KR20160040738A - 암 치료를 위한 이속사졸 화합물 - Google Patents

암 치료를 위한 이속사졸 화합물 Download PDF

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파트릭 쉔느
카를로스 가르시아-에체베리아
마이클 루가르트 옌센
코르넬리아 콰트
토마스 라디메르스키
요셉 쇠퍼
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 방광암, 결장암, 간암, 폐암, 유방암, 질암, 난소암, 췌장암, 신장암, 위장암, 위장관암, 전립선암, 두경부암, 복막강암, 갑상선암, 골암, 뇌암, 중추신경계암 및/또는 혈액암의 치료, 및/또는 골수이형성 증후군, 전신성 비만세포증, 폰 히펠-린다우 증후군, 다발성 캐슬만 질환 및/또는 건선의 치료를 위한 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.

Description

암 치료를 위한 이속사졸 화합물 {ISOXAZOLE COMPOUND FOR THE TREATMENT OF CANCER}
본 발명은 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 육종, 예컨대 방광, 결장, 간, 폐 (예를 들어, 늑막중피종, 예컨대 비소세포, 소세포 암종), 유방, 질, 난소, 췌장, 신장, 위장, 위장관 (예를 들어, 위장관 간질 종양, 예컨대 소장, 식도, 담관 암종), 전립선, 두경부, 복막강, 갑상선, 골, 뇌, 중추신경계 (예를 들어, 교아종, 신경아세포종 및/또는 흑색종)의 암종 및/또는 혈액암 (예를 들어, 혈액성 암, 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 다발성 골수종, 림프종)의 치료, 및/또는 골수이형성 증후군, 전신성 비만세포증, 폰 히펠-린다우 (von Hippel-Lindau) 증후군, 다발성 캐슬만 (Castleman) 질환 및/또는 건선의 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물의 용도; 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 육종, 예컨대 방광, 결장, 간, 폐 (예를 들어, 늑막중피종, 예컨대 비소세포, 소세포 암종), 유방, 질, 난소, 췌장, 신장, 위장, 위장관 (예를 들어, 위장관 간질 종양, 예컨대 소장, 식도, 담관 암종), 전립선, 두경부, 복막강, 갑상선, 골, 뇌, 중추신경계 (예를 들어, 교아종, 신경아세포종 및/또는 흑색종)의 암종 및/또는 혈액암 (예를 들어, 혈액성 암, 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 다발성 골수종, 림프종)의 치료, 및/또는 골수이형성 증후군, 전신성 비만세포증, 폰 히펠-린다우 증후군, 다발성 캐슬만 질환 및/또는 건선의 치료에 있어서 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물의 용도; 및 효과적인 용량의 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물을 이러한 치료를 필요로 하는 동물에 투여하여 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 육종, 예컨대 방광, 결장, 간, 폐 (예를 들어, 늑막중피종, 예컨대 비소세포, 소세포 암종), 유방, 질, 난소, 췌장, 신장, 위장, 위장관 (예를 들어, 위장관 간질 종양, 예컨대 소장, 식도, 담관 암종), 전립선, 두경부, 복막강, 갑상선, 골, 뇌, 중추신경계 (예를 들어, 교아종, 신경아세포종 및/또는 흑색종)의 암종 및/또는 혈액암 (예를 들어, 혈액성 암, 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 다발성 골수종, 림프종), 및/또는 골수이형성 증후군, 전신성 비만세포증, 폰 히펠-린다우 증후군, 다발성 캐슬만 질환 및/또는 건선을 앓고 있는 인간을 비롯한 온혈 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 육종, 예컨대 방광, 결장, 간, 폐 (예를 들어, 늑막중피종, 예컨대 비소세포, 소세포 암종), 유방, 질, 난소, 췌장, 신장, 위장, 위장관 (예를 들어, 위장관 간질 종양, 예컨대 소장, 식도, 담관 암종), 전립선, 두경부, 복막강, 갑상선, 골, 뇌, 중추신경계 (예를 들어, 교아종, 신경아세포종 및/또는 흑색종)의 암종 및/또는 혈액암 (예를 들어, 혈액성 암, 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 다발성 골수종, 림프종), 및/또는 골수이형성 증후군, 전신성 비만세포증, 폰 히펠-린다우 증후군, 다발성 캐슬만 질환 및/또는 건선의 관리가 주요 문제이다.
