EA025483B1

EA025483B1 - Внутривенный способ лечения сезонного гриппа

Info

Publication number: EA025483B1
Application number: EA200870263A
Authority: EA
Inventors: Ярлагадда Судхакара Бабу; Пооран Чанд; Шанта Бантиа; Шейн Арнольд; Джон Майкл Килпатрик
Original assignee: Байокрист Фармасьютикалз, Инк.
Priority date: 2006-02-13
Filing date: 2007-02-12
Publication date: 2016-12-30
Also published as: KR101992585B1; MX2008010394A; WO2007095218A1; HK1212250A1; CA2642260A1; KR102475176B1; KR20160129105A; KR20080096829A; KR101992585B9; EP1986626A1; MX2020002008A; JP2015180695A; MY166063A; KR20210076189A; JP2009538822A; AU2007215156A1; KR20140132778A; KR20210135632A; KR20180024027A; CA2642260C

Abstract

Изобретение относится к способу лечения сезонного гриппа у человека, включающему однократное внутривенное введение 300-800 мг перамивира формулы Ia или его фармацевтически приемлемой соли человеку. Изобретение также относится к способу ингибирования нейроаминидазы у человека путем введения указанной дозы перамивира и применению перамивира для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения сезонного гриппа.

Description

Неожиданно было найдено, что однократное внутривенное введение перамивира в дозе 300-800 мг мыши эффективно для лечения сезонного гриппа. Полученные данные являются неожиданными не только вследствие высокой эффективности однократного введения данного соединения, но и вследствие малой дозы соединения, которая, как было обнаружено, обеспечивает эффективное лечение. Возможность получать терапевтически положительные эффекты при однократном введении важна, помимо прочего, поскольку при этом сводятся к минимуму проблемы, связанные с соблюдением режима схемы лечения, возникающие вследствие необходимости многократных введений. Кроме того, введение малой дозы важно, поскольку при этом сводится к минимуму стоимость лечения и возможность побочных эффектов. Кроме того, неожиданно было найдено, что в результате внутривенных и внутримышечных инъекций перамивира людям наблюдаются высокие концентрации перамивира в плазме крови при пролонгированном периоде полураспада.

Соответственно, в одном из вариантов осуществления изобретения предложен способ лечения сезонного гриппа у человека, включающий внутривенное введение человеку эффективного противовирусного количества (300-800 мг) соединения формулы 1а

или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение также относится к способу ингибирования нейроаминидазы у человека, включающему введение человеку эффективного ингибирующего количества (300-800 мг) соединения формулы 1а или его фармацевтически приемлемой соли внутривенным путем.

Изобретение также относится к способу лечения сезонного гриппа, где вводимая доза перамивира составляет 600 мг.

Изобретение также относится к способу лечения сезонного гриппа, где вводимая доза перамивира составляет 300 мг.

Изобретение также относится к применению перамивира формулы 1а

или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства, содержащего 300-800 мг перамивира, для однократной внутривенной инъекции с целью увеличения средней продолжительности жизни, или снижения смертности в группе млекопитающих, подвергнутых воздействию источника вируса сезонного гриппа, путем внутривенной инъекции дозы данного лекарственного средства каждому члену данной группы, у которого проявляются клинические симптомы заражения.

- 1 025483

или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для внутривенной инъекции с целью увеличения средней продолжительности жизни, или снижения смертности в группе млекопитающих, подвергнутых воздействию источника вируса гриппа, путем внутривенной инъекции дозы данного лекарственного средства каждому члену данной группы.

или его фармацевтически приемлемой соли, в получении лекарственного средства, содержащего 300-800 мг перамивира для однократного внутривенного введения для достижения концентрации данного соединения в плазме крови человека, которая эффективна для лечения вируса сезонного гриппа путем однократного внутривенного введения дозы данного лекарственного средства человеку.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 изображены кривые зависимости концентрации перамивира в плазме крови в зависимости от времени через 15 мин после внутривенных вливаний перамивира здоровым людям-добровольцам;

на фиг. 2 - кривые зависимости концентрации перамивира в плазме крови в зависимости от времени через 15 мин после внутримышечных инъекций перамивира здоровым людям-добровольцам.

