JP5063815B2 - 抗腫瘍および抗神経変性剤としての二環式ピラゾールおよびイソオキサゾール誘導体 - Google Patents
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- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Description
Aは、ハロゲンまたは置換されていてもよい線状または分岐(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニルまたは(C2−C6)アルキニルであり;
Xは酸素または窒素であり;
Rは、水素、(CH2)p−COR1、(CH2)p−COOR1、ZNHR1’、(CH2)p−R1’、CH(R1’)2またはSO2R2であり、ここで
R1は水素またはR1’であり;
R1’は、線状または分岐(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され置換されていてもよい基であり;
ZはC=OまたはC=S基であり;
R2は、線状または分岐(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され置換されていてもよい基であり;
m、nおよびpは独立に0から2の整数である。)、
および医薬的に許容されるこれらの塩を提供することである。
2.[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル](フェニル)メタノン、
3.[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル](4−ニトロフェニル)メタノン、
4.1−[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]エタノン、
5.[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル][4−(ヒドロキシメチル)フェニル]メタノン、
6.[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル](チオフェン−3−イル)メタノン、
7.4−{[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]カルボニル}ベンゾニトリル、
8.[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル](3−メトキシフェニル)メタノン、
9.[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル](4−メトキシフェニル)メタノン、
10.[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル][4−(メチルスルファニル)フェニル]メタノン、
11.[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル][4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]メタノン、
12.[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル][4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]メタノン、
13.4−{[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]カルボニル}ベンゼンスルホンアミド、
14.[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル](1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)メタノン、
15.[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン、
16.[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル][4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メタノン、
17.[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル](トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メタノン、
18.4−クロロ−6−{5−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール、
19.[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル](1,5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ−9−イル)メタノン、
20.[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル][4−(ジメチルアミノ)フェニル]メタノン、
21.1−[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル]−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]エタノン、
22.[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル][4−(ヒドロキシメチル)フェニル]メタノン、
23.[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル](6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メタノン、
24.4−{[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル]カルボニル}ベンゾニトリル、
25.4−{[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル]カルボニル}ベンゼンスルホンアミド、
26.[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル][2−(ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]メタノン、
27.[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル](4−ニトロフェニル)メタノン、
28.[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル][4−(モルホリン−4−イル)フェニル]メタノン、
29.1−[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]エタノン、
30.[4−(アミノメチル)シクロヘキシル][3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル]メタノン、
31.[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル](トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メタノン、
32.1−[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル]−3−(モルホリン−4−イル)プロパン−1−オン、
33.[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル][3−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メタノン、
34.[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル][4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メタノン、
