ES2384906T3 - Mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, hidratos y polimorfos del mismo y formulaciones que comprenden estas formas - Google Patents

Mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, hidratos y polimorfos del mismo y formulaciones que comprenden estas formas Download PDF

Info

Publication number
ES2384906T3
ES2384906T3 ES08717228T ES08717228T ES2384906T3 ES 2384906 T3 ES2384906 T3 ES 2384906T3 ES 08717228 T ES08717228 T ES 08717228T ES 08717228 T ES08717228 T ES 08717228T ES 2384906 T3 ES2384906 T3 ES 2384906T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
dihydroxy
morpholin
isoxazol
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08717228T
Other languages
English (en)
Inventor
Martin James Drysdale
Brian William Dymock
Christoph Krell
Michael Mutz
Holger Petersen
Weijia Zheng
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Vernalis R&D Ltd
Original Assignee
Novartis AG
Vernalis R&D Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38134307&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2384906(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG, Vernalis R&D Ltd filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2384906T3 publication Critical patent/ES2384906T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Mesilato de etilamida del ácido 5- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -4- (4-morfolin-4-il-metil-fenil) -isoxazol-3carboxílico.

Description

Mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, hidratos y polimorfos del mismo y formulaciones que comprenden estas formas
La presente invención se refiere a nuevas formas de sal de mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, a hidratos y polimorfos de una nueva sal de este tipo y a nuevas formulaciones que comprenden tales sales.
La familia de chaperonas Hsp90 está comprendida por cuatro miembros conocidos: Hsp90a y Hsp901, ambos en el citosol, grp94 en el retículo endoplásmico, y trap-1 en la mitocondria. Hsp90 es una chaperona celular abundante requerida para el repliegue dependiente del ATP de las proteínas desnaturalizadas o “desplegadas”, y para la maduración conformacional de una variedad de proteínas clave implicadas en la respuesta de crecimiento de la célula a los factores extracelulares. Estas proteínas, que se denominan como proteínas cliente, incluyen los receptores de esteroides, así como diversas proteínas cinasas. Hsp90 es esencial para la sobrevivencia celular eucariótica, y se sobreexpresa en muchos tumores. Las células cancerosas parecen ser sensibles a la inhibición transitoria de la actividad de ATPasa de Hsp90, sugiriendo que los inhibidores de Hsp90 podrían tener un potencial como nuevos fármacos anticancerígenos. Cada miembro de la familia Hsp90 tiene un sitio de unión de ATP conservado en su dominio N-terminal, que se encuentra en otras pocas proteínas de unión de ATP. La débil actividad de la ATPasa de Hsp90 se estimula después de su interacción con diversas proteínas co-chaperonas. Varios compuestos naturales, tales como geldanamicina o radicicol, se unen al sitio de unión de ATP de Hsp90, inhibiendo su actividad de ATPasa. En los sistemas celulares e in vivo, estos fármacos, al unirse a Hsp90, impiden el pliegue de las proteínas cliente, que entonces se degradan en el proteasoma. La 17-alil-amino-17-desmetoxigeldanamicina (17-AAG), un derivado de geldanamicina, se somete a prueba en estudios clínicos de fase I. Las experiencias clínicas iniciales con la 17-AAG han ofrecido una evidencia preliminar de que pueden alcanzarse concentraciones del fármaco asociadas con la actividad en sistemas pre-clínicos en seres humanos con una toxicidad tolerable, y han proporcionado una primera evidencia de la modulación objetivo en al menos ciertos compartimientos tumorales y sustitutos. La toxicidad limitante de la dosis de la 17-AAG es la toxicidad hepática. La pobre solubilidad de la 17-AAG la hace difícil de formular/administrar, y es difícil su síntesis (en general se obtiene mediante fermentación). Por consiguiente, se necesitan compuestos alternativos con mejores propiedades fisicoquímicas, y quizás de una especificidad más alta (la 17-AAG inhibe los cuatro parálogos de Hsp90). El documento WO 2004/072051 da a conocer tales compuestos alternativos, más específicamente una serie de derivados de isoxazol con propiedades de inhibición para las proteínas de choque térmico.
La etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico es un inhibidor de Hsp90 descrito en el documento WO 2004/072051 (ejemplo 78). El compuesto puede prepararse, por ejemplo, tal como se da a conocer en esta publicación. La etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico es un compuesto poco soluble en agua, que muestra una solubilidad en agua de menos de 0,1 mg/ml. La solubilidad de la base libre en HCl 0,1N es de aproximadamente 1 a 2,5 mg/ml. Adicionalmente, la base libre es ligeramente higroscópica, mostrando una máxima absorción del 1,8% de agua con una humedad relativa del 80% (r. h.) a 25ºC.
