、環Ａは、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル又はピペリジニル環である。
別の実施形態では、環Ａは、シクロプロピル又はテトラヒドロピラニル環である。
別の実施形態では、環Ａは、ピペリジニル環である。
別の実施形態では、環Ａは、テトラヒドロピラニル環である。
別の実施形態では、環Ａは、シクロプロピル環である。
Ｒ６
一実施形態では、Ｒ６は、水素である。
Ｒ７
一実施形態では、Ｒ７は、水素又はメチルである。
別の実施形態では、Ｒ７は、メチルである。
別の実施形態では、Ｒ７は、水素である。
Ｒ８
一実施形態では、Ｒ１２は、メチルである。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の一実施形態では、
Ｒ１は、モルホリン－４－イル及び３－メチルモルホリン－４－イルから選択され、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ２Ａは、水素であり、
Ｒ２Ｂは、水素であり、
Ｒ２Ｃは、水素であり、
Ｒ２Ｄは、水素であり、
Ｒ２Ｅは、水素であり、
Ｒ２Ｆは、水素であり、
Ｒ２Ｇは、－ＮＨＲ７及び－ＮＨＣＯＲ８から選択され、
Ｒ２Ｈは、フルオロであり、
Ｒ３は、メチルであり、
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合されている原子と共に環Ａを形成し、
環Ａは、Ｏ及びＮから選択される１つのヘテロ原子を含有するＣ３～６シクロアルキル又は飽和４～６複素環であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素又はメチルであり、及び
Ｒ８は、メチルである。
別の実施形態では、
Ｒ１は、モルホリン－４－イル及び３－メチルモルホリン－４－イルから選択され、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ２Ａは、水素であり、
Ｒ２Ｂは、水素であり、
Ｒ２Ｃは、水素であり、
Ｒ２Ｄは、水素であり、
Ｒ２Ｅは、水素であり、
Ｒ２Ｆは、水素であり、
Ｒ２Ｇは、－ＮＨ２、－ＮＨＭｅ及び－ＮＨＣＯＭｅから選択され、
Ｒ２Ｈは、フルオロであり、
Ｒ３は、メチルであり、
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合されている原子と共に環Ａを形成し、
環Ａは、Ｏ及びＮから選択される１つのヘテロ原子を含有するＣ３～６シクロアルキル又は飽和４～６複素環であり、
Ｒ６は、水素である。
別の実施形態では、
Ｒ１は、モルホリン－４－イル及び３－メチルモルホリン－４－イルから選択され、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ２Ａは、水素であり、
Ｒ２Ｂは、水素であり、
Ｒ２Ｃは、水素であり、
Ｒ２Ｄは、水素であり、
Ｒ２Ｅは、水素であり、
Ｒ２Ｆは、水素であり、
Ｒ２Ｇは、－ＮＨＲ７及び－ＮＨＣＯＲ８から選択され、
Ｒ２Ｈは、フルオロであり、
Ｒ３は、メチルであり、
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合されている原子と共に環Ａを形成し、
環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル環であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素又はメチルであり、及び
Ｒ８は、メチルである。
別の実施形態では、
Ｒ１は、モルホリン－４－イル及び３－メチルモルホリン－４－イルから選択され、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ２Ａは、水素であり、
Ｒ２Ｂは、水素であり、
Ｒ２Ｃは、水素であり、
Ｒ２Ｄは、水素であり、
Ｒ２Ｅは、水素であり、
Ｒ２Ｆは、水素であり、
Ｒ２Ｇは、－ＮＨ２、－ＮＨＭｅ及び－ＮＨＣＯＭｅから選択され、
Ｒ２Ｈは、フルオロであり、
Ｒ３は、メチルであり、
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合されている原子と共に環Ａを形成し、
環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル環であり、及び
Ｒ６は、水素である。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：

（式中、
環Ａは、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル又はピペリジニル環であり、
Ｒ２は、

であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ２Ａは、水素であり、
Ｒ２Ｂは、水素であり、
Ｒ２Ｃは、水素であり、
Ｒ２Ｄは、水素であり、
Ｒ２Ｅは、水素であり、
Ｒ２Ｆは、水素であり、
Ｒ２Ｇは、－ＮＨＲ７及び－ＮＨＣＯＲ８から選択され、
Ｒ２Ｈは、フルオロであり、
Ｒ３は、メチル基であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素又はメチルであり、及び
Ｒ８は、メチルである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
環Ａは、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル又はピペリジニル環であり、
Ｒ２は、

であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ２Ａは、水素であり、
Ｒ２Ｂは、水素であり、
Ｒ２Ｃは、水素であり、
Ｒ２Ｄは、水素であり、
Ｒ２Ｅは、水素であり、
Ｒ２Ｆは、水素であり、
Ｒ２Ｇは、－ＮＨ２、－ＮＨＭｅ及び－ＮＨＣＯＭｅから選択され、
Ｒ２Ｈは、フルオロであり、
Ｒ３は、メチル基であり、及び
Ｒ６は、水素である。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
環Ａは、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル又はピペリジニル環であり、
Ｒ２は、

であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ２Ａは、水素であり、
Ｒ２Ｂは、水素であり、
Ｒ２Ｃは、水素であり、
Ｒ２Ｄは、水素であり、
Ｒ２Ｅは、水素であり、
Ｒ２Ｆは、水素であり、
Ｒ２Ｇは、－ＮＨＲ７であり、
Ｒ２Ｈは、フルオロであり、
Ｒ３は、メチル基であり、
Ｒ６は、水素であり、及び
Ｒ７は、水素である。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
環Ａは、シクロプロピル環であり、
Ｒ２は、

であり、
ｎは、０であり、
Ｒ２Ａは、水素であり、
Ｒ２Ｂは、水素であり、
Ｒ２Ｃは、水素であり、
Ｒ２Ｄは、水素であり、
Ｒ２Ｅは、水素であり、
Ｒ２Ｆは、水素であり、
Ｒ２Ｇは、－ＮＨＲ７であり、
Ｒ２Ｈは、フルオロであり、
Ｒ３は、メチル基であり、
Ｒ６は、水素であり、及び
Ｒ７はメチルである。
他の実施形態では、本開示で用いられるＡＴＲ阻害剤は、以下から選択される化合物：
４－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
４－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［１－（（Ｓ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
４－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［１－（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
Ｎ－メチル－１－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［１－（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン；
Ｎ－メチル－１－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［１－（（Ｓ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン；
４－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［１－（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－インドール；
４－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［１－（（Ｓ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－インドール；
１－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［１－（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン；
１－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［１－（（Ｓ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン；
４－フルオロ－Ｎ－メチル－１－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［１－（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン；
４－フルオロ－Ｎ－メチル－１－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［１－（（Ｓ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン；
４－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［１－（－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン；
Ｎ－メチル－１－｛４－［１－メチル－１－（（Ｓ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）エチル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン；
Ｎ－メチル－１－｛４－［１－メチル－１－（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）エチル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン；
Ｎ－メチル－１－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［４－（（Ｓ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン；
Ｎ－メチル－１－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［４－（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン；
４－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［４－（（Ｓ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－インドール；
４－フルオロ－Ｎ－メチル－１－｛４－［１－メチル－１－（（Ｓ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）エチル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン；
４－フルオロ－Ｎ－メチル－１－｛４－［１－メチル－１－（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）エチル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン；
６－フルオロ－Ｎ－メチル－１－｛４－［１－メチル－１－（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）エチル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン；
５－フルオロ－Ｎ－メチル－１－｛４－［１－メチル－１－（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）エチル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン；
５－フルオロ－Ｎ－メチル－１－｛４－［１－メチル－１－（（Ｓ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）エチル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン；
６－フルオロ－Ｎ－メチル－１－｛４－［１－メチル－１－（（Ｓ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）エチル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン；
６－フルオロ－Ｎ－メチル－１－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［１－（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン；
５－フルオロ－Ｎ－メチル－１－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［１－（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン；
５－フルオロ－Ｎ－メチル－１－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［１－（（Ｓ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン；
６－フルオロ－Ｎ－メチル－１－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［１－（（Ｓ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン；及び
その薬学的に許容される塩である。
他の実施形態では、本開示で用いられるＡＴＲ阻害剤は、以下から選択される化合物：
４－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（Ｒ）－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
４－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［１－（（Ｓ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
４－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［１－（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
Ｎ－メチル－１－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［１－（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン；
Ｎ－メチル－１－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［１－（Ｓ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン；及び
その薬学的に許容される塩である。
好ましい実施形態では、本開示に用いられるＡＴＲ阻害剤は、以下の式：