35.[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル][4−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)フェニル]メタノン、
36.4−クロロ−6−{5−[4−(ジメチルアミノ)ベンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール、
37.4−クロロ−6−(5−{[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール、
38.3−[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−1−(モルホリン−4−イル)プロパン−1−オン、
39.4−クロロ−6−[5−(4−エトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール、
40.4−クロロ−6−[5−(3,4−ジメトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール、
41.4−クロロ−6−{5−[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール、
42.4−クロロ−6−{5−[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール、
43.4−クロロ−6−(5−{4−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]ベンジル}−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール、
44.4−クロロ−6−[5−(3−エトキシ−4−メトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール、
45.1−(4−{[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]メチル}フェニル)ピロリジン−2−オン、
46.4−クロロ−6−{5−[4−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール、
47.4−クロロ−6−(5−{[2−(モルホリン−4−イル)ピリジン−4−イル]メチル}−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール、
48.4−クロロ−6−[5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール、
49.4−クロロ−6−{5−[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール、
50.4−クロロ−6−{5−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール、
51.4−クロロ−6−{5−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール、
52.4−クロロ−6−{5−[4−(ジメチルアミノ)ベンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール、
53.4−クロロ−6−(5−{[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール、
54.4−クロロ−6−{5−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール、
55.4−[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル]ブタン−2−オン、
56.4−クロロ−6−[5−(ピリジン−4−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール、
57.4−クロロ−6−(5−{[5−(ヒドロキシメチル)フラン−2−イル]メチル}−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール、
58.4−{[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル]メチル}ベンゾニトリル、
59.4−クロロ−6−[5−(4−エトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール、
60.4−クロロ−6−[5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール、
61.4−クロロ−6−[5−(3,4−ジメトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール、
62.4−クロロ−6−(5−{[2−(モルホリン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]メチル}−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール、
63.4−クロロ−6−{5−[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール、
64.4−クロロ−6−{5−[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール、
65.1−(4−{[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル]メチル}フェニル)ピロリジン−2−オン、
66.4−クロロ−6−{5−[4−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール、
67.4−クロロ−6−{5−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール、
68.3−[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル]−1−(モルホリン−4−イル)プロパン−1−オンおよび
69.4−クロロ−6−(5−{[2−(モルホリン−4−イル)ピリジン−4−イル]メチル}−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール。
a)式(2)の化合物:
c2)tert−ブチルオキシカルボニルであるPG1を、上で定義した式(5)の化合物から、塩酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはギ酸を用いて除去するステップ
のいずれかのステップ;
d)得られた式(6)の化合物:
を、H2および適切な触媒を用いて還元し、上で定義した式(I)Aの化合物、(式中Rは水素である。)を得るステップ;または
c3)上で定義した式(5)の化合物、(式中、PG1はtert−ブチルオキシカルボニルである。)を、H2および適切な触媒を用いて還元し、式(I)Aの化合物:
e)必要に応じて、tert−ブチルオキシカルボニルを、得られた式(I)Aの化合物(式中、Rはtert−ブチルオキシカルボニルである。)から、塩酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはギ酸を用いて除去し、式(I)の化合物(式中、Rは水素である。)を得、上記ステップのいずれかの後で必要または所望であれば、必要に応じて得られた位置異性体の混合物を単一の異性体に分離するステップ
を含むことを特徴とする、上で定義した式(l)Aの化合物を調製する方法も提供する。
f1)上で定義した式(4)の化合物を、H2および適切な触媒を用いて還元し、(7)の化合物
を得るステップ:または
f2)式(4)の化合物(式中、PG1はtert−ブチルオキシカルボニルである。)から塩酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはギ酸を用いてPG1を除去するステップ
のいずれか;
g)得られた式(8)の化合物:
を得るステップ;または
f3)式(4)の化合物(式中、PG1はtert−ブチルオキシカルボニルである。)をH2および適切な触媒を用いて還元するステップ;
i)得られた式(9)の化合物:
を、NH2OH・HClまたはNH2OH・H2SO4を用いて有機塩基の存在下に縮合させて、式(I)Bの化合物:
を得るステップ;
j)必要に応じて、tert−ブチルオキシカルボニルを得られた式(I)Bの化合物(式中、Rはtert−ブチルオキシカルボニルである。)から、塩酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはギ酸を用いて除去し、式(I)Bの化合物(式中、Rは水素である。)を得るステップ、上記ステップのいずれかの後で必要または所望であれば、得られた位置異性体の混合物を単一の異性体に必要に応じて分離するステップ
を含むことを特徴とする、上で定義した式(I)Bの化合物を調製する方法も提供する。
k)上で定義したように調製された式(I)の化合物:
を、代替のステップ;
k1)式(10)の化合物:
R1COW(10)
(式中、R1は上で定義したものであり、Wは、OHまたは塩素、1−イミダゾリル、1−スクシンイミジルオキシ、1−ヒドロキシベンゾトリアゾリルまたはO−イソウレイルなどの活性化された基である。)
と縮合させて、式(I)の化合物
を得るステップ;
k2)式(11)の化合物:
R1’OCOHal(11)
(式中、Halはハロゲンであり、R1’は上で定義したとおりである。)
と縮合させて、式(I)の化合物:
を得るステップ;
k3)式(12)の化合物:
R1’N=Z(12)
(式中、R1’およびZは上で定義したとおりである。)
と縮合させて、式(I)の化合物:
を得るステップ;
k4)式(13)の化合物:
R1’(CH2)p−1CHO(13)
(式中、R1’およびpは上で定義したとおりである。)
と縮合させて、式(I)の化合物:
を得るステップ;
k5)式(14)の化合物:
R1’COR1’(14)
(式中、R1’は同じかもしくは異なり、上で定義したとおりであり、または一緒になってS、OまたはNから選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成していてもよい。)
と縮合させて式(I)の化合物
を得るステップ;
k6)式(15)の化合物:
R2SO2Hal(15)
(式中、Halはハロゲンであり、R2は上で定義したとおりである。)
と縮合させて、式(I)の化合物:
を得るステップ;
k7)式(16)の化合物:
R1”Hal(16)
(式中、Halはハロゲンであり、R1”は、置換されていてもよい(C1−C6)アルキルまたはアリール、例えば、ハロゲンに対してオルトもしくはパラ位にあるニトロ、シアノもしくはメチルスルホニルなどの電子吸引性基を有するフェニル、または窒素の1つに対してオルトもしくはパラ位にあるハロゲンを有する、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリンもしくはイソキノリンなどのヘテロアリールである。)、と縮合させて、式(I)の化合物:
を得るステップ;または
k8)式(17)の化合物:
CH2=CHCOR1’(17)
(式中、R1’は上で定義したとおりである。)
と縮合させて、式(I)の化合物:
を得るステップ;
のいずれか1つにより縮合するステップ;
必要に応じて、得られた式(I)の化合物を単一の異性体に分離する、および/またはこれを式(I)の他の誘導体および/または医薬的に許容される塩に変換するステップ
を含むことを特徴とする、上で定義した式(I)の化合物を調製する方法も提供する。
1)The Chemistry of Carboxylic Acids and Esters、Saul Patai、lnterscience Publisher(John Wiley & Sons 1969年)に報告された標準的手順による、アルコキシカルボニル誘導体の対応するカルボン酸誘導体への変換のための酸または塩基性条件下の加水分解;
2)ステップk1に記載された条件下で対応するアミドに変換するカルボン酸誘導体のアミド化;
3)The Chemistry of Amides、Saul Patai、lnterscience Publisher(John Wiley & Sons 1970年)で報告された標準的手順による、適切な第1級または第2級アミンとの直接反応によるアルコキシカルボニル誘導体の対応するアミドへのアミド化;
4)The Chemistry of Amino Group,Saul Patai、lnterscience Publisher(John Wiley & Sons 1968年)で報告された標準的手順による、アミド誘導体の対応するアミンへの変換のための還元;
5)The Chemistry of Carbonyl Group、Saul Patai、lnterscience Publisher(John Wiley & Sons 1966年)で報告された標準的手順による、カルボニル誘導体の対応するケタールへの変換のためのケタール化;
である。
式(I)の化合物の効力を、Hsp90阻害のマーカーとしてHer2分解を測定することにより評価した。
Hsp90阻害剤の細胞活性を、BT474乳癌細胞(ATCC#HTB−20)におけるHer2タンパク質レベルの誘発された減少を測定することにより評価した。細胞のHer2レベルは、免疫細胞化学により測定して、ArrayScan vTi測定器(Cellomics Thermo Scientific)を使用して定量化した。
IC50=底辺+(頂点−底辺)/(1+10Λ((LogEC50−X)))
必要に応じて医薬的に許容される塩の形態にある、本発明の式(I)の特定の化合物のいずれかを参照するためには、実験の部および特許請求の範囲を参照されたい。以下の実施例に関して、本発明の化合物は、本明細書において記載した方法、または当分野において周知の他の方法を使用して合成された。
分析は、2996PDA(UV−VIS)およびAcquity ELSD(商標)検出器を備えたWaters Acquity UPLC(商標)システムで実施した。LCシステムは、原子質量測定のためのWaters Acquity 3100SQD(商標)単一四重極質量分析計と連結されていた。45℃のWaters Acquity UPLC(商標)BEHC18、1.7μm、2.1×50mmカラムを、流速0.7mL/分の以下の2元溶媒システムおよびグラジエントで使用した。
移動相B:アセトニトリル/H2O(95:5)
分析は、996PDA(UV−VIS)、およびS.E.D.E.R.E.SEDEX55、ELSD、検出器を備えたWaters Alliance HT2795システムで実施した。LCシステムは、原子質量測定のためのWaters/Micro massZQ(商標)単一四重極質量分析計と連結されていた。Waters Atlantis dC18、3μm、4.6×50mmカラムを流速1.4mL/分の以下の2元溶媒システムおよびグラジエントで使用した。
移動相B:アセトニトリル/H2O(95:5)
分析は、996PDA(UV−VIS)検出器を備えたWaters Alliance HT2795システムで実施した。LCシステムは、原子質量測定のためのWaters/Micromass ZQ(商標)単一四重極質量分析計と連結されていた。Waters Ascentis Express C18、2.7μm、4.6×50mmカラムを流速1.0mL/分の以下の2元溶媒システムおよびグラジエントで使用した。
移動相B:アセトニトリル/H2O(95:5)
精密質量データESI(+)は、前に記載したように[19]、ミクロHPLC 1100 Agilentと直接連結されたWaters Q−Tof Ultimaで得られた。
全ての精製は、4つの独立した2元流動ストリームポンプ、4チャンネルの流動細胞モニタリング2波長(220および254nm)UV検出器、および4個のフラクションコレクターを備えたBiotage Parallex Flexシステムで実施した。分画は254nmで行った。Waters XTerra Prep RP18、5μm、100×19mmカラムを流速20mL/分で使用した。分析用HPLC分析から得られた所望の生成物の保持時間に応じてグラジエントを適用した。
移動相A:H2O中0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル(95:5)
移動相B:アセトニトリル
グラジエントA:
DMSO ジメチルスルホキシド
ID 同一性
KDa キロダルトン
mg ミリグラム
μg マイクログラム
mL ミリリットル
μL マイクロリットル
M モル
mM ミリモル
μM マイクロモル
nM ナノモル