Sorprendentemente, se encontraron nuevas formas de sal de la etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, incluyendo la sal de clorhidrato, tartrato, fosfato, hemi-fumarato y mesilato. Se encontró que estas sales y la base libre son cristalinas, haciendo que estas formas sean particularmente adecuadas para el desarrollo farmacéutico.
No se encontró que el mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)isoxazol-3-carboxílico ni el clorhidrato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metilfenil)-isoxazol-3-carboxílico fueran higroscópicos.
Adicionalmente, se encontró que el mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico es superior, comparándose con la base libre, así como con otras sales en cuanto a solubilidad. Además de la ventaja de presentar una alta solubilidad en agua, la sal de mesilato también es adecuada para fabricarse de una manera reproducible en una clara razón de ácido/base. Este hallazgo hace que la sal de mesilato sea particularmente adecuada para el uso en formulaciones líquidas para administración oral, así como para formulaciones intravenosas.
Todas las sales de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3carboxílico muestran una solubilidad más alta, comparándose con la base libre.
La solubilidad de la sal de clorhidrato en agua es de 2,5 -5 mg/ml; a un pH de 5 es de aproximadamente 1 -2,5 mg/ml, y es menor de 1 mg/ml en HCl 0,1N.
La solubilidad de la sal de tartrato en agua es mayor de 2 mg/ml.
La solubilidad de la sal de fosfato en agua es de aproximadamente 0,5 -1,0 mg/ml.
La solubilidad de la sal de hemi-fumarato en agua es de aproximadamente 0,1 -0,25 mg/ml.
La solubilidad de la sal de mesilato a un pH de 5 es de aproximadamente 1 -2,5 mg/ml, y de 10 -20 mg/ml en HCl 0,1N. Se encontró que la solubilidad en agua a un pH de 4 es de 33,5 mg/ml.
Además de lo anterior, se ha encontrado que el mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, puede obtenerse en forma de hidratos. La modificación A es una forma anhidra del mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)isoxazol-3-carboxílico, y las formas HA y HB son las formas hidratadas del mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico.
Como un aspecto adicional de la presente invención, se ha encontrado que pueden obtenerse diferentes formas cristalinas de la base libre y de la sal de mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico.
Finalmente, se encontró que la forma cristalina del clorhidrato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico no cambiaba mediante su equilibrio en suspensión sobre un intervalo de condiciones aplicadas. La falta de polimorfismo es una propiedad benéfica para una forma sólida diseñada para desarrollarse como medicamento.
Por tanto, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a nuevas sales de etilamida del ácido 5-(2,4dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, concretamente a mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, y la presente descripción describe adicionalmente clorhidrato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, tartrato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, fosfato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, y hemi-fumarato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a nuevas formas cristalinas e hidratos del mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico.
Adicionalmente, la presente invención se refiere al uso de mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico (y adicionalmente la presente descripción describe el uso de clorhidrato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, tartrato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, fosfato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, y hemi-fumarato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3carboxílico) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por Hsp90.
Los términos generales usados anteriormente en el presente documento y más adelante en el presente documento, preferiblemente, dentro del contexto de esta descripción, tienen los significados, a menos que se indique de otra manera.
La expresión “trastornos mediados por Hsp90”, tal como se usa en el presente documento, indica trastornos, tales como enfermedades tumorales, que resultan de la sobreexpresión, activación o mala regulación de Hsp90, o en los que esta sobreexpresión, activación o mala regulación tiene un papel prominente.
La expresión “libre de cualquier otra sal”, tal como se usa en el presente documento, significa que no hay sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como cloruro de sodio, como agente isotónico, ni cualesquiera sales reguladoras del pH presentes. Se observó que, en la presencia de estas otras sales, se forman los cristales más pronto o más tarde, que hace que la disolución del mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico sea inestable, y que es en particular un riesgo inaceptable para una formulación diseñada para usarse para la administración intravenosa.
La expresión “químicamente estable”, tal como se usa en el presente documento, significa que la etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico no experimenta reacciones químicas, tales como solvólisis, en especial no experimenta hidrólisis, reconfiguraciones ni oxidaciones.
Breve descripción de las figuras
Las figuras 1 a 13 son diagramas de difracción de rayos-X de las formas cristalinas de la base libre, la sal de ácido metanosulfónico, la sal de ácido clorhídrico, la sal de ácido tartárico, la sal de ácido fosfórico, y la sal de ácido fumárico de la etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3carboxílico. En los diagramas de rayos-X, los ángulos de refracción 2-theta se representan sobre el eje horizontal (eje-x), y la intensidad de línea relativa (intensidad pico corregida por el fondo) sobre el eje vertical (eje-y). Los patrones de difracción en polvo de rayos-X se miden con una fuente de radiación de Cu Ka (radiación Ka1, longitud de onda I = 1,54060 Ángström).
La figura 1 muestra el diagrama de difracción de rayos-X de la base libre de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, forma I.