によって表される化合物ＡＺＤ６７３８、４－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［１－（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン又はその薬学的に許容される塩である。
ＡＺＤ６７３８を含む式（Ｉ）の化合物などのＡＴＲ阻害剤は、国際公開第２０１１／１５４７３７号パンフレットに開示されるものなど、当技術分野で既知の方法によって調製することができる。
５．抗体－薬物コンジュゲートとＡＴＲ阻害剤との組み合わせ
本開示の第１の組み合わせ実施形態では、ＡＴＲ阻害剤と組み合わされた抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートは、以下の式：

（式中、Ａは、抗体に対する接続位置を表す）
によって表される薬物リンカーがチオエーテル結合を介して抗ＨＥＲ２抗体にコンジュゲートされている、抗体－薬物コンジュゲートである。
別の組み合わせ実施形態では、第１の組み合わせ実施形態に関して上記で定義された抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートは、以下の式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ１は、モルホリン－４－イル及び３－メチルモルホリン－４－イルから選択され、
Ｒ２は、

であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｅ及びＲ２Ｆは、それぞれ独立して、水素又はメチルであり、
Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｄは、それぞれ独立して、水素又はメチルであり、
Ｒ２Ｇは、－ＮＨＲ７及び－ＮＨＣＯＲ８から選択され、
Ｒ２Ｈは、フルオロであり、
Ｒ３は、メチルであり、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素又はメチルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合されている原子と共に環Ａを形成し、
環Ａは、Ｏ及びＮから選択される１つのヘテロ原子を含有するＣ３～６シクロアルキル又は飽和４～６員複素環であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素又はメチルであり、
Ｒ８は、メチルである）
によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩であるＡＴＲ阻害剤と組み合わされる。
別の組み合わせ実施形態では、上記で定義された抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートは、上記で定義された式（Ｉ）によって表される化合物であるＡＴＲ阻害剤と組み合わされ、式（Ｉ）中、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合されている原子と共に環Ａを形成し、及び環Ａは、Ｏ及びＮから選択される１つのヘテロ原子を含有するＣ３～６シクロアルキル又は飽和４～６複素環である。
別の組み合わせ実施形態では、上記で定義された抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートは、上記で定義されたＡＴＲ阻害剤と組み合わされ、式（Ｉ）中、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合されている原子と共に環Ａを形成し、及び環Ａは、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル又はピペリジニル環である。
別の組み合わせ実施形態では、上記で定義された抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートは、上記で定義されたＡＴＲ阻害剤と組み合わされ、式（Ｉ）中、Ｒ２Ａは、水素であり、Ｒ２Ｂは、水素であり、Ｒ２Ｃは、水素であり、Ｒ２Ｄは、水素であり、Ｒ２Ｅは、水素であり、及びＲ２Ｆは、水素である。
別の組み合わせ実施形態では、上記で定義された抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートは、上記で定義されたＡＴＲ阻害剤と組み合わされ、式（Ｉ）中、Ｒ１は、３－メチルモルホリン－４－イルである。
別の組み合わせ実施形態では、上記で定義された抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートは、上記で定義されたＡＴＲ阻害剤と組み合わされ、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：

の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
別の組み合わせ実施形態では、上記で定義された抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートは、上記で定義されたＡＴＲ阻害剤と組み合わされ、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物であり、式（Ｉａ）において、
環Ａは、シクロプロピル環であり、
Ｒ２は、

であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ２Ａは、水素であり、
Ｒ２Ｂは、水素であり、
Ｒ２Ｃは、水素であり、
Ｒ２Ｄは、水素であり、
Ｒ２Ｅは、水素であり、
Ｒ２Ｆは、水素であり、
Ｒ２Ｇは、－ＮＨＲ７であり、
Ｒ２Ｈは、フルオロであり、
Ｒ３は、メチル基であり、
Ｒ６は、水素であり、及び
Ｒ７は、水素又はメチルである。
別の組み合わせ実施形態では、上記で定義された抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートは、上記で定義されたＡＴＲ阻害剤と組み合わされ、ＡＴＲ阻害剤は、以下の式：

によって表されるＡＺＤ６７３８又はその薬学的に許容される塩である。
上記の組み合わせ実施形態のそれぞれの実施形態では、抗ＨＥＲ２抗体は、配列番号３によって表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ１、配列番号４によって表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ２及び配列番号５によって表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ３を含む重鎖並びに配列番号６によって表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ１、配列番号７のアミノ酸残基１～３からなるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ２及び配列番号８によって表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ３を含む軽鎖を含む。上記の組み合わせ実施形態のそれぞれの別の実施形態では、抗ＨＥＲ２抗体は、配列番号９によって表されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖及び配列番号１０によって表されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖を含む。上記の組み合わせ実施形態のそれぞれの別の実施形態では、抗ＨＥＲ２抗体は、配列番号１によって表されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号２によって表されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む。上記の組み合わせ実施形態のそれぞれの別の実施形態では、抗ＨＥＲ２抗体は、配列番号１１によって表されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号２によって表されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む。
本開示の特に好ましい組み合わせ実施形態では、抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートは、トラスツズマブデルクステカン（ＤＳ－８２０１）であり、ＡＴＲ阻害剤は、以下の式：