열 충격 단백질 (Heat shock protein) 90 (Hsp90)이 새로운 항암 표적으로 인식되고 있다. Hsp90은 클라이언트 (client) 단백질의 구조적 안정성, 외형 및 기능을 보증하기 위해 분자 샤페론 (chaperone)으로서 기능하는, 어디에나 존재하고 매우 풍부한 (총 세포 단백질의 1 내지 2%) 필수 단백질이다. Hsp90의 고유의 ATPase 활성을 억제하면, Hsp90-클라이언트 단백질 상호작용을 붕괴시켜 유비퀴틴 (ubiquitin) 프로테아좀 경로에 의해 이들이 분해된다. Raf, AKT, CDK4 및 EGFR 부류 (ErbB2 포함)와 같은 Hsp90 클라이언트 단백질의 서브셋 (subset)은 암 세포에서 근본적으로 중요한 과정인 세포 성장, 분화 및 아팝토시스 (apoptosis)에 결정적으로 관여하는 종양발생 신호전달 분자이다. 다수의 종양단백질의 동시 분해는 Hsp90 억제제에 의해 관찰되는 항-종양 효과를 생성하는 것으로 여겨진다.
Hsp90 부류의 샤페론은 4개의 구성원으로 이루어진다: Hsp90α 및 Hsp90β (모두 세포질에 위치함), GRP94 (소포체), TRAP1 (미토콘드리아) (문헌 [Csermely et al., 1998]). Hsp90은 총 단백질의 약 1% 내지 2%를 구성하는 가장 풍부한 세포 샤페론이다 (문헌 [Jakob and Buchner, 1994]). 스트레스 단백질 중, Hsp90은 대부분의 폴리펩티드의 생물발생에 요구되지 않기 때문에 독특하다 (문헌 [Nathan et al., 1997]). 클라이언트 단백질로도 불리는 그의 세포 표적은, 성장 제어, 세포 생존 및 조직 발생에 중요한 역할을 담당하는, 구조적으로 불안정한 신호 전달자 (signal transducer)이다 (문헌 [Pratt and Toft, 2003]).
N-말단 도메인에 보존된 ATP-결합 부위를 갖는 Hsp90 샤페론 (문헌 [Chene, 2002])은 DNA 기라아제로 공지된 작은 ATPase 아-부류, Hsp90, 히스티딘 키나제 및 MutL (GHKL) 아-부류에 속한다 (문헌 [Dutta and Inouye, 2000]). Hsp90의 샤페론작용 (접힘) 활성은 단리된 효소에 대해 약한 그의 ATPase 활성에 좌우된다. 그러나, 보조-샤페론으로 공지된 단백질과 회합하면 Hsp90의 ATPase 활성이 높아지는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Kamal et al., 2003]). 따라서, 생체 내에서 Hsp90 단백질은 대형의 동적 단백질 복합체의 아단위로 기능한다. Hsp90은 진핵 세포 생존에 필수적이고, 많은 종양에서 과발현된다.
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드는 Hsp90 억제제이고, 그의 합성은, 예를 들어 본원에 참조로 포함된 WO 2004/072051의 실시예 78에 기술되어 있다.
놀랍게도, 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물이 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 육종, 예컨대 방광, 결장, 간, 폐 (예를 들어, 늑막중피종, 예컨대 비소세포, 소세포 암종), 유방, 질, 난소, 췌장, 신장, 위장, 위장관 (예를 들어, 위장관 간질 종양, 예컨대 소장, 식도, 담관 암종), 전립선, 두경부, 복막강, 갑상선, 골, 뇌, 중추신경계 (예를 들어, 교아종, 신경아세포종 및/또는 흑색종)의 암종 및/또는 혈액암 (예를 들어, 혈액성 암, 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 다발성 골수종, 림프종)의 치료, 및/또는 골수이형성 증후군, 전신성 비만세포증, 폰 히펠-린다우 증후군, 다발성 캐슬만 질환 및/또는 건선의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 육종, 예컨대 방광, 결장, 간, 폐 (예를 들어, 늑막중피종, 예컨대 비소세포, 소세포 암종), 유방, 질, 난소, 췌장, 신장, 위장, 위장관 (예를 들어, 위장관 간질 종양, 예컨대 소장, 식도, 담관 암종), 전립선, 두경부, 복막강, 갑상선, 골, 뇌, 중추신경계 (예를 들어, 교아종, 신경아세포종 및/또는 흑색종)의 암종 및/또는 혈액암 (예를 들어, 혈액성 암, 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 다발성 골수종, 림프종)의 치료, 및/또는 골수이형성 증후군, 전신성 비만세포증, 폰 