La figura 2 muestra el diagrama de difracción de rayos-X de la base libre de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, forma II.
La figura 3 muestra el diagrama de difracción de rayos-X de la base libre de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, forma III.
La figura 4 muestra el diagrama de difracción de rayos-X de la base libre de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, forma IV.
La figura 5 muestra el diagrama de difracción de rayos-X de la base libre de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, forma V.
La figura 6 muestra el diagrama de difracción de rayos-X de la base libre de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, forma VII.
La figura 7 muestra el diagrama de difracción de rayos-X de la forma I de la sal de ácido metanosulfónico de la etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico.
La figura 8 muestra el diagrama de difracción de rayos-X de la forma de hidrato HA de la sal de ácido metanosulfónico de la etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3carboxílico.
La figura 9 muestra el diagrama de difracción de rayos-X de la forma de hidrato HB de la sal de ácido metanosulfónico de la etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3carboxílico.
La figura 10 muestra el diagrama de difracción de rayos-X de la sal de ácido clorhídrico de la etilamida del ácido 5(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico.
La figura 11 muestra el diagrama de difracción de rayos-X de la sal de ácido tartárico de la etilamida del ácido 5-(2,4dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico.
La figura 12 muestra el diagrama de difracción de rayos-X de la sal de ácido fosfórico de la etilamida del ácido 5(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico.
La figura 13 muestra el diagrama de difracción de rayos-X de la sal de ácido hemi-fumárico de la etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico.
En una realización preferida, la forma I de la sal de ácido metanosulfónico de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico pura muestra el diagrama de difracción de rayos-X indicado en la figura 7.
También se da una alta preferencia para la forma I de la sal de ácido metanosulfónico de la etilamida del ácido 5(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, que muestra un diagrama de difracción de rayos-X del tipo mostrado en la figura 7, con intensidades pico significativas en los valores de 2-theta: 16,7, 19,4, y 22,7 ± 0,2 grados. En las muestras que están libres de cualquier material adicional (otras formas de cristal, hidratos, excipientes), debe ser posible observar los siguientes valores de 2-theta: 8,0, 11,9, 13,9, 14,2, 16,7, 18,5, 19,4, 22,7, 23,3 ± 0,2 grados.
En otra realización preferida, la forma HA de la sal de ácido metanosulfónico de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico esencialmente pura, muestra el diagrama de difracción de rayos-X indicado en la figura 8.
También se da una alta preferencia para la forma HA de la sal de ácido metanosulfónico de etilamida del ácido 5(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, que muestra un diagrama de difracción de rayos-X del tipo mostrado en la figura 8, con intensidades pico significativas en los valores de 2-theta: 18,1 y 20,5 ± 0,2 grados. En las muestras que están libres de cualquier material adicional (otras formas de cristal, anhidrato, excipientes), debe ser posible observar los siguientes valores de 2-theta: 11,0, 11,6, 14,1, 18,1, 20,1, 20,5, 21,1, 21,7, 21,9, 25,8 ± 0,2 grados.
En otra realización preferida, la forma HB de la sal de ácido metanosulfónico de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico esencialmente pura, muestra el diagrama de difracción de rayos-X indicado en la figura 9.
También se da una alta preferencia para la forma HB de la sal de ácido metanosulfónico de la etilamida del ácido 5(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, que muestra un diagrama de difracción de rayos-X del tipo mostrado en la figura 9, con una intensidad pico significativa en el valor de 2-theta de 25,4 + 0,2 grados. En las muestras que están libres de cualquier material adicional (otras formas de cristal, anhidrato, excipientes), debe ser posible observar los siguientes valores de 2-theta: 6,2, 10,1, 12,6, 14,5, 18,0, 18,5, 19,0, 20,4, 20,9, 21,8, 22,2, 25,4 ± 0,2 grados.
La presente descripción también describe la sal de ácido clorhídrico de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico esencialmente pura, que muestra el diagrama de difracción de rayos-X indicado en la figura 10.
La presente descripción también describe la sal de ácido clorhídrico de la etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, que muestra un diagrama de difracción de rayos-X del tipo mostrado en la figura 10.
La presente descripción también describe la sal de ácido tartárico de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico esencialmente pura, que muestra el diagrama de difracción de rayos-X indicado en la figura 11.
La presente descripción también describe la sal de ácido tartárico de la etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, que muestra un diagrama de difracción de rayos-X del tipo mostrado en la figura 11.
La presente descripción también describe la sal de ácido fosfórico de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico esencialmente pura, que muestra el diagrama de difracción de rayos-X indicado en la figura 12.
La presente descripción también describe la sal de ácido fosfórico de la etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, que muestra un diagrama de difracción de rayos-X del tipo mostrado en la figura 12.