によって表される化合物であり、これは、ＡＺＤ６７３８としても識別される。
６．治療的な組み合わせ使用及び方法
本開示の抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート及びＡＴＲ阻害剤が組み合わせで投与される医薬生成物並びに治療的使用及び方法を以下で説明する。
本開示の医薬生成物並びに治療的使用及び方法は、抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート及びＡＴＲ阻害剤が、異なる製剤の活性成分として別々に収容され、同時に又は異なる時点で投与されることを特徴とする場合もあり、抗体－薬物コンジュゲート及びＡＴＲ阻害剤が、単一製剤の活性成分として収容されて投与されることを特徴とする場合もある。
本開示の医薬生成物及び治療的方法では、本開示で用いられる単一のＡＴＲ阻害剤が、抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートと組み合わせて投与される場合もあり、２種類以上の異なるＡＴＲ阻害剤が抗体－薬物コンジュゲートと組み合わせて投与される場合もある。
本開示の医薬生成物及び治療的方法は、癌を治療するために用いることができ、好ましくは乳癌（トリプルネガティブ乳癌及びルミナル乳癌を含む）、胃癌（別名：胃腺癌）、結腸直腸癌（別名：結腸及び直腸癌であり、結腸癌及び直腸癌を含む）、肺癌（小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む）、食道癌、頭頸部癌（唾液腺癌及び咽頭癌を含む）、食道胃接合部腺癌、胆道癌（胆管癌を含む）パジェット病、膵臓癌、卵巣癌、子宮癌肉腫、尿路上皮癌、前立腺癌、膀胱癌、胃腸間質腫瘍、子宮頸癌、扁平上皮細胞癌腫、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、子宮体部癌腫、腎臓癌、外陰部癌、甲状腺癌、陰茎癌、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、骨肉腫、肉腫及び黒色腫からなる群から選択される少なくとも１種の癌を治療するために用いることができ、より好ましくは乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌（好ましくは非小細胞肺癌）、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌及び腎臓癌からなる群から選択される少なくとも１種の癌を治療するために用いることができる。
ＨＥＲ２腫瘍マーカーの有無は、例えば、癌患者から腫瘍組織を採取して、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試験片を調製し、試験片を、例えば免疫組織化学（ＩＨＣ）法、フローサイトメーター若しくはウエスタンブロット法を用いる遺伝子産物（タンパク質）に関する試験又は例えばインサイチュハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）法、定量ＰＣＲ法（ｑ－ＰＣＲ）若しくはマイクロアレイ解析を用いる遺伝子転写に関する試験に供することにより、又は癌患者から無細胞循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）を採取し、ｃｔＤＮＡを、次世代配列決定法（ＮＧＳ）などの方法を用いる試験に供することにより判定可能である。
本開示の医薬生成物及び治療的方法は、ＨＥＲ２過剰発現癌（高度又は中程度）であり場合もあり、ＨＥＲ２低発現癌である場合もあるＨＥＲ２発現癌に用いることができる。
本開示では、用語「ＨＥＲ２過剰発現癌」は、それが当業者によってＨＥＲ２過剰発現癌であると認識される限り特に限定されない。ＨＥＲ２過剰発現癌の好ましい例としては、ＩＨＣ法においてＨＥＲ２発現に関して３＋のスコアを得た癌及びＩＨＣ法においてＨＥＲ２発現に関して２＋のスコアを得、インサイチュハイブリダイゼーション法（ＩＳＨ）においてＨＥＲ２発現に関して陽性であると判定された癌を挙げることができる。本開示のインサイチュハイブリダイゼーション法としては、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション法（ＦＩＳＨ）及び二色インサイチュハイブリダイゼーション法（ＤＩＳＨ）が挙げられる。
本開示では、用語「ＨＥＲ２低発現癌」は、それが当業者によってＨＥＲ２低発現癌であると認識される限り特に限定されない。ＨＥＲ２低発現癌の好ましい例としては、ＩＨＣ法においてＨＥＲ２発現に関して２＋のスコアを得、インサイチュハイブリダイゼーション法においてＨＥＲ２発現に関して陰性であると判定された癌及びＩＨＣ法においてＨＥＲ２発現に関して１＋のスコアを得た癌を挙げることができる。
ＩＨＣ法によってＨＥＲ２発現の程度を採点するための方法又はインサイチュハイブリダイゼーション法によってＨＥＲ２発現の陽性又は陰性を判定するための方法は、その方法が当業者に認識されている限り特に限定されない。方法の例としては、４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ＨＥＲ２ ｔｅｓｔｉｎｇ，ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｂｏａｒｄ ｆｏｒ Ｏｐｔｉｍａｌ Ｕｓｅ ｏｆ ＨＥＲ２ ｆｏｒ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ編）に記載される方法が挙げられ得る。
特に乳癌の治療に関する、癌は、ＨＥＲ２過剰発現（高度又は中程度）若しくは低発現乳癌又はトリプルネガティブ乳癌である場合があり、且つ／或いはＩＨＣ３＋、ＩＨＣ２＋、ＩＨＣ１＋又はＩＨＣ＞０及び＜１＋のＨＥＲ２状態スコアを有する場合がある。
本開示の医薬生成物及び治療的方法は、好ましくは、哺乳動物に用いられ得るが、より好ましくはヒトに用いられる。
本開示の医薬生成物及び治療的方法の抗腫瘍効果は、癌細胞を試験対象動物に移植してモデルを調製し、本開示の医薬生成物及び治療的方法を適用することによる腫瘍容積の減少又は寿命延長効果を測定することによって確認が可能である。続いて、本開示で用いられる抗体－薬物コンジュゲートとＡＴＲ阻害剤との組み合わせ使用の効果を、本開示で用いられる抗体－薬物コンジュゲートの単剤投与及びＡＴＲ阻害剤の単剤投与の抗腫瘍効果と比較することによって確認することができる。
本開示の医薬生成物及び治療的方法の抗腫瘍効果は、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）、ＷＨＯ評価法、Ｍａｃｄｏｎａｌｄ評価法、体重測定などの方法による評価法のいずれかを用いた臨床試験で確認することが可能であり、完全奏功（ＣＲ）、部分的奏功（ＰＲ）、進行疾患（ＰＤ）、客観的奏効率（ＯＲＲ）、奏功期間（ＤｏＲ）、無進行生存率（ＰＦＳ）、全生存率（ＯＳ）などの指標を基準に判定することが可能である。
上記の方法を用いることにより、癌治療に関する既存の医薬生成物及び治療的方法に対する本開示の医薬生成物及び治療的方法の抗腫瘍効果の優位性を確認することが可能である。
本開示の医薬生成物及び治療的方法は、癌細胞の成長を遅延させ、その増殖を阻害し、また更には癌細胞を殺傷することが可能である。これらの効果は、癌患者が、癌によって引き起こされる症状から解放されることを可能にするか、又は癌患者の生活の質（ＱＯＬ）を改善し、癌患者の生命を持続させることによる治療効果をもたらすことができる。本開示の医薬生成物及び治療的方法が癌細胞の殺傷を達成しない場合でも、これらは、癌細胞の増殖を阻害又は制御することにより、より長期間の生存を達成すると同時に、癌患者のＱＯＬをより高めることができる。
本開示の医薬生成物は、全身療法として患者に適用することにより、且つ加えて癌組織に局所適用することにより、治療効果を発揮することが期待され得る。
本開示の医薬生成物は、少なくとも１種の医薬的に好適な成分を含有して投与することが可能である。医薬的に好適な成分は、本開示で用いられる抗体－薬物コンジュゲート及びＡＴＲ阻害剤の用量、投与濃度などに応じて、当技術分野で一般的に用いられる製剤添加剤などから好適に選択及び適用することが可能である。本開示で用いられる抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートは、例えば、ヒスチジン緩衝液などの緩衝液、スクロース及びトレハロースなどのビヒクル並びにポリソルベート８０及び２０などの界面活性剤を含有する医薬生成物として投与することができる。本開示で用いられる抗体－薬物コンジュゲートを含有する医薬生成物は、好ましくは、注射剤として用いられ得、より好ましくは水性注射剤又は凍結乾燥注射剤として用いられ得、更により好ましくは凍結乾燥注射剤として用いられ得る。
本開示で用いられる抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートを含有する医薬生成物が水性注射剤である場合、水性注射剤は、好ましくは、好適な希釈剤で希釈され、続いて静脈内注入剤として与えられ得る。希釈剤の例としては、デキストロース溶液及び生理食塩水を挙げることができ、好ましくはデキストロース溶液を例示することができ、より好ましくは５％デキストロース溶液を例示することができる。
本開示の医薬生成物が凍結乾燥注射剤である場合、注射のために予め水に溶解された必要量の凍結乾燥注射剤は、好ましくは、好適な希釈剤で希釈され、続いて静脈内注入剤として与えられ得る。希釈剤の例としては、デキストロース溶液及び生理食塩水を挙げることができ、好ましくはデキストロース溶液を例示することができ、より好ましくは５％デキストロース溶液を例示することができる。
本開示の医薬生成物の投与に適用可能な投与経路の例としては、静脈内経路、皮内経路、皮下経路、筋肉内経路及び腹腔内経路を挙げることができ、静脈内経路が好ましい。
本開示で用いられる抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートは、ヒトに、１～１８０日の間隔で投与することができ、好ましくは１週間、２週間、３週間又は４週間の間隔で投与することができ、より好ましくは３週間の間隔で投与することができる。本開示で用いられる抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートは、１投与あたり約０．００１～１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができ、好ましくは１投与あたり約０．８～１２．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。例えば、抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートは、０．８ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、６．４ｍｇ／ｋｇ、７．４ｍｇ／ｋｇ又は８ｍｇ／ｋｇの用量で３週間に１回投与することができ、好ましくは５．４ｍｇ／ｋｇ又は６．４ｍｇ／ｋｇの用量で３週間に１回投与することができる。
例えば、ヒトへの経口投与を意図した式（Ｉ）のＡＴＲ阻害剤化合物の製剤は、一般に、例えば１ｍｇ～１０００ｍｇの活性成分を含有し、それは、全組成物の約５～約９８重量パーセントで変動し得る適切且つ簡便な量の賦形剤と配合される。投与経路及び投与レジメンに関する更なる情報は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０、Ｖｏｌｕｍｅ ５、Ｃｈａｐｔｅｒ ２５．３を参照することができる。
特定の病状の治療的治療に必要な用量のサイズは、治療される対象、投与経路及び治療対象の疾病の重症度に応じて必然的に変化する。０．１～５０ｍｇ／ｋｇの範囲のＡＴＲ阻害剤の１日用量を用いることができる。例えば、本開示で用いられるＡＴＲ阻害剤が化合物ＡＺＤ６７３８又はその薬学的に許容される塩である場合、ＡＴＲ阻害剤は、好ましくは、１日２回、１投与あたり２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１２０ｍｇ、１６０ｍｇ、２００ｍｇ又は２４０ｍｇの用量で経口投与することができる。
本開示の医薬生成物及び治療的方法は、外科手術と組み合わせてのアジュバント化学療法として用いることができる。本開示の医薬生成物は、外科手術前に腫瘍サイズを減少させる目的で投与され得る（術前アジュバント化学療法又はネオアジュバント療法と称される）か、又は外科手術後に腫瘍の再発を防止する目的で投与され得る（術後アジュバント化学療法又はアジュバント療法と称される）。
本開示を、以下に示す実施例を考慮しながら具体的に説明する。しかしながら、本開示は、これらに限定されない。更に、これは、決して限定的に解釈されるべきではない。
実施例１：抗体－薬物コンジュゲートの産生
国際公開第２０１５／１１５０９１号パンフレットに記載される産生方法に従い、且つ抗ＨＥＲ２抗体（配列番号１１によって表されるアミノ酸配列（配列番号１のアミノ酸残基１～４４９）からなる重鎖及び配列番号２の全アミノ酸残基１～２１４からなるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗体）を用いて、以下の式：

（式中、Ａは、抗体に対する接続位置を表す）
によって表される薬物リンカーがチオエーテル結合を介して抗ＨＥＲ２抗体にコンジュゲートされている、抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートを産生した（ＤＳ－８２０１：トラスツズマブデルクステカン）。抗体－薬物コンジュゲートのＤＡＲは７．７又は７．８である。
実施例２：ＡＴＲ阻害剤の産生
国際公開第２０１１／１５４７３７号パンフレットに記載される産生方法に従い、式（Ｉ）のＡＴＲ阻害剤を調製する。具体的には、４－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［１－（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；

