MXPA05000945A

MXPA05000945A - Biciclo-pirazoles activos como inhibidores de la cinasa, procedimientos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Info

Publication number: MXPA05000945A
Application number: MXPA05000945A
Authority: MX
Inventors: Mario Varasi
Original assignee: Pharmacia Italia Spa
Priority date: 2002-07-25
Filing date: 2003-07-16
Publication date: 2005-05-16
Also published as: US20060135508A1; EP1527074A1; JP2005537290A; AU2003244649A1; WO2004013144A1; BR0312913A; CA2493637A1

Abstract

La. presente invencion proporciona un metodo para tratar enfermedades causadas por y/o asociadas con una actividad alterada de la proteina cinasa, que comprende administrar a un mamifero en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un pirrolo-pirazol o pirazolo-acepina; la invencion tambien . proporciona pirrolo-pirazoles y pirazolo-acepinas especificos, utiles como intermediarios, una biblioteca que comprende al menos dos de ellos, un procedimiento para su preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen, que son utiles en el tratamiento de enfermedades causadas por y/o asociadas con una actividad alterada de la proteina cinasa, tales como cancer, trastornos proliferativos celulares, infecciones virales, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos.

Description

BICICLO-PIRAZOLES ACTIVOS COMO INHIBIDORES DE LA CINASA. PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACION Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con derivados de biciclo-pirazol activos como inhibidores de la cinasa y, más en particular, se relaciona con derivados de pirrolo-pirazol y pirazolo-acepina, con un procedimiento para su preparación, con composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como agentes terapéuticos, particularmente en el tratamiento de enfermedades asociadas con la desregulación de las proteínas cinasas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El mal funcionamiento de las proteínas cinasas (PK) es la marca característica de numerosas enfermedades. Una gran proporción de los oncogenes y los protooncogenes involucrados en los cánceres humanos codifican las PK. Las actividades mejoradas de las PK también están implicadas en muchas enfermedades no malignas, tales como hiperplasia benigna de la próstata, adenomatosis familiar, poíiposis, neurofibromatosis, soriasis, proliferación vascular de las células lisas asociada con la aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y restenosis posquirúrgica. Las PK también están implicadas en las condiciones inflamatorias y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PK también juegan un papel principal en la patogénesis y el desarrollo de trastornos neurodegenerativos. Para una referencia general del mal funcionamiento o la desregulación de las PK véase, por ejemplo, Current Opinión in Chemical Biology 1999, 3, 459-465. Algunos derivados de pirrolo-pirazol o pirazolo-acepina son conocidos en la técnica. Se han estudiado algunos derivados de pirazolo-acepina (CAS 55:27362i, Yamamoto, H. et al, Bull. Chem. Soc. Jap., 44 (1 ), 153-8, 1971 y Moriya, T. et al; Bull. Chem. Soc. Jap., 41 (1 ), 230-1 , 1968). Algunos derivados de pirrolo-pirazol se describieron en Elguero, J. et al; Bull. Soc. Chim. Fr. (4), 1497-9, 1971 , y la actividad antibacteriana de algunos derivados de pirrolo-pirazol se mostró en la WO01/042242 y la JP06073056.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Los presentes inventores han descubierto ahora que algunos pirrolo-pirazoles y pirazolo-acepinas están dotados con múltiple actividad inhibidora de la proteina cinasa y son por lo tanto, útiles en terapia en el tratamiento de enfermedades causadas y/o asociadas con las proteínas cinasas desreguladas. Por lo tanto, es un objeto de la invención proporcionar compuestos, los cuales son útiles como agentes terapéuticos contra un hospedero de enfermedades causadas por una actividad desregulada de la proteína cinasa. Es otro objeto, proporcionar compuestos dotados con múltiple actividad inhibidora de las proteínas cinasas. De manera más específica, los pirrolo-pirazoles y pirazolo-acepinas de esta invención son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres, incluyendo, de manera no exclusiva: carcinoma, tales como de la vejiga, mama, colon, riñon, hígado, incluyendo el cáncer de las células pequeñas del pulmón, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de las células escamosas; tumores hematopoyéticos del linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de las células B, linfoma de los linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de las células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratocantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi. Debido al papel clave de las PK en la regulación de la proliferación celular, estos pirrolo-pirazoles y pirazolo-acepinas también son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos proliferativos celulares tales como, por ejemplo, hiperplasia benigna de la próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, soriasis, proliferación vascular de las células lisas asociada con la aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis glomerulonefritis y estenosis y restenosis posquirúrgica. Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como se sugiere por el hecho de que la cdk5 está involucrada en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem., 1 17, 741-749, 1995). Los compuestos de esta invención, como moduladores de la apoptosis, también pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer, infecciones virales, prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados con VIH, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos. Los compuestos de esta invención pueden ser útiles en la inhibición de la angiogénesis y metástasis tumoral. Los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de la cinasa dependientes de la ciclina (cdk) y también como inhibidores de otras proteínas cinasas, tales como, por ejemplo, la proteína cinasa C en diferentes isoformos, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1 , STLK-2, DDR-2, Aurora 1 , Aurora 2, Bub-1 , PLK, Chk1 , Chk2, HER2, ra l , EK1 , MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF- R, VEGF-R, P13K, cinasa weel, Src, Abl, Akt, ILK, MK-2, IK -2, Cdc7, Nek, y por lo tanto, son efectivos en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteínas cinasas. En consecuencia, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades causadas por, y/o asociadas con una actividad alterada de la proteína cinasa, el cual comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un derivado de pirrolo-pirazol o pirazolo-acepina representado por la fórmula (I): en donde R representa hidrógeno o un átomo de halógeno, o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de un grupo aril alquenilo de C2-C6, (heterociclil)alquenilo de C2-C6, aril alquinilo de C2-C6, o (heterociclil)alquinilo de C2-C6, -R', -COR', -COOR', -CN, -CONR'R", -OR', -S(0)qR', -S02NR'R", -B(OR"')2, -SnR"", en donde R' y R", los mismos o diferentes, representan de manera independíente un átomo de hidrógeno o un alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado sustituido opcionalmente, adicional, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6 saturado o no saturado, arilo, heterociclilo, aril alquilo de C-i-Ce o (heterociclil)alquilo de Ci-C6; R'" representa hidrógeno, el alquilo de C1-C6, o R"\ junto con los dos oxígenos y el átomo de boro, forma un (hetero)cicloalquilo de C5-CB saturado o no saturado, benzocondensado o sustituido opcionalmente, y R"" representa alquilo de R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de -R', - CH2R', -COR', -COOR', -CONR'R", -C(=NH)NHR', -S(0)qR' o -S02NR'R", en donde R' y R" son como se definieron anteriormente; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -COR', -COOR', -CONR'R", -S(0)qR', -S02NR'R", alquilo de C C6 o (heterociclil)alquilo de Ci-C6, en donde R' y R" son como se definieron anteriormente; Ra, b. e y Rd, siendo los mismos o diferentes, representan de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado sustituido opcionalmente, adicional, arilo, heterociclilo, aril alquilo de C^Ce, (heterociclil)alquilo de C-i-Ce o -CH2OR', en donde R' es como se definió anteriormente, o Ra y Rb y/o Rc y d, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de C3-C6 sustituido opcionalmente, saturado o no saturado; q es 0, 1 ó 2; m y n, cada uno representa, de manera independiente 0, 1 ó 2, con la condición de que m + n es 0 o igual a 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad preferida del método descrito anteriormente, la enfermedad causada por, y/o asociada con una actividad alterada de la proteína cinasa, se selecciona del grupo que consiste de cáncer, trastornos proliferativos celulares, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos. Los tipos específicos de cáncer que pueden tratarse de acuerdo con la invención, incluyen carcinoma, carcinoma de las células escamosas, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimal, tumores del sistema nervioso central o periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi. En otra modalidad preferida del método descrito anteriormente, el trastorno proliferativo celular se selecciona del grupo que consiste de hiperplasia benigna de la próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, soriasis, proliferación vascular de las células lisas asociada con la aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y restenosis posquirúrgica. Además, el método objeto de la presente invención, proporciona la inhibición de la angiogénesis y metástasis tumoral. La presente invención también proporciona un derivado de pirrolo-pirazol o pirazolo-acepina representado por la fórmula (I): en donde R representa hidrógeno o un átomo de halógeno, o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de un grupo aril alquenilo de C2-C6, (heterociclil)alquenilo de C2-C6, aril alquinilo de C2-C6, o (heterociclil)alquinilo de C2-C6, -R', -COR', -COOR', -CN, -CONR'R", -OR', -S(0)qR', -S02NR'R", -B(OR'")2, -SnR"", en donde R' y R", los mismos o diferentes, representan de manera independiente un átomo de hidrógeno o un alquilo de C^-Ce lineal o ramificado sustituido opcionalmente, adicional, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6 saturado o no saturado, arilo, heterociclilo, aril alquilo de Ci-C6 o (heterociclil)alquilo de CrC6; R'" representa hidrógeno, alquilo de C1-C6 o R"\ junto con los dos oxígenos y el átomo de boro, forma un (hetero)cicloalquilo de C5-C8 saturado o no saturado, benzocondensado o sustituido opcionalmente, y R"" representa alquilo de C C6; Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de -R', -CH2R', -COR', -COOR', -CONR'R", C(=NH)NHR', -S(0)qR' o -S02NR'R", en donde R' y R" son como se definieron anteriormente; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -COR', -COOR', -CONR'R", -S(0)qR', -S02NR'R", alquilo de Ci-C6 o (heterociclil)alquilo de Ci-C6, en donde R' y R" son como se definieron anteriormente; Ra, Rb, Rc y Rd, siendo los mismos o diferentes, representan de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado sustituido opcionalmente, adicional, arilo, heterociclilo, aril alquilo de Ci-C6, (heterociclil)alquilo de Ci-C6 o -CH2OR', en donde R' es como se definió anteriormente, o Ra y ¾ y/o Rc y Rd, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de C3-C6 sustituido opcionalmente, saturado o no saturado; q es 0, 1 ó 2; m y n, cada uno representa de manera independiente 0, 1 ó 2, con la condición de que m + n es 0 o igual a 2; con las siguientes condiciones adicionales: cuando m y n son ambos 1 , R es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi y Ra, Rb, Rc y Rd son todos átomos de hidrógeno, entonces R1 no es un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo, bencilo o etoxicarbonilo; cuando m es 2 y n es 0, R, Ra, Rb, R_ y Ra son todos átomos de hidrógeno, entonces R1 no es un átomo de hidrógeno o un grupo etoxicarbonilo; cuando m y n son ambos 0, R, Ra, Rb. Rc y Rd son todos átomos de hidrógeno, entonces R1 no es un átomo de hidrógeno, un grupo fenil-oxazolidinona, quinolina, piridobenzoxacina o naftiridina; cuando m y n son ambos 0, R es propilo, Ra, Rt>, Rc y R_ son todos átomos de hidrógeno, entonces Ri no es un grupo fenil-oxazolidinona y cuando m y n son ambos 0, R es un grupo hidroxi, metilo o etilo y Ra, Rb, Rc y d son todos átomos de hidrógeno, entonces Ri no es un grupo metoxicarbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los derivados de pirrolo-pirazol y pirazolo-acepina de fórmula (I), objeto de la invención, se obtienen a través de procedimientos sintéticos que comprenden reacciones bien conocidas llevadas a cabo de acuerdo con técnicas convencionales, así como a través de procedimientos en fase sólida y/o combinatorios extremadamente versátiles, estando todos comprendidos dentro del alcance de la invención. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende los derivados de pirrolo-pirazol o pirazolo-acepina de la fórmula (I), y al menos un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Una apreciación más completa de la invención y muchas de las ventajas que conlleva, serán fácilmente obtenidas conforme la misma se entienda mejor con referencia a la siguiente descripción detallada.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de fórmula (I), objeto de la presente invención, pueden tener átomos de carbono asimétricos y pueden, por lo tanto, existir ya sea como mezclas racémicas o como isómeros ópticos individuales. En consecuencia, todos los isómeros posibles y sus mezclas y los metabolitos y los bioprecursores farmacéuticamente aceptables (referidos de otro modo como profármacos) de los compuestos de fórmula (I), así como cualquier método terapéutico de tratamiento que los comprende, está también dentro del alcance de la presente invención. Como será apreciado fácilmente, dependiendo de los valores de m y n, el anillo condensado de pirazol puede consistir de 5 ó 7 átomos; para el anillo de pirazol, son posibles dos isómeros y, por lo tanto, el sustituyente R2 puede estar en uno de los dos nitrógenos. En consecuencia, en la presente invención y a menos que se indique de otra manera, la fórmula general I comprende los compuestos de fórmula IA, IB, IC, ID, IE e IF: en donde R, Ri, R2, Ra, Rt>, Re y R<J son como se definieron anteriormente. Como se utiliza aquí, a menos que se especifique de otra manera, con el término alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, queremos decir un grupo tal como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo y lo similar. Con el término arilo, queremos decir un carbociclo aromático tal como, por ejemplo, feniio, bifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y lo similar. Claramente, los grupos arilo también pueden referirse a carbociclos aromáticos adicionales fusionados o unidos a anillos heterocíclicos no aromáticos, típicamente heterociclos de 5 a 7 miembros. Con el término heterociclilo, que abarca por lo tanto heterociclos aromáticos, queremos decir, además un carbociclo de 5 ó 7 miembros, saturado o parcialmente no saturado, en donde uno o más átomos de carbono son reemplazados por heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo, 1 ,3-dioxolano, pirano, tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, piracina, pirimidina, piridacina, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperacina, morfolina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, azabiciclononano y lo similar. También los heterociclos pueden estar opcionalmente fusionados y, a menos que se indique de otra manera, queremos decir cualquiera de los heterociclos adicionales condensados definidos anteriormente, a través de cualquiera de los enlaces disponibles, con un anillo de heterociclilo de 5 ó 6 miembros, saturado o no saturado, o a un anillo de cicloalquilo de C3-C6, o a un anillo de benceno o naftaleno tal como, por ejemplo, quinolina, isoquinolina, cromano, cromeno, tionaftaleno, indolina y lo similar. Con el término alquenilo de C2-C6, queremos decir un grupo alquenilo lineal o ramificado, tal como vinilo, alilo, crotílo, 2-metil-1-propenilo, 1 -metil-1-propenilo, butenilo, pentenilo. El grupo alquinilo de C2-C6 es un grupo alquinilo lineal o ramificado tal como etinilo, propargilo, 1-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo. Con el término grupo cicloalquilo de C3-C6, saturado o no saturado queremos decir, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y lo similar. A menos que se especifique de otra manera, los grupos cicloalquilo saturados o no saturados pueden estar condensados adicionalmente con 1 ó 2 anillos de benceno que son, por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilo, fluoren-9-ilo y lo similar. El término "(hetero)cicloalquilo de C5-C8", como se utiliza aquí, se refiere a un anillo de heterociclilo de 5 a 8 miembros, sustituido o no sustituido, saturado o no saturado, que contiene al menos un boro y dos átomos de oxígeno, cualquier anillo de carbono puede oxidarse como un carbonilo, y en donde el anillo puede estar fusionado opcionalmente a un segundo anillo de heterociclilo de 5 ó 6 miembros, saturado o no saturado, o a un anillo de cicloalquilo de C3-C7, o a un anillo de benceno o naftaleno. El término "aril alquilo de Ci-C6", se refiere a una porción alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido con al menos un grupo arilo como se definió anteriormente, tal como, por ejemplo, bencilo, feniletilo, benzhidrilo, benciloxi y lo similar. El "grupo aril alquenilo de C2-C6", es un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono unido a un grupo hidrocarbono aromático monocíclico o bicíclico de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos aril alquenilo son estirilo, 2-fenil-1-propenilo, 3-fenil-2-butenilo, 2-naftiletenilo. El "grupo aril alquinilo de C2-C6", es un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono unido a un grupo hidrocarbono aromático monocíclico o bicíclico de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos aril alquinilo son 2-feniletinilo, 2-naftiletinilo. El grupo (heterociclil)alquilo de CI-CQ es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono unido a un grupo heterociclilo. El grupo (heterociclil)alquenilo de C2-C5 es un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono unido a un grupo heterocíclico. El grupo (heteraciclil)alquinilo de C2-C6 es un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono unido a un grupo heterocíclico. De todo lo anterior, es claro para alguien con experiencia en la técnica que cualquiera de los grupos o sustituyentes definidos, por ejemplo, como arilalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, ariloxi, arilalquiloxi y lo similar, se han construido a partir de los nombres de los grupos de los cuales se originan. Como un ejemplo, a menos que se indique específicamente de otra manera, cualquier grupo arilalquiloxi tiene que considerarse como un alquiloxi, en donde la porción alquilo está sustituida por al menos un arilo, el arilo y el alquilo son como se definieron anteriormente. Con el término átomo de halógeno, queremos decir un átomo de flúor, bromo, cloro o yodo. El término "sustituido opcionalmente", significa que el grupo puede estar sustituido o no sustituido; los sustituyentes que pueden estar presentes en los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, alcoxi, ariloxi, cicloalcoxi, alquenilo, alquinilo o heterociclilo en cualquiera de las definiciones anteriores, incluyen lo siguiente: halo (es decir, flúor, bromo, cloro o yodo); - hidroxi; oxo (es decir, =0); nitro; azido; mercapto (es decir, -SH), y esteres de acetilo o fenilacetilo del mismo (es decir, -SCOCH3 y -SCOCH2C6H5); amino (es decir, -NH2 o -NHR1 o -NR'R", en donde R1 y R", los cuales son los mismos o diferentes, son alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, grupos fenilo, bifenilo (es decir, -Ceh CeHs), o benciio, sustituido opcionalmente por hidroxi, metoxi, metilo, amino, metilamino, dimetilamino, cloro o flúor; o R1 y R" tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico, tal como morfolino, pirrolidino, piperidino, piperacino o N-metilpiperacino; - guanidino, es decir, -NHC(=NH)NH2; formilo (es decir, -CHO); ciano; carboxi (es decir-COOH), o ésteres del mismo (es decir, -COOR'), o amidas del mismo (es decir, -CONH2, -CONHR1 o -CONHR'R"), en donde R1 y R" son como se definieron anteriormente, e incluyen morfolino-amidas, pirrolidino-amidas y carboximetilamidas-CONHCH2COOH; sulfo (es decir, -SO3H); acilo, es decir, -C(O) R1, en donde R1 es como se definió anteriormente, incluyendo monofluoroacetilo, difluoroacetilo, trifluoroacetilo; - carbamoiloxi (es decir, -OCONH2) y N-metilcarbamoiloxi; aciloxi, es decir, -OC(0)R', en donde R1 es como se definió anteriormente o formiloxi; acilamino, es decir, -NHC(0)R' O -NHC(0)OR', en donde R' es como se definió anteriormente o es un grupo -(CH2)tCOOH, en donde t es 1 , 2 ó 3; ureido, es decir, -NH(CO)NH2, -NH(CO)NHR', -NH(CO)NR'R", en donde R' y R" son como se definieron anteriormente, incluyendo -NH(CO)-(4-morfolino), -NH(CO)-(1-p¡rrolidino), -NH(CO)-(1-piperacino), -NH(CO)-(4-metil-piperacino); sulfonamido, es decir, -NHSO2R1, en donde R1 es como se definió anteriormente; - un grupo -(CH2)tCOOH, y ésteres y amidas de los mismos, es decir, -(CH2)tCOOR' y -(CH2)TCONH2, -(CH2),CONHR', -(CH^CONR'R", en donde t, R1 y R" son como se definieron anteriormente; un grupo -NH(SOZ)NH2, -NH(S02)NHR', -NI-KSOÍ R'R11, en donde R1 y R11 son como se definieron anteriormente, incluyendo -NH(S02)-(4-morfolino), -NH(S02)-(1-pirrolidino), -NH(S02)-(1 -piperacino), -NH(S02)-(4-metil-1-piperacino); un grupo -OC(0)OR', en donde R1 es como se definió anteriormente; un grupo -OR1, en donde R1 es como se definió anteriormente, incluyendo -OCH2COOH; un grupo -0-CH2-0-, metilendioxi u -0-CH2-CH2-0, etilendioxi; un grupo -SR , en donde R es como se definió anteriormente, incluyendo -SCH2COOH; un grupo -S(0)R', en donde R1 es como se definió anteriormente; - un grupo -S(02)R', en donde R1 es como se definió anteriormente; un grupo -S02NH2, -S02NHR' o - S02NRlRll> en donde R1 y R" son como se definieron anteriormente; alquilo de C C6 o alquenilo de C2-C6; - cicloalquilo de C3-C7; metilo sustituido, seleccionado de clorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, aminometilo, ?,?-dimetilaminometilo, azidometilo, cianometilo, carboximetilo, sulfometilo, carbamoilmetilo, carbamoiloximetilo, hidroximetilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, ter-butoxicarbonilmetilo y guanidinometilo. Cuando están presentes, los grupos carboxi, hidroxi, mercapto y amino pueden estar, ya sea libres o en una forma protegida. Las formas protegidas de los grupos son cualquiera de aquéllas conocidas generalmente en la técnica. De manera preferida, los grupos carboxi están protegidos como ésteres del mismo, en particular ésteres de metilo, etilo, ter-butilo, bencilo y 4-nitrobencilo. De manera preferida, los grupos hidroxi están protegidos como ésteres de sililo, éteres o ésteres de los mismos, en particular éteres de trimetil sililo, ter-butildifenil sililo, trietil sililo, triisopropil sililo o ter- butildimetilsililo, éteres de metoximetilo, éteres de tetrahidropiranilo, éteres de bencilo, acetatos o benzoatos. De manera preferida, los grupos mercapto están protegidos como tioéteres o tioésteres, en particular tioéteres, tioacetatos o tiobenzoatos de ter-butilo. De manera preferida, los grupos amino están protegidos como carbamatos, por ejemplo derivados de ter-butoxicarbonilo, o como amidas, por ejemplo acetamidas y benzamidas. Además, se incluyen los hidratos, solvatos de compuestos de fórmula (I), y derivados hidrolizables fisiológicamente (es decir, profármacos) de los compuestos de fórmula (I), dentro del alcance de la presente invención. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son las sales de adición ácidas con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo, ácido nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, masónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metansulfónico, isetiónico y salicílico, así como las sales con bases inorgánicas u orgánicas, por ejemplo, sales de metales alcalino o alcalinotérreo, especialmente hidróxidos de sodio, potasio, calcio o magnesio, carbonatos o bicarbonatos, aminas acíclicas o cíclicas, de manera preferida metilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina o piperidina. Los compuestos preferidos de fórmula (I), son los compuestos en donde R es H, I, Br, Cl, F, arilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -B(OR'")2, -COR', -CONR'R", -CN, S02R', OR', SR' y R-i es H, alquilo de Ci-C6, arilo, un grupo -COR', -CONR'R", -COOR', -S02R' o -S02NR'R", y R2 es H, -COOR', -COR', -CONR'R", alquilo de d-C6, -S02R' o -S02NR'R", (heterociclil)alquilo de C-i-Ce, en donde R' y R", los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno o grupos alquilo de C Ce sustituido opcionalmente, lineal o ramificado, arilo o aril alquilo de CrC6; Ra, Rb, Re y Rd, los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno o alquilo de C1-C3 lineal o ramificado o, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de C3-C6. Otros compuestos de fórmula (I) preferidos, son los compuestos en donde R se selecciona de arilo, heterociclilo, -COR', -CONR'R", en donde R' y R", los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno o grupos alquilo de C-i-C6 sustituido opcionalmente, lineal o ramificado, arilo o aril alquilo de CrC6. Otros compuestos de fórmula (I) preferidos, son los compuestos en donde R1 se selecciona de H, alquilo de Ci-C6, arilo, -COR', -CONR'R", COOR', -S02R' o -S02NR'R", en donde R' y R", los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno o grupos alquilo de CrC6 sustituido opcionalmente, lineal o ramificado, arilo o aril alquilo de C1-C6. Otra clase preferida de compuestos de fórmula (I), son los compuestos en donde R2 es H, -COOR', -CONR'R", alquilo de Ci-C6, en donde R' y R", los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno o grupos alquilo de C1-C6 sustituido opcionalmente, lineal o ramificado, arilo o aril alquilo de Ci-C6.