히펠-린다우 증후군, 다발성 캐슬만 질환 및/또는 건선의 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 육종, 예컨대 방광, 결장, 간, 폐 (예를 들어, 늑막중피종, 예컨대 비소세포, 소세포 암종), 유방, 질, 난소, 췌장, 신장, 위장, 위장관 (예를 들어, 위장관 간질 종양, 예컨대 소장, 식도, 담관 암종), 전립선, 두경부, 복막강, 갑상선, 골, 뇌, 중추신경계 (예를 들어, 교아종, 신경아세포종 및/또는 흑색종)의 암종 및/또는 혈액암 (예를 들어, 혈액성 암, 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 다발성 골수종, 림프종)의 치료, 및/또는 골수이형성 증후군, 전신성 비만세포증, 폰 히펠-린다우 증후군, 다발성 캐슬만 질환 및/또는 건선의 치료에 있어서 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 육종, 예컨대 방광, 결장, 간, 폐 (예를 들어, 늑막중피종, 예컨대 비소세포, 소세포 암종), 유방, 질, 난소, 췌장, 신장, 위장, 위장관 (예를 들어, 위장관 간질 종양, 예컨대 소장, 식도, 담관 암종), 전립선, 두경부, 복막강, 갑상선, 골, 뇌, 중추신경계 (예를 들어, 교아종, 신경아세포종 및/또는 흑색종)의 암종 및/또는 혈액암 (예를 들어, 혈액성 암, 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 다발성 골수종, 림프종)의 치료, 및/또는 골수이형성 증후군, 전신성 비만세포증, 폰 히펠-린다우 증후군, 다발성 캐슬만 질환 및/또는 건선의 치료에 사용하기 위한 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 육종, 예컨대 방광, 결장, 간, 폐 (예를 들어, 늑막중피종, 예컨대 비소세포, 소세포 암종), 유방, 질, 난소, 췌장, 신장, 위장, 위장관 (예를 들어, 위장관 간질 종양, 예컨대 소장, 식도, 담관 암종), 전립선, 두경부, 복막강, 갑상선, 골, 뇌, 중추신경계 (예를 들어, 교아종, 신경아세포종 및/또는 흑색종)의 암종 및/또는 혈액암 (예를 들어, 혈액성 암, 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 다발성 골수종, 림프종), 및/또는 골수이형성 증후군, 전신성 비만세포증, 폰 히펠-린다우 증후군, 다발성 캐슬만 질환 및/또는 건선에 대해 효과적인 용량의 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물을 이러한 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 육종, 예컨대 방광, 결장, 간, 폐 (예를 들어, 늑막중피종, 예컨대 비소세포, 소세포 암종), 유방, 질, 난소, 췌장, 신장, 위장, 위장관 (예를 들어, 위장관 간질 종양, 예컨대 소장, 식도, 담관 암종), 전립선, 두경부, 복막강, 갑상선, 골, 뇌, 중추신경계 (예를 들어, 교아종, 신경아세포종 및/또는 흑색종)의 암종 및/또는 혈액암 (예를 들어, 혈액성 암, 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 다발성 골수종, 림프종), 및/또는 골수이형성 증후군, 전신성 비만세포증, 폰 히펠-린다우 증후군, 다발성 캐슬만 질환 및/또는 건선을 앓고 있는 인간의 치료 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 육종, 예컨대 방광, 결장, 간, 폐 (예를 들어, 늑막중피종, 예컨대 비소세포, 소세포 암종), 유방, 질, 난소, 췌장, 신장, 위장, 위장관 (예를 들어, 위장관 간질 종양, 예컨대 소장, 식도, 담관 암종), 전립선, 두경부, 복막강, 갑상선, 골, 뇌, 중추신경계 (예를 들어, 교아종, 신경아세포종 및/또는 흑색종)의 암종 및/또는 혈액암 (예를 들어, 혈액성 암, 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 다발성 골수종, 림프종), 및/또는 골수이형성 증후군, 전신성 비만세포증, 폰 히펠-린다우 증후군, 다발성 캐슬만 질환 및/또는 건선의 치료를 위한 제약 제제를 제공한다.
종, 연령, 개별 상태, 투여 방식 및 해당 임상 상황에 따라, 효과적인 용량, 예를 들어 약 2 내지 300 mg, 바람직하게는 50 내지 160 mg의 주간 용량의 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물이 인간에 투여된다.