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボラート
DIPEA N,N’−ジイソプロピルエチルアミン N,N’−ジメチルアセトアミド(DMA)
Fmoc 9H−フルオレン−9−イルメチルカルバマート(Fmoc)
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
ステップa
1−ベンジル−3−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−オン[(4)、A=Cl、PG1=ベンジル、m=0 n=2]
脱水してN2を満たし、攪拌されているフラスコに、1Mリチウム(ビストリメチルシリルアミド/THF溶液(145mL、145mmol)およびTHF(200mL)を加えて、溶液を−30℃に冷却する。この溶液に、1−ベンジル−ピペリジン−4−オン(26.3g、140mmol、2当量)のTHF(100mL)中の溶液を加える。得られた溶液を−30℃で45分間攪拌した。この溶液に、2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンゾイルクロリド(27.3g、70mmol)のTHF(350mL)中の溶液を加える。該溶液を−30℃で1時間攪拌してから放置して室温に温める。3時間後、氷酢酸(9mL、150mmol、1.1当量)を加えて、溶媒の一部を除去する。酢酸エチル(500mL)で希釈後、該有機溶液を1M NaHCO3溶液と、次に塩水とに分配し、脱水して蒸発させた。未精製反応混合物を、シリカゲルを詰めた小さいカラムに通して酢酸エチル/シクロヘキサン1/1で溶離させ、次に溜めた分画を蒸発させた。残留物をEt2Oから結晶化させて、表題化合物を得た(29g、収率76%)。
5−ベンジル−3−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(a)[(5)、A=Cl、X=N、R=ベンジル、m=n=1]、
ベンジル−{2−5−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−[5−クロロ−フェニル)−2H−2−ピラゾール−3−イル]−エチル}−アミン(b)[A=Cl、X=N、R=ベンジル、m=2 n=0]
4−クロロ−6−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−ベンゼン−1,3−ジオール・二塩酸塩[(I)、A=Cl、X=N、R=H、m=1 n=1]
3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(h)[(I)、A=Cl、X=N、R=Tertブチルオキシカルボニル、m=0 n=2]
の調製
ステップa
3−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンゾイル)−3−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(c)[(4)、A=Cl、PG1=Tertブチルオキシカルボニル、m=2 n=0]
4−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンゾイル)−3−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(d)[(4)、A=Cl、PG1=Tertブチルオキシカルボニル、m=1 n=0]
脱水してN2を満たし、攪拌されているフラスコに、1Mリチウム(ビストリメチルシリルアミド/THF溶液(200mL、200mmol)およびTHF(250mL)を加えて、該溶液を−35℃に冷却し、次に、3−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(39.8g、200mmol)のTHF(150mL)中の溶液を加えて、−35℃で攪拌を45分間継続した。この溶液に2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンゾイルクロリド(34.8g、100mmol)のTHF(400mL)中の溶液を滴下により加える。該溶液を−30℃で1時間攪拌し、放置して室温まで温めた。3時間後に、氷酢酸(12mL)を加えて溶媒の一部を除去した。酢酸エチル(750mL)で希釈後、有機溶液を塩水で分配し、脱水して蒸発させた。未精製反応混合物をシリカゲルのカラムにかけ、酢酸エチル/シクロヘキサン3/2で溶離して、3−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンゾイル)−3−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(c)と4−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンゾイル−3−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(d)との分離不能の混合物を含有する分画を溜めて蒸発させ、2種の位置異性体を得た(12.5g、収率25.2%)。
3−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−クロロ−フェニル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(e)[(5)、A=Cl、X=N、PG1=Tertブチルオキシカルボニル、m=2 n=0]
3−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−クロロ−フェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(f)[(5)、A=Cl、X=N、PG1=Tertブチルオキシカルボニル、m=0 n=2]
3−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンゾイル)−3−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび4−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンゾイル)−3−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(12g、22mmol)のEtOH(50mL)およびTHF(50mL)中の攪拌されている溶液に、ヒドラジン水和物(5mL、100mmol)のEtOH(10mL)中の溶液を滴下によりゆっくり加えた。終夜攪拌後、該溶液を酢酸エチルで希釈して、水で次に塩水で徹底的に洗浄し、Na2SO4で脱水して蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフにかけて酢酸エチル/シクロヘキサン3/1で溶離して、2種の位置異性体3−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−クロロ−フェニル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(e)および3−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−クロロ−フェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(f)の混合物を得た(7.3g、収率63%)。
3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(g)[(I)、A=Cl、X=N、R=Tertブチルオキシカルボニル、m=2 n=0]
3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(h)[(I)、A=Cl、X=N、R=Tertブチルオキシカルボニル、m=0 n=2]
4−クロロ−6−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンゼン−1,3−ジオール塩酸塩[(I)、A=Cl、X=N、R=H、m=2 n=0]
3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(2g、3.6mmol)のTHF(15mL)中の攪拌されている溶液に、4M HClジオキサン溶液(50mL)を加えた。2時間放置後、溶媒を捕集してジオキサンで次にジエチルエーテルで洗浄して、脱水後、表題化合物を得た(1.43g、収率78%)。