Подробное описание изобретения

Ранее было показано, что ингибитор нейроаминидазы вируса гриппа перамивир обладает заметной активностью в отношении вируса гриппа ίη νίΐτο и у экспериментально инфицированных мышей (Соуогкоуа с( а1., (2001); и §шее с( а1., (2001)). К сожалению, в результате клинических испытаний был выявлен недостаточный ингибирующий эффект данного лекарственного средства при пероральном введении пациентам один раз в день.

Было обнаружено, что перамивир хорошо адсорбируется при внутривенном введении (ί.ν.) мышам и что данное соединение остается в плазме крови в сравнительно высокой концентрации по меньшей мере в течение 6 ч. В ряде приведенных в описании опытов показано, что однократная обработка перамивиром, проведенная ί.ν., защитит мышей, инфицированных вирусом гриппа.

Соответственно, в некоторых вариантах осуществления изобретения предложен способ лечения сезонного гриппа у человека, включающий однократное внутривенное введение человеку 300-800 мг перамивира формулы 1а

или его фармацевтически приемлемой соли.

Согласно изобретению вирусная инфекция представляет собой инфекцию сезонного гриппа, которая может представлять собой инфекцию гриппа типа А или типа В. Вирусная инфекция может быть вызвана штаммом вируса, представленным формулой Η_ΧΝ_Υ, где X является целым числом от 1-16, а Υ является целым числом от 1-9. В некоторых случаях грипп может представлять собой грипп Η3Ν2, Η1Ν1, Η5Ν1, птичий или сезонный грипп.

В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное противовирусное количество составляет до включительно 800 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное противовирусное количество составляет до включительно 400 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное противовирусное количество составляет до включительно 300 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения всю эффективную дозу вводят при одном внутривенном введении.

В некоторых вариантах осуществления изобретения концентрация соединения в плазме крови превышает 1С₅₀ вируса, вызывающего вирусное заражение, через 12 ч после введения данного соединения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения настоящего изобретения предложен способ ин- 2 025483 гибирования нейроаминидазы у человека, включающий однократное внутривенное введение человеку эффективного ингибирующего количества (300-800 мг) перамивира формулы Та

или его фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное противовирусное количество составляет до включительно 800 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное противовирусное количество составляет до включительно 400 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное противовирусное количество составляет до включительно 300 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения всю эффективную дозу вводят при однократном внутривенном введении.

Согласно изобретению каждый член группы, у которого проявляются симптомы заражения, получает лишь одну внутривенную дозу данного лекарственного средства. Мышам, инфицированным вирусом гриппа Р/Писк/МЫ/1525/81 (Η5Ν1), вводили перамивир однократно ί.ν. за 1 ч до заражения вирусом в дозах 20, 10 и 3 мг/кг. Перамивир заметно защищал мышей при введении двух максимальных доз, что видно из предотвращения гибели, уменьшения консолидации легких и ингибирования титров легочного вируса. Доза 3 мг/кг была умеренно ингибирующей для легочных параметров. По-видимому, данное соединение хорошо переносилось контрольными животными в сопутствующих экспериментах по исследованию соединения на токсичность. Полученные данные указывают на то, что однократное ί.ν. лечение перамивиром эффективно для мышей, инфицированных вирусом гриппа.

Следует понимать, что настоящее изобретение включает в себя использование любой рацемической, оптически активной, полиморфной или стереоизомерной формы или их смесей, соединения формулы 1а, при этом в данной области известно, как получить оптически активные формы (например, разделением рацемической формы методами перекристаллизации, синтезом из оптически активных исходных веществ, хиральным синтезом, или методом хроматографического разделения с использованием хиральной неподвижной фазы) и как определить противогриппозную активность с использованием раскрытых в описании стандартных тестов, или с использованием других аналогичных тестов, которые хорошо известны в данной области.

В тех случаях, когда соединения достаточно основны или находятся в форме кислоты для образования устойчивых нетоксичных солей кислот или оснований, может оказаться подходящим введение данных соединений в виде солей. Примерами фармацевтически приемлемых солей являются соли присоединения органических кислот, полученные с кислотами, которые образуют физиологически приемлемый анион, например тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, α-кетоглутарат и α-глицерофосфат. Кроме того, можно получить подходящие неорганические соли, включая гидрохлоридную, сульфатную, нитратную, фосфатную, гидрокарбонатную и карбонатную соли.

