CN111163764A - L-肾上腺素的稳定化可注射药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及可注射药物组合物，其包含肾上腺素、选自焦亚硫酸钠、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的抗氧化剂、酒石酸盐、张度调节剂、EDTA或Na2EDTA*2H2O且pH为3.0‑4.5。
Description
本发明涉及可注射药物组合物，其包含肾上腺素、选自焦亚硫酸钠(Sodiummetabisufite)、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的抗氧化剂、酒石酸盐、张度调节剂、EDTA或Na2EDTA*2H2O且pH 为3.0-4.5。
发明背景
肾上腺素(Epinephrine)、肾上腺素(adrenaline)或(-)-3,4-二羟基-[(甲基氨基)甲基]-苄基醇，是一种在肾上腺髓质中合成并储存的内源性肾上腺素能神经递质。它是一种极性化合物，结构上以儿茶酚(一种二羟基苯)和胺为特征，且其通常可以盐的形式获得。肾上腺素是水溶性的，并以多种方式相互作用，这取决于靶细胞受体的类型。
肾上腺素是负责调节心脏、血压、气道阻力和能量代谢的神经激素之一。它被归类为一种作用于α和β受体二者的拟交感神经药。肾上腺素产生一种变力作用，其中它增加心率、心脏收缩力，使血管变窄从而增加血压，降低气道阻力以使呼吸更容易，并提高血糖和血液脂肪酸，以在应激期间供应身体能量。肾上腺素可用于多种适合不同临床适应症和施用途径(例如通过注射、通过吸入或局部地施用)的制剂。它的用途至少包括以下方面：在失血性或过敏性休克期间对抗低血压；在哮喘发作时打开气道；限制局部施用的药物如局部麻醉剂的分布；减少鼻塞；和/或在紧急情况下的性能援助。
肾上腺素可以通过本领域技术人员容易获得的几种方法中的一种来合成制备。一种这样的方法是从1,2-二羟基苯开始，其依次地，用氯乙酰氯转化为(氯乙酰)儿茶酚，然后用甲胺转化为(甲基-氨基乙酰基)儿茶酚，和经氢化为外消旋肾上腺素。外消旋形式用D-酒石酸拆分，以提供一种对光、空气、热或碱性条件敏感的白色至接近白色的粉末。与酸的盐很容易形成，并提供某种稳定性。盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和酒石酸氢盐是本领域已知的。
考虑到公众对其频率和潜在严重性的认识不断提高，过敏性紧急情况(如过敏反应)越来越引起关注。过敏反应是一种突然的、严重的全身性的过敏性反应，它在许多情况下，如果不加以治疗，可能是致命的。过敏反应可以设计身体的各个部位，如皮肤、呼吸道、胃肠道和心血管系统。急性症状发生在接触引起过敏的物质后的几分钟至两小时内，但在罕见的情况下，发病可能会延迟多达4小时。与过敏反应诱导剂的接触以及由此产生的过敏反应的严重性是极其不可预测的。因此，过敏症专科医师建议有个人或家族过敏反应史的人应随时准备自我实施紧急治疗。此外，负责照顾处于过敏反应风险中的儿童的成人也应准备实施抗过敏的急救。
过敏反应的症状包括以下一项或多项(一般在暴露于抗原1-约15分钟内)：烦乱、不安感、潮红、心悸、感觉异常、瘙痒、耳内悸动、咳嗽、打喷嚏、荨麻疹、血管水肿、喉头水肿或支气管痉挛引起的呼吸困难、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、休克、抽搐、失禁、无反应性和死亡。过敏反应可包括心血管性衰竭，即使在没有呼吸系统症状的情况下。
根据默克手册(Merck Manual)，立即用肾上腺素治疗对于成功治疗过敏反应是必要的(Merck Manual, 17. sup. Ed., 1053-1054 (1999))。世界过敏组织(WAO)过敏反应评估和管理指南(Guidelines for the Assessment and Management of Anaphylaxis)建议的剂量为0.01 mg肾上腺素/kg体重至成人最多0.5 mg和儿童最多0.3 mg；通常作为1:1000稀释(1 mg/mL)或1:2000稀释(0.5 mg/mL)的1 mL肾上腺素在适当的制剂中施用。虽然该剂量可以手动给予，例如皮下或者肌肉内，例如，近年来，自动注射器已成为一种公认的递送肾上腺素的急救手段。建议面临过敏反应风险的人和负责面临过敏反应风险的儿童的人在方便的地方始终维持一个或多个自动肾上腺素注射器。还建议如果在注射第一个剂量的肾上腺素后仍然存在过敏反应的症状，则应使用第二个剂量的肾上腺素治疗患者。
GB 425,678公开了一种生产用于局部麻醉的基本稳定的麻醉剂溶液的方法，该麻醉剂溶液含有麻醉剂的酸盐、肾上腺素或通常需要酸来保持稳定的生理等同物以及抗氧化剂，该方法包括通过缓冲剂调节该溶液的pH值，使该溶液的pH值在大约5.7至最高近似中性的范围内。亚硫酸氢钠被提及为抗氧化剂。
GB 930,452和US 3,149,035公开了儿茶酚胺的稳定的药物溶液，其包含儿茶酚胺与肟、硼酸和亚硫酸氢钠一起的水溶液，所述溶液的pH为6.5-6.8。
US 3,966,905公开了稳定化儿茶酚胺溶液，其包含儿茶酚胺、聚乙烯吡咯烷酮、硼酸盐和生理学上可接受的选自抗坏血酸、异抗坏血酸、乙酰基半胱氨酸和硫代甘油的抗氧化剂，处于基本上中性或弱碱性的pH。
CA 981182公开了通过使用三种特定的抗氧化剂(即亚硫酸氢盐、抗坏血酸和硫代甘油)的组合，使L-肾上腺素在局部麻醉剂溶液中稳定，所述溶液包含选自甲哌卡因、布比卡因和利多卡因的局部麻醉剂、L-肾上腺素、亚硫酸氢盐、抗坏血酸和硫代甘油，且其中所述溶液的pH为大约4。
DD-A1-150 694公开了一种含有肾上腺素酒石酸氢盐和焦亚硫酸钠的制剂。WO97/16196和WO 98/2086公开了含有肾上腺素和焦亚硫酸钠的制剂。US 4,734,438公开了一种含有去甲肾上腺素和亚硫酸氢钠的制剂。
US 2008/0269347 A1公开了包含肾上腺素、EDTA和至少一种抗氧化剂的肾上腺素制剂，其中抗氧化剂选自半胱氨酸、柠檬酸、硫代甘油、乙酰基半胱氨酸及其组合。焦亚硫酸钠作为抗氧化剂被排除在外，因为它与严重的过敏性反应有关(见[0009])，且作者没有评论ETDA在公开的制剂中的作用。
WO 2014/202088公开了稳定的肾上腺素制剂，其具有作为抗氧化剂的柠檬酸，但只有极低的肾上腺素浓度。所公开的制剂可进一步包含螯合剂如EDTA或EGTA，但公开了技术人员将知晓柠檬酸也可以被称为螯合剂。
WO 2014/127018、WO2014/127015和WO2014/127020公开了包含在水溶液中的肾上腺素、络合剂(例如磺丁基醚β-环糊精或羟丙基β-环糊精)和张度改进剂的制剂。包含络合剂是为了提供具有肾上腺素的包合络合物，并提高对抗热和/或氧化降解的稳定性。
US 9,119,876 B1公开了一种特定制剂，其包含0.5-1.5 mg/mL肾上腺素和/或其盐、6-8 mg/mL张度调节剂(如氯化钠)、2.8-3.8 mg/mL的pH升高剂(如酒石酸和氢氧化钠)、0.1-1.1 mg/mL抗氧化剂(至少包含亚硫酸氢钠和/或焦亚硫酸钠)、0.001-0.010 mg/mL的pH降低剂和0.01-0.4 mg/mL过渡金属络合剂(如EDTA)。在第22栏，40-48行，据称要求保护的最优选的pH范围3.5-4.0是减少D-肾上腺素形成的原因，而在第7栏，24-50行公开了过渡金属络合剂(如EDTA)可抑制由肾上腺素、亚硫酸氢盐和氧的相互作用形成的降解物的形成，或抑制组合物的其它组分的降解。
批准的和商业上可获得的用于过敏性紧急情况应用的肾上腺素制剂的例子是皮下或肌肉内注射的制剂，这些制剂包含在自动注射器Epipen® (Fastjekt®)、Emerade®、Jext®、Adrenaklick®和Auvi-Q®内。
Epipen®高级制剂含有1.1 mg/mL肾上腺素(Epipen®初级制剂含0.55 mg/mL肾上腺素)、6.0 mg/mL氯化钠、1.67 mg/mL焦亚硫酸钠(Na2S2O5)，因此肾上腺素与亚硫酸根(SO3 2-)当量之比为0.34 (高级)或0.17 (初级)(即肾上腺素化合物和作为亚硫酸根当量测量的抗氧化剂的摩尔比(E:S))以及盐酸至pH 3.4。Adrenaklick®具有与Epipen®相似的组成，但使用亚硫酸氢钠代替焦亚硫酸钠并包括作为防腐剂的氯丁醇。Auvi-Q®具有与Adrenaklick®相似的组成，但不含氯丁醇。