ステップa、b
1−ベンジル−3−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−クロロ−フェニル)−(1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール(I)[(5)、A=Cl、X=N、PG1=ベンジル、m=0 n=1]
操作は実施例1のステップaと同様であるが、1−ベンジル−ピペリジン−4−オンの代わりに1−ベンジル−ピロリジン−3−オンを使用して、中間体1−ベンジル−4−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンゾイル)−ピロリジン−3−オンを直接1−ベンジル−3−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−クロロ−フェニル)−(1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾールに変換した(収率12%)。
4−クロロ−6−(1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−ベンゼン−1,3−ジオール塩酸塩(m)[(I)、A=Cl、X=N、R=H、m=0 n=1]
実施例1のステップc1と同様に操作して、表題化合物を75%の収率で得た。
ステップa
3−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンゾイル)−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(n)[(4)、A=Cl、X=N、PG1=Tertブチルオキシカルボニル、m=1 n=1]
操作は実施例1のステップaと同様であるが、1−ベンジル−ピペリジン−4−オンの代わりに4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して、表題化合物が45%の収率で得られた。
3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−ベンゾイル)−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(o)[(9)、A=Cl、PG1=Tertブチルオキシカルボニル、m=1 n=0]
操作は実施例1のステップc1と同様であるが、3−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンゾリル)−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用し、およびTHFを使用して、表題化合物が95%の収率で得られた。
3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−イソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(p)[(I)、A=Cl、X=O、R=Tertブチルオキシカルボニル、m=1 n=1]
4−クロロ−6−(4,5,6,7−テトラヒドロ−イソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−ベンゼン−1,3−ジオール塩酸塩(q)[(I)、A=Cl、X=O、R=H、m=1 n=1]
ステップk7
[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−酢酸tert−ブチルエステル[(I)、A=Cl、X=N、R=CH2COOC4H9、m=1 n=1]
4−クロロ−6−(4,5,6,6−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−1ベンゼン−1,3−ジオール(2.5g、9.4mmol)のDMF(30mL)およびDIPEA(2.45mL)中の攪拌されている溶液に、室温でブロモ酢酸tert−ブチルエステル(ml1、1.1当量)のTHF(20mL)中の溶液をゆっくり加えた。2時間攪拌後、酢酸エチルを加えて溶液を塩水で徹底的に洗浄した。脱水後、残留物をEt2Oから結晶化させると表題化合物が得られた(2.8g、収率78%)。
[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−酢酸・塩酸塩[(I,)A=Cl、X=N、R=CH2COOH、m=1 n=1]
エチル3−[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−2,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−プロパノアート[(I)、A=Cl、X=N、R=CH2CH2COOC2H5、m=1 n=1]の調製
変換1
3−[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−プロパン酸[(I)、A=Cl、X=N、R=CH2CH2COOH、m=1 n=1]
エチル3−[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−2,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]プロパノアート(0.365g、1mmol)の96%エタノール(5mL)中の攪拌されている溶液に、EtOH(3.3mL、5mmol)中の1.5M KOHを加えた。12時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈してクエン酸で酸性化した。沈殿を濾別してEt2Oで洗浄し、表題化合物を得た(0.286g、収率85%)。
HRMS(ESI):C15H17ClN3O4 +に対するm/z計算値338.0902[M+H]+、実測値338.0913
4−クロロ−6−[5−(3−モルホリン−4−イル−3−オキソプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[ピリジン−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール[(I)、A=Cl、X=N、R=CH2CH2CONC4H8O、m=1 n=1]
4−クロロ−6−[5−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール[(I)、A=Cl、X=N、R=CH2CONC4H8O、m=1 n=1]の調製
3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド[(I)、A=Cl、X=N、R=CONHC6H11、m=1 n=1]の調製
ステップk1
{2−[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−2,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−カルボアミド酸tert−ブチルエステル[(I)、A=Cl、X=N、R=COCH2NHCOOC4H9、m=1 n=1]
Boc−グリシン(0.017g、0.1mmol)のN,N’−ジメチルアセトアミド(DMA)(0.5mL)中の懸濁液に、TBTU(0.035g、0.11mmol)およびDIPEA(0.017mL、0.18mmol)を全て1本のドラムバイアル(有効容積4mL)に加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。次にDMA(0.5mL)に溶解した4−クロロ−6−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール(0.024g、0.09mmol)を加えて、反応混合物をさらに16時間室温で攪拌した。16時間後のHPLC分析は、出発原料の生成物への変換を示した。
2−アミノ−1−[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン[(I)、A=Cl、X=N、R=COCH2NH2、m=1 n=1]
ステップk1