La presente descripción también describe, la sal de ácido fumárico de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico esencialmente pura, que muestra el diagrama de difracción de rayos-X mostrado en la figura 13.
La presente descripción también describe la sal de ácido fumárico de la etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, que muestra un diagrama de difracción de rayos-X del tipo mostrado en la figura 13.
El término “esencialmente pura” se entiende en el contexto de la presente invención para significar en especial que al menos el 90, preferiblemente al menos el 95, y lo más preferiblemente al menos el 99% en peso de los cristales de una sal de adición de ácido de la etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)isoxazol-3-carboxílico están presentes en forma cristalina según la invención.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una nueva formulación que comprende el mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico. Más específicamente, la presente invención proporciona una disolución acuosa que comprende el mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, que está libre de cualquier otra sal. Preferiblemente, la disolución acuosa tiene un pH de entre 3,2 y 5,2.
Preferiblemente, la formulación comprende entre aproximadamente 4,8 y 5,2 mg/ml de disolución, más preferiblemente 5,0 mg/ml de disolución, del mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico. El pH de una disolución de este tipo es de aproximadamente 4,2, y por tanto, está en el máximo de estabilidad de la sal de mesilato. Este hallazgo sorprendente hace que la disolución 5 sea particularmente adecuada para el uso farmacéutico. En particular, permite usar la disolución sin ningún otro excipiente, tal como tampones, para estabilizar la sustancia farmacológica. Adicionalmente, en vista de su alta estabilidad, la disolución que comprende entre aproximadamente 4,8 y 5,2 mg/ml de disolución de mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico puede someterse a un autoclave (por ejemplo, mediante calentamiento a aproximadamente 120ºC, durante de 20 a 40
10 minutos, por ejemplo durante 30 minutos, bajo una presión de aproximadamente 2 bar), sin provocar cambios de color ni productos de degradación.
En una realización, la formulación consiste en la sal de mesilato de una disolución acuosa isotónica de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, y el 5% p/p de glucosa o manitol. La última realización tiene la ventaja adicional de que puede evitarse la formación de cristal inclusive
15 después de un tiempo de almacenamiento más largo, por ejemplo, varios meses. Además, la sal de mesilato es químicamente estable en esta formulación. Adicionalmente, el pH de una disolución de este tipo impide reacciones de Maillard durante el paso por autoclave de la disolución con glucosa al 5%, lo cual conduciría a una decoloración a un pH neutro.
En vista de los hallazgos sorprendentes mencionados anteriormente, la presente invención proporciona
20 • una formulación que comprende el mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, que preferiblemente es una disolución acuosa que comprende el mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, que está libre de cualquier otra sal, que tiene preferiblemente un pH de entre 3,2 y 5,2;
• en particular una formulación que consiste en una disolución acuosa isotónica de la sal de mesilato de etilamida del
25 ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, y el 5% p/p de glucosa o manitol;
• y en particular una formulación acuosa que comprende el mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico en una concentración de entre aproximadamente 4,8 y 5,2 mg/ml.
30 La disolución acuosa descrita anteriormente en el presente documento es particularmente útil para la administración intravenosa del mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)isoxazol-3-carboxílico.
Adicionalmente, se encontró sorprendentemente que el mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico es sensible a la luz como un sólido, así como en disolución.
35 Por tanto, en una realización adicional, la presente invención proporciona recipientes de vidrio ámbar que se cargan con la sustancia farmacológica o las formulaciones acuosas descritas anteriormente en el presente documento.
Además, la presente descripción describe un método para tratar un trastorno mediado por Hsp90 que comprende administrar a un animal de sangre caliente que lo necesita una cantidad terapéuticamente activa del mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, o del 40 clorhidrato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Las temperaturas se miden en grados Celsius (ºC). A menos que se indique de otra manera, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente.
45 Abreviaturas
EtOAc acetato de etilo.
r. h. humedad relativa.
RT temperatura ambiente.
TBME Terc-butil metil éter.
Ejemplo de referencia 1: Sal de ácido clorhídrico de la etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico
ON
HO x HCl
O OH ON
N
H
Se disuelve etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico (4,19 g, 19 mmol) en alcohol absoluto (19,7 ml) bajo calentamiento suave. Después de agitar durante 5 min., se añade ácido clorhídrico 6 N (1,5 ml, 9 mmol) a TA (aproximadamente 25ºC). Se siembra la disolución transparente con una cantidad muy pequeña de sal de ácido clorhídrico de la etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, y se añade acetato de etilo (2 ml), sobre lo cual, la mezcla se hace turbia lentamente. Después de 1 hora, se añade en porciones EtOAc (5 ml), y se agita la suspensión a temperatura ambiente durante la noche. Se añade más EtOAc (2 ml). Se agita la suspensión durante aproximadamente 5 horas, y se filtra. Se lava la torta de filtro con alcohol absoluto/EtOAc, 1:1 (v/v), y se seca durante 16 horas a 45ºC bajo presión reducida, para dar como resultado el compuesto del título como un polvo blanco. Punto de fusión (DSC): 237ºC.