EP 2437781 B1和EP 2437782 B1公开了液体药物组合物，其包含肾上腺素或其盐和选自亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐(metabisulfite)和亚硫酸盐化合物的抗氧化剂，其中肾上腺素或肾上腺素盐与作为亚硫酸根当量测量的抗氧化剂的摩尔比(E:S)分别是在0.70-1.30或1.31-2.20范围内，且其中所述液体组合物的pH是在约2.0-5.0范围内。在[0056]中已公开了可加入同渗重摩调节剂(如NaCl)、pH调节剂(如HCl或NaOH)、螯合剂如EDTA、载体和其它成分。然而，它在[0079]中还公开，在所公开的焦亚硫酸盐水平上，使用螯合剂如EDTA似乎没有优势。因此，Jext®制剂含有2 mg/mL肾上腺素酒石酸盐、6 mg/mL氯化钠、0.57mg/mL焦亚硫酸钠(因此相当于1.0的E:S比)和盐酸至pH 3.4。
Emerade®制剂含有2 mg/mL肾上腺素酒石酸盐、6 mg/mL氯化钠、0.5 mg/mL焦亚硫酸钠(相当于1.14的E:S比)、EDTA和盐酸至pH 3.4。
肾上腺素的L-构型比D-对映体有效20-50倍。据报道，在药物制剂中，L-肾上腺素主要通过三种不同的反应降解：热降解或氧化降解，亚硫酸氢盐加成和外消旋化(见Stepensky D. 等人, J. Pharm. Sci, Vol. 93, No. 4, 969-980, 2004)。因此，肾上腺素制剂的保质期受到降解物例如肾上腺素红、肾上腺素磺酸(ESA)和D-肾上腺素的形成的限制。
出于几个原因，肾上腺素的修饰或降解是不合宜的。肾上腺素的修饰会导致活性成分的效价损失，可能具有不合宜生理效应的化合物的形成，和出现深色，这使该溶液具有令人不快的感觉，因而不可销售。在这种溶液的制备和包装过程中，由于自氧化而产生的活性化合物的初始损失是巨大的，尽管这样的程序几乎尽实际可能地在惰性气氛中进行，且这种溶液必须在受控温度下储存，以降低化合物的变质率，从而延长其保质期。
在碱性溶液中，肾上腺素容易被醛、弱氧化剂、空气中的氧气和涉及肾上腺素邻醌(其继而转化为肾上腺素红)形成的自氧化作用破坏。这种反应的速率随着pH的增加而增加，已发现溶液中肾上腺素的最大稳定性的pH值为约3-4.5。在碱性溶液中并当暴露于空气、光或升高的温度时，肾上腺素因氧化为肾上腺素红而变成粉红色，后者被进一步降解为肾上腺黄素和黑色素，或者氧化导致两种均为棕色的聚合物的形成。
为了防止氧化降解，抗氧化剂如半胱氨酸、柠檬酸、硫代甘油、乙酰基半胱氨酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、乙酰基半胱氨酸、硫代甘油、亚硫酸氢盐或焦亚硫酸钠或络合剂如磺丁基醚β-环糊精或羟丙基β-环糊精被用于肾上腺素制剂。在大多数市售可得的肾上腺素制剂中，焦亚硫酸钠被用作抗氧化剂以便防止肾上腺素的氧化降解，但焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠与一些严重的过敏性反应有关。
此外，亚硫酸氢钠可直接与肾上腺素反应，生成无生物活性的磺酸衍生物，肾上腺素磺酸(ESA)。ESA在用于过敏反应治疗的商业肾上腺素产品中的安全性和/或毒性尚不十分清楚。此外，由于在产品保质期内的这种反应，肾上腺素制剂的效力也可能大大降低。
因此，由于焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠的潜在致敏效应和ESA的形成，这些抗氧化剂的浓度必须保持相对较低，技术人员将尽量避免亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠浓度(相当于较低的E:S比)高于Epipen®、Adrenaclick®和AuviQ®制剂所含的浓度，但也偏爱于低于Jext®和Emerade®制剂中存在的(E:S比分别为1.0和1.14)或在EP 2437781 B1和EP 2437782 B1中提议的那些浓度的焦亚硫酸钠浓度。
然而，降低抗氧化剂焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠的浓度有增加氧化降解的缺点。显然，已处于1.14的E:S比的–如在Emerade®中存在的 - 抗氧化剂水平不足以保证长期稳定性。在2017年7月，由于变色和沉淀，Emerade®不得不在德国和荷兰召回(https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2017/07/04/wieder- ein-adrenalin-pen-rueckruf)。根据这份新闻稿，直到30个月的最低耐久性程度的稳定性无法得到保证，而且在24个月之后，Emerade®自动注射器已经不再符合规范要求了。销售的新批次只有18个月的最低耐久性。
虽然通过添加抗氧化剂(如焦亚硫酸钠)可以防止氧化，而通过保持尽可能低的含亚硫酸根的抗氧化剂的浓度可以减少亚硫酸氢盐的添加，但防止外消旋化的策略很少被发表。US 9,119,876 B1公开，3.0-4.5的微酸性pH范围可能是减少D-肾上腺素形成的原因。然而，在导致本发明的实验中发现，在市售的制剂(如具有pH 3.4的Epipen®)中，肾上腺素的外消旋化是显著的，因此鉴于D-肾上腺素的生理活性明显低于L-型这一事实，应该防止肾上腺素的外消旋化。
因此，本发明的目的是开发一种制剂，其针对保质期内三种主要的降解途径使L-肾上腺素稳定化，保持经调整的pH，并含有最低可能浓度的潜在致敏赋形剂焦亚硫酸钠。
发明概述
令人惊讶的是，已经发现螯合剂酒石酸盐和EDTA，除了减少ESA形成(亚硫酸氢盐加成)，还在宽的焦亚硫酸钠浓度范围内(见实施例5、6、7和8和图1-12)显著减少D-肾上腺素的形成(抑制外消旋化)。还发现酒石酸盐单独并不足以长期减少D-肾上腺素形成，并且它与EDTA一起是最有效的。在酒石酸盐和EDTA的存在下，在E:S比为0.6时发现最小的D-肾上腺素形成，而在较低浓度的焦亚硫酸钠或E:S比3 < 1.2 < 0.6时观察到最小的ESA形成。然而，由于在E:S比≥ 1.2 (或低浓度的焦亚硫酸钠)时，D-肾上腺素形成显著增加，并且在实时储存时可能发生氧化损伤，正如2017年7月在德国召回的Emerade®所表明的那样，考虑到D-肾上腺素形成、ESA形成和氧化降解的最佳E:S比为0.6。这也考虑到了抗氧化剂焦亚硫酸钠的浓度随着时间的推移急剧下降(见实施例9和图13，其表明，在60℃ 28天后，E:S = 1.2下> 70%、而E:S =3下甚至> 90%的即使低的焦亚硫酸钠起始含量被降解)，从而在更长的储存期后或在保质期结束时导致不可接受的低抗氧化剂浓度。对于初级制剂(0.55 mg/ml肾上腺素)，也证实了对高级制剂(1.1 mg/mL肾上腺素)发现的最佳E:S比0.6 (见实施例10和图14-17)。这些结果对高级和初级制剂在室温下长期储存6个月和12个月后都得到了证实(见实施例11和图18-21)。
因此，已经令人惊讶地发现，通过添加螯合剂EDTA和酒石酸盐，不仅减少了亚硫酸氢盐加成(Milano E. A. 等人, J. Parent. Sci. Techn. Vol. 36, No. 6, 232-236,1982)，还显著减少了D-肾上腺素的形成。此外，令人惊讶地发现，含有在0.04-0.31 mg/mL、优选0.08-0.24 mg/mL、特别优选0.09-0.16 mg/mL范围内、最优选0.13 mg/mL的EDTA或在0.05-0.4 mg/mL、优选0.1-0.3 mg/mL、特别优选0.12-0.2 mg/mL范围内、最优选0.16 mg/mL的Na2EDTA*2H2O且具有0.9-0.1、优选0.8-0.15、更优选0.7-0.3、特别优选0.65-0.45、最优选0.6的E:S (肾上腺素化合物与作为亚硫酸根当量(=亚硫酸根离子，SO3 2-)测量的抗氧化剂焦亚硫酸钠、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠的摩尔比)的药物肾上腺素组合物，对于高级(6mM的肾上腺素)和初级(3 mM的肾上腺素)制剂二者，是肾上腺素的最优药物组合物，用以防止所有三种不同的肾上腺素降解途径(氧化、亚硫酸氢盐加成和外消旋化)，并使潜在致敏赋形剂焦亚硫酸钠的浓度尽可能低。EGTA可以类似地使用，以代替EDTA。