Фармацевтически приемлемые соли можно получить стандартными методами, хорошо известными в данной области, например вводя во взаимодействие достаточно основное соединение, такое как амин, с подходящей кислотой, образующей физиологически приемлемый анион. Кроме того, можно получить соли карбоновых кислот с щелочным (например, натрием, калием или литием), или щелочно-земельным (например, кальцием) металлом.

Из соединения формулы 1а можно получить лекарственные препараты в виде фармацевтических композиций и вводить млекопитающему-хозяину, такому как пациент человек, внутривенным путем. Растворы активного соединения, или его солей, можно приготовить в воде, необязательно в смеси с нетоксичным поверхностно-активным веществом. Кроме того, можно приготовить дисперсии в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, триацетине и в их смесях, и в маслах. В обычных условиях хранения и использования, данные препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.

Фармацевтические стандартные формы, применимые для инъекции, или вливания, могут включать в себя стерильные водные растворы, или дисперсии, или стерильные порошки, содержащие активный ингредиент(ы), которые приспособлены для приготовления с целью немедленного приема стерильных растворов или дисперсий, пригодных для инъекции или вливания, необязательно инкапсулированных в липосомы. Во всех случаях окончательная стандартная форма должна быть стерильной, жидкой и устойчивой в условиях хранения и использования. Жидкий носитель или наполнитель может представлять собой растворитель или жидкую дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкие полиэтиленгликоли и так далее), растительные масла, нетоксичные глицериловые сложные эфиры и их подходящие смеси. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, за счет образования липосом, за счет поддержания частиц необходимого размера в

- 3 025483 случае дисперсий или за счет использования поверхностно-активных веществ. Предотвращение воздействия микроорганизмов можно осуществить при помощи различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимерозала и так далее. Во многих случаях предпочтительно включать изотонические агенты, например сахара, буферные агенты или хлорид натрия. Пролонгированную абсорбцию композиций, пригодных для инъекции, можно осуществить за счет использования в данных композициях агентов, замедляющих абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина.

Стерильные применимые для инъекции растворы можно получить, смешивая активное соединение в подходящем растворителе с другими необязательными ингредиентами, перечисленными выше, необязательно с последующей стерилизацией фильтрацией. В случае стерильных порошков для получения стерильных, применимых для инъекций растворов, предпочтительными способами получения являются методы вакуумной сушки и сублимационной сушки, в результате которых получают активный ингредиент плюс любой дополнительный желаемый ингредиент, находящийся в предварительно стерилизованных фильтрацией растворах.

Использованные в настоящей заявке термины лечить, проведение лечения и лечение включают в себя введение соединения до проявления клинических симптомов болезненного состояния/положения с тем, чтобы предупредить развитие какого-либо симптома, а также введение соединения после проявления одного или более клинических симптомов болезненного состояния/положения с тем, чтобы уменьшить или исключить любой подобный симптом, аспект или характерную особенность данного болезненного состояния/положения. Подобное лечение не обязательно должно быть абсолютно полезным. Как показано далее, активные соединения можно вводить до заражения вирусом. Данные агенты можно также вводить после (например, в течение 1, 2, 3, 4 или 5 дней) воздействия вируса.

Стандартная лекарственная форма относится к вводимой внутривенно лекарственной форме, содержащей определенное количество лекарственного средства, которая в целом предназначен для введения в виде разовой дозы. Она отличается от запаса неопределенного количества лекарственного средства, например склянки для жидкого лекарственного средства, из которой необходимо отмерять дозу.

Соответственно, способы данного изобретения предусматривают соблюдение больным режима и схемы лечения и для них требуется малая доза эффективного агента.

В одном из вариантов осуществления изобретения эффективное ингибирующее количество соединения формулы 1а составляет до включительно 800 мг.

В одном из вариантов осуществления изобретения эффективное ингибирующее количество соединения формулы 1а составляет до включительно 600 мг.

В одном из вариантов осуществления изобретения эффективное ингибирующее количество соединения формулы 1а составляет до включительно 300 мг.

В соответствии со способами изобретения соединение формулы 1а вводят человеку однократно внутривенно.

Перамивир (соединение формулы 1а) или его фармацевтически приемлемую соль можно также вводить в сочетании с одним или более терапевтическими агентами, такими как противовирусные агенты (например, агенты, активные против гриппа) или антибиотиками.