Ejemplo 2: Mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3carboxílico -Condiciones (A).
O
N
HO xHO3SCH3
O
OHON N H
Se calienta una suspensión con agitación de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico (7,76 g, 15 mmol, conteniendo aproximadamente el 9% en peso de TBME en acetona (15 ml) hasta 35ºC. A la mezcla se le añade una disolución de ácido metanosulfónico (1,43 g, 14,85 mmol) en agua (3,33 g) durante 20 minutos. Después de 15 minutos, se calienta la disolución hasta 45ºC, y se clarifica por filtración en un matraz caliente (aproximadamente 45ºC). Se aclara el filtro con acetona/agua, 9:1 (v/v, 12 ml). Se diluye el filtrado caliente a 45ºC con acetona (53 ml) durante 30 minutos, y se siembra con la sal del ácido metanosulfónico de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3carboxílico (4 mg), sobre lo cual empieza la cristalización. Después de 1 hora a 45ºC, se añade acetona (30 ml). Se agita la suspensión a 45ºC durante 1 hora, antes de enfriarse a 24ºC durante 90 minutos. Se añade TBME (20 ml), y se agita la suspensión a aproximadamente 24ºC durante 15 horas. Se añaden dos porciones más de TBME (20 ml cada una), seguidas por 2 horas de agitación cada vez. Posteriormente, se enfría la suspensión hasta 0-5ºC, y se agita durante 3 horas antes de filtrarse. Se lava la torta de filtro con acetona/terc-butil metil éter, 3:1 (v/v), y se seca bajo presión reducida a 50ºC durante aproximadamente 17 horas, para dar 7,18 g (85%) del compuesto del título como un polvo cristalino blanco.
Punto de fusión: 233ºC.
Cuando se omite la siembra, los cristales formados son de la misma forma, pero pueden contener hasta el 1,5% en peso de acetona.
Ejemplo 3: Mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3carboxílico -Condiciones (B).
Se disuelven 186,2 mg (0,4 mmol) del ácido metanosulfónico de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, en 0,75 ml de acetona. Se añaden 154 mg de una disolución acuosa (al 25% p/p) de ácido metanosulfónico (0,4 mmol) a temperatura ambiente, dando como resultado una disolución azul. Después de agitar durante 2 horas, se añaden 3,5 ml de acetona y 0,5 ml de TBME. Después de que la disolución se agita durante 12 horas adicionales, se añaden lentamente 3,5 ml adicionales de TBME, y se continúa la agitación durante 12 horas adicionales. Se filtra la emulsión obtenida, y se lava el sólido obtenido con 0,5 ml de TBME. Se seca el sólido durante 16 horas a 50ºC a 20 mbar, para proporcionar 180 mg del compuesto del título.
Ejemplo 4: Higroscopicidad de la base libre, la sal de ácido metanosulfónico, y la sal de clorhidrato de la etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico.
Se mide la higroscopicidad usando un aparato Dynamic Water Sorption (DVS). Se realizan las mediciones a 25ºC, utilizando aproximadamente de 8 a 10 mg de sustancia. Se cambia la h.r. en etapas del 10% de h.r. tal como sigue: 40 -0 -95 -0 -40% de humedad relativa. El tiempo de fase mínimo es de 60 minutos, y el máximo de 180 minutos; si el cambio en la masa de 10 minutos es menor del 0,002%/minuto, se cambia la h.r. hasta la siguiente etapa.
Se encontró que ni el mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)isoxazol-3-carboxílico ni el clorhidrato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metilfenil)-isoxazol-3-carboxílico eran higroscópicos. La base libre es altamente higroscópica, mostrando una máxima absorción del 1,8% de agua con una humedad relativa del 80% (r. h.) a 25ºC.
Ejemplo 5: Fabricación de 50 mg/10 ml de líquido en una ampolla de mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico.
Se disuelven 391,95 g de la sal de mesilato AUY922 (que corresponde a 325 g de la base libre), y 3,25 kilogramos de glucosa, en 65 litros de agua para inyección. Se obtiene una disolución de incolora a ligeramente amarillenta con una densidad de 1,018 ± 0,005 g/ml a 20ºC, una osmolaridad de 315 ± 15 mOsm/kilogramo, y un pH de 4,2 ± 1,0. Se filtra la disolución a través de 0,22 !m. Se cargan 10,5 ± 0,4 ml de la disolución en una ampolla de vidrio ámbar. Se sella la ampolla bajo una atmósfera de nitrógeno, y se pasa por autoclave durante 30 minutos a 121ºC.
Ejemplo 6: Dilución de 50 mg/10 ml del concentrado del ejemplo 5.