这些药物组合物相当于具有3-9 mM，优选3.5-7 mM，更优选4.5-5.5 mM，特别优选5 mM焦亚硫酸钠的肾上腺素制剂(对于高级)和具有1.5-9 mM，优选1.7-7 mM，更优选2.3-3mM，特别优选2.5 mM焦亚硫酸钠的肾上腺素制剂(对于初级)。由于有氧化损伤的风险，如2017年7月德国召回Emerade®所表明的，并且由于观察到的抗氧化剂焦亚硫酸钠随时间推移的显著减少，具有较高L-肾上腺素:亚硫酸根当量之比(较低的焦亚硫酸钠浓度)的制剂被认为是次优的。亚硫酸钠和亚硫酸氢钠可类似地使用，以代替焦亚硫酸钠。然而，由于亚硫酸钠和亚硫酸氢钠仅含有一个亚硫酸根当量，相应的浓度是具有6-18 mM、优选7-14 mM、更优选9-11 mM、特别优选10 mM亚硫酸钠或亚硫酸氢钠的本发明的肾上腺素制剂(对于高级)和具有3-18 mM、优选3.4-14 mM、更优选4.6-6 mM、特别优选5 mM亚硫酸钠或亚硫酸氢钠的制剂(对于初级)。
此外，为了维持pH和进一步稳定所述制剂，酒石酸盐可作为肾上腺素酒石酸盐或酒石酸盐，以肾上腺素与酒石酸盐的摩尔比为0.6-1.3、优选0.8-1.2、特别优选1.0 加入(对于高级和初级)，或在本发明的药物组合物中，酒石酸盐的浓度是2-8 mM，优选2-4 mM(初级制剂)或4-8 mM (高级制剂)，更优选2-4 mM (初级制剂)或5-7 mM (高级制剂)，特别优选2.5-3.5或5.5-6.5 mM，最优选3或6 mM。
此外，在本发明的药物组合物中，肾上腺素的浓度是2-8 mM，优选2-4 mM (初级制剂)或4-8 mM (高级制剂)，更优选2-4 mM (初级制剂)或5-7 mM (高级制剂)，特别优选2.5-3.5或5.5-6.5 mM，最优选3或6 mM (分别对于初级制剂或高级制剂)。
因此，本发明的一个实施方案是药物组合物，其包含肾上腺素和选自焦亚硫酸钠、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的抗氧化剂(肾上腺素与亚硫酸根当量的摩尔比(E:S)为0.9-0.1)、6-10 mg/mL张度调节剂、0.04-0.31 mg/mL EDTA或0.05-0.4 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3-4.5，其中肾上腺素的浓度为2-8 mM。
本发明的进一步的实施方案是药物组合物，其包含肾上腺素和选自焦亚硫酸钠、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的抗氧化剂(肾上腺素与亚硫酸根当量的摩尔比0.9-0.1)、酒石酸盐(肾上腺素与酒石酸盐的摩尔比为0.6-1.3)、6-10 mg/mL张度调节剂、0.04-0.31 mg/mLEDTA或0.05-0.4 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3-4.5，其中肾上腺素的浓度为2-8 mM。
本发明的另一个实施方案是药物组合物，其包含肾上腺素和焦亚硫酸钠(肾上腺素与亚硫酸根当量的摩尔比为0.9-0.1)、酒石酸盐(肾上腺素与酒石酸盐的摩尔比为0.6-1.3)、6-10 mg/mL张度调节剂、0.04-0.31 mg/mL EDTA或0.05-0.4 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3-4.5，其中肾上腺素的浓度为2-8 mM。
本发明的优选的实施方案是药物组合物，其包含肾上腺素和选自焦亚硫酸钠、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的抗氧化剂(肾上腺素与亚硫酸根当量的摩尔比为0.8-0.15)、6-10mg/mL张度调节剂、0.04-0.31 mg/mL EDTA或0.05-0.4 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3-4.5，其中肾上腺素的浓度对于初级和高级制剂分别为2-4或4-8 mM。
本发明的进一步优选的实施方案是药物组合物，其包含肾上腺素和选自焦亚硫酸钠、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的抗氧化剂(肾上腺素与亚硫酸根当量的摩尔比为0.8-0.15)、酒石酸盐(肾上腺素与酒石酸盐的摩尔比为0.8-1.2)、6-10 mg/mL张度调节剂、0.04-0.31mg/mL EDTA或0.05-0.4 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3-4.5，其中肾上腺素的浓度对于初级和高级制剂分别为2-4或4-8 mM。
本发明的另一个优选实施方案是药物组合物，其包含肾上腺素和焦亚硫酸钠(肾上腺素与亚硫酸根当量的摩尔比为0.8-0.15)、酒石酸盐(肾上腺素与酒石酸盐的摩尔比为0.8-1.2)、6-10 mg/mL张度调节剂、0.04-0.31 mg/mL EDTA或0.05-0.4 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3-4.5，其中肾上腺素的浓度对于初级和高级制剂分别为2-4或4-8 mM。
本发明的更优选的实施方案是药物组合物，其包含肾上腺素和选自焦亚硫酸钠、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的抗氧化剂(肾上腺素与亚硫酸根当量的摩尔比为0.7-0.2)、8-9.5mg/mL张度调节剂、0.08-0.24 mg/mL EDTA或0.1-0.3 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3.3-4.2，其中肾上腺素的浓度为2-4或5-7 mM。
本发明的另一个更优选的实施方案是药物组合物，其包含肾上腺素和选自焦亚硫酸钠、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的抗氧化剂(肾上腺素与亚硫酸根当量的摩尔比为0.7-0.2)、酒石酸盐(肾上腺素与酒石酸盐的摩尔比为0.8-1.2)、8-9.5 mg/mL张度调节剂、0.08-0.24mg/mL EDTA或0.1-0.3 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3.3-4.2，其中肾上腺素的浓度为2-4或5-7 mM。
本发明的另一个更优选的实施方案是药物组合物，其包含肾上腺素和焦亚硫酸钠(肾上腺素与亚硫酸根当量的摩尔比为0.7-0.2)、酒石酸盐(肾上腺素与酒石酸盐的摩尔比为0.8-1.2)、8-9.5 mg/mL张度调节剂、0.08-0.24 mg/mL EDTA或0.1-0.3 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3.3-4.2，其中肾上腺素的浓度为2-4或5-7 mM。
本发明的另一个更优选的实施方案是药物组合物，其包含肾上腺素和选自焦亚硫酸钠、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的抗氧化剂(肾上腺素与亚硫酸根当量的摩尔比为0.65-0.45)、8-9.5 mg/mL NaCl、0.09-0.16 mg/mL EDTA或0.12-0.2 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH3.3-4.2，其中肾上腺素的浓度为2.5-3.5或5.5-6.5 mM。
本发明的另一个更优选的实施方案是药物组合物，其包含肾上腺素和选自焦亚硫酸钠、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的抗氧化剂(肾上腺素与亚硫酸根当量的摩尔比为0.65-0.45)、酒石酸盐(肾上腺素与酒石酸盐的摩尔比为0.8-1.2)、8-9.5 mg/mL NaCl、0.09-0.16 mg/mL EDTA或0.12-0.2 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3.3-4.2，其中肾上腺素的浓度为2.5-3.5或5.5-6.5 mM。