Como se indicó anteriormente, es un objeto adicional de la invención un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

ESQUEMA DE REACCION GENERAL En particular, la presente invención proporciona procedimiento, que comprende: a) someter el compuesto de fórmula (II) en donde Ri es como se definió anteriormente, pero no es hidrógeno, y Ra, Rb. Re. Rd. R2, m y n son como se definió anteriormente, a diazotación, y a una extinción apropiada posterior, obteniendo así, un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es como se definió anteriormente pero no es hidrógeno; Ra> Rb, Re, d, R2, m y n son como se definió anteriormente, y R es un átomo de hidrógeno, yodo, bromo, cloro o flúor o un grupo CN; b1 ) convertir el compuesto así obtenido de fórmula (I), en donde R es I, Br, Cl en otro compuesto de fórmula (I), en donde R es un arilo sustituido opcionalmente, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -SR', -OR' o -COR', en donde R' es como se definió anteriormente; b2) convertir un compuesto de fórmula (I), en donde R es hidrógeno, en otro compuesto de fórmula (I), en donde R es -B(OR'")2, -SnR"", -COOR', -COR', alquilo de C1-C6 o yodo, en donde R', R'" y R"" son como se definieron anteriormente; c) convertir un compuesto de fórmula (I), en donde R es -B(OR'")2 o -SnR"" como se definió anteriormente en otro compuesto de fórmula (I), en donde R es un arilo sustituido opcionalmente, alquenilo de C2-C3, alquinilo de C2-C6; d) convertir opcionalmente un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto diferente de fórmula (I), y, si se desea, convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o convertir una sal en el compuesto libre (I). El procedimiento anterior puede llevarse a cabo de acuerdo con métodos bien conocidos. Esta claro para la persona con experiencia en la técnica que si un compuesto de fórmula (I), preparado de acuerdo con el procedimiento anterior, se obtiene como una mezcla de isómeros, su separación en los isómeros únicos de fórmula (I), llevada a cabo de acuerdo con técnicas convencionales, está todavía dentro del alcance de la presente invención. De igual manera, la salificación de un compuesto de fórmula (I) o la conversión de su sal en el compuesto libre (I), llevada a cabo de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica, están todavía dentro del alcance de la invención. De acuerdo con un aspecto preferido del procedimiento de la invención que evita la formación de subproductos indeseados, un compuesto de fórmula (I), obtenido de acuerdo con el paso a anterior, puede soportarse primero en un soporte sólido adecuado, tal como resina y a continuación, después de las reacciones de los pasos b1 , b2, c y d descritos anteriormente, reconvertirse a un compuesto de fórmula (I).

ESQUEMA DE REACCION GENERAL -COOR\ -COR*, alquilo, yodo alquinUo Por lo tanto, un objeto adicional de la invención es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente, procedimiento el cual comprende: ya sea b1 a) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I), en donde R tiene los significados reportados anteriormente, que resulta del paso b1 y R-i, Ra, Rb, Rc, Rd, m y n son como se definió anteriormente de manera análoga al paso b1 descrito anteriormente, y Pa) hacer reaccionar el compuesto resultante de fórmula (I), en donde R, Ra, Rb. Rc. Rd. m y n son como se definió anteriormente, Ri es como se describió anteriormente, pero no es hidrógeno y R2 es hidrógeno, con un soporte sólido adecuado, para obtener un compuesto de fórmula (III) en donde R, Ra, Rb, Rc, Rd, m y n son como se definió anteriormente, R-\ es como se definió anteriormente pero no es hidrógeno, y Q es un soporte sólido, o P) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), en donde R, Ra, Rb, Rc. Rd, m y n son como se definió anteriormente, R1 es como se definió anteriormente pero no es hidrógeno y R2 es hidrógeno, con un soporte sólido adecuado para obtener un compuesto de fórmula (III) como se definió anteriormente, y B) a continuación, de manera análoga a los pasos t>1 , b2, c y d descritos anteriormente, convertir opcionalmente un compuesto así obtenido de fórmula (III) en otro compuesto de fórmula (III), en donde R tiene los significados reportados anteriormente para los pasos b1 , b2, c y d y Ri, Ra, R , Re, Rd, m y n son como se definió anteriormente; D) escindir el compuesto resultante de formula (III) para eliminar el soporte sólido y obtener el compuesto deseado de fórmula (I); E) convertir opcionalmente un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto diferente de fórmula (I), y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o convertir una sal en el compuesto libre (I) como se describió anteriormente. Es un objeto adicional de la presente invención, proporcionar intermediarios útiles de fórmula III en donde R, R-i , Ra, Rb, Rc, Rd, m y n son como se definió anteriormente, y Q es un soporte sólido, de manera más preferida, un residuo derivado de una resina seleccionada del grupo que consiste de resina de isocianato poliestirénico, resina de cloruro de 2-cloro-tritilo, resina de cloruro de tritilo, resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo y el bromo-4-metoxifenil)metil poliestireno. También se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (III), como se definió anteriormente, proceso el cual comprende: ya sea b1a) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I), en donde R tiene los significados reportados anteriormente, que resulta del paso b1 y Ri, Ra, Rt>, Rc. Rd, m y n son como se definió anteriormente, de manera análoga al paso b1 descrito anteriormente y Pa) hacer reaccionar el compuesto resultante de fórmula (I), en donde R, Ra, R , R0, Rd, m y n son como se definió anteriormente, Ri es como se describió anteriormente, pero no es hidrógeno y R2 es hidrógeno, con un soporte sólido adecuado, para obtener un compuesto de fórmula (III) en donde R, Ra, Rt>, Rc, Rd. rn y n son como se definió anteriormente, i es como se definió anteriormente pero no es hidrógeno, y Q es un soporte sólido, o P) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), en donde R, Ra, Rb, Rc, Rd, m y n son como se definió anteriormente, Ri es como se definió anteriormente pero no es hidrógeno y R2 es hidrógeno, con un soporte sólido adecuado para obtener un compuesto de fórmula (III) como se definió anteriormente, y B) a continuación, de manera análoga a los pasos b1 , b2, c y d descritos anteriormente, convertir opcionalmente un compuesto así obtenido de fórmula (III) en otro compuesto de fórmula (III), en donde R tiene los significados reportados anteriormente para los pasos b1 , b2, c y d y R-i , Ra, Rb. Rc. Rd. m y n son como se definió anteriormente. De acuerdo al paso a) del procedimiento, un compuesto de fórmula (I) en donde R es hidrógeno, I, Br, Cl, F, CN, y R-\ es como se definió anteriormente pero no es hidrógeno, y Ra, Rb, Rc, Rd, R?, m y n son como se definió anteriormente, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II), en donde 1 es como se definió anteriormente pero no es hidrógeno, y Ra, Rb, Rc, Rd, R2, m y n son como se definió anteriormente, con nitritos orgánicos o inorgánicos, tales como nitrito de sodio o nitrito de isopentilo, en la presencia de una fuente de hidrógeno adecuada, tal como H3PO2, tiofenol, estannito sódico, Bu3SnH, Et3SiH, o de un agente halogenante o cianante tal como yoduro de tetrabutilamonio y/o yodo, bromuro de tetrabutilamonio y/o bromo, cloruro de tetrabutilamonio y/o cloro, CuBr, CuCI, Cul, CuCN, tetrafluoroborato de sodio, tetrafluoroborato de amonio, en solución acuosa ácida a varias concentraciones tal como ácido clorhídrico diluido o ácido cítrico diluido, o en solventes orgánicos tales como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, diclorometano, cloroformo, tolueno, acetonitrilo, acetato de etilo, acetona, dimetilformamida, etanol, metanol, agua a una temperatura que varía de aproximadamente -78°C a reflujo, durante un tiempo adecuado que varía de 5 minutos a 72 horas. De manera más preferida, el paso a) se lleva a cabo en compuestos de fórmula (II), en donde R2 no es un átomo de hidrógeno. De acuerdo con el paso b1 ) del procedimiento, un compuesto de fórmula (I) en donde R es un grupo arilo o alquenilo de C2-C6 sustituido opcionalmente, y R-i, R2, Ra, Rt>, Rc, Rd, m y n son como se definió anteriormente, puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I), en donde R es un átomo de halógeno, y R-i, R2, Ra, Rb, Rc, Rd. rn y n son como se definió anteriormente, con un ácido o éster aril borónico, ácido o éster alquenil borónico, hidruro de anlestaño, adecuado, en la presencia de un agente catalizador adecuado, tal como tetracis paladio(O), dicloruro de bis trifenilfosfin paladio (II), dicloruro de bis triciclohexilfosfin paladio (II), dicloruro de bis tri-o-tolilfosfin paladio (II), acetato de paladio (II), tris(dibencilidenaceton)dipaladio(0), [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferrocen]-dicloropaladio (II), [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloroníquel (II), 1 ,4-bis(difenilfosfino)butan paladio (II), y de una base adecuada tal como carbonato de sodio, carbonato de cesio, carbonato de potasio, fosfato de potasio, trietilamina, hidróxido de sodio, fluoruro de cesio, ter-butilato de potasio, etilato de sodio, acetato de potasio, en un solvente adecuado, tal como 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, DMF (N,N-dimetilformamida), dimetoxietano, tolueno, metanol, etanol, agua, N-metilpirrolidona, y, cuando se necesite, agregar un ligando adecuado, tal como tributilfosfina, trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, triciclohexilo, bifenil(diciclohexil)fosfina, bifenil(diter-butil)fosfina, difenilfosfin ferroceno, y/o sales de Cu(l), tales como Cul, tiofeno-2-carboxilato de Cu(l) a una temperatura que varía de temperatura ambiente a reflujo, durante un tiempo adecuado que varía de 15 minutos a 72 horas. De acuerdo con el paso b1 ) del procedimiento, un compuesto de fórmula (I) en donde R es un alquinilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente, y R-i , R2, Ra, Ru, Re. Ra, m y n son como se definió anteriormente, puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I), en donde R es halógeno, y R-i, R2, Ra, Rb, Re, d, m y n son como se definió anteriormente, con un alquino adecuado bajo la condición de la reacción de Sonogashira, en la presencia de un agente catalizador adecuado, tal como dicloruro de bistrifenilfosina paladio (II), tetracis paladio (0), acetato de paladio (II), tris(dibencilidenaceton)dipaladio (0), y de una sal de Cu(l) adecuada, tal como Cul, y en la presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de potasio, trietilamina, diisopropilamina, piridina, en un solvente adecuado, tal como 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, DMF, dimetoxietano, tolueno, etanol, metanol, y, si es necesario, agregar un ligando adecuado tal como trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, triciciohexilo, dlfenilfosfinferroceno, a una temperatura que varía de temperatura ambiente a reflujo, durante un tiempo adecuado que varia de 15 minutos a 72 horas. De acuerdo con el paso b1 ) del procedimiento, un compuesto de fórmula (I) en donde R es SR', OR' y R-i, 2, Ra, Rb, Re. R_> rn y n son como se definió anteriormente, pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I), en donde R es halógeno, y R1, R2, Ra, Rb, Rc. Rd, m y n son como se definió anteriormente, con un alcohol o tiol R'OH o R'SH, en donde R' es como se definió anteriormente, en la presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidruro de sodio, metilato de sodio, ter-butilato de sodio, diisopropiletilamina, pi dina, piperidina, N-met¡lmorfolina, dimetilaminopiridina, y, si se necesita, en la presencia de un agente catalizador, tal como dicloruro de bis triciclohexilfosfin paladio (II), dicloruro de bis tri-o-tolllfosfin paladio (II), acetato de paladio (II), tris(dibencilidenaceton)dipaladio(0), [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferrocen]-dicloropaladio (II), y de un ligando adecuado, tal como, trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, triciciohexilo, difenilfosfinferroceno, en un solvente adecuado, tal como dimetilformamida, NMP, diclorometano, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, piridina, sulfóxido de dimetilo, a una temperatura que varía de -20°C a reflujo, durante un tiempo adecuado que varía de 15 minutos a 72 horas.