4−[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−イソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボニル]−イミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル[(1)、A=Cl、X=O、R=COC8H11N2、m=1 n=1]
[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル](1H−イミダゾール−4−イル)メタノン[(1)、A=Cl、X=O、R=COC3H3N2、m=1 n=1]
ステップk5
4−[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−イソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル[(1)、A=Cl、X=O、R=C10H18NO2、m=1 n=1]
4−クロロ−6−(5−ピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−イソオキサゾロ[4,3−c]−ピリジン−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール[(1)、A=Cl、X=O、R=C10H18NO2、m=1 n=1]
[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−2,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−メタノン[(1)、A=Cl、X=N、R=C9H13O3、m=1 n=1]の調製
HRMS(ESI):C21H25ClN3O5 +に対するm/z計算値434.1477[M+H]+、実測値434.1472.
[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−2,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]−ピリジン−5−イル]−(l,5−ジオキサ−スピロ[5.5]ウンデカ−9−イル)−メタノン[(1)、A=Cl、X=N、R=C11H20O3、m=1 n=1]の調製
4−[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]ブタン−2−オン[(1)、A=Cl、X=N、R=C4H7O、m=1 n=1]の調製
HRMS(ESI):C16H19ClN3O3 +に対するm/z計算値333.111[M+H]+、実測値333.1095。
4−クロロ−6−[5−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール[(1)、A=Cl、X=N、R=C7H1nNO、m=1 n=1]の調製
4−クロロ−6−[5−(2−モルホリン−4−イルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール[(1)A=Cl、X=N、R=C6H12NO2、m=1 n=1]の調製
4−クロロ−6−{5−[(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}−ベンゼン−1,3−ジオールトリフルオロアセタート(q)[(1)、A=Cl、X=N、R=C8H13O2、m=1 n=1]
4−クロロ−6−{5−[(シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}−ベンゼン−1,3−ジオールトリフルオロアセタート(r)[(1)、A=Cl、X=N、R=C8H13O2、m=1 n=1]
の調製
また、11mgの4−クロロ−6−{5−[(シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオールトリフルオロアセタートが6%の収率で得られた。
4−クロロ−6−[5−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−イソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール[(1)、A=Cl、X=O、R=C4H2ClN2、m=1 n=1]の調製
HRMS(ESI):C16H13Cl2N4O3 +に対するm/z計算値379.0359[M+H]+、実測値379.0365。
Claims (16)
- 式(I)の化合物
Aは、ハロゲンまたは置換されていても良い線状または分岐(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニルまたは(C2−C6)アルキニルであり;
Xは酸素または窒素であり;
Rは、水素、(CH2)p−COR1、(CH2)p−COOR1、ZNHR1’、(CH2)p−R1’、CH(R1’)2またはSO2R2であり、その中で
R1は水素またはR1’であり;
R1’は、線状または分岐(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、置換されていても良い基であり;
ZはC=OまたはC=S基であり;
R2は、線状または分岐(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、置換されていても良い基であり;
m、nおよびpは、独立に0〜2までの整数である]、
および医薬的に許容されるこれらの塩。 - mが0でありおよびnが2である、請求項1に記載の式(I)の化合物、即ち、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン誘導体および4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[3,4−c]ピリジン誘導体。
- mが1でありおよびnが1である、請求項1に記載の式(I)の化合物、即ち4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン誘導体および4,5,6,7−テトラヒドロ−イソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン。
- mが2でありおよびnが0である、請求項1に記載の式(I)の化合物、即ち4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン誘導体および4,5,6,7−テトラヒドロ−イソオキサゾロ[4,3−b]ピリジン誘導体。
- mが0でありおよびnが1である、請求項1に記載の式(I)の化合物、即ち2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾールおよび5,6−ジヒドロ−4H−ピロール[3,4−c]イソオキサゾール誘導体。
- mが1でありおよびnが0である、請求項1に記載の式(I)の化合物、即ち1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2−c]ピラゾールおよび5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2−c]イソオキサゾール誘導体。
- Aがハロゲンである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- Rが(CH2)p−COR1または(CH2)p−R1’であり、R1、R1’およびpは請求項1で定義した通りである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- [3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル][4−(ジメチルアミノ)フェニル]メタノン、
[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル](フェニル)メタノン、
[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル](4−ニトロフェニル)メタノン、
1−[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]エタノン、
[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル][4−(ヒドロキシメチル)フェニル]メタノン、