本发明的另一个更优选的实施方案是药物组合物，其包含肾上腺素和焦亚硫酸钠(肾上腺素与亚硫酸根当量的摩尔比为0.65-0.45)、酒石酸盐(肾上腺素与酒石酸盐的摩尔比为0.8-1.2)、8-9.5 mg/mL NaCl、0.09-0.16 mg/mL EDTA或0.12-0.2 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3.3-4.2，其中肾上腺素的浓度为2.5-3.5或5.5-6.5 mM。
本发明的特定实施方案是药物组合物，其包含肾上腺素和选自焦亚硫酸钠、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的抗氧化剂(肾上腺素与亚硫酸根当量的摩尔比为0.6)、8-9.5 mg/mLNaCl、0.09-0.16 mg/mL EDTA或0.12-0.2 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3.3-4.2，其中肾上腺素的浓度为2.5-3.5或5.5-6.5 mM。
本发明的进一步的特定实施方案是药物组合物，其包含肾上腺素和选自焦亚硫酸钠、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的抗氧化剂(肾上腺素与亚硫酸根当量的摩尔比为0.6)、酒石酸盐(肾上腺素与酒石酸盐的摩尔比为0.8-1.2)、8-9.5 mg/mL NaCl、0.09-0.16 mg/mL EDTA或0.12-0.2 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3.3-4.2，其中肾上腺素的浓度为2.5-3.5或5.5-6.5mM。
本发明的另一个特定实施方案是药物组合物，其包含肾上腺素和焦亚硫酸钠(肾上腺素与亚硫酸根当量的摩尔比为0.6)、酒石酸盐(肾上腺素与酒石酸盐的摩尔比为0.8-1.2)、8-9.5 mg/mL NaCl、0.09-0.16 mg/mL EDTA或0.12-0.2 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH3.3-4.2，其中肾上腺素的浓度为2.5-3.5或5.5-6.5 mM。
本发明的另一个特定实施方案是药物组合物，其包含肾上腺素和焦亚硫酸钠(肾上腺素与亚硫酸根当量的摩尔比为0.6)、酒石酸盐(肾上腺素与酒石酸盐的摩尔比为1.0)、8-9.5 mg/mL NaCl、0.13 mg/mL EDTA或0.16 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3.7-4.2，其中肾上腺素的浓度为2.5-3.5或5.5-6.5 mM。
本发明的另一个特定实施方案是药物组合物，其包含肾上腺素和焦亚硫酸钠(肾上腺素与亚硫酸根当量的摩尔比为0.6)、酒石酸盐(肾上腺素与酒石酸盐的摩尔比为1.0)、8-9.5 mg/mL NaCl、0.13 mg/mL EDTA或0.16 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3.8-4.0，其中肾上腺素的浓度为3或6 mM。
本发明的另一个特定实施方案是药物组合物，其包含肾上腺素和焦亚硫酸钠(肾上腺素与亚硫酸根当量的摩尔比为0.6)、酒石酸盐(肾上腺素与酒石酸盐的摩尔比为1.0)、8.2-9.2 mg/mL NaCl、0.13 mg/mL EDTA或0.16 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3.9，其中肾上腺素的浓度为3或6 mM。
本发明的进一步的实施方案是用作成人的高级制剂的药物组合物，其包含4-8 mM的肾上腺素、选自3-9 mM焦亚硫酸钠、6-18 mM亚硫酸钠和6-18 mM亚硫酸氢钠的抗氧化剂、6-10 mg/mL张度调节剂、0.04-0.31 mg/mL EDTA或0.05-0.4 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3-4.5。
本发明的进一步的实施方案是用作成人的高级制剂的药物组合物，其包含4-8 mM的肾上腺素、选自3-9 mM焦亚硫酸钠、6-18 mM亚硫酸钠和6-18 mM亚硫酸氢钠的抗氧化剂、4-8 mM酒石酸盐、6-10 mg/mL张度调节剂、0.04-0.31 mg/mL EDTA或0.05-0.4 mg/mLNa2EDTA*2H2O且pH 3-4.5。
本发明的进一步的实施方案是用作成人的高级制剂的药物组合物，其包含4-8 mM的肾上腺素、3-9 mM焦亚硫酸钠、4-8 mM酒石酸盐、6-10 mg/mL张度调节剂、0.04-0.31 mg/mL EDTA或0.05-0.4 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3-4.5。
本发明的优选的实施方案是用作成人的高级制剂的药物组合物，其包含5-7 mM的肾上腺素、选自3.5-7 mM焦亚硫酸钠、7-14 mM亚硫酸钠和7-14 mM亚硫酸氢钠的抗氧化剂、8-9 mg/mL张度调节剂、0.08-0.24 mg/mL EDTA或0.1-0.3 mg/mL EDTA且pH 3.3-4.2。
本发明的进一步优选的实施方案是用作成人的高级制剂的药物组合物，其包含5-7 mM的肾上腺素、选自3.5-7 mM焦亚硫酸钠、7-14 mM亚硫酸钠和7-14 mM亚硫酸氢钠的抗氧化剂、5-7 mM酒石酸盐、8-9 mg/mL张度调节剂、0.08-0.24 mg/mL EDTA或0.1-0.3 mg/mLEDTA且pH 3.3-4.2。
本发明的另一个优选的实施方案是用作成人的高级制剂的药物组合物，其包含5-7 mM的肾上腺素、3.5-7 mM焦亚硫酸钠、5-7 mM酒石酸盐、8-9 mg/mL张度调节剂、0.08-0.24 mg/mL EDTA或0.1-0.3 mg/mL EDTA且pH 3.3-4.2。
本发明的更优选的实施方案是用作成人的高级制剂的药物组合物，其包含5.5-6.5 mM的肾上腺素、选自4.5-5.5 mM焦亚硫酸钠、9-11 mM亚硫酸钠和9-11 mM亚硫酸氢钠的抗氧化剂、8-9 mg/mL NaCl、0.09-0.16 mg/mL EDTA或0.12-0.2 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3.3-4.2。
本发明的另一个更优选的实施方案是用作成人的高级制剂的药物组合物，其包含5.5-6.5 mM的肾上腺素、选自4.5-5.5 mM焦亚硫酸钠、9-11 mM亚硫酸钠和9-11 mM亚硫酸氢钠的抗氧化剂、5.5-6.5 mM酒石酸盐、8-9 mg/mL NaCl、0.09-0.16 mg/mL EDTA或0.12-0.2 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3.3-4.2。
本发明的另一个更优选的实施方案是用作成人的高级制剂的药物组合物，其包含5.5-6.5 mM的肾上腺素、4.5-5.5 mM焦亚硫酸钠、5.5-6.5 mM酒石酸盐、8-9 mg/mL NaCl、0.09-0.16 mg/mL EDTA或0.12-0.2 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3.3-4.2。
本发明的特定实施方案是用作成人的高级制剂的药物组合物，其包含6 mM的肾上腺素、选自5.0 mM焦亚硫酸钠、10 mM亚硫酸钠和10 mM亚硫酸氢钠的抗氧化剂、8-9 mg/mLNaCl、0.13 mg/mL EDTA或0.16 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3.7-4.2。
本发明的另一个特定实施方案是用作成人的高级制剂的药物组合物，其包含6 mM的肾上腺素、选自5.0 mM焦亚硫酸钠、10 mM亚硫酸钠和10 mM亚硫酸氢钠的抗氧化剂、6 mM酒石酸盐、8-9 mg/mL NaCl、0.13 mg/mL EDTA或0.16 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3.7-4.2。