Лекарственные препараты для внутривенного введения могут также включать в себя один или более дополнительных терапевтических агентов, таких как противовирусные агенты (например, агенты, активные против гриппа) и антибиотики.

Таким образом, в настоящей заявке описано внутривенное введение перамивира для лечения сенного гриппа. Кроме того, в описании раскрыто внутримышечное введение перамивира для лечения сенного гриппа (например, см. пример 2), которое служит дополнительным примером внутримышечного введения перамивира для лечения вирусной инфекции, описанного в международной заявке №РСТ/И82006/013535, поданной 12 апреля 2006 года, раскрытие которой включено в описание ссылкой. Кроме того, как описано в настоящей заявке, неожиданно было найдено, что внутривенные и внутримышечные инфекции перамивира людям приводят к высоким концентрациям перамивира в плазме крови при пролонгированном периоде полураспада в плазме.

Как описано в настоящей заявке, описанные здесь соединения можно использовать для лечения сенного гриппа. Например, данное соединение можно использовать для лечения любого из следующих штаммов или их сочетания. В приведенной ниже таблице Н означает тип геммаглютинина, Ν означает тип нейроаминидазы. Формулу Η_χΝ_γ, в которой X представляет собой целое число от 1-16, а Υ представляет собой целое число от 1-9, также можно использовать для описания сочетаний, представленных в таблице.

- 4 025483

Таблица 1

	N1	N2	N3	N4	N5	N6	N7	N8	N9
Н1	Η1Ν1	ΗΪΝ2	Η1Ν3	Η1Ν4	Η1Ν5	Η1Ν6	Η1Ν7	Η1Ν8	Ρ1Ν9
Н2	Η2Ν1	Η2Ν2	Η2Ν3	Η2Ν4	Η2Ν5	Η2Ν6	Η2Ν7	Η2Ν8	Η2Ν9
НЗ	Η3Ν1	Η3Ν2	Η3Ν3	Η3Ν4.	Η3Ν5	Η3Ν6	Η3Ν7	Η3Ν8	Η3Ν9 .
Н4	Η4Ν»	Η4Ν2	Η4Ν3	Η4Ν4	Η4Ν5	Η4Ν6.	Η4Ν7	Η4Ν8	Η4Ν9
Н5	Η5ΝΙ	Η5Ν2	Η5Ν3	Η5Ν4	Η5Ν5	Η5Ν6	Η5Ν7	Η5Ν8	Η5Ν9
Нб	Η6Ν1	Η6Ν2	Η6Ν3	Η6Ν4	Η6Ν5	Η6Ν6	Η6Ν7	Η6Ν8	Η6Ν9
Н7	Η7Ν1	Η7Ν2	Η7Ν3	Η7Ν4	Η7Ν5	Η7Ν6	Η7Ν7	Η7Ν8	Η7Ν9
Н8	Η8Ν1	Η8Ν2	Η8Ν3	Η8Ν4	Η8Ν5	Η8Ν6	Η8Ν7	Η8Ν8	Η8Ν9
Н9	Η9ΝΙ	Η9Ν2	Η9Ν3	Η9Ν4	Η9Ν5	Η9Ν6	Η9Ν7	Η9Ν8	Η9Ν9
НЮ	Η10Ν1	ΗΙ0Ν2	Η10Ν3	Η10Ν4	Η10Ν5	Η10Ν6	Η10Ν7	Η10Ν8	Η10Ν9
Н1Х	Η11ΝΙ	Η11Ν2	Η11Ν3	Η1ΙΝ4	Η11Ν5	ΗΠΝ6	Η11Ν7	Η11Ν8	Η1ΙΝ9
Н12	Η12Ν1	Η12Ν2	Η12Ν3	Η12Ν4	Η12Ν5	.Η12Ν6	Η12Ν7	Η12Ν8	Η12Ν9
Н13	Η13ΝΙ	Η13Ν2	Η13Ν3	ΗΙ3Ν4	Η13Ν5	ΗΙ3Ν6	Η13Ν7	Η13Ν8	ΗΙ3Ν9
Н14	Η14Ν1	Η14Ν2	Η14Ν3	Η14Ν4	Η14Ν5	Η14Ν6	Η14Ν7	Η14Ν8	Η14Ν9
Н15	Η15Ν1	Η15Ν2	ΗΙ5Ν3	Η15Ν4	Η15Ν5	Η15Ν6	Η15Ν7	Η15Ν8	Η15Ν9
Шб	Η16Ν1	Η16Ν2	Η16Ν3	Η16Ν4	Η16Ν5	Η16Ν6	Η16Ν7	Η16Ν8	Η16Ν9

В некоторых вариантах осуществления изобретения настоящего изобретения предложено применение соединения формулы Та или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для внутривенной инъекции для достижения концентрации данного соединения в плазме крови человека, которая эффективна для лечения вируса путем внутривенной инъекции человеку дозы данного лекарственного средства.