본 발명은 추가로 제약적 유효량의 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물을 1주일에 약 1회 또는 그보다 빈번하게 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 육종, 예컨대 방광, 결장, 간, 폐 (예를 들어, 늑막중피종, 예컨대 비소세포, 소세포 암종), 유방, 질, 난소, 췌장, 신장, 위장, 위장관 (예를 들어, 위장관 간질 종양, 예컨대 소장, 식도, 담관 암종), 전립선, 두경부, 복막강, 갑상선, 골, 뇌, 중추신경계 (예를 들어, 교아종, 신경아세포종 및/또는 흑색종)의 암종 및/또는 혈액암 (예를 들어, 혈액성 암, 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 다발성 골수종, 림프종), 및/또는 골수이형성 증후군, 전신성 비만세포증, 폰 히펠-린다우 증후군, 다발성 캐슬만 질환 및/또는 건선을 갖는 인간에게 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물을 투여하는 방법을 제공한다.
하기 기술 내용은 예로만 제공된다.
실시예 1: 종양 유래 세포주 패널에 대한 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 (AUY922)의 시험관 내 효과.
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드의 효과를 시험하기 위해서 37개의 암 유래 세포주를 사용하였다 (BT474, MDA-MB-361, MDA-MB-453, SKBr3, T47D, MCF7, MDA-MB-231, MDA-MB-468, SK-MEL-5, A375, MALME-3M, SK-MEL-28, WM266.4, RPMI8226, U266, BE, Colo205, HCT116, HT29, MAWI, RKO, U87MG, HN5, RPMI-8226, A549, MV522, NCI-H1299, NCI-H460, 41M, A2780, CH1, NCI-N87, SKOV3, PC3, MO7e, GIST882 및 Baf3). 세포주는 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션 (American Type Culture Collection (ATCC))으로부터 상업적으로 입수가능하다. 이러한 세포주는 하기 12개의 암 또는 종양 유형을 포괄한다: 유방암, 흑색종, 다발성 골수종 (MM), 결장암, 교아종, 두경부암, 백혈병, 폐암, 난소암, 전립선암, 위장암 및 위장관 간질 종양 (GIST). 분열 및 배지 교체 후, 배양 원액으로부터의 세포를 세포 플레이트 상에 시딩하고, 약 18 시간 동안 배양하여, 분석을 시작하기 전에 세포가 성장하고 부착되도록 하였다. 분석 첫날, 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드를 10 μ까지의 다양한 농도로 배지에 첨가하였다. 72 또는 96 시간까지 세포를 배양하고, 상업적으로 입수가능한 세포 증식 키트를 사용하여 세포 증식을 측정하였다.
표 1은 세포 증식을 50%만큼 억제하는 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드의 농도 (IC50) (nM)를 나타낸다. 세포를 72 또는 96 시간 동안 계속해서 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드에 노출시키고, SRB, 알라마 블루 (Alamar blue), 메틸렌 블루 또는 WST-1 방법에 기초하여 상업적으로 입수가능한 키트에 의해 세포 성장을 측정하였다.
Figure pat00001
Figure pat00002
실시예 2: 1차 인간 종양 세포 패널에 대한 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 (AUY922)의 시험관 내 효과.
클론형성 분석법을 이용하여 시험관 내에서 30개의 인간 종양 이종이식편에서의 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드의 항암 활성을 평가하였다. 이 분석에서, 암 환자로부터 유래된 인간 세포를, 3차원 콜로니의 형성을 억제하는 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드의 용량에 대해 평가하였다. 이것은 반고체 배지에서 부착 (anchorage)과 무관하게 성장하는 잠재력을 갖는 종양 세포로 구성되었다. 플라스틱 세포 배양 접시에서 결코 배양한 적이 없었던 종양 이종이식편을 누드 마우스로부터 단리하였다. 종양 세포 현탁액을 준비하고, 연질 한천 층을 함유하는 24 웰 플레이트에서 인큐베이션하였다. 이러한 조건 하에서, 특별한 세포 아집단이 선택적으로 콜로니로 성장하였다. 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드를 최대 10 μM까지 6개의 농도에서 시험하였다. 종양 시험 패널은 10개의 상이한 인간 종양 또는 암 유형인 방광암, 결장암, 간암, 비소세포 폐암 (선암, 편평상피세포암 및 대세포암), 소세포 폐암, 유선암, 난소암, 췌장암, 흑색종 및 늑막중피종 중 1 내지 6개의 모델로 구성된다. 항종양 효과를 미처리 대조군에 대한 콜로니 형성의 억제로서 기록하였다. 콜로니 형성을 50% 감소시키는 농도 (IC50)를 표 2에 제시하였다. 방법에 대한 추가 정보는 공개되어 있다 (문헌 [Burger et al., 2004]; 문헌 [Fiebig et al., 2004]; 및 문헌 [Smith et al., 2005]).