本发明的另一个特定实施方案是用作成人的高级制剂的药物组合物，其包含6 mM的肾上腺素、5.0 mM焦亚硫酸钠、6 mM酒石酸盐、8-9 mg/mL NaCl、0.13 mg/mL EDTA或0.16mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3.7-4.2。
本发明的另一个特定实施方案是用作成人的高级制剂的药物组合物，其包含6 mM的肾上腺素、5.0 mM焦亚硫酸钠、6 mM酒石酸盐、8.4 mg/mL NaCl、0.13 mg/mL EDTA或0.16mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3.9。
本发明的另一个特定实施方案是用作成人的高级制剂的药物组合物，其包含2mg/mL肾上腺素酒石酸盐或1.1 mg/mL肾上腺素碱和0.9 mg/mL酒石酸盐、0.95 mg/mL焦亚硫酸钠、8.4 mg/mL NaCl、0.13 mg/mL EDTA或0.16 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3.9。
本发明的另一个实施方案是用作儿童的初级制剂的药物组合物，其包含2-4 mM的肾上腺素、选自1.5-9 mM焦亚硫酸钠、3-18 mM亚硫酸钠和3-18 mM亚硫酸氢钠的抗氧化剂、6-10 mg/mL张度调节剂、0.04-0.31 mg/mL EDTA或0.05-0.4 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3-4.5。
本发明的另一个实施方案是用作儿童的初级制剂的药物组合物，其包含2-4 mM的肾上腺素、选自1.5-9 mM焦亚硫酸钠、3-18 mM亚硫酸钠和3-18 mM亚硫酸氢钠的抗氧化剂、2-4 mM酒石酸盐、6-10 mg/mL张度调节剂、0.04-0.31 mg/mL EDTA或0.05-0.4 mg/mLNa2EDTA*2H2O且pH 3-4.5。
本发明的另一个实施方案是用作儿童的初级制剂的药物组合物，其包含2-4 mM的肾上腺素、1.5-9 mM焦亚硫酸钠、2-4 mM酒石酸盐、6-10 mg/mL张度调节剂、0.04-0.31 mg/mL EDTA或0.05-0.4 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3-4.5。
本发明的优选的实施方案是用作儿童的初级制剂的药物组合物，其包含2-4 mM的肾上腺素、选自1.7-7 mM焦亚硫酸钠、3.4-14 mM亚硫酸钠和3.4-14 mM亚硫酸氢钠的抗氧化剂、8.5-9.5 mg/mL张度调节剂、0.08-0.24 mg/mL EDTA或0.1-0.3 mg/mL Na2EDTA*2H2O，且pH为3.3-4.2。
本发明的另一个优选的实施方案是用作儿童的初级制剂的药物组合物，其包含2-4 mM的肾上腺素、选自1.7-7 mM焦亚硫酸钠、3.4-14 mM亚硫酸钠和3.4-14 mM亚硫酸氢钠的抗氧化剂、2-4 mM酒石酸盐、8.5-9.5 mg/mL张度调节剂、0.08-0.24 mg/mL EDTA或0.1-0.3 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3.3-4.2。
本发明的另一个优选实施方案是用作儿童的初级制剂的药物组合物，其包含2-4mM的肾上腺素、1.7-7 mM焦亚硫酸钠、2-4 mM酒石酸盐、8.5-9.5 mg/mL张度调节剂、0.08-0.24 mg/mL EDTA或0.1-0.3 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3.3-4.2。
本发明的更优选的实施方案是用作儿童的初级制剂的药物组合物，其包含2.5-3.5 mM的肾上腺素、选自2.3-3 mM焦亚硫酸钠、4.6-6 mM亚硫酸钠和4.6-6 mM亚硫酸氢钠的抗氧化剂、8.5-9.5 mg/mL NaCl、0.09-0.16 mg/mL EDTA或0.12-0.2 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3.3-4.2。
本发明的另一个更优选的实施方案是用作儿童的初级制剂的药物组合物，其包含2.5-3.5 mM的肾上腺素、选自2.3-3 mM焦亚硫酸钠、4.6-6 mM亚硫酸钠和4.6-6 mM亚硫酸氢钠的抗氧化剂、2.5-3.5 mM酒石酸盐、8.5-9.5 mg/mL NaCl、0.09-0.16 mg/mL EDTA或0.12-0.2 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3.3-4.2。
本发明的另一个更优选的实施方案是用作儿童的初级制剂的药物组合物，其包含2.5-3.5 mM的肾上腺素、2.3-3 mM焦亚硫酸钠、2.5-3.5 mM酒石酸盐、8.5-9.5 mg/mLNaCl、0.09-0.16 mg/mL EDTA或0.12-0.2 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3.3-4.2。
本发明的特别优选的实施方案是用作儿童的初级制剂的药物组合物，其包含3 mM的肾上腺素、选自2.5 mM焦亚硫酸钠、5 mM亚硫酸钠和5 mM亚硫酸氢钠的抗氧化剂、8.5-9.5 mg/mL NaCl、0.13 mg/mL EDTA或0.16 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3.7-4.2。
本发明的特别优选的实施方案是用作儿童的初级制剂的药物组合物，其包含3 mM的肾上腺素、选自2.5 mM焦亚硫酸钠、5 mM亚硫酸钠和5 mM亚硫酸氢钠的抗氧化剂、3 mM酒石酸盐、8.5-9.5 mg/mL NaCl、0.13 mg/mL EDTA或0.16 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3.7-4.2。
本发明的特别优选的实施方案是用作儿童的初级制剂的药物组合物，其包含3 mM的肾上腺素、2.5 mM焦亚硫酸钠、3 mM酒石酸盐、8.5-9.5 mg/mL NaCl、0.13 mg/mL EDTA或0.16 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3.7-4.2。
本发明的特别优选的实施方案是用作儿童的初级制剂的药物组合物，其包含3 mM的肾上腺素、2.5 mM焦亚硫酸钠、3 mM酒石酸盐、9 mg/mL NaCl、0.13 mg/mL EDTA或0.16mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3.9。
本发明的另一个特定实施方案是用作儿童的初级制剂的药物组合物，其包含1mg/mL肾上腺素酒石酸盐或0,55 mg/mL肾上腺素碱和0.45 mg/mL酒石酸盐、0.48 mg/mL焦亚硫酸钠、9 mg/mL NaCl、0.13 mg/mL EDTA或0.16 mg/mL Na2EDTA*2H2O且pH 3.9。
通过张度调节剂如葡萄糖、甘油、羟丙甲基纤维素、甘露醇、聚山梨醇酯、丙二醇、溴化钠、氯化钠、碘化钠、山梨醇、尿素、木糖醇和/或其组合，优选NaCl，来调节本发明的药物组合物，以保持等渗制剂。
本发明的药物组合物的pH通过pH升高剂如乳酸盐、酒石酸盐、谷氨酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、甘氨酸，和天冬氨酸盐中的一种或多种的酸或盐形式以及氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氢化铷、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化锶和氢氧化钡(优选氢氧化钠)，和通过pH降低剂如乙酸、己二酸、抗坏血酸、柠檬酸、盐酸、乳酸、苹果酸、磷酸一钾、磷酸一钠、磷酸、焦磷酸、琥珀酸、硫酸和/或酒石酸(优选盐酸)来进行调节。
因此，本发明的另一个实施方案是一种制备根据本发明的药物组合物的方法，其特征在于肾上腺素、选自焦亚硫酸钠、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的抗氧化剂、酒石酸盐、NaCl和EDTA或Na2EDTA*2H2O与水一起形成合适的剂型。