を国際公開第２０１１／１５４７３７号パンフレットの実施例２．０２に従って調製することができる。
実施例３：抗腫瘍試験（１）
抗体－薬物コンジュゲートＤＳ－８２０１（トラスツズマブデルクステカン）とＡＴＲ阻害剤ＡＺＤ６７３８（４－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［１－（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）との組み合わせ
方法：
ハイスループットの組み合わせスクリーンを実施し、ここで、ＤＳ－８２０１とＡＺＤ６７３８（ＡＴＲ阻害剤）との組み合わせを用いて、様々なＨＥＲ２発現の乳癌細胞株及び高ＨＥＲ２発現の１つの胃細胞株（表１）を治療した。
スクリーンの表示値は、各組み合わせの６×６用量応答マトリックスとして実施された７日間のｃｅｌｌ ｔｉｔｅｒ－ｇｌｏ細胞生存度アッセイであった（ＤＳ－８２０１に対しては５ポイントの対数連続希釈、パートナーに対しては半対数連続希釈）。
更に、トラスツズマブ及びエキサテカン（ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤）もＡＺＤ６７３８と並行してスクリーニングした。
組み合わせ活性をΔＥｍａｘ及びＨＳＡ相乗効果スコアの組み合わせに基づいて評価した。
結果：
結果を図１２Ａ～１２Ｄ及び表２に示す。
図１２Ａ及び１２Ｂは、測定された細胞生存度シグナルのマトリックスを示す。Ｘ軸は薬物Ａ（ＤＳ－８２０１）を表し、Ｙ軸は薬物Ｂ（ＡＺＤ６７３８）を表す。枠内の値は、７日目における、ＤＭＳＯ対照と比較しての、薬物Ａ＋Ｂで処理された細胞の比を表す。全ての値は、０日目における細胞生存値に対して正規化される。０～１００の値は、増殖阻害のパーセンテージを表し、１００を超える値は細胞死を表す。
図１２Ｃ及び１２Ｄは、ＨＳＡ過剰マトリックスを示す。枠内の値は、ＨＳＡ（最高単剤）モデルによって計算された過剰値を表す。
下記の表２は、ＨＳＡ相乗効果及びＬｏｅｗｅ相加性スコアを示す。
Ｌｏｅｗｅ用量相加性は、２つの化合物が同じ機序によって同じ分子標的に対して作用した場合、予期される応答を予測する。これは、化合物間のゼロ相互作用の推定に基づいて相加性を計算し、用量反応相関の性質に依存しない。
ＨＳＡ（最高単剤）［Ｂｅｒｅｎｂａｕｍ １９８９］は、その対応する濃度における２つの単一化合物の効果のより高い方を定量化する。組み合わせた効果を、その組み合わせで用いられる濃度における各単剤の効果と比較する。最高単剤効果を超える過剰は、協同作用を示す。ＨＳＡは、化合物が同じ標的に作用することを必要としない。
過剰マトリックス：濃度マトリックスの各ウェルに対し、測定又は適合された値を各濃度ペアの予測された非相乗値と比較する。予測された値は、選択されたモデルによって判定される。予測された値と観察された値との差は、相乗効果又は拮抗を示し得、これを過剰マトリックスに示す。過剰マトリックス値を組み合わせスコア過剰体積及び相乗効果スコアごとに要約する。
図１２Ａ～１２Ｄ及び表２から分かる通り、ＡＺＤ６７３８（ＡＺ１３３８６２１５）はＤＳ－８２０１と相乗的に相互作用しており、またＥｍａｘ（３μＭのＡＺＤ６７３８及び１０μｇ／ｍｌ（０．０６４μＭ）のＤＳ－８２０１）でＨＥＲ２＋細胞株ＮＣＩ－Ｎ８７、ＫＰＬ４及びＨＣＣ１９５４の細胞死を増加させた。単剤活性が低い低濃度でも、組み合わせ活性が観察された。ＡＺＤ６７３８とＤＳ－８２０１との組み合わせは、ＨＥＲ２低ＨＣＣ１９３７、ＨＣＣ３８及びＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞株でも活性であった。組み合わせの利益は、ＨＥＲ２低ＥＲ＋細胞株Ｔ４７ＤにおけるＥｍａｘでも観察された。
結果は、インビトロでの高及び低いＨＥＲ２発現細胞株の両方で、ＡＺＤ６７３８を用いたＡＴＲ阻害は、ＤＳ－８２０１の抗腫瘍効力を増強させることを示す。ＡＺＤ６７３８は、相乗的な組み合わせ活性を示し、ＨＥＲ２高細胞株において細胞死を増加させた。ＨＥＲ２低癌細胞株でも有益な組み合わせ活性が観察された。
実施例４：抗腫瘍試験（２）
抗体－薬物コンジュゲートＤＳ－８２０１（トラスツズマブデルクステカン）とＡＴＲ阻害剤ＡＺＤ６７３８（４－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［１－（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）との組み合わせ
ＤＳ－８２０１又はエキサテカンメシレートを様々なＨＥＲ２発現レベルの癌細胞株中において単独で及びＡＺＤ６７３８との組み合わせで試験した。
方法：
それぞれの対応する条件で成長させた細胞を９６ウェルプレートに最適な密度で播種して、アッセイの期間（４～８日間：治療期間は各細胞株の成長速度に応じる）にわたり線形増殖させた。播種の直後、２００μＬ／ウェルの総容積の指定された化合物を細胞に投与し、インキュベーター内に置いた。各組み合わせに対する６×８濃度応答マトリックスとして組み合わせを実施した。エンドポイントで、細胞を室温の２％ＰＦＡ中に２０分間固定した。治療開始時点の細胞数を得るために、各実験で１つの追加のプレートを用いて、結合させた細胞の後ろに固定した。続いて、細胞をＰＢＳ中０．５％のＴｒｉｔｏｎ－Ｘ１００中で１０分間透過化処理した。ＰＢＳ洗浄後、細胞をＲＴのＰＢＳ中５％のＦＢＳ中で１時間ブロックし、４℃の５％ＦＢＳ＋０．０５％ｔｒｉｔｏｎ中で終夜、一次抗体と共にインキュベートした。ＰＢＳ中で３回洗浄した後、細胞を、室温のＨｏｅｃｈｓｔ３３２５８を含む５％ＦＢＳ＋０．０５％ｔｒｉｔｏｎ中で１時間、二次抗体と共にインキュベートした。ＰＢＳ中で３回洗浄した後、１０倍対物レンズ及び９フィールド／ウェルを備えるＣｅｌｌｉｎｓｉｇｈｔ機器で細胞を走査した。画像を、Ｃｏｌｕｍｂｕｓを用いて、調査した他のバイオマーカーの核Ｈｏｅｃｈｓｔ染色及び核強度に基づき細胞数に関して分析した。合計細胞数／ウェルを用いて、溶媒対照と比較した各ウェルの相対的成長を計算した。相乗効果スコアを計算するため、Ｃｏｍｂｅｎｅｆｉｔソフトウェアを用いて成長阻害データを分析した（Ｄｉ Ｖｅｒｏｌｉ ＧＹ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ２０１６，３２（１８）２８６６－８）。ＩＦバイオマーカーの核強度の合計の平均／ウェルも溶媒対照と比較して表した。
結果：
結果を図１３～１５並びに表３及び４に示す。
下記の表３は、インビトロ研究で用いられた細胞株に対するＤＳ－８２０１、エキサテカン及びＡＺＤ６７３８ＡＴＲの単剤療法活性を示す。
図１３は、ＨＥＲ２高ＫＰＬ４細胞株におけるＤＳ－８２０１及びＡＺＤ６７３８（ＡＴＲ阻害剤）との組み合わせの相乗効果マトリックスを示す。
図１３では、（Ａ）は、ＤＭＳＯビヒクル対照のパーセンテージとしての相対的合計細胞（核）数を示し（対照＝１００％、残存細胞なし＝０％；暗領域は合計細胞数が非常に少ない領域である）、（Ｂ）はＬｏｅｗｅ、Ｂｌｉｓｓ及びＨＳＡスコアの相乗効果マトリックスを示す（より高い＝より多くの相乗効果；暗領域は組み合わせ相乗効果の高い領域である）。
下記の表４は、ＡＺＤ６７３８と組み合わせたＤＳ－８２０１の相乗効果スコア（Ｌｏｅｗｅ、Ｂｌｉｓｓ及びＨＳＡ）の全体の合計を示す。
図１４は、（Ａ）ＨＥＲ２高ＫＰＬ４細胞株、及び（Ｂ）ＨＥＲ２陰性ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞株におけるＤＳ－８２０１とＡＺＤ６７３８との組み合わせに関して、ゼロ時間と比較して治療から４～８日後に残存する合計細胞の倍数変化を示す。正の値は成長（倍数増加）を示し、ゼロ値は細胞分裂停止を示し、負の値は正味の細胞喪失及び細胞死のサロゲートを表す。囲み内のエリアは、単剤療法と比較した組み合わせの細胞分裂停止又は細胞喪失の領域を示す。
図１５は、（Ａ）ＨＥＲ２高ＫＰＬ４細胞株又は（Ｂ）ＨＥＲ２低ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞株におけるＤＳ－８２０１とＡＺＤ６７３８との組み合わせに関して、ＡＴＭ依存的ＫＡＰ１ ｐＳｅｒ８２４シグナル伝達の誘導、ＤＮＡ二本鎖切断破損（γＨ２ＡＸ）バイオマーカー又は細胞数のパーセンテージ（溶媒対照に対する）を示す。囲み内のエリアは、単剤療法と比較して、組み合わせのＤＮＡ損傷応答、ＤＮＡ損傷又は細胞喪失の誘導が増加した領域を示す。