De acuerdo con el paso b1 ) del procedimiento, un compuesto de fórmula (I), en donde R es -COR', y Ri, R2, Ra> Rt» R_, R_, m y n son como se definió anteriormente, puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I), en donde R es halógeno y R1 , R2, Ra, Rt>, e, Rd, m y n son como se definió anteriormente, con una base adecuada, tal como n-butil litio, LDA (diisopropilamida de litio), sec-butil litio, t-butil litio, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin amida de litio, fenil litio, magnesio, bromuro de isopropilmagnesio en un solvente adecuado, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, n-hexano, ciclohexano, pentano, tolueno, DME (éter dimetílico de etilenglicol), sulfóxido de dimetilo en la presencia de una base, si se necesita, tal como TMEDA (?,?,?',?'-tetrametiletilendiamina), a una temperatura adecuada que varía de -78°C a temperatura ambiente, durante un tiempo que varía de 15 minutos a 3 horas; el derivado de litio resultante puede extinguirse con un agente electrofílico adecuado, tal como hidruro de trialquilarilestaño/monóxido de carbono, cloruros ácidos, fluoruros ácidos, bromuros ácidos, anhídridos, carbonatos, halo carbonatos, carbamatos, DMF, y si se necesita, en la presencia de un agente catalizador adecuado, tal como tetracis Pd(0), y de un agente coordinante adecuado, tal como ZnC , ZnBr2, CuCN.2LiCI, Cul, CuBr, CuBr.SMe2, a una temperatura adecuada que varía de aproximadamente -78°C a reflujo, durante un tiempo que varía de 15 minutos a aproximadamente 72 horas. De acuerdo con el paso b2) del procedimiento, un compuesto de fórmula (I) en donde R es yodo, B(OR'")2, SnR"", -COOR', -COR', alquilo de Ci-Ce y R-i, R2, Ra, b, Re, Rd, R', R"\ R"", m y n son como se definió anteriormente, puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I), en donde R es hidrógeno y R1, R2, Ra, b. Re, Rd, m y n son como se definió anteriormente, con un agente litiante adecuado, tal como n-butil litio, LDA, sec-butil litio, t-butil litio, 2,2,6, 6-tetrametilpiperidinamida de litio, fenil litio, en un solvente adecuado, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, n-hexano, ciclohexano, tolueno, DME, sulfoxido de dimetilo en la presencia de una base, si se necesita, tal como TMEDA, a una temperatura adecuada que varía de -78°C a temperatura ambiente, durante un tiempo que varía de 15 minutos a 3 horas; el derivado de litio resultante puede extinguirse con un agente electrofílico adecuado, tal como esteres trialquil borónicos, cloruro de trialquilestanilo, cloruros ácidos, fluoruros ácidos, bromuros ácidos, anhídridos, carbonatos, halo carbonatas, D F, yodo, aldehidos, cetonas, haluros de alquilo, en la presencia de un agente coordinante adecuado, tal como ZnCI2, ZnBr2, CuCN.2LiCI, Cul, CuBr, CuBr.SMe2 cuando se necesite, a una temperatura adecuada que varía de aproximadamente -78°C a reflujo, durante un tiempo que varía de 15 minutos a aproximadamente 72 horas. De acuerdo con el paso c) del procedimiento, un compuesto de fórmula (I) en donde R es un grupo arilo o alquenilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente, y R1, R2, Ra. Ro, Re, Rd, m y n son como se definió anteriormente, puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I), en donde R es B(OR'")2, SnR"", y R1 ( R2, Ra, Rb, Rc, Rd, R'", R"", m y n son como se definió anteriormente, con un haluro de arilo o una halógeno olefina adecuada, en la presencia de un agente catalizador adecuado, tal como tetracis paladio(O), dicloruro de bis trifenilfosfin paladio (II), dicloruro de bis triciclohexilfosfin paladio (II), dicloruro de bis tri-o-tolilfosfin paladio (II), acetato de paladio (II), tris(dibencilidenaceton)dipaladio (0), [1 ,1 '-bis (difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II), [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferrocen]-dicloroníquel (II), 1 ,4-bis(difenilfosfino)butan paladio (II), como carbonato de sodio, carbonato de cesio, carbonato de potasio, fosfato de potasio, trietilamina, hidróxido de sodio, fluoruro de cesio, ter-butilato de potasio, etilato de sodio, acetato de potasio, en un solvente adecuado, tales como 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, DMF, dimetoxietano, tolueno, metanol, etanol, agua, N-metilpirrolidona y, si es necesario, agregar un ligando adecuado, tal como tributilfosfina, trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, triciclohexilo, bifenil(dic¡clohexil)fosfina, bifenil(diter-butil)fosfina, difenilfosfinferroceno y/o sales de Cu(l) adecuadas, tales como Cul, Cu(l)tiofen-2-carboxilato, a una temperatura que varía de temperatura ambiente a reflujo, durante un tiempo adecuado que varía de 15 minutos a 72 horas. De acuerdo con el paso c) del procedimiento, un compuesto de fórmula (I) en donde R es un alquinilo de C2-C6 sustituido opcionalmente, y R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rj, m y n son como se definió anteriormente, puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I), en donde R es B(OR"')2, SnR"", y Ri, R2, Ra, Rb, Rc, d, R"'\ R"", m y n son como se definió anteriormente, con un 1-alquil(aril)tio-alquino, 1-yodo(bromo)alquino o 1 ,1-dibromo-1-alqueno adecuado, en la presencia de un agente catalizador adecuado, tal como tetracis paladio(O), dicloruro de bis trifenilfosfin paladio (II), dicloruro de bis triciclohexilfosfin paladio (II), dicloruro de bis tri-o-tolilfosfin paladio (II), acetato de paladio (II), tris(dibencilidenaceton)dipaladio (0), [1 ,1 -bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II), [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferrocen]-dicloroníquel (II), 1 ,4-bis(difenilfosfino)butan paladio (II) en un solvente adecuado, tal como 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, DMF, dimetoxietano, tolueno, metanol, etanol, agua, N-metilpirrolidona y, si se necesita, agregar un ligando adecuado, tales como tributilfosfina, trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, triciclohexilo, bifenil(diciclohexil)fosfina, bifenil(diter-butil)fosfina, difenilfosfinferroceno y/o sales de Cu(l) adecuadas, tales como Cul, tiofeno-2-carboxilato de Cu(l) a una temperatura que varía de temperatura ambiente a reflujo, durante un tiempo adecuado que varía de 15 minutos a 72 horas. De acuerdo con los pasos P y Pa del procedimiento, un compuesto de fórmula (III), en donde R, Ra, Rb, Rc, i¾, m y n son como se describió anteriormente, Ri es como se describió anteriormente pero no es hidrógeno y Q es un soporte sólido, puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I), en donde R, Ra, Rb, Rc, Rd, m y n son como se describió anteriormente, Ri es como se describió anteriormente pero no es hidrógeno y R2 es hidrógeno (paso P) o es diferente de hidrógeno (paso Pa), con un soporte sólido adecuado tal como un soporte polimérico, como resina de poliisocianato poliestirénico, resina de cloruro de 2-cloro-tritilo, resina de cloruro de tritilo, resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo, bromo-4-metoxifenil)metil poliestireno o lo similar, las cuales son todas conocidas de manera convencional en este campo, en la presencia, cuando se necesita, de una base adecuada, tal como diisopropiletilamina, trietilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o 2-ter-butilimino-2-dietilamino-1 ,3-dimetilperhidro-1 ,3,2-diaza-fosforina, en un solvente adecuado tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidinona, sulfóxido de dimetilo y lo similar, a una temperatura que varía de temperatura ambiente a 50°C, durante un tiempo adecuado que varía de 10 minutos a 90 horas. De acuerdo con el paso b1a) del procedimiento, un compuesto de fórmula (I) pueden convertirse en un compuesto diferente de fórmula (I), mediante los pasos análogos a los pasos b1 ) descritos en la presente para la conversión de un compuesto de fórmula (I) en un compuesto diferente de fórmula (I). De acuerdo con el paso B del procedimiento, un compuesto de fórmula (E) puede convertirse en un compuesto diferente de fórmula (III) mediante los pasos análogos a los pasos b1 ), b2), c) y d) descritos en la presente, para la conversión de un compuesto de fórmula (I) en un compuesto diferente de fórmula (I). De acuerdo con el paso D del procedimiento, un compuesto de fórmula (I), en donde R, Ra, Rb, Rc, R<j, m y n son como se describió anteriormente, Ri es como se describió anteriormente y R2 es hidrógeno, puede obtenerse escindiendo un compuesto (III) en donde R, Ra, Rb, Rc, Rd, m y n son como se describió anteriormente, R1 es como se describió anteriormente y Q es un soporte sólido, de acuerdo con métodos hidroliticos convencionales en la presencia de un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fluorhídrico, o en la presencia de una base adecuada, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, piperidina, o en la presencia de otros agentes hidroliticos, tales como fluoruro de tetrabutil amonio, cloruro de trimetil sililo, en un solvente adecuado tal como diclorometano, cloroformo, metanol, etanol, trifluoroetanol, dioxano, a una temperatura que varía de temperatura ambiente a 70°C, durante un tiempo adecuado que varía de 10 minutos a 90 horas. R2 es, de acuerdo con el paso E del procedimiento, un compuesto de fórmula (I), en donde R, Ra, R , Rc, Rd, m y n are como se describió anteriormente, Ri es como se describió anteriormente y 2 es hidrógeno, puede convertirse en otro compuesto diferente de fórmula (I), la conversión se lleva a cabo de varias maneras, dependiendo de los significados de los sustituyentes y la presencia de otros sustituyentes en la molécula. Por ejemplo, mediante esta conversión, puede obtenerse un compuesto de fórmula (I), en donde R2 es como se definió anteriormente pero no es hidrógeno. De acuerdo con el paso d) del procedimiento, la conversión de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto diferente de fórmula (I), puede llevarse a cabo de varias maneras, dependiendo de los significados de los sustituyentes y la presencia de otros sustituyentes en la molécula. Por ejemplo, una conversión puede ser una hidrólisis, una aminación reductora, una arilación, una alquilación, una aminación, una sustitución nucleofílica, una reducción catalítica, una oxidación, una reducción, una condensación con un reactivo apropiado o una combinación de estas reacciones. Como un ejemplo, los compuestos de fórmula (I) o (III), en donde Ri es -COO'Bu, pueden hidrolizarse a los compuestos correspondientes de fórmula (I), en donde Ri es H, mediante el tratamiento con un ácido adecuado, por ejemplo, ácido trifluoroacético o clorhídrico. Hasta ahora, ninguno de los compuestos anteriores de fórmula (I) o (III), en donde Ri es un átomo de hidrógeno, puede convertirse fácilmente a los derivados alquilados, adiados, sulfonados o arilados correspondientes. Las reacciones se llevan a cabo de acuerdo con las técnicas convencionales, por ejemplo, haciendo reaccionar de manera apropiada el derivado de amino (I) o (III), en donde Ri es hidrógeno, con agentes alquilantes, acilantes, sulfonilante o arilantes y lo similar. En particular, un compuesto de fórmula (I) o (III), en donde Ri se selecciona de R' diferente de hidrógeno, -COR', -COOR', -CONR'R", -S02R\ o -S02NR'R", en donde R' y R" tienen los significados reportados anteriormente; R, R2 y Ra, Rt>, Re, Rd, m y n son como se definió anteriormente, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (III), que tiene R1 igual a hidrógeno, con un compuesto de fórmula (IV) R X (IV) en donde Ri es como se definió anteriormente, pero no es hidrógeno y X es un grupo saliente adecuado, de manera preferida flúor, cloro, bromo o yodo. La reacción anterior puede llevarse a cabo de acuerdo con los procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica para acilar, sulfonilar, alquilar o arilar grupos amino, por ejemplo, en la presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina, en un solvente adecuado tal como sulfóxido de dimetilo, tolueno, diclorometano, cloroformo, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo o ?,?-dimetilforrnamida, a una temperatura que varia de aproximadamente -10°C a reflujo, y durante un tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96 horas. Un compuesto de fórmula (I) o (III), en donde Ri es un grupo arilo, R, R2 y Ra, Rb, Rc, Rd, m y n son como se definió anteriormente, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (III), que tiene Ri igual a hidrógeno con un compuesto de fórmula (V) R X (V) en donde Ri es un grupo arilo y X es como se definió anteriormente. La reacción anterior puede llevarse a cabo de acuerdo con procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica para arilar grupos amino, por ejemplo, en la presencia de un catalizador adecuado cuando se necesite, tal como tetracis paladio(O), cloruro de bistrifenilfosfin paladio (II), dicloruro de bis triciclohexilfosfin paladio (II), dicloruro de bis tri-o-tolilfosfin paladio (II), acetato de paladio (II), tris(dibencilidenaceton)dipalad¡o (0), [1 ,1 -bis(d¡fen¡lfosfino)ferrocen]d¡cloropaladio (II), como carbonato de sodio, carbonato de cesio, carbonato de potasio, fosfato de potasio, trietilamina, hidróxido de sodio, fluoruro de cesio, ter-butilato de potasio, ter-butilato de sodio, etilato de sodio, acetato de potasio, en un solvente adecuado, tal como 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, DMF, sulfóxido de dimetilo, dimetoxietano, tolueno, metanol, etanol, agua, N-metilpirrolidona y agregando un ligando adecuado, tal como tributilfosfina, trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, triciclohexilo, bifenil(diciclohexil)fosfina, bifenil(diter-butil)fosfina, difenilfosfinferroceno, BINAP [(2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo], y agregando, cuando se necesite, un agente catalizador de transferencia de fase, tal como 18-corona-6, a una temperatura que varía de temperatura ambiente a reflujo, durante un tiempo adecuado que varía de 15 minutos a 72 horas. De lo anterior, está claro para la persona con experiencia en al técnica que la preparación de los compuestos de fórmula (I) o (III), que tienen Ri igual a -S02NR'R", puede realizarse realmente como se describió anteriormente o, de manera alterna, haciendo reaccionar de manera apropiada un compuesto de (I) o (III), que tiene R-\ igual a -SO2NHR', con cualquier porción alquilante adecuada, de acuerdo con metodologías bien conocidas para preparar sulfonamidas disustituidas. Un compuesto de fórmula (I) o (III), en donde Ri es un grupo -CONHR', R' tiene los significados reportados anteriormente, diferentes de hidrógeno, R, R2 y Ra, Rt>, e. ¾, m y n son como se definió anteriormente, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (III) que tiene igual a hidrógeno, con un compuesto de fórmula (VI) R'-NCO (VI) en donde R' es como se definió anteriormente pero no es hidrógeno, para obtener un compuesto correspondiente de fórmula (I) o (III), que además puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (VII) R"-X (VII) en donde R" es como se definió anteriormente, diferente de hidrógeno, y X es como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (I) o (III), en donde Ri es -CONR'R", en donde R' y R" son como se definió anteriormente pero no son un átomo de hidrógeno. La reacción entre los compuestos (I) o (III) anteriores con un compuesto de fórmula (VII), puede llevarse a cabo en la presencia de una base terciaria, tal como trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina o piridina, en un solvente adecuado, tal como tolueno, diclorometano, cloroformo, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo o ?,?-dimetilformamida, a una temperatura que varía de aproximadamente -10°C a reflujo y durante un tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas. La conversión óptica posterior de un compuesto de fórmula (I) o (III), que tiene Ri igual a -CONHR' en un derivado correspondiente que tiene Ri igual a -CONR'R", se lleva a cabo de acuerdo con los métodos convencionales utilizados para preparar los derivados de ureido disustituidos.