표 2는 콜로니 형성을 50%만큼 억제하는 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드의 농도 (IC50) (nM)를 나타낸다. 세포를 계속해서 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드에 노출시키고, 콜로니 형성을 측정하였다.
Figure pat00003
실시예 3: 인간 유방암 모델 BT-474에서의 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 (AUY922)의 항종양 효과.
에스트로겐 수용체 양성 세포주 BT-474를 60세의 여성으로부터 얻어진 고형의 침습성 유관 암종으로부터 확립된 인간 유관 암종으로부터 초기에 단리하였다 (ATCC 번호 HTB-20). 10% FCS, 200 mM L-글루타민 및 1% 나트륨 피루베이트가 보충된 DMEM 고 글루코스 (4.5 g/L)에서 세포를 성장시켰다.
세포 접종의 준비로, 각 마우스의 등 상부 측면에 투관침을 이용하여 17β-에스트라디올 펠렛 (25 μg/일; 90일 방출)을 피하 이식하였다. BT-474 세포 (5×106)를 200 μL의 마트리젤 (Matrigel):HBSS (1:1 vol) (BD 마트리젤™ 기저막 매트릭스)에 주입하였다. 주입 부위는 오른쪽 옆구리의 피하였다. 평균 종양 부피가 대략 100 mm3에 도달했을 때, AUY922로 처리를 시작하였다. 종양 성장을 규칙적인 간격으로 모니터링하였다. 이종이식편 종양 크기를 캘리퍼스로 수작업으로 측정하고, 종양 부피는 식 W×L×H×π/6 (여기서, 폭 (W), 높이 (H) 및 길이 (L)는 3개의 최대 직경임)을 이용하여 추정하였다.
결과는 평균±SEM으로 제시하였다. 처리군 대 대조군의 비교를 위해서 종양 데이타를 사후 (post hoc) 던넷 (Dunnet) 검정으로 아노바 (ANOVA)에 의해 분석하였다. 효능의 척도로서 (Δ종양 부피처리군/Δ종양 부피대조군)×100 (여기서, Δ종양 부피는 평가 당일의 평균 종양 부피에서 실험 시작시 평균 종양 부피를 제한 것을 나타냄)에 따라 실험 마지막에 %T/C 값을 계산하였다.
AUY922의 항종양 효과를 BT-474 이종이식편 모델에서 평가하였다. 이 연구에서, 처리 기간은 21일이었다. 각각의 군은 8마리의 종양 보유 동물로 구성되었다. 연구의 마지막에, 처리군의 종양 크기를 비히클 처리군의 종양 크기와 비교하고, 그 효과를 %T/C로 표현하였다. AUY922를 17 내지 25 mg/kg으로 주 1회 투여했을 때, 통계적으로 유의한 종양 크기의 감소가 관찰되었다 (표 3).
Figure pat00004
실시예 4: 래트 유방암 모델 BN -472에서 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필- 페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 (AUY922)의 항종양 효과.
이식할 수 있는 래트 유방암 종양 BN472를 동계 (syngeneic) 암컷 브라운 노르웨이 (Brown Norway) 래트에서의 단편으로서 연속적으로 계대접종하였다. 주입 부위는 유방 지방 패드 내의 동일 위치이었다. 평균 종양 부피가 대략 100 mm3에 도달했을 때, AUY922로 처리를 시작하였다. 종양 성장을 규칙적인 간격으로 모니터링하였다. 이종이식편 종양 크기를 캘리퍼스로 수작업으로 측정하고, 종양 부피는 식 W×L2×π/6 (여기서, 폭 (W) 및 높이 (H)는 2개의 최대 직경임)을 이용하여 추정하였다.
결과는 평균±SEM으로 제시하였다. 처리군 대 대조군의 비교를 위해서 종양 데이타를 사후 던넷 검정으로 아노바에 의해 분석하였다. 효능의 척도로서 (Δ종양 부피처리군/Δ종양 부피대조군)×100 (여기서, Δ종양 부피는 평가 당일의 평균 종양 부피에서 실험 시작시 평균 종양 부피를 제한 것을 나타냄)에 따라 실험 마지막에 %T/C 값을 계산하였다.