上記の結果によれば、高ＨＥＲ２ ＫＰＬ４乳癌細胞株モデルにおいて、ＡＴＲ阻害剤ＡＺＤ６７３８との組み合わせでの臨床的に意義のある濃度のＤＳ－８２０１（及びエキサテカン）で、相乗的活性及び細胞死が観察された。更に、ＤＳ－８２０１（及びエキサテカン）、ＡＴＭ（ＫＡＰ１ ｐＳｅｒ８２４）活性化及びＤＮＡ鎖破断（γＨ２ＡＸ）のバイオマーカーを濃度依存的に誘導し、これは、ＡＺＤ６７３８との組み合わせで更に増強された。ＨＥＲ２陰性ＭＤＡ－ＭＢ－４６８乳癌細胞株において、組み合わせＤＳ－８２０１では、弱い組み合わせ活性及び低いＤＮＡ損傷応答経路の活性化が観察される一方、エキサテカンは、ＤＳ－８２０１のＨＥＲ２及び腫瘍標的化依存性を支持する組み合わせ活性を依然として示したが、遊離エキサテカンは示さなかった。これらのデータは、腫瘍ＨＥＲ２発現に依存し、従って、遊離トポイソメラーゼＩ阻害剤と比較して増加した治療指数を提供し得るＡＴＲ阻害剤ＡＺＤ６７３８と組み合わせた場合のＤＳ－８２０１による活性の強い増強作用を示す。
実施例５：抗腫瘍試験（３）－インビボ
抗体－薬物コンジュゲートＤＳ－８２０１（トラスツズマブデルクステカン）とＡＴＲ阻害剤ＡＺＤ６７３８（４－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［１－（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）との組み合わせ
方法：
５～８週齢のメスヌードマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を使用し、研究開始前に７日間の順化に従った。１×１０７個のＮＣＩ－Ｎ８７腫瘍細胞（マトリゲル中１：１）をメスヌードマウスの脇腹に皮下移植した。腫瘍が約１５０ｍｍ３に達したら、表５に示すように、治療群に対して類似するサイズの腫瘍をランダムに割り当てた。
各動物に対する化合物の用量を投薬日の個々の体重に基づいて計算した。ＢＩＤ（１日２回）の投薬を８時間間隔で施した。ＤＳ－８２０１及びＡＺＤ６７３８は同じ日に投薬し、ＤＳ－８２０１は、ＡＺＤ６７３８のＡＭ ＰＯ投与から約１時間後に投与した。ＡＺＤ６７３８の治療を受ける任意の動物は、投薬の２４時間前から投薬期間の終了まで湿潤飼料を与えられた。投薬期間は、特に明記のない限り２８日間（１サイクル）であった。
ＤＳ－８２０１の３ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇでの配合
ＤＳ－８２０１の投薬溶液を、ＤＳ－８２０１原液（２０．１ｍｇ／ｍｌ）を２５ｍＭのヒスチジン緩衝液、９％スクロース（ｐＨ５．５）中に希釈して０．６ｍｇ／ｍｌとすることにより、投薬日に調製し、またそれぞれ３ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇの投薬溶液の場合には０．２ｍｇ／ｍｌにした。各投薬溶液をピペットで十分に混合してから、ＩＶ注射を介して５ｍｌ／ｋｇの投薬用量で投与した。
ＡＺＤ６７３８の２５ｍｇ／ｋｇでの配合
２５ｍｇ／ｋｇの投薬溶液を配合するために、濃度２．５ｍｇ／ｍｌのＡＺＤ６７３８を調製し、ＰＯ投薬用に１０ｍｌ／ｋｇの投薬容量を得た。ＤＭＳＯ（合計ビヒクル容量の１０％）を化合物に添加し、ペレット乳棒で十分に混合した。化合物を完全に溶解させるために、約５分間の超音波処理が必要であった。その後、プロピレングリコール（合計ビヒクル容量の４０％）を添加し、電磁攪拌機で十分に混合した。容量１０ｍｌの滅菌水をガラス製ホイートン（ｗｈｅａｔｏｎ）バイアルに添加して、バイアルから残留する化合物を全てすすぎ落とし、続いてガラス瓶に移した。滅菌水の残量を全て（最終ビヒクル容量の５０％）ガラス瓶に添加し、電磁攪拌機で十分に混合した。投薬溶液を、最大で７日間、継続的に混合しながら、光から保護し、室温に維持した。２５ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ６７３８の最終投薬マトリックスは、わずかに黄色の色相を帯びた透明な溶液であった。
測定
研究開始から腫瘍測定日までの腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を、対照及び治療群の腫瘍容積の幾何学的な平均的変化を比較することによって評価した。腫瘍退縮をベースライン（治療前）値からの腫瘍容積の減少パーセンテージとして計算した。
退縮％＝（１－ＲＴＶ）＊１００％
式中、ＲＴＶ＝幾何学的平均相対腫瘍容積である。
最終測定日に、ビヒクル対照と比較した統計的有意性を、（ｌｏｇ（相対的腫瘍容積）＝ｌｏｇ（最終容積／開始容積））の片側ｔ検定を用いて評価した。
結果：
ＤＳ－８２０１及び／又はＡＺＤ６７３８で治療した場合の腫瘍容積を図１６に示す。データは、治療群の経時的な腫瘍容積の変化を表す。図１６の点線は、投薬期間の終了を表す。完全な用量及びスケジュールの情報は、上記の表５を参照されたい。示される値は、平均±ＳＥＭであり；ビヒクルで治療したマウスは、初期にｎ＝１０であり、他の全ての治療群はｎ＝８である。
ＮＣＩ－Ｎ８７異種移植片における、ＤＳ－８２０１若しくはＡＺＤ６７３８の単剤又はＡＺＤ６７３８と組み合わせたＤＳ－８２０１での治療後のＴＧＩ最良応答（最大ＴＧＩ／退縮）を表６に示す。
３ｍｇ／ｋｇのＤＳ－８２０１での単剤療法は、治療後３３日目で８４％の最大腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を示した。１ｍｇ／ｋｇのＤＳ－８２０１は、治療後３７日目で２２％の最大ＴＧＩを示した。ＡＺＤ６７３８単剤療法は、治療後４０日目で６２％の最大ＴＧＩに達した。１ｍｇ／ｋｇのＤＳ－８２０１での組み合わせ治療は、ビヒクルで治療した対照マウスと比較して、ＮＣＩ－Ｎ８７腫瘍量の有意な減少をもたらし、１ｍｇ／ｋｇのＤＳ－８２０１＋ＡＺＤ６７３８では、治療後３０日目に７５％最大ＴＧＩの有意な効果が観察された。
より高い３ｍｇ／ｋｇ用量のＤＳ－８２０１とＡＺＤ６７３８とを用いた組み合わせ療法は、治療後３３日目で１２０％の最大ＴＧＩの腫瘍退縮を達成し、いずれの対応する単剤療法よりも良好な応答を示した。
全ての治療群が耐容性を示し、ビヒクル、単剤療法又は組み合わせ群間で平均体重の一貫した差異は観察されなかった。
実施例６：ＡＴＲシグナル伝達の阻害
ＤＳ－８２０１とＡＴＲ阻害剤ＡＺＤ６７３８との組み合わせ
方法
５％ＣＯ２を含む３７℃の加湿インキュベーター内で、１０％ＦＣＳを補充したＲＰＭＩ１６４０中で胃癌ＮＣＩ－Ｎ８７及び乳癌腫ＫＰＬ４細胞株を培養した。細胞を、アッセイ期間にわたり線形増殖させるために、最適密度で６ウェルプレートに播種した。播種の２日後、細胞に指定された化合物（ＡＺＤ６７３８単剤又はＤＳ－８２０１若しくはエキサテカンメシレートとの組み合わせ）を投与し、インキュベーターに戻した。プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を含有する５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．５、２％ＳＤＳ中で細胞溶解することにより、投薬後７時間、２４時間又は４８時間で全細胞抽出物を得た。溶解物を９５℃で５分間煮沸した。２４０ｎｍでＮａｎｏｄｒｏｐを使用してタンパク質濃度を測定し、５０μｇの溶解物を４～１２％のＢｉｓ Ｔｒｉｓゲルに投入した。ｉｂｌｏｔ２を使用してタンパク質を移した。一次抗体（表７を参照）を４℃の３％ミルクＴＢＳ－ｔｗｅｅｎ０．０５％中で終夜インキュベートし、ＨＲＰコンジュゲートした二次抗体を室温で１時間インキュベートした。Ｇ－ｂｏｘを使用してブロットを画像化した。
結果：
結果を、（Ａ）ＮＣＩ－Ｎ８７（胃癌）及び（Ｂ）ＫＰＬ４（乳癌腫）細胞株中においてＡＺＤ６７３８単剤又はＤＳ－８２０１（若しくはエキサテカンメシレート）との組み合わせを用いて得られた抗体ブロット画像の形態で図１７に示す。