Кроме того, предложено применение соединения формулы Та

или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для достижения концентрации данного соединения в плазме крови человека, которая эффективна для лечения вируса путем внутримышечной инъекции человеку дозы данного лекарственного средства.

Композиции, содержащие перамивир в составе препарата для внутривенного введения человеку, могут быть использованы при лечении сезонного гриппа за счет достижения концентрации перамивира в плазме крови человека, которая эффективна для лечения данного вируса.

В некоторых вариантах осуществления изобретения концентрация соединения в плазме превышает ТС₅о вируса по меньшей мере примерно через 12 ч после инъекции.

Далее данное изобретения будет проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.

Пример 1. Влияние IV обработки перамивиром на заражение вирусом гриппа А.

План эксперимента. Мышей инфицировали ΐ.π. дозой, составляющей ЬБ100 вируса гриппа. Группе из 10 мышей вводили ι.ν. перамивир в дозах 20, 10 и 3 мг/кг однократно за 1 ч до заражения вирусом. Параллельно с указанным выше 20 инфицированным мышам вводили ι.ν. плацебо (стерильный солевой раствор). Прошедших лечение лекарственным средством мышей и обработанных плацебо контрольных мышей наблюдали ежедневно до самой смерти в течение 21 дня. В качестве контроля токсичности параллельно с инфицированными животными 3 инфицированных мышей лечили наивысшей дозой данных соединений. Всех контрольных животных при исследовании соединений на их токсичность наблюдали до самой смерти в течение 21 дня и взвешивали сразу до первоначального лечения и через 18 ч после конечного лечения. Взвешивали пять нормальных контрольных животных.

- 5 025483

Таблица 2. Влияние перамивира при Ι.ν. лечении вируса гриппа А на мышах

Животные: самки 18-21 грамм ВАЬВ/с мышей	Протокол лечения: перамивир, однократная обработка за 1 час до подвергания действию вируса
Вирус: грипп А/Оиск/М14/152518 (Η5Ν1)	Способ лечения: перамивир ί.ν.
Разбавитель лекарственного средства: стерильный солевой раствор	Продолжительность эксперимента: 21 день

		Контрольные животные на предмет токсичности	Инфицированные,
прошедшие ι	зечение мыши
Лечение	Доза (мг/кг)	Выжившие/ Всего	Выжившие/ Всего	Среднее число дней до смерти^ь+ЗО
Перамивир	20	3/3	10/10**	>21,0±0,0***
	10	3/3	10/10**	>21,0+0,0***
	3	3/3	5/10	9,6+1,3
Солевой раствор		-	9/20	9,1+1,4
Нормальные контрольные животные		5/5

Среднее число дней до смерти мышей, погибавших ранее 21 дня.

**Р<0,01;

***Р<0,001 по сравнению с контрольными животными, прошедших лечение солевым раствором.

Заражение, вызванное в данном эксперимента, было летальным для 55% мышей (табл. 1), при этом среднее число дней до смерти составляло 9,1 дня. Однократная ί.ν. инъекция перамивиром при 20 и 10 мг/кг была в высокой степени защитной для инфицированных животных, причем 100% выживало после заражения (Р<0,01). Контрольные животные, исследуемые на токсичность соединения, наблюдаемые параллельно, выжили все и сохраняли массу, что указывает на то, что в данном эксперименте соединение хорошо переносилось.

Полученные данные означают, что перамивир представляет собой важный ингибитор вируса гриппа при использовании в виде однократной ί.ν. инъекции.

Пример 2. Влияние IV и ΙΜ обработки перамивиром на людях.

С целью оценки безопасности и фармакокинетических параметров при внутривенном и внутримышечном введении перамивир исследовали в I фазе клинических испытаний на здоровых людяхдобровольцах при плацебо-контроле. Для определения концентрации лекарственного средства в плазме крови у субъектов брали пробы крови в различные моменты времени после введения лекарственного средства. Графики периода времени приведены на фиг. 1 и 2 для внутривенного и внутримышечного способов введения соответственно.