Un compuesto de fórmula (I) o (III), en donde R-i es un grupo -CONR'R", R' y R" tienen los significados reportados anteriormente diferentes de hidrógeno, R, R2 y Ra, Rt>. Re, ¾, m y n son como se definió anteriormente, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (III) que tiene Ri igual a hidrógeno con 4-nitrofenilcloroformiato, y posteriormente con un compuesto de fórmula (VIII) R'R"NH (VIII) en donde R' y R" son como se definió anteriormente pero no son hidrógeno.

La reacción se lleva a cabo de acuerdo con métodos convencionales utilizados para preparar los derivados de ureido disustituidos.

De manera alterna, un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (III), que tiene igual a hidrógeno, puede hacerse reaccionar bajo condiciones reductoras con un compuesto de fórmula (IX) R'-CHO (IX) en donde R' es como se definió anteriormente pero no es hidrógeno, para obtener un compuesto correspondiente de fórmula (I) o (III), en donde R' es un grupo -CH2R' y R' es como se definió anteriormente pero no es hidrógeno. La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano o acetonitrilo, opcionalmente en la presencia de ácido acético, etanol o metanol como cosolventes, a una temperatura que varía de aproximadamente -10°C a reflujo y durante un tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 días.

Los agentes reductores convencionales en el medio de reacción son, por ejemplo, borohidruro de sodio, triacetoxi borohidruro de sodio, y lo similar. En un ejemplo adicional, cualquiera de los compuestos de fórmula (I) o de fórmula (III), en donde uno o más de Ra, Rb, Rc y d es -CH2OH, puede prepararse de manera conveniente iniciando con un derivado protegido correspondiente que tiene uno o más de Ra, Rb, Rc y Rd tales como -CH2-0-S¡ (Me)2tBu o -CH2-0-Ph. La reacción se lleva a cabo de acuerdo con técnicas convencionales, por ejemplo, en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, ?,?-dimetilformamida, cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano, metanol, etanol o acetonitrilo, a una temperatura que varía de aproximadamente -10°C a reflujo, y durante un tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas con una fuente de fluoruro adecuada, por ejemplo fluoruro de tetrabutilamonio. De igual manera, los compuestos anteriores de fórmula (I) o (III), que tienen uno o más de Ra, Rb, Rc y d igual a -CH2OH, pueden hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (Vil') R'-X (Vil') en donde R' es como se definió anteriormente pero no es hidrógeno, y X es como se definió anteriormente, para obtener los compuestos correspondientes, en donde uno o más de Ra, Rb, c y Rd son un grupo -CH2OR', en donde R' es como se definió anteriormente pero no es hidrógeno.

Esta última reacción puede llevarse a cabo en la presencia de una base, tal como hidruro de sodio, ?,?-diisopropiletilamina o piridina, en un solvente adecuado, tal como tolueno, diclorometano, cloroformo, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo o ?,?-dimetilformamida, a una temperatura que varia de aproximadamente -10°C a reflujo. De una manera análoga, un compuesto de fórmula I, en donde R2 es hidrógeno, puede convertirse en otro compuesto de fórmula I, en donde F¾ es como se definió anteriormente, pero no es un átomo de hidrógeno. El compuesto inicial de fórmula (II) es conocido o puede prepararse iniciando con compuestos conocidos utilizando métodos de preparación conocidos, por ejemplo, aquéllos descritos en WO02/12242. Como será fácilmente apreciado por el experto en la técnica, cuando se preparan los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, los grupos funcionales opcionales dentro de los materiales de inicio o los intermediarios de los mismos, que pueden dar origen a reacciones laterales indeseadas, necesitan protegerse de manera adecuada, de acuerdo con técnicas convencionales. De igual manera, la conversión de éstos últimos en los compuestos desprotegidos libres, puede llevarse a cabo de acuerdo con los procedimientos conocidos. Los reactivos citados anteriormente del procedimiento, es decir, ácidos arilborónicos, ésteres arilborónicos, ácidos alquenilborónicos, ésteres alquenilborónicos, hidruro de triarilestaño, cloruros ácidos, fluoruros ácidos, anhídridos, carbonates, halo carbonates, alquinos, haluros de arilo, halógeno alquenos y los compuestos de fórmulas (IV), (V), (VI), (VII), (VII'), (VIII) y (IX), son conocidos o pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos. Como también se apreciará fácilmente por el experto en la técnica, cuando se preparan los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, de acuerdo con los pasos a)-c), cada uno de los reactivos citados anteriormente puede reemplazarse por el reactivo soportado en polímero correspondiente. Además de lo anterior, también está claro para el experto en la técnica, que los compuestos de fórmula (I) de la invención, pueden prepararse de manera ventajosa combinando las reacciones descritas anteriormente de una manera combinatoria, por ejemplo, de acuerdo con las técnicas de síntesis de fase sólida (SPS), para obtener una biblioteca de química combinatoria de compuestos de fórmula (I). Por lo tanto, un objeto adicional de la invención, es una biblioteca de dos o más compuestos de fórmula (I): en donde R, R-> , R2, Ra, Rb, Rc, Rd, m y n son como se definió anteriormente, que puede obtenerse iniciando con uno o más compuestos soportados en un soporte sólidos de fórmula (III), como se definió anteriormente.

Farmacología Los compuestos de fórmula (I) son activos como inhibidores de la proteína cinasa y por lo tanto, son útiles, por ejemplo, para restringir la proliferación no regulada de células tumorales. En terapia, pueden utilizarse en el tratamiento de varios tumores, tales como aquéllos reportados al principio, así como en el tratamiento de otros trastornos proliferativos celulares, tales como soriasis, proliferación vascular de las células lisas asociada con aterosclerosis y estenosis y restenosis posquirúrgica, y en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

La actividad inhibidora de los inhibidores de cdk/ciclina putativos y la potencia de los compuestos seleccionados, se determina a través de un método de ensayo basado en el uso de la tecnología SPA (Amersham Pharmacia Biotech). El ensayo consiste de la transferencia de una porción de fosfato marcada con radiactividad por la cinasa a un sustrato biotinilado. El producto biotinilado marcado con 33P resultante, se deja unir a perlas de SPA cubiertas con estreptavidina (capacidad de biotina 130 pmol/mg), y la luz emitida se midió en un contador de centelleo.

Inhibición del ensayo de la actividad de cdk27ciclina Reacción de la cinasa Un sustrato interno de histona biotinilada H1 4 µ? (Sigma # H-5505), ATP 10 µ? (0.1 micraCi ?33?-???), complejo Ciclina A/CDK2 1.1 nM, inhibidor en un volumen final de amortiguador de 30 µ? (TRIS HCI 10 mM pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml de BSA), se agregaron a cada pozo de un fondo de 96 U. Después de la incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo por la adición de 100 µ? de amortiguador de PBS que contiene EDTA 32 mM, ATP frío 500 µ?, Tritón X100 al 0.1 % y 10 mg/ml de perlas de SPA recubiertas con estreptavidina. Después de 20 minutos de incubación, se extrajeron 110 µ?_ de suspensión, y se transfirieron a OPTIPLATE de 96 pozos que contienen 100 µ? de CsCI 5M. Después de 4 horas, las placas se leyeron durante 2 minutos en un lector de radiactividad Top-Count de Packard.

Determinación de la CI50 Los inhibidores se probaron a diferentes concentraciones que varían de 0.0015 a 10 µ?. Los datos experimentales se analizaron mediante el programa de computadora GraphPad Prizm, utilizando la ecuación logística de cuatro parámetros: y = fondo+(parte super¡or-fondo)/(1 + 0A((logCI50-x)* pendiente)) en donde x es el logaritmo de la concentración del inhibidor, y es la respuesta; y empieza en el fondo y va a la parte superior con una forma sigmoide.

Cálculo de Ki: Método experimental: La reacción se llevó a cabo en amortiguador (Tris 10 mM, pH 7.5, MgCI2 10 mM, BSA 0.2 mg/ml, DTT 7.5 mM), que contiene enzima, histona y ATP 3.7 nM (relación constante de ATP frío/marcado 1/3000). La reacción se detuvo con EDTA y el sustrato se capturó en una fosfomembrana (placas de 96 pozos Multiscreen de Millipore). Después de un lavado extenso, las placas multiscreen se leyeron en un top counter. Se midió el control (tiempo cero) para cada concentración de ATP e histona.

Diseño experimental: Las velocidades de reacción se miden a cuatro concentraciones de ATP, sustrato (histona) e inhibidor. Se diseñó una matriz de concentración de 80 puntos alrededor de los valores Km respectivos de ATP y de sustrato, y los valores de CI50 del inhibidor (0.3, 1 ,3, 9 veces los valores Km o de CI50). Un experimento preliminar del curso del tiempo en ausencia del inhibidor y a diferentes concentraciones de ATP y el sustrato, permite la selección de un tiempo del punto final único (10 minutos), en el intervalo lineal de la reacción para el experimento de la determinación de Ki.

Estimado del parámetro cinético: Los parámetros cinéticos se estimaron mediante regresión no lineal de mínimos cuadrados simultánea, utilizando la [Ec. 1] (inhibidor competitivo con respecto a ATP, mecanismo aleatorio), utilizando el conjunto de datos completo (80 puntos): Vm » A » B [Ec. l] a » Ka » Kb + a * Ka » B + a * Kb » A + A » B + * — < Kb + ~ Ki en donde A = [ATP], B = [Sustrato], I = [inhibidor], Vm = velocidad máxima, Ka, Kb, Ki las constantes de disociación del ATP, el sustrato y el inhibidor respectivamente, a y ß el factor de cooperatividad entre el sustrato y la unión de ATP y el sustrato y la unión del inhibidor, respectivamente. Además, los compuestos seleccionados están caracterizados en un panel de cinasa ser/thre relacionadas estrictamente a un ciclo celular (cdk2/ciclina E, cdkl/ciclina B1 , cdk5/p25, cdk4/ciclina D1), y también para especificidad en MAPK, PKA, EGFR, IGF1-R, Aurora-2 y Cdc 7.

Ensayo de inhibición de la actividad de la cdk2/Ciclina E Reacción de la cinasa: Un sustrato interno de histona biotinilada H1 10 µ? (Sigma # H-5505), ATP 30 µ? (0.3 microCi ?33?-???), complejo GST-Ciclina E/CDK2 4 nM, inhibidor en un volumen final de amortiguador de 30 µ? (TRIS HCI 10 mM pH 7.5, MgC 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml de BSA), se agregaron a cada pozo de un fondo de 96 U. Después de la incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo por la adición de 100 µ? de amortiguador de PBS que contiene EDTA 32 mM, ATP frío 500 µ?, Tritón X100 al 0.1 % y 10 mg/ml de perlas de SPA recubiertas con estreptavidina. Después de 20 minutos de incubación, se extrajeron 10 µL· de suspensión, y se transfirieron a OPTIPLATE de 96 pozos que contienen 100 µ? de CsCI 5M. Después de 4 horas, las placas se leyeron durante 2 minutos en un lector de radiactividad Top-Count de Packard.

Determinación de la CI50: Véase lo anterior.

Ensayo de inhibición de la actividad de la cdkl/Ciclina B1 Reacción de la cinasa: Un sustrato interno de histona biotinilada H1 4 µ? (Sigma # H-5505), ATP 20 µ? (0.2 microCi ?33?-???), complejo Ciclina B/CDK1 3 nM, inhibidor en un volumen final de amortiguador de 30 µ? (TRIS HCI 10 m pH 7.5, MgC 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml de BSA), se agregaron a cada pozo de un fondo de 96 U. Después de 20 minutos de incubación a ta, la reacción se detuvo por la adición de 100 µ? de PBS + EDTA 32 mM + Tritón X100 + ATP 500 µ? que contiene 1 mg de perlas de SPA. A continuación, un volumen de 110 µ?_ se transfirió a Optiplate. Después de 20 minutos de incubación para la captura del sustrato, se agregaron 100 µ? de CsCI 5M para permitir la estratificación de las perlas en la parte superior de la Optiplate y se dejó reposar 4 horas antes del conteo de la radiactividad en el instrumento Top-Count.

Determinación de la CI50: Véase lo anterior.

Ensayo de inhibición de la actividad de la cdk5/p25 El ensayo de inhibición de la actividad de la cdk5/p25 se realizó de acuerdo con el siguiente protocolo.

Reacción de la cinasa: Un sustrato interno de histona biotinilada H1 10 µ? (Sigma # H-5505), ATP 30 µ? (0.3 microCi ?33?-???), complejo CDK5/p25 15 nM, inhibidor en un volumen final de amortiguador de 30 µ? (TRIS HCI 10 mM pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml de BSA), se agregaron a cada pozo de un fondo de 96 U. Después de la incubación durante 35 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo por la adición de 100 µ? de amortiguador de PBS que contiene EDTA 32 mM, ATP frío 500 µ?, Tritón X100 al 0.1 % y 10 mg/ml de perlas de SPA recubiertas con estreptavidina. Después de 20 minutos de incubación, se extrajeron 110 µ?. de suspensión, y se transfirieron a OPTIPLATE de 96 pozos que contienen 100 µ? de CsCI 5M. Después de 4 horas, las placas se leyeron durante 2 minutos en un lector de radiactividad Top-Count de Packard.