本发明还涉及用于递送组合物的装置、施用途径和治疗肾上腺素适用于缓解至少一种症状的任何医学病症的方法。虽然本发明的肾上腺素制剂可用于任何可由此改善的任何医学病症，特别是使用本发明组合物的医学病症是过敏性反应的情况，包括在过敏性紧急情况的情况下，例如过敏反应。过敏反应的治疗涉及改善或减轻至少一种过敏反应的症状。在特殊情况下，本发明的肾上腺素制剂被用来在导致受损或完全抑制的心输出量的心律失常(例如心脏骤停)中，通过α-刺激的血管收缩来促进外周血管阻力，从而使血液被引导到身体的核心。只要没有增加心脏刺激性到医学上不可接受的水平，这种制剂及其量就会被使用。
因此，本发明的另一个实施方案是一种根据本发明的药物组合物，其用于治疗生理和/或病理生理状态，所述生理和/或病理生理状态选自在过敏性紧急情况的情况下的过敏性反应和在全身毒性应答的情况下的过敏及类过敏反应。
因此，本发明的另一个实施方案是根据本发明的药物组合物在制备用于治疗生理和/或病理生理状态的药物中的用途，所述生理和/或病理生理状态选自在过敏性紧急情况的情况下的过敏性反应和在全身毒性应答的情况下的过敏及类过敏反应。
本发明的另一个实施方案是通过施用包含根据本发明的药物组合物的药物来治疗生理和/或病理生理状态的方法，所述生理和/或病理生理状态选自在过敏性紧急情况的情况下的过敏性反应和在全身毒性应答的情况下的过敏及类过敏反应。
此外，本发明提供用于治疗需要肾上腺素的医学病症、包括过敏性紧急情况(例如过敏反应)的药剂盒。本发明的药物组合物提供了超过其它制剂的惊人增强的稳定性。稳定性增强至少在患者安全、提高保质期、减少浪费、降低成本和/或改善使用者的方便程度方面提供了好处。本发明的组合物提供了在室温下稳定且无需冷藏即可储存的制剂。因此，可以在诊所、急诊室、飞机、学校、公共场所、餐馆、住宅、个人或紧急护理中心或医院的急救车和医疗箱上放置装置或药剂盒，以便例如在紧急情况下易于使用。
这样的治疗在本发明的特定实施方案中可能是暂时的，并且在大多数情况下是暂时的。本发明的制剂、方法和药剂盒适合于为医疗目的需要肾上腺素的任何环境。在本发明的特定实施方案中，本发明的方法或药剂盒提供过敏反应的至少一种症状的紧急缓解，缓解的时间足以使患者寻求专业的医疗援助。因此，本发明的装置和药剂盒非常适合于在专业的儿童护理环境和家庭中纳入急救药剂盒，例如，特别是在已知一个或多个面临过敏反应风险的人居住的地方。那些面临过敏反应风险的人或那些负责照顾那些面临过敏反应风险的人也可以方便地携带它们。它们也很适合被纳入所谓医疗急救室的急救车中。本发明的方法适合在任何上述示例环境中治疗面临过敏性紧急情况、例如过敏反应风险的人。
肾上腺素通常是在过敏反应中通过在皮肤下注射、或注射到肌肉中来施用，尽管任何施用途径都可能是合适的。注射可以由诊所或医院环境中的医疗保健专业人员进行。或者，例如，自动注射器形式为医疗保健专业人员或对某些刺激物有严重过敏性应答的患者的自我施用提供了方便的施药器。
肾上腺素通常是通过注射装置经胃肠外施用的。常见的注射装置范围从简单的手动注射器系统到自动注射器。手动注射器系统应包括由针筒和柱塞和适当大小的针组成的注射器。此类简单的注射器可改装为接受预填充药筒，与装载有药物制剂的注射器一起包装，或例如与小瓶一起使用。配制好的药物，如肾上腺素，可以准备好并填充入例如可以是单剂量或多剂量容器的玻璃容器、安瓿、预填充药筒、注射器或小瓶中。
因此，本发明的另一个实施方案是包含根据本发明的药物组合物的玻璃注射器。本发明的另一个实施方案是包含根据本发明的药物组合物的自动注射器。本发明的另一个实施方案是由以下的单独包装组成的套装(药剂盒)：
a) 玻璃注射器或自动注射器，和
b) 贮存于玻璃容器、安瓿、预填充药筒或小瓶中的根据本发明的药物组合物。
在特定实施方案中，用于治疗医学病症的示例性肾上腺素制剂可通过肌肉内注射来递送。在特定实施方案中，注射装置将提供1.1 mL的本发明的肾上腺素制剂和从1:1000稀释(0.3 mg)的无菌溶液递送单剂量的0.3 mL肾上腺素(治疗成人)。或者，注射装置可提供1.1 mL的本发明的肾上腺素制剂和从1:2000稀释(0.15 mg)的无菌溶液递送单剂量的0.3 mL肾上腺素(治疗儿童)。
自动注射器(automatic injectors)或自动注射器(auto-injectors)，例如在US5,358,489、US 5,400,644、US 5,665,071、US 5,695,472和US 9,186,459中公开的那些示例性装置是本领域已知的。一般来说，所有的自动注射器都包括要注射的一定体积的肾上腺素溶液。一般来说，自动注射器包括用于保持肾上腺素溶液的储存器(它与用于递送药物的针流体连通)，以及将针插入患者并将剂量递送到患者体内的自动部署针的机构。US2005/0222539描述了一种说明性和示例性的自动注射器。
示例性注射器以每mL溶液0.5或者1 mg肾上腺素(分别为1:2000或1:1000)的大约浓度提供约0.3 mL肾上腺素溶液。每个注射器能够递送一个剂量的肾上腺素，而在自动注射器中留下的任何肾上腺素(通常约占肾上腺素最初体积的约80%)都不能用于递送并且必须丢弃。
此外，自动注射器向患者递送统一体积的0.3 mL肾上腺素，无论患者是成人还是儿童。然而，成人模式递送0.3 mL的1:1000稀释的肾上腺素，儿科模式递送0.3 mL的1:2000稀释的肾上腺素。这种体积的药物可能会给较小的儿童带来不适，但任何不适都被肾上腺素在治疗严重过敏反应中的救命性质所抵消。然而，本发明的另一个目的是满足对治疗小于约30 kg的人的过敏反应的组合物和方法的需要，其中可以向所述患者递送较小剂量的肾上腺素。
因此，治疗医学病症，例如过敏性紧急情况，其包括治疗过敏反应，对此本发明是特别适合的。此外，对过敏性紧急情况的治疗包括对其它可用肾上腺素治疗的过敏性病症的治疗。例如，对药物的类过敏反应的症状与过敏反应的症状非常相似，而可以类似的方式治疗。在尚不清楚该反应是全身免疫应答(过敏反应)还是全身毒性应答(类过敏反应)的情况下，接受的第一线治疗是使用肾上腺素。在这个意义上讲，治疗过敏性紧急情况包括治疗过敏反应、类过敏应答或两者。
在一些实施方案中，本发明提供一种治疗患者的过敏性紧急情况(如过敏反应)的方法。该方法包括向有需要的患者自动注射基本上由约0.3 mL肾上腺素溶液组成的0.3 mg剂量的肾上腺素。肾上腺素溶液中的肾上腺素的浓度是约1 mg肾上腺素每mL溶液。
较小剂量的肾上腺素(0.15 mg剂量在0.3 mL中)特别适合于治疗体重少于30 kg的较小的患者。因此，在一些其中剂量是约0.15 mg的实施方案中，患者体重的重量少于约30 kg。在特定的实施方案中，患者体重少于约15 kg。
本发明的药物组合物包含有效量的一种或多种肾上腺素制剂。所述制剂可在药学上可接受的载体中溶解或分散。载体可以是也可以不是本发明的稳定性增强剂。短语"药学上或药理学上可接受的"指在合适地施用给动物(例如人)时不会产生不利的、过敏性或其它不良反应的分子实体和组合物。考虑到本公开，包括至少一种肾上腺素制剂和/或另外的活性成分的药物组合物的制备应为本领域技术人员已知的，如由Remingon's药物科学(Remingon's Pharmaceutical Sciences), 第18版，Mack Printing Company, 1990所例举的，通过引用并入本文。此外，对于动物(如人)施用，应理解制剂应符合FDA生物标准办公室(Office of Biological Standards)要求的无菌性、致热原性、一般安全性和纯度标准。
如本文所用的，"药学上可接受的载体"包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(如抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、凝胶、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等材料及其组合，如本领域普通技术人员已知的(见例如，Remingon's药物科学(Remingon'sPharmaceutical Sciences), 第18版. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329，通过引用并入本文)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则考虑将其用于药物组合物。