При внутривенном исследовании концентрации перамивира следовали линейной кинетике при необычно увеличенном периоде полураспада в плазме крови, превышавшем 12 ч. При дозах 2 мг/кг и выше уровень перамивира в плазме через 48 ч после введения дозы превышает 1С₅₀ для всех тестированных штаммов вируса, включая вирусы типа Н5. В случае доз, превышавших 4 мг/кг, даже через 72 ч концентрации лекарственного средства больше значений 1С₅₀.

При внутримышечном исследовании концентрации перамивира также следовали линейной кинетике при необычно увеличенном периоде полураспада в плазме крови. Даже через 72 ч после введения дозы концентрации перамивира превышают значения 1С₅₀ для всех тестированных штаммов вируса гриппа.

Длительные периоды полураспада и высокие концентрации перамивира у людей-добровольцев представляют собой необычные и неожиданные результаты и указывают на то, что внутривенный способ введения перамивира является благоприятными для лечении гриппа у людей.

Все цитированные в описании публикации, патенты и патентные заявки включены ссылкой. Несмотря на то что в описании данное изобретение было описано относительно некоторых вариантов его осуществления изобретения и многие подробности были изложены в целях иллюстрации, для специалистов в данной области будет очевидно, что данное изобретение допускает дополнительные варианты осуществления изобретения и что некоторые из описанных здесь подробностей могут значительно видоизменяться, не выходя из основных принципов изобретения.

Термины включающий в себя, имеющий, включающий и содержащий следует считать неограниченными терминами (т.е. означающими включающий, но не ограниченный), если не указано ина- 6 025483 че. Подразумевается, что перечисление интервалов значений в настоящем описании служит лишь в качестве краткого способа индивидуальной ссылки на каждое отдельное значение в пределах данного интервала, если в настоящем описании не указано иначе, и каждое отдельное значение входит в данное описание так, как будто бы оно было перечислено здесь индивидуально. Все описанные способы можно осуществлять в любом подходящем порядке, если в настоящем описании не указано иначе, или другим образом, если нет очевидного противоречия с контекстом. Применение любого и всех примеров или типового языка (например, такой, как) приведенных здесь, предназначено лишь для лучшего разъяснения данного изобретения и не является ограничением рамок изобретения, если не заявлено иначе.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ лечения сезонного гриппа у человека, включающий однократное внутривенное введение 300-800 мг перамивира формулы 1а или его фармацевтически приемлемой соли человеку.
2. Способ по п.1, в котором вводимая доза перамивира составляет 600 мг.
3. Способ по п.1, в котором вводимая доза перамивира составляет 300 мг.
4. Способ по любому из пп.1-3, в котором концентрация перамивира в плазме крови превышает 1С₅₀вируса, вызывающего вирусное заражение, через 12 ч после введения данного соединения.
5. Способ ингибирования нейроаминидазы у человека, включающий однократное внутривенное введение 300-800 мг перамивира формулы 1а или его фармацевтически приемлемой соли человеку.
6. Способ по п.5, в котором вводимая доза перамивира составляет 600 мг.
7. Способ по п.5, в котором вводимая доза перамивира составляет 300 мг.
8. Применение перамивира формулы 1а или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, содержащего 300-800 мг перамивира для однократного внутривенного введения человеку в целях увеличения средней продолжительности жизни или снижения смертности в группе людей, подвергнутых воздействию источника вируса гриппа, путем однократного внутривенного введения дозы данного лекарственного средства члену данной группы, у которого проявляются клинические симптомы сезонного гриппа.
9. Применение перамивира формулы 1а или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства, содержащего 300-800 мг перамивира для однократного внутривенного введения для достижения концентрации данного соединения в плазме крови человека, которая эффективна для лечения вируса сезонного гриппа путем однократного внутривенного введения дозы данного лекарственного средства человеку.
10. Применение по п.9, которое включает применение 600 мг перамивира или его фармацевтически

- 7 025483 приемлемой соли.
11. Применение по п.9, которое включает применение 300 мг перамивира или его фармацевтически приемлемой соли.
12. Применение по любому из пп.9-11, где концентрация перамивира в плазме выше, чем 1С₅о вируса через 12 ч после введения соединения.