ＨＥＲ２高ＮＣＩ－Ｎ８７及びＫＰＬ４の両方で、３０μｇ／ｍＬのＤＳ－８２０１又は弾頭（エキサテカンメシレート）への曝露は、ｐＡＴＲ－Ｔ１９８９及びｐＣｈｋ１－Ｓ３４５の増加によって示されるＡＴＲ経路の活性化並びに細胞周期停止（ｐＣｄｃ２－Ｙ１５）を誘導した。１μＭのＡＺＤ６７３８との組み合わせは、ｐＡＴＲ及びｐＣｈｋ１の活性化並びに細胞周期停止を阻害する一方、ＤＮＡ損傷を悪化させ（ｐＫａｐ１、ｇＨ２ＡＸ）、最終的に細胞死の増加をもたらした（ｃＣａｓｐ３）。従って、ＡＺＤ６７３８はＤＳ－８２０１誘導性ＡＴＲシグナル伝達を阻害することが示される。
実施例７
インビトロでの造血幹細胞及び始原細胞における抗体－薬物コンジュゲートＤＳ－８２０１（トラスツズマブデルクステカン）とＡＴＲ阻害剤ＡＺＤ６７３８との組み合わせ投薬
方法
凍結保存ヒト骨髄ＣＤ３４＋始原細胞（Ｌｏｎｚａ）を解凍し、５％のＣＯ２を含む３７℃の加湿インキュベーター内の維持培地（２５ｎｇ／ｍｌのＳＣＦ、５０ｎｇ／ｍｌのＴＰＯ及び５０ｎｇ／ｍｌのＦｌｔ３－Ｌヒト組み換えタンパク質（全てＰｅｐｒｏｔｅｃｈ）を含有するＳｔｅｍＳｐａｎ ＳＦＥＭ ＩＩ（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））中で、終夜回復させた。翌日、薬物の存在下で、赤血球細胞の分化（Ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＳＥＣ－ＢＦＵ１－４０Ｈ）、骨髄性細胞の分化（Ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＳＥＣ－ＧＭ１－４０Ｈ）又は巨核球細胞の分化（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、０９７０７）に対応可能な培地中に、赤血球細胞及び骨髄性細胞の場合には５０００細胞／ｍｌの濃度又は巨核球細胞の場合には１５０００細胞／ｍｌの濃度で細胞を再懸濁した。ＤＳ－８２０１（０．６６７、０．２２２、０．０７４、０．０２５、０．００８及び０μＭ；それぞれ１００、３３．３、１１．１、３．７、１．２３及び０μｇ／ｍｌと等しい）をＡＴＲ阻害剤ＡＺＤ６７３８／セララセルチブ（１．１１、０．３７、０．１２３、０．０４１、０．０１４、０μＭ）と組み合わせて添加しながら、細胞（１００μｌ）を、３重の、壁面が白色で底部が透明な９６ウェル組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中に６×６のマトリックスパターンで播種した。細胞を、５％のＣＯ２を含む３７℃の加湿インキュベーター中で５日間培養した。
生存度を、ＰｒｏｍｅｇａからのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ２．０（１０μｌ／ウェルの最適化容量を使用した）を用いて測定し、発光を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて検出した。相対的発光シグナルをＧｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェア（Ｇｅｎｅｄａｔａ）で対照ウェル（いずれの化合物も０μＭ）のパーセンテージに対して正規化した（対照は０に等しく、最大細胞死は１００に等しい）。相乗効果分析を、Ｌｏｅｗｅ、Ｂｌｉｓｓ及び最高単剤（ＨＳＡ）モデルを用いて評価し、相乗効果スコア及び過剰マトリックスは、各組み合わせ用量ペアの非相乗的相互作用に基づいて、観察された生存度と予測された生存度との差を比較することによって判定した。
結果：
図１８Ａ及び１８Ｂは、赤血球系列、骨髄球系列又は巨核球系列に分化するように誘導された原発性ＣＤ３４＋骨髄由来の造血幹細胞及び始原細胞中でＤＳ－８２０１とＡＺＤ６７３８（セララセルチブ）との組み合わせ投薬で得られた組み合わせマトリックスを示す。図１８Ａでは、測定された細胞生存度シグナルが示され、Ｘ軸は薬物Ａ（ＤＳ－８２０１）の濃度を表し、Ｙ軸は薬物Ｂ（ＡＺＤ６７３８）の濃度を表す。枠内の値は、薬物Ａ＋Ｂで処理された細胞の成長阻害％を表し、これは０に等しい対照値に正規化され、最大細胞死は１００に等しい。図１８Ｂは、ＨＳＡ及びＬｏｅｗｅ過剰マトリックスを示し、枠内の値は、ＨＳＡ及びＬｏｅｗｅ相加性モデルによってそれぞれ計算された過剰値を表す。
表８は、ＨＳＡ相加性及びＬｏｅｗｅ相乗効果スコアを示す。
任意の系列に分化された原発性ＣＤ３４＋骨髄細胞におけるＤＳ－８２０１及びＡＺＤ６７３８の同時治療では相乗的な毒性は見られず、組み合わせにおける細胞死は、単剤療法の活性用量で、予測されたＬｏｅｗｅ相乗相互作用に従って生じた。
従って、ＡＺＤ６７３８は、赤血球系列、骨髄球系列又は巨核球系列に分化するように誘導された原発性ＣＤ３４＋骨髄由来の造血幹細胞及び始原細胞中で、ＤＳ－８２０１と相乗的に相互作用せず、これは、この組み合わせが好ましい安全性プロファイルと関連し得ることを示唆する。
実施例８：抗腫瘍試験（４）
抗体－薬物コンジュゲートＤＳ－８２０１（トラスツズマブデルクステカン）とＡＴＲ阻害剤ＡＺＤ６７３８（４－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［１－（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）との組み合わせ
方法：
ハイスループットの組み合わせスクリーンを実施し、ここでは、低ＨＥＲ２発現の肺癌細胞株であるＮＣＩ－Ｈ５２２（表９）をＤＳ－８２０１とＡＺＤ６７３８との組み合わせで治療した。
スクリーンの表示値は、各組み合わせの６×６用量応答マトリックスとして実施された７日間のｃｅｌｌ ｔｉｔｅｒ－ｇｌｏ細胞生死判別アッセイであった（ＤＳ－８２０１及びＡＺＤ６７３８のいずれも半対数連続希釈で用いた）。
組み合わせ活性をΔＥｍａｘ及びＨＳＡ相乗効果スコアの組み合わせに基づいて評価した。
結果：
結果を図１９Ａ及び１９Ｂ並びに表１０に示す。
図１９Ａは、測定された細胞生存度シグナルのマトリックスを示す。Ｘ軸は薬物Ａ（ＤＳ－８２０１）を表し、Ｙ軸は薬物Ｂ（ＡＺＤ６７３８）を表す。枠内の値は、７日目における、ＤＭＳＯ対照と比較しての、薬物Ａ＋Ｂで処理された細胞の比を表す。全ての値は、０日目における細胞生存値に対して正規化される。０～１００の値は、増殖阻害のパーセンテージを表し、１００を超える値は細胞死を表す。
図１９Ｂは、ＨＳＡ過剰マトリックスを示す。枠内の値は、ＨＳＡ（最高単剤）モデルによって計算された過剰値を表す。
下記の表１０は、ＨＳＡ相加性及びＬｏｅｗｅ相乗効果スコアを示す。
図１９Ａ及び１９Ｂ並びに表１０から分かる通り、ＡＺＤ６７３８は、ＤＳ－８２０１と相乗的に相互作用しており、またＨＥＲ２低肺細胞株中で細胞死を増加させた。
上述の本明細書は、当業者が実施形態を実施することを可能にするのに十分であると考えられる。上記の説明及び実施例は、特定の実施形態を詳細に説明し、本発明者らにより企図される最良の態様を記載する。しかしながら、上記の記載がどれほど詳細に文章で記述されていようと、実施形態は、多くの方法で実行することが可能であり、特許請求の範囲がその任意の均等物を含むことを理解されたい。
配列表のフリーテキスト
配列番号１ － 抗ＨＥＲ２抗体の重鎖のアミノ酸配列
配列番号２ － 抗ＨＥＲ２抗体の軽鎖のアミノ酸配列
配列番号３ － 重鎖ＣＤＲＨ１（＝配列番号１のアミノ酸残基２６～３３）のアミノ酸配列
配列番号４ － 重鎖ＣＤＲＨ２（＝配列番号１のアミノ酸残基５１～５８）のアミノ酸配列
配列番号５ － 重鎖ＣＤＲＨ３（＝配列番号１のアミノ酸残基９７～１０９）のアミノ酸配列
配列番号６ － 軽鎖ＣＤＲＬ１（＝配列番号２のアミノ酸残基２７～３２）のアミノ酸配列
配列番号７ － 軽鎖ＣＤＲＬ２（ＳＡＳ）（＝配列番号２のアミノ酸残基５０～５６）のアミノ酸配列を含むアミノ酸配列
配列番号８ － 軽鎖ＣＤＲＬ３（＝配列番号２のアミノ酸残基８９～９７）のアミノ酸配列
配列番号９ － 重鎖可変領域（＝配列番号１のアミノ酸残基１～１２０）のアミノ酸配列
配列番号１０ － 軽鎖可変領域（＝配列番号２のアミノ酸残基１～１０７）のアミノ酸配列
配列番号１１ － 重鎖（＝配列番号１のアミノ酸残基１～４４９）のアミノ酸配列