Determinación de la CI50: Véase lo anterior.

Ensayo de inhibición de la actividad de la cdk4/Ciclina D1 Un sustrato de GST-Rb de ratón 0.4 µ? (769-921 ) (#; sc-4112 de Santa Cruz), ATP 10 µ? (0.5 microCi ?33?-???), 100 ng de GST-cdk4/GST-Ciclina D1 expresada en vaculovirus, concentraciones adecuadas de inhibidor en un volumen final de amortiguador de 50 µ? (TRIS HCI 10 mM pH 7.5, MgCb 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml de BSA), se agregaron a cada pozo de un fondo de 96 U. Después de 40 minutos de incubación a 37°C, la reacción se detuvo por la adición de 20 µ? de EDTA 120 mM.

Captura: 60 µ? se transfirieron de cada pozo a una placa MultiScreen, para permitir que el sustrato se una a un filtro de fosfocelulosa. A continuación las placas se lavaron 3 veces con 150 µ?/???? de PBS libre de Ca++/Mg++ y se filtraron mediante un sistema de filtración MultiScreen.

Detección: Los filtros se dejaron secar a 37°C, a continuación se agregaron 100 µ?/???? de centelleante y el fragmento Rb marcado con 33P se detectó mediante el conteo de la radiactividad en un instrumento Top-Count.

Determinación de la CI50: Véase lo anterior.

Ensayo de inhibición de la actividad de la MAPK Reacción de la cinasa Un sustrato interno de MBP biotinilada 10 µ (Sigma # M-1891 ), ATP 15 µ? (0.15 microCi ?33?-???), 30 ng de GST-MAPK (Upstate Biothecnology # 14-173), inhibidor en un volumen final de amortiguador de 30 µ? (TRIS HCI 10 mM pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml de BSA), se agregaron a cada pozo de un fondo de 96 U. Después de 35 minutos de incubación a temperatura ambiente, la reacción se detuvo por la adición de 100 µ? de PBS que contiene EDTA 32 mM, ATP 500 µ? frío, Tritón X100 al 0.1 % y 10mg/ml de perlas de SPA recubiertas con estreptavidina. Después de 20 minutos de incubación se extrajeron 110 µ?_ de suspensión y se transfirieron a OPTIPLATE de 96 pozos que contienen 100 µ? de CsCI 5M. Después de 4 horas, las placas se leyeron durante 2 minutos en un lector de radiactividad Top-Count.

Determinación de la CI50: Véase lo anterior.

Ensayo de inhibición de la actividad de la PKA Reacción de la cinasa Un sustrato interno de histona biotinilada H1 10 µ? (Sigma # H-5505), ATP 10 µ? (0.2 microCi ?33?-???), 0.45 U PKA (Sigma # 2645), inhibidor en un volumen final de amortiguador de 30 µ? (TRIS HCI 10 mM pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml de BSA), se agregaron a cada pozo de un fondo de 96 U. Después de incubación durante 90 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo por la adición de 100 µ? de PBS que contiene EDTA 32 mM, ATP 500 µ? frío, Tritón X100 al 0.1 % y 10mg/ml de perlas de SPA recubiertas con estreptavidina. Después de 20 minutos de incubación se extrajeron 110 µL· de suspensión y se transfirieron a OPTIPLATE de 96 pozos que contienen 100 µ? de CsCI 5M. Después de 4 horas, las placas se leyeron durante 2 minutos en un lector de radiactividad Top-Count.

Determinación de la CI50: Véase lo anterior.

Ensayo de inhibición de la actividad de la EGFR Reacción de la cinasa Un sustrato interno de MBP biotinilada 10 µ? (Sigma # M-1891 ), ATP 2 µ? (0.04 microCi ?33?-???), 36 ng de GST-EGFR expresada en células de insecto, inhibidor en un volumen final de amortiguador de 30 µ? (Hepes 50 mM pH 7.5, gCI2 3 mM, MnCI2 3 mM, DTT 1 mM, NaV03 3 µ? + 0.2 mg/ml de BSA) se agregaron a cada pozo de un fondo de 96 U. Después de incubación durante 20 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo por la adición de 100 µ? de PBS que contiene EDTA 32 mM, ATP 500 µ? frío, Tritón X100 al 0.1 % y 10mg/ml de perlas de SPA recubiertas con estreptavidina. Después de 20 minutos de incubación se extrajeron 110 µ? de suspensión y se transfirieron a OPTIPLATE de 96 pozos que contienen 100 µ? de CsCI 5M. Después de 4 horas, las placas se leyeron durante 2 minutos en un lector de radiactividad Top-Count.

Determinación de la CI50: Véase lo anterior.

Ensayo de inhibición de la actividad de la IGF1-R El ensayo de inhibición de la actividad de la IGF1 -R se realizó de acuerdo con el siguiente protocolo.

Activación de la enzima La IGF1-R debe activarse mediante la autofosforilación antes de iniciar el experimento. Justo antes del ensayo, una solución concentrada de la enzima (694 nM) se incubó durante media hora a 28°C en la presencia de ATP 100 µ? y se llevó a continuación a la dilución de trabajo en el amortiguador indicado.

Reacción de la cinasa Un sustrato de péptido IRS1 biotinilado 10 µ? (PRIMM), inhibidor 0-20 µ?, ATP 6 µ?, 1 microCi ?33?-???), y GST-IGF1-R 6 nM (preincubado durante 30 minutos a temperatura ambiente con ATP 60 µ? frio9 en un volumen final de amortiguador de 30 µ? (HEPES 50 mM pH 7.9, MnCI2 3 mM, DTT 1 mM, NaVC>3 3 M) se agregaron a cada pozo de una placa de fondo de U de 96 pozos. Después de incubación durante 35 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo por la adición de 100 µ? de PBS que contiene EDTA 32 mM, ATP 500 µ? frío, Tritón X100 al 0.1 % y 10mg/ml de perlas de SPA recubiertas con estreptavidina. Después de 20 minutos de incubación se extrajeron 1 10 µ?_ de suspensión y se transfirieron a OPTIPLATE de 96 pozos que contienen 100 µ? de CsCI 5M. Después de 4 horas, las placas se leyeron durante 2 minutos en un lector de radiactividad Top-Count.

Ensayo de inhibición de la actividad de la Aurora-2 Reacción de la cinasa Péptido biotilinado 8 µ? (4 repeticiones de LRRWSLG), ATP 10 µ? (0.5 µ?? ?33?-???), 7.5 ng de Aurora 2, inhibidor en un volumen final de amortiguador de 30 µ? (HEPES 50 mM pH 7.0, MgCI2 10 mM, DTT 1 mM, 0.2 mg/ml de BSA, ortovanadato 3 µ ) se agregaron a cada pozo de una placa de fondo de U de 96 pozos. Después de incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo y el péptido biotilinado se capturó agregando 100 µ? de suspensión de perlas.

Estratificación Se agregaron 100 µ? de CsCI 5M a cada pozo y se dejaron reposar 4 horas antes de que la radiactividad se contara en un instrumento Top-Count.

Determinación de la CI50: Véase lo anterior.

Ensayo de inhibición de la actividad de la Cdc7/dbf4 El ensayo de inhibición de la actividad de la Cdc7/dbf4 se realiza de acuerdo con el siguiente protocolo. El sustrato Biotin-MCM2 es transfosforilado por el complejo Cdc7/Dbf4 en la presencia de ATP con trazas de ? 3-???. El sustrato Biotin- CM2 fosforilado es capturado a continuación por perlas SPA recubiertas con Estreptavidina y el grado de la fosforilación se evalúa mediante el conteo de ß. El ensayo de inhibición de la actividad de la Cdc7/dbf4 se realizó en placas de 96 pozos de acuerdo con el siguiente protocolo. A cada pozo de la placa se le agregó: 10 µ? de sustrato (MCM2 biotilinado, concentración final de 6 µ?) 10 µ? de enzima (Cdc7/Dbf4, concentración final 17.9 nM) 10 µ? de compuesto de prueba (12 concentraciones que se incrementan en el intervalo de nM a µ? para generar una curva de dosis-respuesta) - 10 µ? de una mezcla de ATP frío (concentración final de 2 µ?) y ATP radiactivo (relación molar de 1/5000 con ATP frío ) se utilizaron a continuación para iniciar las reacciones, que se dejaron tener lugar a 37°C.

El sustrato, la enzima y el ATP se diluyeron en HEPES 50 mM pH 7.9 que contiene MgCI2 15 mM, DTT 2 mM, NaV03 3 µ?, glicerofosfato 2mM y 0.2mg/ml de BSA. El solvente para los compuestos de prueba también contenía DMSO al 10%. Después de la incubación durante 60 minutos, la reacción se detuvo agregando a cada pozo 100 µ? de PBS pH 7.4 que contiene EDTA 50 mM, ATP 1 mM frío, Tritón X100 al 0.1% y 10mg/ml de perlas de SPA recubiertas con estreptavidina. Después de 20 minutos de incubación se extrajeron 110 µ?_ de suspensión y se transfirieron a OPTIPLATE de 96 pozos que contienen 100 µ? de CsCI 5M. Después de 4 horas, las placas se leyeron durante 2 minutos en un lector de radiactividad Top-Count de Packard.

Determinación de la CI50: Véase lo anterior. Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, adecuados para la administración a un mamífero, por ejemplo, a humanos, puede administrarse mediante las rutas usuales y el nivel de dosificación depende de la edad, peso, condiciones del paciente y la ruta de administración. Por ejemplo, una dosis adecuada adaptada para la administración oral de un compuesto de fórmula (I), puede variar de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg por dosis, de 1 a 5 veces al día. Los compuestos de la invención pueden administrarse en una variedad de formas de dosificación, por ejemplo, oralmente, en la forma de tabletas, cápsulas, tabletas recubiertas con azúcar o con una película, soluciones o suspensiones líquidas; rectalmente en forma de supositorios; parenteralmente, por ejemplo, intramuscularmente o mediante inyección o infusión intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal. Además, los compuestos de la invención pueden administrarse como agentes únicos o de manera alterna, en combinación con tratamientos anticancerígenos conocidos, tales como régimen de terapia con radiación o quimioterapia, en combinación con agentes citostáticos o citotóxicos, agentes del tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes del tipo interferón, inhibidores de la ciclooxigenasa (por ejemplo, inhibidores de la COX-2), inhibidores de la metalomatrizproteasa, inhibidores de la telomerasa, inhibidores de la tirosina cinasa, agentes del receptor del factor anticrecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes antiangiogénesis, inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de la trayectoria de transducción de la señal ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de las cdks, agentes que se unen a la tubulina, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, y lo similar. Como un ejemplo, los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con uno o más quimioagentes terapéuticos tales como, por ejemplo, exemestano, formestano, anastrozol, letrozol, fadrozol, taxano, derivados de taxano, taxanos encapsulados, CPT-11 , derivados de camptotecina, glucósidos de antraciclina, por ejemplo, doxorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, etopósido, navelbina, vinblastina, carboplatina, cisplatina, estramustina, celecoxib, tamoxifeno, raloxifeno, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, Herceptina, y lo similar, opcionalmente dentro de formulaciones liposomales de los mismos. Si se formulan como una dosis fija, tales productos en combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro del intervalo de dosificación aprobado. Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse secuencialmente con agentes anticancerígenos conocidos, cuando una formulación en combinación no es apropiada. Por lo tanto, un objeto adicional de la invención es un producto o equipo que comprende el compuesto de fórmula (I) de la invención y uno o más quimioagentes terapéuticos para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia anticancerígena o para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares. La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención se preparan usualmente siguiendo los métodos convencionales y se administran en una forma farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, sucrosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de papa; lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, esteárico, estearato de magnesio o calcio y/o polietilen glicoles; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidones, goma arábica, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinil pirrolidona; agentes disgregantes, por ejemplo, un almidón, algínico, alginatos o almidón glicolato sódico; mezclas efervescentes; tintes; edulcorantes; agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos, sulfatos de laurilo y en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas utilizadas en formulaciones farmacéuticas. Tales preparaciones farmacéuticas pueden fabricarse de manera conocida, por ejemplo, por medio de procedimientos de mezclado, granulación, formación de tabletas, recubrimiento con azúcar o recubrimiento con películas. Las dispersiones líquidas para la administración oral pueden ser, por ejemplo, jarabes, emulsiones y suspensiones. Los jarabes pueden contener como portador, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol. Las suspensiones y emulsiones pueden contener como portador, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico.

Las suspensiones o soluciones para las inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo, propilen glicol, y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína. Las soluciones para las inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener como portador, por ejemplo, agua estéril o de manera preferida, pueden estar en forma de soluciones salinas isotónicas acuosas estériles o pueden contener como un portador, propilen glicol. Los supositorios pueden contener, junto con el compuesto activo, un portador aceptable, por ejemplo, manteca de cacao, polietilen glicol, un tensioactivo de un éster graso de polioxietilen sorbitan o lecitina.

Métodos generales Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitarla.

Condiciones de la HPLC El instrumento LCMS comprende: Bomba binaria Hewlett Packard 1312A Tomador de muestras automático Gilson 215 equipado con una jeringa de 1ml Detector Evaporativo de la Dispersión de la Luz PL1000 de Polymer Labs Espectrómetro de masas Micromass ZMD operando en el modo de ionización positiva por electrorrocío. El eluyente LC se divide y aproximadamente 200 µ?/minuto entra al espectrómetro de masas, 800 µ?/minuto al ELS. Los instrumentos se controlar realmente utilizando un programa Micromass MassLynx 3.5 bajo Windows NT4.0 Condiciones de la HPLC Fase móvil: Acuosa - Agua + Acido trifluoroacético al 0.1 % Orgánica - Acetonitrilo + Acido trifluoroacético al 0.1 % Gradiente: Tiempo de la corrida: 2.4 minutos Velocidad de flujo: 1 ml/minuto Volumen de inyección: 3 µ? Temperatura de la columna: ambiente (20°C) Columna: 50 x 2.0 mm Hypersil C18 BDS; 5 µ?? Detector ELS Temperatura del Nebulizador 80°C Temperatura de evaporación 90°C Flujo de Gas 1.5 l/hr Detector MS m/z 150-800 @ 0.5 segundos/barrido, 0.1 segundos de retardo interbarrido Voltaje del cono 25V, Temperatura de la Fuente 140°C Gas de Secado 350 l/hr Como se indicó anteriormente, varios compuestos de fórmula (I) de la invención se han sintetizado en paralelo, de acuerdo a técnicas de química combinatoria. A este respecto, algunos compuestos así preparados se han identificado de manera conveniente y no ambigua, mediante el sistema de codificación de los cuadros l-lll, junto con el tiempo de retención de la HPLC y la masa. Cada código, que identifica un solo compuesto específico de fórmula (I), consiste de tres unidades A-M-B. A representa cualquier sustituyente R- [véase la fórmula (I)] y está unido directamente al resto de la porción de pirrolopirazol, para obtener derivados de pirrolopirazol que están sustituidos en la posición 3 (A-M-B); cada radical A (sustituyente) está representado en el siguiente cuadro I.

B representa cualquier sustituyente Ri - [véase la fórmula (I)] y está unido al resto de la porción de pirrolopirazol a través de un átomo de nitrógeno, para obtener derivados de pirrolopirazol que están sustituidos en la posición 5 (A- -B); cada radical B (sustituyente) está representado en el siguiente cuadro II. M se refiere al núcleo central de la porción divalente de pirrolopirazol y está sustituido por los grupos A y B. Para facilidad de referencia, cada uno de los grupos A o B de los cuadros I y II se ha identificado con la fórmula química apropiada, indicando también el punto de unión con el resto de la molécula M. Sólo como un ejemplo, el compuesto A7-M-B30 del cuadro III (véase la entrada 133) representa un pirrolopirazol M que está sustituido en la posición 3 (enlace directo) mediante el grupo A7 y en la posición 5 (a través del grupo N) mediante el grupo B30.