Se diluyen 10 ml de la ampolla de 50 mg/ml del ejemplo 5 con 250 ml de la disolución de glucosa al 5% comercialmente disponible, y se administran por medio de una línea de infusión gravimétrica por vía intravenosa al paciente.
Ejemplo 7: Solubilidad del mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metilfenil)-isoxazol-3-carboxílico
Se determinó la solubilidad de la sal de mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico (AUY922) en diferentes medios acuosos, y se encontró que es tal como sigue:
Agua (pH de la disolución saturada = 3,6), 37,5 mg/ml; disolución de NaCl al 0,9%, 12,8 mg/ml; disolución de glucosa al 5%, 39 mg/ml; disolución de manitol al 5%, 39 mg/ml; disolución de glucosa al 5%, pH de 4, 35,6 mg/ml; disolución de glucosa al 5%, pH de 7, 37,5 mg/ml; disoluciones tampón, pH de 4,0 (tampón acetato), 14,6 mg/ml; pH de 5,0 (tampón acetato), 3,2 mg/ml; pH de 6,0 (tampón fosfato), 0,6 mg/ml; pH de 7,0 (tampón fosfato), 0,7 mg/ml; pH de 8,0 (tampón borato), 1,8 mg/ml.
Se encontraron altas solubilidades en las disoluciones de glucosa y manitol. En las disoluciones tamponadas a un pH de 4, se condujo a solubilidades más altas.
Ejemplo 8: Pruebas de tensión en disoluciones o suspensiones de mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico.
Se determinó la estabilidad de la sal de mesilato AUY922 en diferentes medios acuosos en condiciones de tensión (4 semanas a 50ºC), y se encontró el siguiente aspecto/recuperación de contenido/suma de subproductos de degradación:
Agua: Disolución incolora/97,0%/0,32%; NaCl al 0,9%: disolución incolora/98,5%/0,34%; disolución de glucosa al 5%: disolución incolora/99,6%/0,34%.
Disoluciones tampón, pH de 1,0 (HCl): disolución incolora/96,7%/2,83%; pH de 2,0 (tampón citrato): disolución incolora/97,8%/0,58%; pH de 3,0 (tampón citrato): disolución incolora/99,2%/0,47%; pH de 4,0 (tampón acetato): disolución incolora/100,5%/0,36%; pH de 5,0 (tampón acetato): disolución incolora/99,1%/0,50%; pH de 6,0 (tampón fosfato): suspensión incolora/96,2%/0,49%; pH de 6,8 (tampón fosfato): suspensión incolora/96,3%/0,79%; pH de 8,0 (tampón borato): suspensión incolora/88,5%/0,26%.
Estos datos demuestran la máxima estabilidad de la sal de mesilato de AUY922 a un pH de 4. Además, se demostró que la disolución de glucosa al 5% daba como resultado la máxima estabilidad, comparándose con otros medios acuosos.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3carboxílico.
  2. 2.
    Forma cristalina de mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)isoxazol-3-carboxílico.
  3. 3.
    Forma cristalina según la reivindicación 2, que es un anhidrato de mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico.
  4. 4.
    Forma cristalina I de anhidrato de mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico que tiene un patrón de difracción de rayos-X, expresado en cuanto a valores de 2 theta, que comprende picos a 8,0, 11,9, 13,9, 14,2, 16,7, 18,5, 19,4, 22,7, 23,3 ± 0,2 grados.
  5. 5.
    Forma cristalina según la reivindicación 2, que es un hidrato de mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico.
  6. 6.
    Forma de hidrato HA de mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metilfenil)-isoxazol-3-carboxílico que muestra un diagrama de difracción de rayos-X, expresado en cuanto a valores de 2 theta, que comprende picos a 11,0, 11,6, 14,1, 18,1, 20,1, 20,5, 21,1, 21,7, 21,9, 25,8 ± 0,2 grados.
  7. 7.
    Forma de hidrato HB de mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metilfenil)-isoxazol-3-carboxílico que muestra un diagrama de difracción de rayos-X, expresado en cuanto a valores de 2 theta, que comprende picos a 6,2, 10,1, 12,6, 14,5, 18,0, 18,5, 19,0, 20,4, 20,9, 21,8, 22,2, 25,4 ± 0,2 grados.
  8. 8.
    Formulación que comprende mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico que es una disolución acuosa que comprende mesilato de etilamida del ácido 5(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, que está libre de cualquier otra sal, que tiene un pH de entre 3,2 y 5,2.
  9. 9.
    Formulación que consiste en una disolución acuosa isotónica de la sal de mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico y el 5% p/p de glucosa o manitol.