AUY922의 항종양 효과를 BN472 이종이식편 모델에서 평가하였다. 각각의 군은 7 마리의 종양 보유 동물들로 구성되었다. 연구의 마지막에, 처리군의 종양 크기를 비히클 처리군의 종양 크기와 비교하고, 그 효과를 %T/C로 표현하였다. AUY922를 50 mg/kg으로 주 1회 투여했을 때, 통계적으로 유의한 종양 크기의 감소가 관찰되었다 (표 4).
Figure pat00005
실시예 5: 래트 췌장암 모델 CA20948 에서 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 (AUY922)의 항종양 효과.
이식할 수 있는 래트 췌장 종양 CA20948을 동계 수컷 루이스 (Lewis) 래트에서의 세포 균질액으로서 연속적으로 계대접종하였다. 주입 부위는 오른쪽 옆구리의 피하였다. 평균 종양 부피가 대략 100 mm3에 도달했을 때, AUY922로 처리를 시작하였다. 종양 성장을 규칙적인 간격으로 모니터링하였다. 이종이식편 종양 크기를 캘리퍼스로 수작업으로 측정하고, 종양 부피는 식 W×L2×π/6 (여기서, 폭 (W) 및 높이 (H)는 2개의 최대 직경임)을 이용하여 추정하였다.
결과는 평균±SEM으로 제시하였다. 처리군 대 대조군의 비교를 위해서 종양 데이타를 사후 던넷 검정으로 아노바에 의해 분석하였다. 효능의 척도로서 (Δ종양 부피처리군/Δ종양 부피대조군)×100 (여기서, Δ종양 부피는 평가 당일의 평균 종양 부피에서 실험 시작시 평균 종양 부피를 제한 것을 나타냄)에 따라 실험 마지막에 %T/C 값을 계산하였다.
AUY922의 항종양 효과를 CA20948 이종이식편 모델에서 평가하였다. 각각의 군은 6 마리의 종양 보유 동물들로 구성되었다. 연구의 마지막에, 처리군의 종양 크기를 비히클 처리군의 종양 크기와 비교하고, 그 효과를 %T/C로 표현하였다. AUY922를 50 및 75 mg/kg으로 주 1회 투여했을 때, 통계적으로 유의한 종양 크기의 감소가 관찰되었다 (표 5).
Figure pat00006

Claims (1)

  1. 방광암, 결장암, 간암, 폐암, 유방암, 질암, 난소암, 췌장암, 신장암, 위장암, 위장관암, 전립선암, 두경부암, 복막강암, 갑상선암, 골암, 뇌암, 중추신경계암 및/또는 혈액암, 및/또는 골수이형성 증후군, 전신성 비만세포증, 폰 히펠-린다우 (von Hippel-Lindau) 증후군, 다발성 캐슬만 (Castleman) 질환 및/또는 건선의 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물의 용도.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112014008400A2 (pt) * 2011-10-14 2017-04-04 Novartis Ag derivados de 2-carboxamida cicloamino ureia em combinação com os inibidores de hsp90 para o tratamento de doenças proliferativas
CA2902699A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Novartis Ag Biomarker
US10300026B2 (en) * 2015-08-24 2019-05-28 Shanxi Yabao Health Products Co., Ltd. Use of dihydroxyacetone in preparation of anti-cancer medicaments
KR102653960B1 (ko) * 2020-07-23 2024-04-03 의료법인 성광의료재단 암 치료를 위한 면역체크포인트 억제제의 병용 요법

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003282512A1 (en) * 2002-10-22 2004-05-13 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Methods of reducing the activity of and reducing the concentration of a mutant kit protein
EA009919B1 (ru) 2003-02-11 2008-04-28 Вернэлис (Кембридж) Лимитед Соединения изоксазола
US20050054625A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with nuclear export inhibitors
CN101198596A (zh) * 2005-04-14 2008-06-11 诺华疫苗和诊断公司 作为hsp90抑制剂用于治疗增殖疾病的2-氨基-喹唑啉-5-酮
US20070105862A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-10 Milan Bruncko Heat-shock protein binders
ES2384906T3 (es) * 2007-03-01 2012-07-13 Novartis Ag Mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, hidratos y polimorfos del mismo y formulaciones que comprenden estas formas

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