[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル](チオフェン−3−イル)メタノン、
4−{[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]カルボニル}ベンゾニトリル、
[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル](3−メトキシフェニル)メタノン、
[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル](4−メトキシフェニル)メタノン、
[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル][4−(メチルスルファニル)フェニル]メタノン、
[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル][4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]メタノン、
[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル][4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]メタノン、
4−{[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]カルボニル}ベンゼンスルホンアミド、
[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル](1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)メタノン、
[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン、
[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル][4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メタノン、
[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル](トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メタノン、
4−クロロ−6−{5−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール、
[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル](1,5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ−9−イル)メタノン、
[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル][4−(ジメチルアミノ)フェニル]メタノン、
1−[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル]−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]エタノン、
[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル][4−(ヒドロキシメチル)フェニル]メタノン、
[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル](6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メタノン、
4−{[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル]カルボニル}ベンゾニトリル、
4−{[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル]カルボニル}ベンゼンスルホンアミド、
[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル][2−(ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]メタノン、
[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル](4−ニトロフェニル)メタノン、
[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル][4−(モルホリン−4−イル)フェニル]メタノン、
1−[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル]−2−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]エタノン、
[4−(アミノメチル)シクロヘキシル][3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル]メタノン、
[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル](トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メタノン、
1−[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル]−3−(モルホリン−4−イル)プロパン−1−オン、
[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル][3−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メタノン、
[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル][4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メタノン、
[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル][4−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)フェニル]メタノン、
4−クロロ−6−{5−[4−(ジメチルアミノ)ベンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール、
4−クロロ−6−(5−{[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール、
3−[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−1−(モルホリン−4−イル)プロパン−1−オン、
4−クロロ−6−[5−(4−エトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール、
4−クロロ−6−[5−(3,4−ジメトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール、
4−クロロ−6−{5−[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール、
4−クロロ−6−{5−[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール、
4−クロロ−6−(5−{4−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]ベンジル}−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール、
4−クロロ−6−[5−(3−エトキシ−4−メトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール、
1−(4−{[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]メチル}フェニル)ピロリジン−2−オン、
4−クロロ−6−{5−[4−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール、