ES08717228T 2007-03-01 2008-02-28 Mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, hidratos y polimorfos del mismo y formulaciones que comprenden estas formas Active ES2384906T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07103346 2007-03-01
EP07103346 2007-03-01
PCT/EP2008/052443 WO2008104595A1 (en) 2007-03-01 2008-02-28 Acid addition salts, hydrates and polymorphs of 5-(2,4-dihydroxy-5-isopropyl-phenyl)-4-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-isoxazole-3-carboxylic acid ethylamide and formulations comprising these forms

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2384906T3 true ES2384906T3 (es) 2012-07-13

Family

ID=38134307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08717228T Active ES2384906T3 (es) 2007-03-01 2008-02-28 Mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, hidratos y polimorfos del mismo y formulaciones que comprenden estas formas

Country Status (41)

Country Link
US (3) US8163747B2 (es)
EP (2) EP2131845B1 (es)
JP (1) JP2010520176A (es)
KR (1) KR20090122218A (es)
CN (2) CN101636162A (es)
AR (1) AR065519A1 (es)
AT (1) ATE552836T1 (es)
AU (1) AU2008220800B2 (es)
BR (1) BRPI0807992A2 (es)
CA (1) CA2678043A1 (es)
CL (1) CL2008000618A1 (es)
CO (1) CO6210828A2 (es)
CR (1) CR10989A (es)
CY (1) CY1113805T1 (es)
DK (1) DK2131845T3 (es)
DO (1) DOP2009000209A (es)
EA (1) EA017075B1 (es)
EC (1) ECSP099602A (es)
ES (1) ES2384906T3 (es)
GE (1) GEP20115309B (es)
GT (1) GT200900236A (es)
HK (1) HK1139073A1 (es)
HR (1) HRP20120535T1 (es)
IL (1) IL200401A0 (es)
MA (1) MA31204B1 (es)
MX (1) MX2009009233A (es)
NI (1) NI200900161A (es)
NZ (1) NZ578854A (es)
PA (1) PA8771101A1 (es)
PE (1) PE20090166A1 (es)
PL (1) PL2131845T3 (es)
PT (1) PT2131845E (es)
RS (1) RS52351B (es)
SI (1) SI2131845T1 (es)
SM (1) SMAP200900080A (es)
TN (1) TN2009000357A1 (es)
TW (1) TW200844102A (es)
UA (1) UA101950C2 (es)
UY (1) UY30943A1 (es)
WO (1) WO2008104595A1 (es)
ZA (1) ZA200905417B (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200922595A (en) * 2007-10-12 2009-06-01 Novartis Ag Organic compounds
TWI450898B (zh) * 2008-07-04 2014-09-01 Sigma Tau Res Switzerland Sa 具有抗腫瘤活性之芳基異唑化合物
WO2010060854A1 (en) 2008-11-25 2010-06-03 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Bicyclic pyrazole and isoxazole derivatives as antitumor and antineurodegenerative agents
RU2571566C2 (ru) 2010-01-21 2015-12-20 Апреа Аб Способ и композиция
WO2011102660A2 (en) * 2010-02-17 2011-08-25 Ildong Pharm Co., Ltd. A novel 5-membered heterocycle derivatives and manufacturing process thereof
KR20120031854A (ko) 2010-09-27 2012-04-04 한국전자통신연구원 시간 및 주파수 특징을 이용하는 음악 음원 분리 장치 및 방법
WO2013015661A2 (en) * 2011-07-28 2013-01-31 Ildong Pharm Co.,Ltd. Novel prodrugs of 5-(2,4-dihydroxy-5-isopropylphenyl)-n-ethyl-4-(5-methyl1-1,2,4-oxadiazol-3-yl)isoxazole-3-carboxamide
FR3039401B1 (fr) * 2015-07-31 2018-07-13 Les Laboratoires Servier Nouvelle association entre le 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione et un inhibiteur de la tyr kinase du egfr

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004072051A1 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Vernalis (Cambridge) Limited Isoxazole compounds as inhibitors of heat shock proteins
US20060070405A1 (en) * 2004-10-06 2006-04-06 Anheuser-Busch, Inc. Method for the production of amber glass with reduced sulfur-containing emissions
US20100069458A1 (en) 2007-02-15 2010-03-18 Peter Wisdom Atadja Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer
WO2010069458A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Merck Patent Gmbh Hexahalochromat(lll)-komplexe

Also Published As

Publication number Publication date
PE20090166A1 (es) 2009-03-14
DOP2009000209A (es) 2009-09-15
PL2131845T3 (pl) 2012-09-28
BRPI0807992A2 (pt) 2014-06-17
AR065519A1 (es) 2009-06-10