肾上腺素制剂可以液体形式施用，以及这样的施用途径如注射是否需要是无菌的。本发明可以以任何适当的方式施用，尽管在特定实施方案中，其施用是静脉内、皮内、鞘内、动脉内、腹膜内、肌肉内、皮下、局部、以脂质组合物(如，脂质体)，或通过其它方法或前述方式的任何组合，如本领域普通技术人员已知的(见例如，Remingon's药物科学(Remingon's Pharmaceutical Sciences), 第18版. Mack Printing Company, 1990，通过引用并入本文)。
在配制时，溶液将以与剂量配制相容的方式，并且以治疗上有效的这种量施用。所述制剂很容易以各种剂型施用，例如配制用于胃肠外施用，如可注射溶液。进一步地，根据本发明，适用于施用的本发明的组合物在具有或不具有惰性稀释剂的药学上可接受的载体中提供。载体应该是可同化的并包括液体载体。除非任何常规介质、药剂、稀释剂或载体对接受者或其中包含的组合物的治疗效果有害，否则它在可施用的组合物在用于实践本发明的方法中的应用是合适的。载体或稀释剂的例子包括脂肪、油、水、生理盐水溶液、脂质、脂质体、树脂、粘合剂、填料等或其组合。组合物还可包含各种抗氧化剂，以延缓一个或多个组分的氧化。此外，防腐剂如各种抗细菌和抗真菌剂也可产生防止微生物的作用，包括但不限于对羟基苯甲酸酯(如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞或其组合。
根据本发明，组合物以任何方便和实用的方式，即通过溶液、悬浮液、乳化、混合、包封、吸收等方式与载体组合在一起。对于本领域技术人员来说，这样的程序是常规的。
根据本发明的药物组合物可用作人或兽医学中的药物。患者或宿主可以属于任何哺乳动物物种，例如灵长类动物物种，特别是人类；啮齿动物(包括小鼠、大鼠和仓鼠)；兔子；马、牛、狗、猫等。动物模型对实验研究具有意义，在实验研究中它们为治疗人类疾病提供模型。
施用给动物患者的本发明组合物的实际剂量量可由身体和生理因素决定，例如体重、病情严重性、正在治疗的疾病类型、先前或同时进行的治疗干预、患者的特发症及根据施用途径决定。根据剂量和施用途径，优选剂量和/或有效量的施用次数可根据受试者的应答而异。在任何情况下，负责施用的执业者都将确定组合物中的活性成分浓度和个体受试者的适当剂量。
在某些实施方案中，药物组合物可包含例如至少约0.05%的活性化合物。在其它实施方案中，活性化合物可占单位重量的约1%-约75%之间，或约25%-约60%之间，例如以及其中可衍生的任何范围。当然，每种治疗上有用的组合物中的活性化合物的量可以以这样一种方式准备，即合适的剂量将以化合物的任何给定的单位剂量获得。诸如溶解性、生物利用度、生物半衰期、施用途径、产品保质期等因素，以及其它药理学考虑事项，将由制备此类药物制剂领域的技术人员考虑，因此，多种剂量和治疗方案可能是合宜的。
在其它非限制性实例中，剂量也可包括每次施用从约1微克/kg/体重、约5微克/kg/体重、约10微克/kg/体重、约50微克/kg体重、约100微克/kg/体重、约200微克/kg体重、约350微克/kg/体重、约500微克/kg体重、约1毫克/kg/体重、约5毫克/kg体重、约10毫克/kg/体重、约50毫克/kg体重、约100毫克/kg/体重、约200毫克/kg体重、约350毫克/kg/体重、约500毫克/kg体重，至约1000 mg/kg/体重或更多，以及其中可衍生的任何范围。在从本文所列数字的可衍生范围的非限制性实例中，可基于上述数字施用约5 mg/kg/体重-约100mg/kg体重、约5微克/kg/体重-约500毫克/kg体重的范围等。
在进一步的实施方案中，肾上腺素制剂可通过胃肠外途径施用。如本文所用的，术语"胃肠外"包括绕过消化道的途径。具体而言，本文公开的药物组合物可例如(但不限于)静脉内、皮内、肌肉内、动脉内、鞘内、皮下或腹膜内施用。
活性化合物作为游离碱或药理上可接受的盐的溶液可在与表面活性剂(如羟丙纤维素)适当混合的水中制备。还可以在甘油、液体聚乙二醇及其混合物中和油中制备分散液。在通常的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂，以防止微生物的生长。
适合可注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散液，以及用于无菌可注射溶液或分散液的临时制备的无菌粉末。在所有情况下，所述形式都必须是无菌的，并且必须是流动的，达到存在易注射性的程度。它必须在制造和储存条件下是稳定的，并且必须防腐以免微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其适当的混合物和/或植物油的溶剂或分散介质。例如，通过使用包衣料如卵磷脂，通过在分散的情况下保持所需的粒径，和通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。通过各种抗细菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，可以防止微生物的作用。在许多情况下，优选包括等张剂，例如糖或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中使用延迟吸收的药剂(如单硬脂酸铝和明胶)来实现。
例如，对于以水溶液的肠胃外施用，必要时溶液应适当缓冲，液体稀释剂首先用足够的生理盐水或葡萄糖赋予等张。这些特殊的水溶液特别适用于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内施用。在这方面，考虑到本公开，可使用的无菌水性介质将为本领域技术人员所知。例如，一个剂量可溶于1 mL等张NaCl溶液中，并且加到1000 mL皮下灌注液或者在建议的输注部位注射(见例如, "Remington's药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)"第15版, 1035-1038和1570-1580页)。剂量的一些变化必然会根据被治疗受试者的状态而定。负责施用的人将在任何情况下为个体受试者确定适当的剂量。此外，对于人施用，制剂应符合FDA生物制品标准办公室要求的无菌性、致热原性、一般安全性和纯度标准。
无菌可注射溶液通过将所需量的活性化合物掺入到适当的溶剂中，并根据需要加入上述列举的各种其它成分，然后进行无菌过滤来制备。一般而言，分散液通过将各种灭菌的活性成分掺入到无菌媒介中来制备，所述媒介包含基本的分散介质和来自上述列举的那些的所需其它成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，该技术产生来自先前的其无菌过滤溶液中的活性成分加上任何额外的所需成分的粉末。粉末状组合物与液体载体如水或生理盐水溶液(有或没有稳定剂)合并。
本文描述的任何组合物都可以包括在药剂盒中。在一个非限制性例子中，本发明的肾上腺素制剂可包括在药剂盒中。因此，所述药剂盒将包括合适容器装置和本发明的肾上腺素制剂。
药剂盒可包含适当等分的肾上腺素制剂。在某些情况下，制剂包含EDTA以及乙酰基半胱氨酸、半胱氨酸、硫代甘油或柠檬酸中的一种或多种。药剂盒的组分可以在水性介质中或以冻干形式包装。药剂盒的容器装置一般包括至少一个小瓶、试管、烧瓶、瓶子、注射器或其它容器装置，其中可以放置组分，优选适当地进行等分。当药剂盒中有不止一种组分时，则该药剂盒通常还将包含第二、第三或其它另外的容器，另外的组分可以分开放置在其中。然而，各种组分的组合可以包含在一个小瓶中。本发明的药剂盒通常还包括含有肾上腺素制剂和任何其它用于商业销售的封闭限制的试剂容器的装置。此类容器可包括注塑或吹塑的塑料容器，其中保留有所需的小瓶。
当在一种和/或多种液体溶液中提供药剂盒的组分时，液体溶液是水溶液，而无菌水溶液是特别优选的。肾上腺素制剂也可以配制成可注射的组合物。在这种情况下，容器装置本身可以是注射器、移液管和/或其它类似的此类设备，从所述设备可以将制剂应用于身体的适当区域，注射到动物体内，和/或甚至应用于药剂盒的其它组分和/或与药剂盒的其它组分混合。
然而，药剂盒中的组分可作为干燥粉末提供。当试剂和/或组分作为干燥粉末提供时，则粉末可以通过添加合适的溶剂来重构。设想溶剂也可以在另一个容器装置中提供。