CUADRO I- GRUPO A CUADRO ll-GRUPOS B Código Fragmento B145 O . O Y EJEMPLO 1 Preparación de 5-ter-but¡loxicarbonil-1-etoxicarbonil-4,6- Butiloxicarbonilo (BOC), R?= etoxicarbonilo) Una solución de 3-amino-5-ter-butiloxicarbonil-1-etoxicarbonil- 4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (0.4 g, 1.35 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10 mi), se agregó gota a gota a una solución de isoamilnitrito (0.32 mi, 2.36 mmoles) en tetrahidrofurano seco (2 mi) mantenida a reflujo. La solución resultante se agitó a reflujo durante 4 horas, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Después de eliminar el solvente bajo vacío, el material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando n-hexano÷acetato de etilo 90÷10; 70÷30. El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo claro (200 mg, y 53%). H-R N (DMSO-de) d ppm: 7.67 (s, 1 H); 4.54 (m, 2H); 4.39 (c, 2H); 4.32 (m, 2H); 1.43 (s, 9H); 1.31 (t, 3H). Operando en una manera análoga, también se obtuvo el siguiente compuesto 5-ter-butiloxicarbonil-2-etoxicarbonil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]p¡razol 1H-RMN (DMSO-de) d ppm: 8.05 (s, 1 H); 4.39 (c, 2H); 4.37 (m, 4H); 1.43 (s, 9H); 1.31 (t, 3H).

EJEMPLO 2 Preparación de 5-ter-butiloxicarbonil-1 (2)H-4.6-dihidropirrolof3.4- Se trató el 5-ter-butiloxicarbonil-1-etox¡carbon¡l-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (1.5 g, 5.3 mmoles) con una solución de trietilamina al 10% en metanol (74 mi) a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 horas. Después de eliminar los solventes bajo vacío, el material crudo se disolvió con cloroformo (30 mi), y se lavó con agua (20 mi x 2), salmuera (20 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El compuesto del título se obtuvo como un polvo beige (1.08 g, rendimiento del 97%). 1H-RMN (DMSO-d6) d ppm: 12.63 (s, 1 H); 7.47 (s, 1 H); 4.31 (m, 4H); 1.42 (s, 9H). Operando en una manera análoga, se obtuvieron los siguientes compuestos: 3-yodo-5-t-butiloxicarbonil-1 (2)H-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]p¡razol (I, H) 1H-RMN (CDC ) d ppm: 11.00 (1H, s amplio), 4.60-4.26 (4H, m), 1.46 (9H, s). 3-yodo-5-isopropilaminocarbonil-1(2)H-4,6-dihidropirrolo[3,4-cjpirazol (I, H). 1H-RMN (DMSO-ds) d ppm: 13.03 (s, 1 H); 5.63 (s, 1 H); 4.18 (m, 4H); 3.78 (m, 1 H); 1.07 (d, 6H).

EJEMPLO 3 Preparación del 5-ter-butiloxicarbonil-1 -(2-trimetilsilanil-etiloximetil)-4.6- dihidropirrolof3.4-clpirazol v 5-ter-butiloxicarbonil-2-(2-trimetilsilanil- Se agregó gota a gota una solución de 5-ter-butiloxicarbonil-1 (2)H-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (0.7 g, 3.35 mmoles) en tetrahidrofurano seco (3 mi) a una suspensión de hidruro de sodio al 60% (0.147 g, 3.68 mmoles) en tetrahidrofurano seco (2 mi), mantenido a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Después de 1 hora, la mezcla se enfrió a 0°C y se agregó con una solución de cloruro de trimetilsililetiloximetilo (SEMCI, 0.651 mi, 3.68 mmoles) en tetrahidrofurano seco (2 mi). La mezcla de reacción se dejó calentar a continuación a temperatura ambiente y la agitación continuó durante aproximadamente 20 horas. Después de la adición del agua (10 mi), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (15 mi x 4). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad bajo vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, utilizando ciclohexano.acetato de etilo 80:20 como eluyente para proporcionar el compuesto del título (aceite amarillo, 0.85 g, 75% de rendimiento), como una mezcla de los regioisómeros 1 -SEM y 2-SEM (30:70), los cuales se utilizaron sin separar. H-RMN (DMSO-de) d ppm: 7.7 (s, 1 H); 7.32 (s, 1 H); 5.34 (s, 1 H); 5.33 (s, 1 H); 4.4 (m, 4H); 4.29 (m, 4H); 3.48 (m, 2X2H); 1.42 (s, 2X9H); 0.81 (m, 2X2H); -0.06 (m, 2X9H).

EJEMPLO 4 Preparación de ácido-5-ter-butiloxicarbonil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 4,6-dihidrop¡rrolof3,4-c1p¡razol 3-borónico y ácido-5-ter-butiloxicarbonil- 2-(2-trimetilsilanil-etox¡metil)-4.6-dihidropirrolof3.4-c]pirazol 3-borónico Trimetilsilanil-etoximetilo (SEM)) Se agregó lentamente n-butillitio (1.6 M en n-hexano, 0.75 mi, 1.2 mmoles) a una solución de la mezcla de los regioisómeros 5-ter-butiloxicarbonil-1 -(y 2)-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]-pirazol (0.339 g, 1 mmol) en tetrahidrofurano seco (4 mi), mantenido bajo agitación a -78°C, bajo una atmósfera de argón. Después de 30 minutos, se agregó gota a gota borato de triisopropilo (1.15 mi, 5 mmoles), mientras se mantiene la temperatura a -78°C. La mezcla de reacción se dejó calentar espontáneamente a temperatura ambiente y se continuó agitando durante aproximadamente 4.5 horas antes de la extinción con HCI 2N a pH 6; se agregó agua (5 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (15 mi x 4). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se secaron bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (aceite anaranjado claro, el cual solidifica con el reposo, 350 mg) como una mezcla de los regioisómeros 1-SEM y 2-SEM, los cuales se utilizaron sin ninguna purificación adicional. 1H-RMN (DMSO-d6) d ppm: 8.3 (m, 2H); 7.65 (m, 2H); 5.54 (s, 1 H); 5.34 (s, 1 H); 4.4-4.3 (m, 2X4H); 3.6-3.4 (m, 2X2H); 1.43 (s, 2X9H); 0.6 (m, 2X2H); -0.06-0.07 (m, 2X9H).

EJEMPLO 5 Preparación de 5-ter-butiloxicarbonil-3-fenil-1 -(2-trimetilsilanil- t-Butiloxicarbonilo (BOC). R?= Trimetilsilanil-etoximetilo (SEM) ) Una mezcla de ácido-5-ter-butiloxicarbonil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol 3-borónico (70%, 0.060 g, 0.16 mmoles), yodobenceno (0.005 mi, 0.044 mmoles), carbonato de sodio (0.055 g, 0.52 mmoles) y paladio(0)tetracis (2 mg, 5%) en agua (0.16 ml)-Dimetoxietano (1 mi), se calentó bajo una atmósfera de argón a 80°C durante aproximadamente 6 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (5 mi), se lavó con agua (3 mi), salmuera (3 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (20 mg).

EJEMPLO 6 Preparación de 1 -etoxicarbonil-5-(3-metilbutanoil)-3-vodo-4,6- metilbutanoilo, R?= 1-etoxicarbonilo) Se trató una solución de 5-ter-butiloxicarbonil-1-etoxicarbonil-3-yodo-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]p¡razol (0.7 g, 1.72 mmoles) en diclorometano (40 mi) con ácido trifluoroacético (9 mi) a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas. Después de eliminar los solventes, la sal cruda se disolvió con tetrahidrofurano seco (40 mi), y se agregó con diisopropil etil amina (1.47 mi, 8.6 mmoles) y cloruro de isovaleroilo (0.23 mi, 1.89 mi) diluido con tetrahidrofurano seco (2 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 horas; el solvente se evaporó bajo vacío y el material crudo se disolvió con diclorometano (25 mi), se lavó con agua (15 mi), salmuera (15 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se secó bajo vacio para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro, el cual se utilizó sin ninguna purificación adicional (0.65 g, rendimiento del 96%). 1H-RMN (DMSO-d6) d ppm: 4.5 (m, 2H); 4.38 (m, 2H); 4.25 (m, 2H); 2.18 (m, 2H); 1.32 (m, 3H); 0.92 (m, 6H). Operando en una manera análoga, también se obtuvieron los siguientes compuestos: 1-etoxicarbonil-3-yodo-5-isopropilaminocarbonil-4,6-di idropirrolo[3,4-c]pirazol 1H-RMN (DMSO-de) d ppm: 6.07 (m, 1 H); 4.59 (m, 2H); 4.38 (m, 2H); 4.21 (m, 2H); 3.78 (m, 1 H); 1.32 (m, 3H); 1.08 (m, 6H).

EJEMPLO 7 Preparación de 5-isopropilaminocarbonil-3-(pirrol-2-ih- .6- isopropilaminocarbonilo. R?= H) Una mezcla de 3-yodo-5-isopropilaminocarbonil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (0.15 g, 0.38 mmoles), ácido 1-ter-butiloxicarbonil-pirrol-2-borónico (0.191 g, 0,95 mmoles), fosfato de potasio 2M en agua (1 mi) y paladio(0)tetracis (22 mg, 5%) en dimetoxietano (4 mi), se calentó bajo una atmósfera de argón a 80°C durante aproximadamente 7 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (8 mi), se lavó con agua (5 mi), salmuera (5 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea, utilizando diclorometano:metanol 95:5 como eluyente, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (17 mg). 1H-RMN (DMSO-de) d ppm: 6.82-6.10 (m, 3H); 5.86 (d, 1 H); 4.42 (m, 4H); 3.79 (m, 1 H); 1.10 (m, 6H). Operando en una manera análoga, también se obtuvieron los siguientes compuestos: utilizando carbonato de cesio 2 como una base: 5-ter-butiloxicarbonil-3-(1-ter-butiloxicarbon¡l-pirrol-2-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (I, Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=1-ter-butiloxicarbonil-pirrol-2-ilo, R^ter-butiloxicarbonilo, R?= H). Utilizando carbonato de sodio como una base: 5-ter-butiloxicarbonil-3-(1-ter-butiloxicarbonil-indol-2-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (I, Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=1-ter-butiloxicarbonil-indol- 3-(1-ter-butiloxicarbonil-indol-2-il)-5-(3-metilbutanoíl)-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (I, Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=1-ter-butiloxicarbonil-indol-2-ilo, R^S-metilbutanoilo, R2= H). 1H-RMN (D SO-d6) d ppm: 12.94 (s, 1 H); 7.47 (m, 4H); 6.91 (s, 1 H); 4.61 (m, 4H); 2.18 (m, 2H); 2.05 (m, 1 H); 1.42 (s, 9H); 0.91 (m, 6H). Utilizando carbonato de potasio como una base y una mezcla de tolueno:etanol:agua 2:1 :1 como solvente: 5-ter-butilox¡carbonil-3-(4-metoxifenil)-4,6-dih¡drop¡rrolot3,4-cjpirazol (I, Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=4-metox¡fenilo, Ri=t-butoxicarbonilo, R2= H). H RMN (CDCI3) d ppm: 7.4-7.31 (2H, m), 6.95-6.89 (2H, m), 4.50-4.31 (4H, m), 3.78 (3H, s amplio), 1.48 (9H, s amplio).

EJEMPLO 8 Preparación de 3-(indol-2-il)-5-(3-metilbutanoin-4,6-dihidropirrolo[3,4- Una solución de 3-(1-ter-butiloxicarbonil-indol-2-il)-5-(3-metilbutanoil)-4,6-dihidrop¡rrolo[3,4-c]pirazol (0.2 g, 0.49 mmoles) en diclorometano (3.5 mi), se trató con ácido trifluoroacético (0.74 mi), a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas. Después de eliminar los solventes bajo vacío, la mezcla se diluyó con diclorometano (15 mi), se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea, utilizando diclorometano:metanol 95:5, 90:10, para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige (0.1 g, 65%). H-RMN (DMSO-de) d ppm: 13.05 (s, 1 H); 1 1.22 (s amplio, 1 H); 7.47 (m, 2H); 6.99 (m, 2H); 6.72 (s amplio, 1 H); 4.80 (m, 4H); 2.27 (m, 2H); 2.11 (m, 1H); 0.95 (m, 6H).

Operando en una manera análoga, también se obtuvo el siguiente compuesto 3-(1-H-indol-2-il) ,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (I, Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=indol-2-ilo, R^H, R2= H). 1H-RMN (DMSO-d6) d ppm: 12.71 (s amplio, 1 H); 11.08 (s amplio, 1 H); 6.97 (m, 2H); 6.72 (s, 1H); 6.60 (s amplio, 1 H); 6.72 (s amplio, 1 H); 4.07-3.89 (m, 4H).

EJEMPLO 9 Preparación de 5-ter-butiloxicarbonil-1 -etoxicarbonil-3-vodo-4.6- Butiloxicarbonilo (BOC). R?= etoxicarbonilo) Se agregó lentamente nitrito de isoamilo (18.2 mi, 135.2 mmoles) a una mezcla de yoduro (20.58 g, 81.11 mmoles), en 145 mL de diclorometano anhidro, a +22°C. A esta mezcla oscura se le agregó gota a gota una solución de 5-ter-butiloxicarbonil-1-etoxicarbonil-3-amino-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (20.03 g, 67.6 mmoles) en 140 mL de diclorometano durante 100 minutos a +22°C. La temperatura interna se elevó a +28°C, y se desprendió gas durante la adición. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió lentamente en 800 mi de metabisulfito de sodio al 10%. Las fases se separaron y la acuosa se extrajo dos veces con 300 mL de diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo vacío. Esta materia cruda se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con EtOAc/cicIohexano 20:80. Se obtuvo un producto amarillo claro (25.5 g), el cual se purificó finalmente con MTBE (60 mL) y n-hexano (60 mL): 21.8 g de alta pureza, se aisló el producto blanco (79% de rendimiento), p. f. 166-168°C. 1H-RMN (DMSO-de) d ppm: 4.58 (m, 2H); 4.38 (c, 2H); 4.24 (m, 2H); 1.43 (s, 9H); 1.32 (t, 3H).

EJEMPLO 10 Preparación del 5-ter-butilox¡carbonil-3-yodo-4,6-dih¡dropirrolof3,4- m Se agitó el 1-etoxicarbonil-3-yodo-5-ter-butiloxicarbonil-4,6-dihidrapirrolo[3,4-c]pirazol (270 mg, 0.66 mmoles), con una mezcla de MeOH (2 mi) y trietilamina (0.5 mi) a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Los solventes se evaporaron, y el compuesto se secó bajo vacío. Sólido blanco (220 mg).

EJEMPLO 11 Preparación del 5-ter-butiloxicarbonil-3-fenil-4.6-dihidropirrolof3.4- m Una mezcla de 5-ter-butiloxicarbonil-1-etoxicarbon¡l-3-yodo-4,6-dih¡dropirrolo[3,4-c]pirazol (60 mg, 0.15 mmoles), ácido fenilborónico (22 mg, 0.18 mmoles), carbonato de potasio (31 mg, 0.22 mmoles), trietilamina (0.03 mi, 0.22 mmoles) y dicloruro de paladio-difenilfosfina (8 mg, 7%) en dioxano/agua 10/1 (2 mi), se calentó bajo una atmósfera de argón a 80°C durante aproximadamente 3 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (8 mi), se lavó con agua (5 mi), salmuera (5 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea, utilizando acetato de etilo/hexano como eluyente, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (27 mg, 63%).

EJEMPLO 12 Preparación del 5-acet¡l-3-fenil-4,6-d¡hidropirrolof3.4-clpirazol (I.

Se trató una solución de 5-ter-butiloxicarbonil-3-fenil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (90 mg, 0.31 mmoles) en diclorometano (3.5 mi) con ácido trifluoroacético (0.5 mi), a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas. Después de eliminar los solventes, la sal cruda se disolvió con diclorometano seco (5 mi), y se agregó düsopropiletilamina (0.32 mi, 1.86 mmoles) y cloruro de acetilo (0.07 mi, 0.9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas; el material crudo se diluyó con diclorometano (25 mi), se lavó con agua (15 mi), salmuera (15 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se secó bajo vacío. El material crudo se suspendió en una solución de bicarbonato de sodio, y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas, a continuación se extrajo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro (40 mg).