EA200901141A1 (ru) 2010-04-30
CR10989A (es) 2010-03-01
US8487095B2 (en) 2013-07-16
UA101950C2 (ru) 2013-05-27
MA31204B1 (fr) 2010-02-01
UY30943A1 (es) 2008-10-31
DK2131845T3 (da) 2012-07-16
EP2545921A3 (en) 2013-04-10
WO2008104595A1 (en) 2008-09-04
US20130296556A1 (en) 2013-11-07
NZ578854A (en) 2012-03-30
CO6210828A2 (es) 2010-10-20
IL200401A0 (en) 2010-04-29
CY1113805T1 (el) 2016-07-27
MX2009009233A (es) 2010-06-02
TW200844102A (en) 2008-11-16
PA8771101A1 (es) 2009-02-09
US20120172592A1 (en) 2012-07-05
SI2131845T1 (sl) 2013-02-28
EP2545921A2 (en) 2013-01-16
SMAP200900080A (it) 2010-01-19
US20100093732A1 (en) 2010-04-15
AU2008220800A1 (en) 2008-09-04
TN2009000357A1 (en) 2010-12-31
EA017075B1 (ru) 2012-09-28
ATE552836T1 (de) 2012-04-15
CL2008000618A1 (es) 2008-09-12
KR20090122218A (ko) 2009-11-26
CN101636162A (zh) 2010-01-27
CA2678043A1 (en) 2008-09-04
EP2131845A1 (en) 2009-12-16
NI200900161A (es) 2010-07-27
PT2131845E (pt) 2012-07-10
JP2010520176A (ja) 2010-06-10
HRP20120535T1 (hr) 2012-07-31
CN102302500A (zh) 2012-01-04
RS52351B (en) 2012-12-31
ECSP099602A (es) 2009-12-28
GEP20115309B (en) 2011-10-25
US8163747B2 (en) 2012-04-24
AU2008220800B2 (en) 2012-02-16
EP2131845B1 (en) 2012-04-11
GT200900236A (es) 2011-09-14
ZA200905417B (en) 2010-05-26
HK1139073A1 (es) 2010-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2384906T3 (es) Mesilato de etilamida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, hidratos y polimorfos del mismo y formulaciones que comprenden estas formas
ES2683994T3 (es) Estabilizadores de transtiretina y su uso para inhibir amiloidosis por transtiretina e interacciones proteína-proteína
ES2689029T3 (es) Hidratos de cloruro de metiltioninio cristalinos - Parte 2
ES2618891T3 (es) N,N'-diariltioureas y N,N¿-diarilureas cíclicas como antagonistas del receptor de andrógenos, agente anticanceroso, método para producirlo y usarlo
ES2437346T3 (es) Procedimiento para la producción de derivado de diamina
ES2548881T3 (es) Dihidroetorfinas y su preparación
KR102115060B1 (ko) N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염들, 이들의 제조 방법 및 그것의 용도
ES2797574T3 (es) Derivados de biguanida N1-cíclica amina-N5-sustituida, métodos de preparación de la misma y composición farmacéutica que comprende la misma
KR20030096377A (ko) 안정하고 고농도인 피라졸론 유도체를 포함하는 주사제
ES2546672T3 (es) Formulación acuosa estable mejorada de (E)-4-carboxiestiril-4-clorobencilsulfona
ES2659091T3 (es) Pentahidrato de cloruro de metiltioninio, preparación y uso farmacéutico del mismo
US6169094B1 (en) Compositions of (S) (-)-amisulpride
SK108996A3 (en) Heat stable crystalline modification of n-methyl-n-£(1s)-1- -phenyl-2-((3s)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)ethyl|-2,2- -diphenylacetamidhydrochloride, preparation method and pharmaceutical composition containing same
WO2016195014A1 (ja) 水性液剤
JP2009143922A (ja) 注射剤
US3809754A (en) Method of treating diseases of the mucous membrane using compounds of a thiazolidine carboxylic acid and pharmaceutical preparations thereof
ES2318036T3 (es) Farmacos que comprenden una combinacion de un agente antitrombotico con un derivado de pirazolona.
ES2272297T3 (es) Medicamento destinado al tratamiento de neuropatias.
PT703915E (pt) Xamoneline tartrato
ES2707781T3 (es) Compuestos de pirazolona para el tratamiento de trastornos cerebrovasculares
ES2876004T3 (es) Formulaciones farmacéuticas que contienen derivados de 3-(4-cinamil-L-piperazinil) amino de 3-formilrifamicina S
JPH02237928A (ja) 置換ベンズアミドより成る胃の自動運動性増進用薬剤
US20240317717A1 (en) Sulfonamide compounds and the use thereof in the treatment of cancer
ES2357885T3 (es) FORMAS POLIMORFAS DE N-(2,3-DIMETIL-5,6,7,8-TETRAHIDROFURO[2,3-b]QUINOLÍN-4-IL)-2-(2-OXOPIRROLIDÍN-1-IL)ACETAMIDA.
ES2532476T3 (es) Sales de aminas orgánicas de derivados de ácido aminobenzoico, y método para su producción