Claims (97)

  1. 組み合わせで投与するための抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート及びＡＴＲ阻害剤を含む医薬生成物であって、前記抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートは、以下の式：

    （式中、Ａは、抗体に対する接続位置を表す）
    によって表される薬物リンカーがチオエーテル結合を介して抗ＨＥＲ２抗体にコンジュゲートされている、抗体－薬物コンジュゲートである、医薬生成物。
  2. 前記ＡＴＲ阻害剤は、以下の式（Ｉ）：

    （式中、
    Ｒ１は、モルホリン－４－イル及び３－メチルモルホリン－４－イルから選択され、
    Ｒ２は、

    であり、
    ｎは、０又は１であり、
    Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｅ及びＲ２Ｆは、それぞれ独立して、水素又はメチルであり、
    Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｄは、それぞれ独立して、水素又はメチルであり、
    Ｒ２Ｇは、－ＮＨＲ７及び－ＮＨＣＯＲ８から選択され、
    Ｒ２Ｈは、フルオロであり、
    Ｒ３は、メチルであり、
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素又はメチルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合されている原子と共に環Ａを形成し、
    環Ａは、Ｏ及びＮから選択される１つのヘテロ原子を含有するＣ３～６シクロアルキル又は飽和４～６員複素環であり、
    Ｒ６は、水素であり、
    Ｒ７は、水素又はメチルであり、
    Ｒ８は、メチルである）
    によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬生成物。
  3. 式（Ｉ）において、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合されている原子と共に環Ａを形成し、及び環Ａは、Ｏ及びＮから選択される１つのヘテロ原子を含有するＣ３～６シクロアルキル又は飽和４～６複素環である、請求項２に記載の医薬生成物。
  4. 式（Ｉ）において、環Ａは、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル又はピペリジニル環である、請求項２又は３に記載の医薬生成物。
  5. 式（Ｉ）において、Ｒ２Ａは、水素であり、Ｒ２Ｂは、水素であり、Ｒ２Ｃは、水素であり、Ｒ２Ｄは、水素であり、Ｒ２Ｅは、水素であり、及びＲ２Ｆは、水素である、請求項２～４のいずれか一項に記載の医薬生成物。
  6. 式（Ｉ）において、Ｒ１は、３－メチルモルホリン－４－イルである、請求項２～５のいずれか一項に記載の医薬生成物。
  7. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：

    の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項２～６のいずれか一項に記載の医薬生成物。
  8. 式（Ｉａ）において、
    環Ａは、シクロプロピル環であり、
    Ｒ２は、

    であり、
    ｎは、０又は１であり、
    Ｒ２Ａは、水素であり、
    Ｒ２Ｂは、水素であり、
    Ｒ２Ｃは、水素であり、
    Ｒ２Ｄは、水素であり、
    Ｒ２Ｅは、水素であり、
    Ｒ２Ｆは、水素であり、
    Ｒ２Ｇは、－ＮＨＲ７であり、
    Ｒ２Ｈは、フルオロであり、
    Ｒ３は、メチル基であり、
    Ｒ６は、水素であり、及び
    Ｒ７は、水素又はメチルである、請求項７に記載の医薬生成物。
  9. 前記ＡＴＲ阻害剤は、以下の式：

    によって表されるＡＺＤ６７３８又はその薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の医薬生成物。
  10. 前記抗ＨＥＲ２抗体は、配列番号３によって表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ１、配列番号４によって表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ２及び配列番号５によって表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ３を含む重鎖並びに配列番号６によって表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ１、配列番号７のアミノ酸残基１～３からなるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ２及び配列番号８によって表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ３を含む軽鎖を含む抗体である、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬生成物。
  11. 前記抗ＨＥＲ２抗体は、配列番号９によって表されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖及び配列番号１０によって表されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖を含む抗体である、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬生成物。
  12. 前記抗ＨＥＲ２抗体は、配列番号１によって表されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号２によって表されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗体である、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬生成物。
  13. 前記抗ＨＥＲ２抗体は、配列番号１１によって表されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号２によって表されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗体である、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬生成物。
  14. 前記抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートは、以下の式：

