ES2272297T3 - Medicamento destinado al tratamiento de neuropatias. - Google Patents

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Abstract

Utilización de un compuesto de fórmula (I) en la que R1 = C1-6-alquilo, opcionalmente sustituido con halógeno, R2 = hidrógeno, C1-4-alquilo, opcionalmente sustituido con halógeno o reemplazado por halógeno, R3 = C2-4-alquilo, opcionalmente sustituido con halógeno, R4 = SO2NR5R6, C1-4-alquilo, opcionalmente sustituido con NR5R6, CN, CONR5R6, CO2R7 o halógeno, C2-4-alquenilo, opcionalmente sustituido con NR5R6, SONR5R6, CONR5R6, CO2R7 o halógeno, C2-4-alcanoilo, opcionalmente sustituido con NR5R6, SONR5R6, CONR5R6, CO2R7 o halógeno, R5 y R6 indican, independientemente entre sí, hidrógeno o C1-4-alquilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, indican un anillo pirrolidino, piperidino, morfolino, 4-(NR8)-1-piperazinilo o 1-imidazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos C1-4-alquilo, R7 = hidrógeno, C1-4-alquilo, opcionalmente sustituido con flúor, y R8 = hidrógeno, C1-3-alquilo o hidroxialquilo con entre 1 y 4 átomos de C, o una sal farmacéuticamente aceptable deun compuesto de este tipo para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de neuropatías, a excepción de las neuropatías ópticas.

Description

Medicamento destinado al tratamiento de neuropatías.
La presente invención se refiere a la utilización de compuestos con la siguiente fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de neuropatías, como por ejemplo polineuropatías o gastroparesis diabéticas periféricas, así como, en general, otras formas de neuropatía degenerativas, tóxicas, metabólicas, isquémicas y otras formas autónomas en sentido restringido, concretamente en sentido neurológico.
Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I), conocidos por ejemplo por el documento WO 93/07149 y utilizados como medicamentos para afecciones cardiovasculares,
1
en los que
R^{1} = C_{1-6}-alquilo, opcionalmente sustituido con halógeno,
R^{2} = hidrógeno, C_{1-4}-alquilo, opcionalmente sustituido con halógeno o reemplazado por halógeno,
R^{3} = C_{2-4}-alquilo, opcionalmente sustituido con halógeno,
R^{4} = SO_{2}NR^{5}R^{6},
C_{1-4}-alquilo, opcionalmente sustituido con NR^{5}R^{6}, CN, CONR^{5}R^{6}, CO_{2}R^{7} o halógeno,
C_{2-4}-alquenilo, opcionalmente sustituido con NR^{5}R^{6}, SONR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, CO_{2}R^{7} o halógeno,
C_{2-4}-alcanoilo, opcionalmente sustituido con NR^{5}R^{6}, SONR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, CO_{2}R^{7} o halógeno,
R^{5} y R^{6} indican, independientemente uno de otro, hidrógeno o C_{1-4}-alquilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, indican un anillo pirrolidino, piperidino, morfolino, 4-(NR^{8})-1-piperazinilo o 1-imidazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos C_{1-4}-alquilo,
R^{7} = hidrógeno, C_{1-4}-alquilo, opcionalmente sustituido con flúor, y
R^{8} = hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o hidroxialquilo con entre 1 y 4 átomos de C, así como las sales farmacéuticamente aceptable de estos compuestos (I), son adecuados para el tratamiento quimioterapéutico de neuropatías de los tipos mencionados anteriormente.
En las definiciones anteriores, halógeno se refiere a flúor, cloro o bromo, siendo preferente el flúor.
Los compuestos correspondientes o análogos a esta fórmula, incluyendo sus sales, y los procedimientos para la preparación de estos compuestos y sales, se conocen por ejemplo por el documento EP 0 463 756, en el que se proponen para el tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades cardiovasculares. La actividad cardiovascular de los compuestos de fórmula (I) se basa en el hecho de que estos compuestos son inhibidores activos y selectivos para la 3',5'-monofosfato-fosfodiesterasa (cGMP PDE) cíclica.
No se conoce el hecho, y en base a lo que se conoce no parece probable, de que esta acción inhibidora juegue un papel importante en las neuropatías del tipo mencionado. De hecho, la actividad de los compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de neuropatías tampoco se ha derivado en base a consideraciones teóricas, sino por vías experimentales, y no era de esperar ni de prever.
En el documento no publicado previamente EP 1 074 258 se describe la utilización de compuestos de fórmula (I) para la preparación de medicamentos destinados a la prevención o al tratamiento de enfermedades de los ojos, particularmente de la neuropatía óptica. Como sustancia particularmente preferente se menciona el sildenafilo. En el presente documento se excluye esta utilización.
En consecuencia, el objetivo de la presente invención es la utilización de compuestos de fórmula (I) y/o de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento terapéutico de neuropatías del tipo descrito anteriormente, a excepción de las neuropatías ópticas.
Las formas preferidas de la utilización según la invención se definen en las reivindicaciones 2 y 3.
También se conocen ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos y de otros procedimientos de síntesis a partir de los documentos mencionados anteriormente EP 0 463 756 y WO 93/07149, así como a partir de los documentos WO 93/06104 y WO 94/05661.
Para la preparación de los medicamentos según la invención, las sustancias activas de fórmula I pueden confeccionarse de modo conocido con los adyuvantes y portadores habituales, en forma de sustancias sólidas o líquidas.
En un grupo preferido de compuestos (I), R^{4} indica un grupo de fórmula (II)
2
particularmente cuando R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{9} indican respectivamente grupos alquilo con entre 1 y 4 átomos de C, particularmente metilo o etilo, que opcionalmente pueden estar sustituidos o reemplazados por halógenos, particularmente flúor.
Este tipo de compuestos corresponden a la fórmula Ia
3
en la que los grupos R^{1} a R^{3} y R^{9} tienen el significado indicado anteriormente.
Un compuesto específico preferente para la utilización según la invención se corresponde con la fórmula III
4
y consiste en el compuesto conocido bajo el nombre no registrado de sildenafilo para el tratamiento de trastornos de la erección.
Los compuestos de fórmula (III) y sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden prepararse de modo conocido, por ejemplo a partir de los procedimientos descritos en el documento EP 0 463 756.
Es previsible que las dosis activas para el tratamiento de neuropatías generalmente estén dentro de un intervalo análogo o menor que, por ejemplo, en las indicaciones médicas conocidas de los compuestos (1) o (3), es decir, típicamente en un intervalo de 1 a 100 mg/día, particularmente de 5 a 50 mg/día, y típicamente de 25 a 50 mg/semana.
La invención se describe con mayor detalle a partir de ejemplos no limitativos.
Ejemplo 1
Un paciente masculino (66 años) sufría desde hacía 9 años de diabetes mellitus de tipo 2. Para niveles de azúcar en sangre buenos y estables (HbAlc entre 6 y 7%), se detectaban síntomas de una polineuropatía diabética, concretamente sensibilidad de vibración 2/8, falta de sensibilidad con filamento y diferenciación reducida de calor/frío. Debido a la aparición simultánea de una disfunción eréctil, este paciente se trató con sildenafilo en la preparación comercialmente disponible (comprimidos) con administración única de 50 mg/semana.
Doce meses tras el inicio de la terapia, se detectó una situación neurológica mayoritariamente normal, con sensación de vibración 5/8 y una sensibilidad con filamento y diferenciación de calor/frío intactas. Subjetivamente, el paciente notó la desaparición de la falta de sensibilidad a la temperatura.
Ejemplo 2
Una paciente de 61 años sufría diabetes mellitus de tipo 1 desde hacía aproximadamente 35 años. Como complicaciones surgieron una retinopatía y una neuropatía dolorosa. Tras la terapia intensiva con insulina, el nivel de azúcar en sangre no se encontraba dentro de un intervalo óptimo (HbAlc de aproximadamente 8%). Por ello, la paciente sufrió una neuropatía dolorosa y se trató sin éxito con diferentes medicamentos habituales.
Tras la medicación con sildenafilo (50 mg/semana), mediante la administración única de toda la dosis semanal, en los siguientes tres meses se produjo una mejora permanente de la sintomatología dolorosa. Los resultados objetivables también mejoraron.