EJEMPLO 13 Preparación de 5-ter-butiloxicarbonil-3-yodo-1- pol¡estirenmetilaminocarbonil-4.6-dihidropirrolo[3.4-c1pirazol (m poliestirenmetilaminocarbonilo) La resina de isocianato de metilpoliestireno (1.14 g, 1 ,71 mmoles), aumentó de volumen con 15 mi de diclorometano, y se agregó una solución de 5-ter-butiloxicarbonil-3-yodo-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (410 mg, 1.22 mmoles) en 3 mi de dimetilformamida.

La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas; después de la filtración, la resina se lavó con diclorometano (2 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml), dimetilformamida (2 x 20 ml) y diclorometano (3 x 20 ml). La resina se secó bajo vacío. Operando en una manera análoga, también se obtuvo el siguiente compuesto 5-ter-butiloxicarbonil-3-(4-metoxifenil)-1-poliestirenmetilamino-carbonil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (III, Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=4-metoxifenilo, R1 =t-Butiloxicarbonilo (BOC), Q= poliestirenmetilaminocarbonilo).

EJEMPLO 14 Preparación del 5-ter-butiloxicarbonil-3-fenil-1- poNestírenmetilaminocarbonil-4.6-dihidropirrolor3,4-clpirazol (III. poliestirenmetilaminocarbonilo) A una suspensión de 5-ter-butiloxicarbonil-3-yodo-1-poliestirenmetilaminocarbonil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (117 mg, 0.17 mmoles) en dioxano/agua 10/1 (3 ml), se le agregó ácido fenilborónico (108 mg, 0.88 mmoles), carbonato de potasio (171 mg, 0.8 mmoles), trietiiamina (0.18 ml, 0.8 mmoles), y dicloruro de paladio-difenilfosfina (25 mg, 20%).

La mezcla se agitó a 80°C durante aproximadamente 8 horas; después de la filtración, la resina se lavó con diclorometano (2 x 20 mi), MeoH (2 x 20 mi), dimetilformamida (2 x 20 mi) y diclorometano (3 x 20 mi). La resina se secó bajo vacío. Operando en una manera análoga, utilizando un ácido borónico adecuado, también se obtuvieron los siguientes compuestos: 5-ter-butilox¡carbonil-3-(4-fenoxi-fenil)-1 -poliestirenmetilamino-carbonll-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (III, H, R=4-fenoxi-fenilo, (BOC), Q= poliestirenmetilaminocarbonilo); 3-(4-benciloxi-fenil)-5-ter-butiloxicarbonil-1-pol¡estirenmet¡lamino-carbonil-4,6-d¡hidropirrolo[3,4-c]pirazol (III, Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=4-benciloxi-fenilo, R^t-Butiloxicarbonilo (BOC), Q= poliestirenmetilaminocarbonilo); 5-ter-but¡loxicarbonil-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-1 -poliestirenmetil-aminocarbonil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (I, H, R=5-cloro-tiofen-2-ilo, poliestirenmetilaminocarbonilo); 5-ter-butiloxicarbonil-3-(4-metoxi-fenil)-1 -poliestirenmet¡lam¡no-carbonil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (m, Ra= b= c=Rd= H, R=4-metoxi-fenilo, t-Butiloxicarbonilo (BOC), Q= poliestirenmetilaminocarbonilo) y 5-ter-butiloxicarbonil-3-(4-dimet¡lamino-fenil)-1-poliest¡renmetilaminocarbonil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (III, H, R=4-dimetilamino-fenilo, (BOC), Q= poliestirenmetilaminocarbonilo).

EJEMPLO 15 Preparación del 5-ter-butilox¡carbonil-3-fen¡letinil-1- pol¡estirenmetilamino-carbonil-4.6-dihidropirrolor3.4-c1pirazol (III. poliestirenmetilaminocarbonilo) A una suspensión de 5-ter-butiloxicarbon¡l-3-yodo-1-poliestirenmetilaminocarbonil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (200 mg, 0.21 mmoles) en dioxano (2 mi), se le agregó feniletino (0.23 mi, 2 mmoles), Cul (20 mg, 50%), trietilamina (0.12 mi, 1.5 mmoles) y dicloruro de paladio-difenilfosfina (29 mg, 20%). La mezcla se agitó a 80°C durante aproximadamente 8 horas; después de la filtración, la resina se lavó con diclorometano (2 x 20 mi), MeOH (2 x 20 mi), dimetilformamida (2 x 20 mi) y con diclorometano (3 x 20 mi). La resina se secó bajo vacío.

EJEMPLO 16 Preparación de 3-fenil-1-poliestirenmet¡laminocarbonil-4,6- poliestirenmetilaminocarbonilo) Al 5-ter-but¡lox¡carbonil-3-fen¡l-1-poliest¡renrnetilam¡nocarbonil1-4,6-d¡hidropirrolo[3,4-c]pirazol aumentado de tamaño en diclorometano (5 ml), se le agregó ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas, después de la filtración, la resina se lavó con diclorometano (2 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml), dimetilformamida (2 x 20 ml) y diclorometano (3 x 20 ml). La resina se secó bajo vacío. Operando en una manera análoga, también se obtuvieron los siguientes compuestos: 3-(4-fenoxi-fenil)-1-poliestirenmetilaminocarbonil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (III, Q= poliestirenmetilaminocarbonilo); 3-(4-benciloxi-fenil)-1-poliestirenmetilaminocarbonil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (III, Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=4-Benciloxifenilo, R^H, Q= poliestirenmetilaminocarbonilo); 3-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-poliestirenmetilaminocarbonil-4,6-dihidro-pirrolo[3,4-c]pirazol (III, H, R=5-Cloro-tiofen-2-ilo, Q= poliestirenmetilaminocarbonilo); 3-(4-metoxi-fenil)-1-poliestirenmetilaminocarbonil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (III, Q= poliestirenmetilaminocarbonilo); 3-(4-dimetilamino-fenil)-1-poliestirenmetilaminocarbonil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (III, H, R=4-Dimetilaminofenilo, Q= poliestirenmetilaminocarbonilo); 3-feniletinil-1 -poliestirenmetilaminocarbonil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (III, Q= poliestirenmetilaminocarbonilo) y 3-(4-metoxifenil)-1-poliestirenmetilaminocarbonil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (III, Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=4-metoxifenilo, Ri=H, Q= poliestirenmetilaminocarbonilo).

EJEMPLO 17 Preparación del 5-acetil-3-fenil-1 -poliestirenmetilaminocarbonil-4,6- poliestirenmetilaminocarbonilo) Al 3-fenil-1-poliestirenmetilaminocarbonil-4,6-dihidropirrolo[3,4-cjpirazol aumentado de tamaño en diclorometano (5 mi), se le agregó diisopropiletilamina (0.21 ml, 1.24 mmoles) y cloruro de acetilo (0.06 ml., 0.88 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas; después de la filtración, la resina se lavó con diclorometano (2 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml), dimetilformamida (2 x 20 ml) y diclorometano (3 x 20 ml). La resina se secó bajo vacío. Operando en una manera análoga, también se obtuvieron los siguientes compuestos: 5-acetil-3-(4-fenoxi-fenil)-1 -poliestirenmetilaminocarbonil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (III, Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=4-Fenoxifenilo, Q= poliestirenmetilaminocarbonilo); 5-acetil-3-(4-benciloxi-fenil)-1-poliestirenmetilam¡nocarbonil-4,6-dihidrop¡rrolo[3,4-c]pirazol (III, Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=4-Benciloxifenilo, Q= poliestirenmetilaminocarbonilo); 5-acetil-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-poliestirenmetilaminocarbonil-4,6-dihidrop¡rrolo[3,4-c]pirazol (III, Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=5-Cloro-tiofen-2-ilo, R^Acetilo, Q= poliestirenmetilaminocarbonilo); 5-acetil-3-(4-metoxi-fenil)-1-poliestirenmetilaminocarbonil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (III, Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=4-Metoxioxifenilo, Q= poliestirenmetilaminocarbonilo); 5-acetil-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-poliestirenmetilaminocarbonil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (III, H, R=4-Dimetilamino-fenilo Q= poliestirenmetilaminocarbonilo); 5-acetil-3-feniletinil-1-poliest¡renmet¡laminocarbonil-4,6-d¡hidropirrolo[3,4-c]p¡razol (III, Q= poliestirenmetilaminocarbonilo) y 3-(4-t-but¡lfenil)-5-(2-fenoxipropionil)-1-poliest¡renmet¡lam¡no-carbonil-4,6-dihidrop¡rrolo[3,4-c]pirazol (III, H, R=4-t-butilfenilo, Q= poliestirenmetilaminocarbonilo).

EJEMPLO 18 Preparación del 5-¡sopropilaminocarbonil-3-fenil-1 - poliestirenmetilaminocarbonil- .6-dihidropirrolor3,4-clpirazol (III. poliestirenmetilaminocarbonilo) Al 3-fenil-1-poliestirenmetilaminocarbonil-4,6-d¡hidropirrolo[3,4-c]pirazol aumentado de tamaño en diclorometano (5 mi), se le agregó isocianato de isopropilo (0.09 mi., 0.88 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas; después de la filtración, la resina se lavó con diclorometano (2 x 20 mi), MeOH (2 x 20 mi), dimetilformamida (2 x 20 mi) y diclorometano (3 x 20 mi). La resina se secó bajo vacío. Operando en una manera análoga, también se obtuvieron los siguientes compuestos: 5-isopropilaminocarbonil-3-(4-fenoxi-fenil)-1-poliestirenmetil-aminocarbonil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (III, Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=4-Fenoxifenilo, R-i=lsopropilaminocarbon¡lo, Q= poliestirenmetilaminocarbonilo); 3-(4-benciloxi-fenil)-5-isopropilaminocarbonil-1-poliestirenmetil-aminocarbonil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (III, Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=4-Benciloxifenilo, Ri=lsopropilaminocarbonilo, Q= poliestirenmetilaminocarbonilo); 3-(5-cloro-tiofen-2-il)-5-isopropilaminocarbonil-1-poliestirenmetil-aminocarbonil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]p¡razol (III, Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=5-Cloro-tiofen-2-ilo, Q= poliestirenmetilaminocarbonilo); 5-isopropilaminocarbonil-3-(4-metoxi-fenil)-1-poliestirenmetil-aminocarbonil-4,6-dih¡dro-pirrolo[3,4-c]pirazol (III, Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=4-Metoxi-fenilo, Q= poliestirenmetilaminocarbonilo); 3-(4-dimetilamino-fenil)-5-isopropilaminocarbonil-1-poliestiren-metilaminocarbonil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (III, Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=4-Dimetilamino-fenilo, Q= poliestirenmetilaminocarbonilo); 5-isopropilaminocarbonil-3-feniletin¡l-1-poliestirenmet¡lamino-carbonil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (III, Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=Feniletinilo, Ri=lsopropilaminocarbonilo, Q= poliestirenmetilaminocarbonilo) y 3-(2,5-dimetilfenil)-5-n-propilaminocarbonil-1 -poliestirenmetilaminocarbonilo, 6-dihidropirralo[3,4-c]pirazol (III, H, R=4-(2,5-dimetilfenilo), R^n-propilaminocarbonilo, Q= poliestirenmetilaminocarbonilo).

EJEMPLO 19 Preparación del 5-acetil-3-fenil-4,6-dihidropirrolof3.4-c1pirazol Al 5-acetil-3-fenil-1-pol¡estirenmet¡laminocarbonil-4,6-dihidrop¡rrolo[3,4-c]p¡razol (200 mg) aumentado de tamaño en dioxano (3 mi), se le agregó hidróxido de sodio (35% en agua) (0.4 mi), y la mezcla se agitó a 40°C durante aproximadamente 90 horas. Después de la neutralización de la solución, la mezcla se filtró, y el producto deseado se secó bajo vacío: se obtuvo un sólido blanco (40 mg).

Operando en una manera análoga, también se obtuvieron los siguientes compuestos. 5-lsopropilaminocarbonil-3-fenil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol H, R=Fenilo, H). 1 H-RMN (DMSO-de) d ppm: 13.12 (s, 1 H); 7.58-7.32 (m, 5H); 5.97 (d, 1 H); 4.53 (m, 4H); 3.38 (m, 1 H); 1.10 (m, 6H); 5-Acetil-3-(4-fenoxi-fenil)-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol H). 1 H-RMN (DMSO-d6) d ppm: 13.11 (s, 1 H); 7.62-7.05 (m, 9H); 4.78 (m, 4H); 2.06 (s, 3H). 5-lsopropilaminocarbonil-3-(4-fenoxi-fenil)-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=4-Fenoxi-fenilo, R^lsopropilaminocarbonilo, R2= H). 1H-RMN (DMSO-ds) d ppm: 13.06 (s, 1 H); 7.59-7.04 (m, 9H); 5.93 (d, 1H); 4.51-4.42 (m, 4H); 3.80 (m, 1 H); 1.09 (m, 6H). 5-Acetil-3-(4-benc¡loxi-fen¡l)-4,6-d¡h¡dropirrolo[3,4-c]pirazol R2= H): 3-(4-bencitox¡-fenil)-5-isopropilaminocarbonil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol (Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=4-Bencilox¡-fenilo, 5-Acetil-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-4,6-d¡hidropirrolo[3,4-c]p¡razol H, R=5-Cloro-tiofen-2-ilo, R2= H). 1H-RMN (DMSO-de) d ppm: 13.07 (s, 1 H); 7.14 (m, 2H); 4.69 (m, 4H); 2.04 (s, 3H). 3-(5-Cloro-t¡ofen-2-il)-5-¡soprop¡laminocarbonil-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol (Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=5-Cloro-tiofen-2-¡lo, H-RMN (DMSO-de) d ppm: 13.13 (s, 1 H); 7.14 (m, 2H); 5.94 (d, 1 H); 4.41 (m, 4H); 3.79 (m, 1 H); 1.10 (m, 6H). 5-Aceti-3-(4-metoxi-fenil)-4,6-dih¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol H); 5-isoprop¡lam¡nocarbonil-3-(4-metoxi-fen¡l)-4,6-dih¡dropirrolo[3,4-c]pirazol (Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=4-Metox¡-fenilo, Ri= Isopropilaminocarbonilo, R2= H); 5-acetil-3-(4-dimetilam¡no-fenil)-4,6-dihidrop¡rrolo[3,4-c]pirazol (Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=4-D¡met¡lam¡no-fenilo, R^Acetilo, R2= H).

H-RMN (DMSO-d6) d ppm: 7.44-7.41 (dd, 2H); 6.75-6.77 (d, 2H); 4.74-4.21 (m, 4H); 2.87 (s, 6H); 2.00 (s, 3H). 3-(4-Dimetilamino-fenil)-5-isopropilaminocarbonil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol Isopropilaminocarbonilo, R2= H). 1H-RMN (DMSO-de) 5 ppm: 7.40 (m, 2H); 6.77 (m, 2H); 4.18 (m, 4H); 3.78 (m, 1 H); 2.92 (s, 6H); 1.11 (m, 6H). 5-Acet¡l-3-feniletin¡l-4,6-d¡hidropirrolo[3,4-c]pirazol H). 1H-RMN (DMSO-d6) d ppm: 7.53-7.42 (m, 5H); 4.35 (m, 4H); 3.80 (m, 1 H); 1.03 (m, 6H). 5-lsopropilaminocarbonil-3-feniletinil-4,6-d¡h¡dropirrolo[3,4-c]p¡razol Isopropilaminocarbonilo, R2= H) 3-(2,5-dimetilfenil)-5-n-propilaminocarbonil-4,6-d¡hidropirrolo[3,4-clpirazol (I, Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=4-(2,5-dimetilfenil), R^n-propilaminocarbonilo, R2=H). LCMS: m/z 299 [M+H]+ @ RT 1.21 minutos (81% mediante detección ELS). 3-(4-t-butilfen¡l)-5- (2-fenoxipropionil)-4,6-dihidropirrolo[3,4-cjpirazol (I, H, R=4-t-butilfenilo, R2=H). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm: 7.61 -7.53 (2H, m), 7.52-7.45 (2H, m), 7.30-7.22 (2H, m), 6.96-6.87 (3H, m), 5.22-5.12 (1 H, m), 4.97-4.84 (1 H, m), 4.72-4.62 (2H, m), 4.51-4.47 (1 H, m), 1.60-1.50 (3H, m), 1.32 (9H, s amplio), pirazol NH no observado; LC S: m/z 390 [M+H]+ @ RT 1.57 minutos (88% mediante detección ELS). Procediendo de la misma manera como se describió en los ejemplos 7, 13, 16, 17, 18 y 19,se sintetizaron 1048 productos en paralelo y se codificaron en el Cuadro III, como se indicó anteriormente; se reportó el tiempo de retención HPLC relacionado junto con [M+H]+ encontrado experimentalmente.