    （式中、「抗体」は、チオエーテル結合を介して前記薬物リンカーにコンジュゲートされた前記抗ＨＥＲ２抗体を指し、及びｎは、前記抗体－薬物コンジュゲート中の１抗体分子あたりでコンジュゲートされた前記薬物リンカーの単位の平均数を指し、ｎは、７～８の範囲である）
    によって表される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬生成物。
  15. 前記抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートは、トラスツズマブデルクステカン（ＤＳ－８２０１）である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬生成物。
  16. 同時投与のために前記抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート及び前記ＡＴＲ阻害剤を含む組成物である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬生成物。
  17. 逐次又は同時投与のために前記抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート及び前記ＡＴＲ阻害剤を含む組み合わせ製剤である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬生成物。
  18. 癌を治療するためのものである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬生成物。
  19. 前記癌は、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合部腺癌、胆道癌、パジェット病、膵臓癌、卵巣癌、子宮癌肉腫、尿路上皮癌、前立腺癌、膀胱癌、胃腸間質腫瘍、消化管間質腫瘍、子宮頸癌、扁平上皮細胞癌腫、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、子宮体部癌腫、腎臓癌、外陰部癌、甲状腺癌、陰茎癌、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、骨肉腫、肉腫及び黒色腫からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１８に記載の医薬生成物。
  20. 前記癌は、乳癌である、請求項１８に記載の医薬生成物。
  21. 前記乳癌は、ＩＨＣ３＋のＨＥＲ２状態スコアを有する、請求項２０に記載の医薬生成物。
  22. 前記乳癌は、ＨＥＲ２低発現乳癌である、請求項２０に記載の医薬生成物。
  23. 前記乳癌は、ＩＨＣ２＋のＨＥＲ２状態スコアを有する、請求項２０に記載の医薬生成物。
  24. 前記乳癌は、ＩＨＣ１＋のＨＥＲ２状態スコアを有する、請求項２０に記載の医薬生成物。
  25. 前記乳癌は、ＩＨＣ＞０且つ＜１＋のＨＥＲ２状態スコアを有する、請求項２０に記載の医薬生成物。
  26. 前記乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である、請求項２０に記載の医薬生成物。
  27. 前記癌は、胃癌である、請求項１８に記載の医薬生成物。
  28. 前記癌は、結腸直腸癌である、請求項１８に記載の医薬生成物。
  29. 前記癌は、肺癌である、請求項１８に記載の医薬生成物。
  30. 前記肺癌は、非小細胞肺癌である、請求項２９に記載の医薬生成物。
  31. 前記癌は、膵臓癌である、請求項１８に記載の医薬生成物。
  32. 前記癌は、卵巣癌である、請求項１８に記載の医薬生成物。
  33. 前記癌は、前立腺癌である、請求項１８に記載の医薬生成物。
  34. 前記癌は、腎臓癌である、請求項１８に記載の医薬生成物。
  35. 前記癌の癌細胞は、ＳＬＦＮ１１欠損である、請求項１８に記載の医薬生成物。
  36. ＳＬＦＮ１１発現は、患者の癌細胞中において、前記患者のＳＬＦＮ１１発現非癌細胞と比較してより低い、請求項１８に記載の医薬生成物。
  37. 癌の治療に用いるための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬生成物。
  38. 前記癌は、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合部腺癌、胆道癌、パジェット病、膵臓癌、卵巣癌、子宮癌肉腫、尿路上皮癌、前立腺癌、膀胱癌、胃腸間質腫瘍、消化管間質腫瘍、子宮頸癌、扁平上皮細胞癌腫、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、子宮体部癌腫、腎臓癌、外陰部癌、甲状腺癌、陰茎癌、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、骨肉腫、肉腫及び黒色腫からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項３７に記載の使用のための医薬生成物。
  39. 前記癌は、乳癌である、請求項３７に記載の使用のための医薬生成物。
  40. 前記乳癌は、ＩＨＣ３＋のＨＥＲ２状態スコアを有する、請求項３９に記載の使用のための医薬生成物。
  41. 前記乳癌は、ＨＥＲ２低発現乳癌である、請求項３９に記載の使用のための医薬生成物。
  42. 前記乳癌は、ＩＨＣ２＋のＨＥＲ２状態スコアを有する、請求項３９に記載の使用のための医薬生成物。
  43. 前記乳癌は、ＩＨＣ１＋のＨＥＲ２状態スコアを有する、請求項３９に記載の使用のための医薬生成物。
  44. 前記乳癌は、ＩＨＣ＞０且つ＜１＋のＨＥＲ２状態スコアを有する、請求項３９に記載の使用のための医薬生成物。
  45. 前記乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である、請求項３９に記載の使用のための医薬生成物。
  46. 前記癌は、胃癌である、請求項３７に記載の使用のための医薬生成物。
  47. 前記癌は、結腸直腸癌である、請求項３７に記載の使用のための医薬生成物。
  48. 前記癌は、肺癌である、請求項３７に記載の使用のための医薬生成物。
  49. 前記肺癌は、非小細胞肺癌である、請求項４８に記載の使用のための医薬生成物。
  50. 前記癌は、膵臓癌である、請求項３７に記載の使用のための医薬生成物。
  51. 前記癌は、卵巣癌である、請求項３７に記載の使用のための医薬生成物。
  52. 前記癌は、前立腺癌である、請求項３７に記載の使用のための医薬生成物。
  53. 前記癌は、腎臓癌である、請求項３７に記載の使用のための医薬生成物。
  54. 前記癌の癌細胞は、ＳＬＦＮ１１欠損である、請求項３７に記載の使用のための医薬生成物。
  55. ＳＬＦＮ１１発現は、患者の癌細胞中において、前記患者のＳＬＦＮ１１発現非癌細胞と比較してより低い、請求項３７に記載の使用のための医薬生成物。
  56. 癌を治療するために、抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート及びＡＴＲ阻害剤を組み合わせで投与するための薬剤の製造における、前記抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート又は前記ＡＴＲ阻害剤の使用であって、前記抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート及び前記ＡＴＲ阻害剤は、請求項１～１５のいずれか一項に記載される通りである、使用。
  57. 前記癌は、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合部腺癌、胆道癌、パジェット病、膵臓癌、卵巣癌、子宮癌肉腫、尿路上皮癌、前立腺癌、膀胱癌、胃腸間質腫瘍、消化管間質腫瘍、子宮頸癌、扁平上皮細胞癌腫、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、子宮体部癌腫、腎臓癌、外陰部癌、甲状腺癌、陰茎癌、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、骨肉腫、肉腫及び黒色腫からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項５６に記載の使用。
  58. 前記癌は、乳癌である、請求項５６に記載の使用。
  59. 前記乳癌は、ＩＨＣ３＋のＨＥＲ２状態スコアを有する、請求項５８に記載の使用。
  60. 前記乳癌は、ＨＥＲ２低発現乳癌である、請求項５８に記載の使用。
  61. 前記乳癌は、ＩＨＣ２＋のＨＥＲ２状態スコアを有する、請求項５８に記載の使用。
  62. 前記乳癌は、ＩＨＣ１＋のＨＥＲ２状態スコアを有する、請求項５８に記載の使用。
  63. 前記乳癌は、ＩＨＣ＞０且つ＜１＋のＨＥＲ２状態スコアを有する、請求項５８に記載の使用。
  64. 前記乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である、請求項５８に記載の使用。
  65. 前記癌は、胃癌である、請求項５６に記載の使用。
  66. 前記癌は、結腸直腸癌である、請求項５６に記載の使用。
  67. 前記癌は、肺癌である、請求項５６に記載の使用。
  68. 前記肺癌は、非小細胞肺癌である、請求項６７に記載の使用。
  69. 前記癌は、膵臓癌である、請求項５６に記載の使用。
  70. 前記癌は、卵巣癌である、請求項５６に記載の使用。
  71. 前記癌は、前立腺癌である、請求項５６に記載の使用。
  72. 前記癌は、腎臓癌である、請求項５６に記載の使用。
  73. 前記癌の癌細胞は、ＳＬＦＮ１１欠損である、請求項５６に記載の使用。
  74. ＳＬＦＮ１１発現は、患者の癌細胞中において、前記患者のＳＬＦＮ１１発現非癌細胞と比較してより低い、請求項５６に記載の使用。
  75. 前記薬剤は、同時投与のために前記抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート及び前記ＡＴＲ阻害剤を含む組成物である、請求項５６～７４のいずれか一項に記載の使用。
  76. 前記薬剤は、逐次又は同時投与のために前記抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート及び前記ＡＴＲ阻害剤を含む組み合わせ製剤である、請求項５６～７４のいずれか一項に記載の使用。
  77. 癌を治療する方法であって、請求項１～１５のいずれか一項に記載の抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート及びＡＴＲ阻害剤を、組み合わせにおいて、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
  78. 前記癌は、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合部腺癌、胆道癌、パジェット病、膵臓癌、卵巣癌、子宮癌肉腫、尿路上皮癌、前立腺癌、膀胱癌、胃腸間質腫瘍、消化管間質腫瘍、子宮頸癌、扁平上皮細胞癌腫、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、子宮体部癌腫、腎臓癌、外陰部癌、甲状腺癌、陰茎癌、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、骨肉腫、肉腫及び黒色腫からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記癌は、乳癌である、請求項７７に記載の方法。
  80. 前記乳癌は、ＩＨＣ３＋のＨＥＲ２状態スコアを有する、請求項７９に記載の方法。
  81. 前記乳癌は、ＨＥＲ２低発現乳癌である、請求項７９に記載の方法。
  82. 前記乳癌は、ＩＨＣ２＋のＨＥＲ２状態スコアを有する、請求項７９に記載の方法。
  83. 前記乳癌は、ＩＨＣ１＋のＨＥＲ２状態スコアを有する、請求項７９に記載の方法。
  84. 前記乳癌は、ＩＨＣ＞０且つ＜１＋のＨＥＲ２状態スコアを有する、請求項７９に記載の方法。
  85. 前記乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である、請求項７９に記載の方法。
  86. 前記癌は、胃癌である、請求項７７に記載の方法。
  87. 前記癌は、結腸直腸癌である、請求項７７に記載の方法。
  88. 前記癌は、肺癌である、請求項７７に記載の方法。
  89. 前記肺癌は、非小細胞肺癌である、請求項８８に記載の方法。
  90. 前記癌は、膵臓癌である、請求項７７に記載の方法。
  91. 前記癌は、卵巣癌である、請求項７７に記載の方法。
  92. 前記癌は、前立腺癌である、請求項７７に記載の方法。
  93. 前記癌は、腎臓癌である、請求項７７に記載の方法。
  94. 前記癌の癌細胞は、ＳＬＦＮ１１欠損である、請求項７７に記載の方法。
  95. ＳＬＦＮ１１発現は、患者の癌細胞中において、前記患者のＳＬＦＮ１１発現非癌細胞と比較してより低い、請求項７７に記載の方法。
  96. 前記抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート及び前記ＡＴＲ阻害剤を逐次的に投与することを含む、請求項７７～９５のいずれか一項に記載の方法。
  97. 前記抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート及び前記ＡＴＲ阻害剤を同時に投与することを含む、請求項７７～９５のいずれか一項に記載の方法。
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