Claims (3)

1. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
5
en la que
R^{1} = C_{1-6}-alquilo, opcionalmente sustituido con halógeno,
R^{2} = hidrógeno, C_{1-4}-alquilo, opcionalmente sustituido con halógeno o reemplazado por halógeno,
R^{3} = C_{2-4}-alquilo, opcionalmente sustituido con halógeno,
R^{4} = SO_{2}NR^{5}R^{6},
C_{1-4}-alquilo, opcionalmente sustituido con NR^{5}R^{6}, CN, CONR^{5}R^{6}, CO_{2}R^{7} o halógeno,
C_{2-4}-alquenilo, opcionalmente sustituido con NR^{5}R^{6}, SONR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, CO_{2}R^{7} o halógeno,
C_{2-4}-alcanoilo, opcionalmente sustituido con NR^{5}R^{6}, SONR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, CO_{2}R^{7} o halógeno,
R^{5} y R^{6} indican, independientemente entre sí, hidrógeno o C_{1-4}-alquilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, indican un anillo pirrolidino, piperidino, morfolino, 4-(NR^{8})-1-piperazinilo o 1-imidazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos C_{1-4}-alquilo,
R^{7} = hidrógeno, C_{1-4}-alquilo, opcionalmente sustituido con flúor, y
R^{8} = hidrógeno, C_{1-3}-alquilo o hidroxialquilo con entre 1 y 4 átomos de C, o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de este tipo para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de neuropatías, a excepción de las neuropatías ópticas.
2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto corresponde a la fórmula Ia
6
en la que los grupos R^{1} a R^{3} tienen el significado indicado en la reivindicación 1 y R^{9} es un grupo alquilo con entre 1 y 4 átomos de C, opcionalmente sustituido o reemplazado por halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de este tipo.
\newpage
3. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto (I) corresponde a la fórmula (III)
7
o es una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de este tipo.
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