CUADRO III

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El uso de un derivado de pirrolo-pirazol o pirazolo-acepina representado por la fórmula (I): en donde R representa hidrógeno o un átomo de halógeno, o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de un grupo aril alquenilo de C2-C6, (heterociclil)alquenilo de C2-C6, aril alquinilo de C2-C6, o (heterociclil)alquinilo de C2-C6, -R', -COR', -COOR', -CN, -CONR'R", -OR\ -S(0)qR', -S02NR'R", -B(OR"')2, -SnR"", en donde R' y R", los mismos o diferentes, representan de manera independiente un átomo de hidrógeno o un alquilo de C-pCe lineal o ramificado sustituido opcionalmente, adicional, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6 saturado o no saturado, arilo, heterociclilo, aril alquilo de C C6 o (heterociclil)alquilo de CrC6; R'" representa hidrógeno, el alquilo de C C6, o R'", junto con los dos oxígenos y el átomo de boro, forma un (hetero)cicloalquilo de Cs-Ca saturado o no saturado, benzocondensado o sustituido opcionalmente, y R"" representa alquilo de C1-C6; R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de -R', -CH2R', -COR', -COOR', -CONR'R", -C(=NH)NHR', -S(0)qR' o -S02NR'R", en donde R' y R" son como se definieron anteriormente; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -COR', -COOR', -CONR'R", -S(0)qR', -S02NR'R", alquilo de C-i-Ce o (heterociclil)alquilo de Ci-C6, en donde R' y R" son como se definieron anteriormente; Ra, Rb, Rc y d, siendo los mismos o diferentes, representan de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C C6 lineal o ramificado sustituido opcionalmente, adicional, arilo, heterociclilo, aril alquilo de C1-C6, (heterociclil)alquilo de C1-C6 o -CH2OR', en donde R' es como se definió anteriormente, o Ra y Rb y/o Rc y Rd, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de C3-C6 sustituido opcionalmente, saturado o no saturado; q es 0, 1 ó 2; m y n, cada uno representa, de manera independiente 0, 1 ó 2, con la condición de que m + n es 0 o igual a 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar enfermedades causadas por, y/o asociadas con una actividad alterada de la proteína cinasa en un mamífero. 2 - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la enfermedad causada y/o asociada con una actividad alterada de la proteína cinasa se selecciona del grupo que consiste de cáncer, trastornos proliferativos celulares, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos. 3. - El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde el cáncer se selecciona de carcinoma, carcinoma de las células escamosas, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimal, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratocantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi. 4. - El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde el trastorno proliferativo celular se selecciona del grupo que consiste de hiperplasia benigna de la próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, soriasis, proliferación vascular de las células lisas asociada con la aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y restenosis posquirúrgica. 5.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde proporciona la inhibición de la angiogénesis y metástasis tumoral. 6.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde además es aplicable una terapia de radiación o régimen de quimioterapia en combinación con al menos un agente citostático o citotóxico. 7.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el mamífero en necesidad del mismo es un humano. 8.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde en el compuesto de fórmula (I), R es H, I, Br, Cl, F, arito, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -B(OR'")2, -COR', -CONR'R", -CN, S02R', OR', SR' y Ri es H, alquilo de Ci-C6, arilo, un grupo -COR', -CONR'R", -COOR', -S02R' o -S02NR'R", y R2 es H, -COOR', -COR', -CONR'R", alquilo de C^Ce, -S02R' o -S02NR'R", (heterociclil)alquilo de C1-C6, en donde R' y R", los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno o grupos alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente, lineal o ramificado, arilo o aril alquilo de Ci-C6; Ra, Rt>, e y d, los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno o alquilo de C1-C3 lineal o ramificado o, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de C3-C6. 9.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde en el compuesto de fórmula (I), R se selecciona de arilo, -COR', -CONR'R", en donde R' y R", los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno o grupos alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente, lineal o ramificado, arilo o aril alquilo de Ci-Ce. 10.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde en el compuesto de fórmula (I), R1 se selecciona de H, alquilo de Ci-C6, arilo, -COR', -CONR'R", COOR', -S02R' o -S02NR'R", en donde R' y R", los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno o grupos alquilo de C -C6 sustituido opcionalmente, lineal o ramificado, arilo o aril alquilo de C1-C6. 11.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde en el compuesto de fórmula (I), R2 es H, -COOR', -CONR'R", alquilo de C Ce, en donde R' y R", los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno o grupos alquilo de C C6 sustituido opcionalmente, lineal o ramificado, arilo o aril alquilo de C1-C6. 12. - Un método para inhibir la actividad de la proteína cinasa, que comprende poner en contacto la cinasa con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1. 13. - Un derivado de pirrolo-pirazol o pirazolo-acepina representado por la fórmula (I): en donde R representa hidrógeno o un átomo de halógeno, o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de un grupo aril alquenilo de C2-C6, (heterociclil)alquenilo de C2-C6, aril alquinilo de C2-C6, o (heterociclil)alquinilo de C2-C6, -R', -COR', -COOR', -CN, -CONR'R", -OR', -S(0)qR', -S02NR'R", -B(OR"')2, -SnR"", en donde R' y R", los mismos o diferentes, representan de manera independiente un átomo de hidrógeno o un alquilo de C1-C6 lineal o ramificado sustituido opcionalmente, adicional, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6 saturado o no saturado, arilo, heterociclilo, aril alquilo de C1-C6 o (heterociclil)alquilo de Ci-C6; R'" representa hidrógeno, alquilo de Ci-C6 o R"\ junto con los dos oxígenos y el átomo de boro, forma un (hetero)cicloalquilo de Cs-Cs saturado o no saturado, benzocondensado o sustituido opcionalmente, y R"" representa alquilo de C-i-Ce; i representa un átomo de hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de -R', -CH2R\ -COR', -COOR', -CONR'R", C(=NH)NHR', -S(0)qR' o -S02NR'R", en donde R' y R" son como se definieron anteriormente; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -COR', -COOR', -CONR'R", -S(0)qR', -S02NR'R", alquilo de Ci-C6 o (heterociclil)alquilo de Ci-C6, en donde R' y R" son como se definieron anteriormente; Ra, Rb, Re y Ra. siendo los mismos o diferentes, representan de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado sustituido opcionalmente, adicional, arilo, heterociclilo, aril alquilo de CrC6, (heterociclil)alquilo de C1-C6 o -CH2OR', en donde R' es como se definió anteriormente, o Ra y Rb y/o Rc y R_, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de C3-C6 sustituido opcionalmente, saturado o no saturado; q es 0, 1 ó 2; m y n, cada uno representa de manera independiente 0, 1 ó 2, con la condición de que m + n es 0 o igual a 2; con las siguientes condiciones adicionales: - cuando m y n son ambos 1 , R es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi y Ra, Rb, Rc y R<J son todos átomos de hidrógeno, entonces no es un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo, bencilo o etoxicarbonilo; - cuando m es 2 y n es 0, R, Ra, Rb, Rc y Ra son todos átomos de hidrógeno, entonces R1 no es un átomo de hidrógeno o un grupo etoxicarbonilo; - cuando m y n son ambos 0, R, Ra, Rb, Rc y d son todos átomos de hidrógeno, entonces Ri no es un átomo de hidrógeno, un grupo fenil-oxazolidinona, quinolina, piridobenzoxacina o naftiridina; - cuando m y n son ambos 0, R es propilo, Ra, R , Rc y d son todos átomos de hidrógeno, entonces Ri no es un grupo fenil-oxazolidinona y - cuando m y n son ambos 0, R es un grupo hidroxi, metilo o etilo y Ra, Rb, Rc y Rd son todos átomos de hidrógeno, entonces Ri no es un grupo metoxicarbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R es H, I, Br, Cl, F, arilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -B(OR"")2, -COR', -CONR'R", -CN, S02R', OR', SR' y es H, alquilo de Ci-C6, arilo, un grupo -COR', -CONR'R", -COOR', -S02R' o -S02NR'R", y R2 es H, -COOR', -COR', -CONR'R", alquilo de Ci-C6, -S02R' o -S02NR'R", (heterociclil)alquilo de d-C6, en donde R' y R", los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno o grupos alquilo de CrC6 sustituido opcionalmente, lineal o ramificado, arilo o aril alquilo de C1-C6; Ra, Rb, c y Rd. los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno o alquilo de C1-C3 lineal o ramificado o, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de C3-C6. 15. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R se selecciona de arilo, -COR', -CONR'R", en donde R' y R", los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno o grupos alquilo de C1-C6 sustituido opcionalmente, lineal o ramificado, arilo o aril alquilo de Ci-C6. 16. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque Ri se selecciona de H, alquilo de Ci-C6, arilo, -COR', -CONR'R", COOR', -S02R' o -S02NR'R", en donde R' y R", los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno o grupos alquilo de C1-C6 sustituido opcionalmente, lineal o ramificado, arilo o aril alquilo de C C6. 17. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R2 es H, -COOR', -CONR'R", alquilo de C1-C6, en donde R' y R", los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno o grupos alquilo de Ci-Ce sustituido opcionalmente, lineal o ramificado, arilo o aril alquilo de CrC6. 18. - Un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de conformidad con la reivindicación 13, el procedimiento comprende: a) someter el compuesto de fórmula (II) en donde Ri es como se definió de conformidad con la reivindicación 13, pero no es hidrógeno, y Ra, Rb, Rc, Rd> R2, m y n son como se definió de conformidad con la reivindicación 13, a diazotación, y a una extinción apropiada posterior, obteniendo así, un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es como se definió anteriormente pero no es hidrógeno; Ra, Rb, Rc. o, R2, m y n son como se definió anteriormente, y R es un átomo de hidrógeno, yodo, bromo, cloro o flúor o un grupo CN; b1 ) convertir el compuesto así obtenido de fórmula (I), en donde R es I, Br, Cl en otro compuesto de fórmula (I), en donde R es un arilo sustituido opcionalmente, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -SR', -OR' o -COR', en donde R' es como se definió de conformidad con la reivindicación 13; b2) convertir un compuesto de fórmula (I), en donde R es hidrógeno, en otro compuesto de fórmula (I), en donde R es -B(OR'")2, -SnR"", -COOR', -COR', alquilo de C C6 o yodo, en donde R', R'" y R"" son como se definió de conformidad con la reivindicación 13; c) convertir un compuesto de fórmula (I), en donde R es -B(OR'")2 o -SnR"" como se definió anteriormente en otro compuesto de fórmula (I), en donde R es un arilo sustituido opcionalmente, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6; d) convertir opcionalmente un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto diferente de fórmula (I), y, si se desea, convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o convertir una sal en el compuesto libre (I). 19.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 13, en donde el procedimiento comprende: ya sea b1 a) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I), en donde R tiene los significados de conformidad con la reivindicación 18, que resulta del paso b1 y R1 , Ra, Rt>, e, Rd, m y n son de cómo se definió de conformidad con la reivindicación 13 de manera análoga al paso b1 de conformidad con la reivindicación 18, y Pa) hacer reaccionar el compuesto resultante de fórmula (I), en donde R, Ra, Rb, Rc, a, m y n son como se definió anteriormente, R es como se describió anteriormente, pero no es hidrógeno y R2 es hidrógeno, con un soporte sólido adecuado, para obtener un compuesto de fórmula (III) en donde R, Ra, Rb, Rc, R<j, m y n son como se definió anteriormente, es como se definió de conformidad con la reivindicación 13 pero no es hidrógeno, y Q es un soporte sólido, o P) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), en donde R, Ra, Rb, Rc. Rd, m y n son como se definió anteriormente, es como se definió anteriormente pero no es hidrógeno y R2 es hidrógeno, con un soporte sólido adecuado para obtener un compuesto de fórmula (III) como se definió anteriormente, y B) a continuación, de manera análoga a los pasos b1 , b2, c y d descritos de conformidad con la reivindicación 18, convertir opcionalmente un compuesto asi obtenido de fórmula (III) en otro compuesto de fórmula (III), en donde R tiene los significados reportados de conformidad con la reivindicación 18 para los pasos b1 , b2, c y d y R-i, Ra, b, Rc, Rd, m y n son como se definió anteriormente; D) escindir el compuesto resultante de formula (III) para eliminar el soporte sólido y obtener el compuesto deseado de fórmula (I); E) convertir opcionalmente un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto diferente de fórmula (I), y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o convertir una sal en el compuesto libre (I) como se describió anteriormente. 20.- Un compuesto de fórmula (III) en donde R, Ri, Ra, Rb, Rc, R , m y n son de conformidad con la reivindicación 13, y Q es un soporte sólido. 21.- El compuesto de fórmula III de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el soporte sólido que representa Q, es un residuo derivado de una resina seleccionada del grupo que consiste de resina de isocianato poliestirénico, resina de cloruro de 2-cloro-tritilo, resina de cloruro de trifilo, resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo y el bromo-4-metoxifenil)metil poliestireno. 22.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (III) como se define en la reivindicación 20 ó 21 , en donde el procedimiento comprende: ya sea b1a) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I), en donde R tiene los significados de reportados de conformidad con la reivindicación 19, que resulta del paso b1 y R-i, Ra, Rb) Rc, Rd, m y n son como se definió de conformidad con la reivindicación 13, de manera análoga al paso b1 descrito de conformidad con la reivindicación 18 y Pa) hacer reaccionar el compuesto resultante de fórmula (I), en donde R, Ra, R , Re, Rd, m y n son como se definió anteriormente, Ri es como se describió anteriormente, pero no es hidrógeno y R2 es hidrógeno, con un soporte sólido adecuado, para obtener un compuesto de fórmula (III) en donde R, Ra, Rb, Rc, Rd, rn y n son como se definió anteriormente, R-, es como se definió de conformidad con la reivindicación 13 pero no es hidrógeno, y Q es un soporte sólido, o P) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), en donde R, Ra, Rb, Rc, Rd, m y n son como se definió anteriormente, R1 es como se definió anteriormente pero no es hidrógeno y 2 es hidrógeno, con un soporte sólido adecuado para obtener un compuesto de fórmula (III) como se definió anteriormente, y B) a continuación, de manera análoga a los pasos b1 , b2, c y d descritos de conformidad con la reivindicación 18, convertir opcionalmente un compuesto así obtenido de fórmula (III) en otro compuesto de fórmula (III), en donde R tiene los significados reportados de conformidad con la reivindicación 18 para los pasos b1 , b2, c y d y R1 f Ra, Rb, Rc, Rd, m y n son como se definió anteriormente. 23.- Una biblioteca de dos o más compuestos de fórmula (I): en donde R, Ri , R2, Ra, Rt>, Re, Rd, m y n son como se definió de conformidad con la reivindicación 13, que puede obtenerse iniciando con uno o más compuestos soportados en un soporte sólidos de fórmula (III), como se definió de conformidad con las reivindicaciones 20 ó 21. 24. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque es identificado de manera conveniente y no ambigua mediante el sistema de codificación de los cuadros l-lll. 25. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), como se definió de conformidad con la reivindicación 13, y al menos un portador y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. 26.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque comprende uno o más quimioagentes terapéuticos. 27. - Un producto que comprende un compuesto de fórmula (I), como se definió de conformidad con la reivindicación 13 o una composición farmacéutica del mismo, como se definió de conformidad con la reivindicación 25, y uno o más quimioagentes terapéuticos, como una preparación combinada para utilizarse simultánea, separada o secuencialmente en la terapia anticancerígena. 28. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque es para utilizarse como un medicamento. 29.- El uso de un compuesto de fórmula (I), como el que se define en la reivindicación 1 , en la manufactura de un medicamento con actividad antitumoral.