4−クロロ−6−(5−{[2−(モルホリン−4−イル)ピリジン−4−イル]メチル}−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール、
4−クロロ−6−[5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール、
4−クロロ−6−{5−[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール、
4−クロロ−6−{5−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール、
4−クロロ−6−{5−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール、
4−クロロ−6−{5−[4−(ジメチルアミノ)ベンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール、
4−クロロ−6−(5−{[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール、
4−クロロ−6−{5−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール、
4−[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル]ブタン−2−オン、
4−クロロ−6−[5−(ピリジン−4−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール、
4−クロロ−6−(5−{[5−(ヒドロキシメチル)フラン−2−イル]メチル}−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール、
4−{[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル]メチル}ベンゾニトリル、
4−クロロ−6−[5−(4−エトキシベンジル)−4、5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール、
4−クロロ−6−[5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール、
4−クロロ−6−[5−(3,4−ジメトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]ベンゼン−1,3−ジオール、
4−クロロ−6−(5−{[2−(モルホリン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]メチル}−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール、
4−クロロ−6−{5−[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール、
4−クロロ−6−{5−[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール、
1−(4−{[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル]メチル}フェニル)ピロリジン−2−オン、
4−クロロ−6−{5−[4−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール、
4−クロロ−6−{5−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}ベンゼン−1,3−ジオール、
3−[3−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル]−1−(モルホリン−4−イル)プロパン−1−オン、および
4−クロロ−6−(5−{[2−(モルホリン−4−イル)ピリジン−4−イル]メチル}−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール
である化合物または医薬的に許容される塩。 - 請求項1において定義した式(I)の化合物を調製する方法であって、
k)式(I)の化合物:
を代替のステップ:
k1)式(10)の化合物:
R1COW(10)
[式中、Wは、OH、または塩素、1−イミダゾリル、1−スクシンイミジルオキシ、1−ヒドロキシベンゾトリアゾリルもしくはO−イソウレイルなどの活性化された基であり、並びにR1は請求項1で定義した通りである]
と縮合させて、式(I)の化合物:
を得るステップ;
k2)式(11)の化合物:
R1’OCOHal(11)
[式中、Halはハロゲンであり、およびR1’は請求項1で定義した通りである]
と縮合させて、式(I)の化合物:
を得るステップ;
k3)式(12)の化合物:
R1’N=Z(12)
[式中、Zは請求項1で定義した通りであり、並びにR1’は上で定義した通りである]
と縮合させて、式(I)の化合物:
を得るステップ;
k4)式(13)の化合物:
R1’(CH2)p−1CHO(13)
[式中、pは請求項1で定義した通りであり、およびR1’は上で定義した通りである]
と縮合させて、式(I)の化合物:
を得るステップ;
k5)式(14)の化合物:
R1’COR1’(14)
[式中、R1’は同一であるかもしくは異なり、上で定義した通りであり、または一緒になって置換されていても良い、S、OもしくはNから選択される1個以上のヘテロ原子を含有するシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成していても良い]
と縮合させて、式(I)の化合物:
を得るステップ;
k6)式(15)の化合物:
R2SO2Hal(15)
[式中、R2は請求項1で定義した通りであり、およびHalは上で定義した通りである]
と縮合させて、式(I)の化合物:
を得るステップ;または
k7)式(16)の化合物:
R1”Hal(16)
[式中、R1”は置換されていても良い(C1−C6)アルキルまたはアリール、例えば、ハロゲンに対してオルトもしくはパラ位にあるニトロ、シアノもしくはメチルスルホニルなどの電子吸引性基を有するフェニル、または窒素の1つに対してオルトもしくはパラ位にあるハロゲンを有するピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリンもしくはイソキノリンなどのヘテロアリールであり、並びにHalは上で定義した通りである]
と縮合させて、式(I)の化合物:
を得るステップ;または
k8)式(17)の化合物:
CH2=CHCOR1’(17)
[式中、R1’は上で定義した通りである]
と縮合させて、式(I)の化合物:
を得るステップ;
のいずれか1つに従って縮合するステップ;
必要に応じて、得られた式(I)の化合物を単一の異性体に分離し、および/またはこれを式(I)の他の誘導体におよびもしくは医薬的に許容される塩に変換するステップを含む、ことを特徴とする方法。 - 治療的有効量の請求項1において定義した式(I)の化合物、並びに少なくとも1種の医薬的に許容される賦形剤、担体および/または希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項1において定義した式(I)の化合物または請求項11において定義したこれらの医薬組成物、および1種以上の化学療法剤を、抗癌療法における同時、別々、または順次の使用のために組み合わせた製剤として含む製品またはキット。
- 医薬として使用するための、請求項1において定義した式(I)の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩。
- 癌を治療する方法において使用するための、請求項1において定義した式(I)の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩。
- 抗癌活性を有する医薬の製造における、請求項1において定義した式(I)の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩の使用。
- 請求項1において定義した式(I)の化合物またはこれらの塩を含む分子プローブ。
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