无论容器的数目和/或类型如何，本发明的药剂盒还可以包括用于协助注射/施用和/或将最终肾上腺素制剂放入动物体内的设备和/或与其一起包装。这种设备可以是注射器、自动注射器或任何此类经医学批准的注射递送媒介。
肾上腺素可以其最终非-盐形式使用。另一方面，本发明还包括使用药学上可接受的盐形式的肾上腺素，它可以通过本领域已知的程序从各种有机碱和无机碱中衍生出来。合适的酸加成盐是所有生理学或药理学上可接受的酸的无机盐或有机盐，例如卤化物特别是盐酸或氢溴酸盐、乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐或对甲苯磺酸盐。肾上腺素酒石酸盐是优选的药学上可接受的盐形式。肾上腺素的药学上可接受的盐形式大部分是用常规方法制备的。
即使没有进一步的实施方案，也假定本领域技术人员能够在最广泛的范围内使用上述描述。因此，优选的实施方案应该仅仅被看作是描述性的公开内容，其绝对不受任何方式的限制。
因此，以下实施例旨在解释本发明，而不限制它。除非另有说明，百分比数据表示重量百分比。所有温度都以摄氏度表示。
实施例1：用于测定对映体比率(D-肾上腺素:L-肾上腺素)的手性HPLC
肾上腺素溶液直接经受手性HPLC (0.55 mg/mL肾上腺素制剂)或者用安慰剂溶液按1:2稀释 (1.1 mg/mL肾上腺素制剂)。色谱分离在Vanquish Flex系统(Thermo Scientific)上进行。2 µl样品被应用于手性HPLC柱(Orpak CDBS-453, 4.6 mm x 150 mm, 3 µm粒径,Shodex)上。色谱分离在洗脱液A (99% [v/v] 10 mM醋酸铵, pH 4.0; 1% [v/v]乙腈)中，于15℃以0.6 mL/min的流速进行35 min。L-和D-肾上腺素的UV-检测在280 nm处进行。对相应的峰面积进行积分并计算对映体比率。
实施例2：用于定量总肾上腺素和ESA的PGC (多孔石墨碳) HPLC
肾上腺素溶液直接经受PGC-HPLC (0.55 mg/mL肾上腺素制剂)或者用安慰剂溶液按1:2稀释 (1.1 mg/mL肾上腺素制剂)。色谱分离是在Vanquish Flex系统(ThermoScientific)上，以0.5-1.5 mL/min的流速进行。2 µl样品被应用于PGC柱 (HYPERCARBPGC, 4.6 mm x 100 mm, 3 µm粒径, Thermo Scientific)上。于60℃使用从0.2% TFA至0.05% TFA 75%乙腈的梯度，然后至100%异丙醇的梯度和最后至0.2% TFA的梯度执行色谱分离60 min。肾上腺素和ESA的UV-检测在280 nm处进行。对相应的峰面积进行积分，肾上腺素和ESA的量考虑到各自的UV响应因子并使用外部校准曲线计算。
实施例3：用于测定作为亚硫酸根的焦亚硫酸钠的HPIC (高效离子色谱)
在含有0.37%甲醛的水中，将肾上腺素制剂按1:100 (含1.67 mg/mL Na2S2O5的制剂)、1:50 (含0.95 mg/mL和0.48 mg/mL Na2S2O5的制剂)和1:25 (含0.16 mg/mL Na2S2O5的制剂)稀释。在Dionex离子色谱仪ICS3000上执行色谱分离。使用保护柱(AG4aSC, 4 mm x 50mm Thermo Scientific)，将50 µl样品应用于HPIC柱(AS4aSC, 4 mm x 250 mm ThermoScientific)上。在洗脱液A (在水中的1.3 mM碳酸氢钠和1.4 mM碳酸钠)中，于30℃以2mL/min的流速，执行色谱分离20 min。在35℃的池温下，采用抑制器技术进行电导率检测。对相应的峰面积进行积分并使用外部校准曲线计算亚硫酸根的量。
实施例4：总肾上腺素和ESA的替代定量(仅实施例11，图18-21)
A：总肾上腺素的HPLC定量
总肾上腺素的HPLC定量使用配备UV 280 nm检测器和装有L7包装的4.6 mm x 15 cm柱的色谱系统，根据USP肾上腺素注射(USP Epinephrine Injection)执行。
B：ESA定量
肾上腺素溶液直接经受C18-HPLC (0.55 mg/mL肾上腺素制剂)或用安慰剂溶液按1:2稀释 (1.1 mg/mL肾上腺素制剂)。在Agilent 1260系统上，以0.8 mL/min的流速执行色谱分离。将50 µl样品应用于C18柱(Kromasil 100-5-C18, 4.6 mm x 250 mm, 5 µm粒径,Sigma-Aldrich)上。于30℃ 使用从0.01 M的1-庚磺酸钠一水合物至0.005 M的1-庚磺酸钠一水合物50%乙腈的梯度，然后至0.01 M的1-庚磺酸钠一水合物的梯度执行色谱分离57min。ESA的UV-检测在280 nm处进行。对相应的峰面积进行积分并计算相对于USP杂质F参考标准的ESA的量。
实施例5：在Epipen初级和高级制剂中加入EDTA减少D-肾上腺素和ESA的形成并稳定总肾上腺素和L-肾上腺素
图例图1：
在0.16 mg/mL Na2EDTA*2H2O的存在或不存在下，将市售可获得的肾上腺素制剂(初级: 0.55 mg/mL和高级: 1.1 mg/mL)于60℃温育28天。对于每种制剂，在6、14和28天后，通过手性HPLC测定对映体比率。给出相对于样品中肾上腺素总量的D-肾上腺素含量。E:S =肾上腺素与亚硫酸根当量(SO3 2-)的摩尔比。
图例图2：
在0.16 mg/mL Na2EDTA*2H2O的存在或不存在下，将市售可获得的肾上腺素制剂(初级: 0.55 mg/mL和高级: 1.1 mg/mL)于60℃温育28天。对于每种制剂，在6、14和28天后，通过HPLC测定总ESA含量。E:S = 肾上腺素与亚硫酸根当量(SO3 2-)的摩尔比。
图1和2中所示的结果：
通过将螯合剂EDTA加入到Epipen制剂(贮存于SyriQ注射器)中，对于初级(0.55 mg/mL)和高级(1.1 mg/mL)浓度，形成的杂质D-肾上腺素& ESA的量均显著减少。
图例图3：
在0.16 mg/mL Na2EDTA*2H2O的存在或不存在下，将市售可获得的肾上腺素制剂(初级: 0.55 mg/mL和高级: 1.1 mg/mL)于60℃温育28天。对于每种制剂，在6、14和28天后，通过HPLC测定总肾上腺素含量。给出相对于肾上腺素的起始量 (分别为0.55和1.1. mg/mL)的值。E:S = 肾上腺素与亚硫酸根当量(SO3 2-)的摩尔比。
图例图4：
在0.16 mg/mL Na2EDTA*2H2O的存在或不存在下，将市售可获得的肾上腺素制剂(初级: 0.55 mg/mL和高级: 1.1 mg/mL)于60℃温育28天。根据总肾上腺素的定量和对映体比率的测定，计算每个样品的L-肾上腺素含量。给出相对于肾上腺素的起始量 (分别为0.55和1.1. mg/mL) 的值。E:S = 肾上腺素与亚硫酸根当量(SO3 2-)的摩尔比。
图3和4中所示的结果：
通过将螯合剂EDTA加入到Epipen制剂(贮存于SyriQ注射器)中，对于初级(0.55 mg/mL)和高级(1.1 mg/mL)浓度，总(D- & L-)和L-肾上腺素的稳定性均显著增加。
实施例6：加入螯合剂酒石酸盐& EDTA长期减少D-肾上腺素的形成，减少ESA形成并稳定总肾上腺素和L-肾上腺素
*含1.1 mg/mL肾上腺素碱。
图例图5：
在0.16 mg/mL Na2EDTA*2H2O和0.9 mg/mL酒石酸盐的存在或不存在下，将不同的肾上腺素高级制剂(全部1.1 mg/mL和E:S: 0.34)于60℃温育28天。对于每种制剂，在6、14和28天后，通过手性HPLC测定对映体比率。给出相对于样品中肾上腺素的总量的D-肾上腺素含量。E:S = 肾上腺素与亚硫酸根当量(SO3 2-)的摩尔比。
图例图6：
在0.16 mg/mL Na2EDTA*2H2O和0.9 mg/mL酒石酸盐的存在或不存在下，将不同的肾上腺素高级制剂(全部1.1 mg/mL和E:S: 0.34)于60℃温育28天。对于每种制剂，在6、14和28天后，通过HPLC测定总ESA含量。E:S = 肾上腺素与亚硫酸根当量(SO3 2-)的摩尔比。
图5和6中所示的结果：
已经通过使用肾上腺素酒石酸盐(螯合剂酒石酸盐用于pH稳定化)，显著减少1.1 mg/mL肾上腺素制剂中的D-对映体形成。然而，单独加入酒石酸盐不足以实现长期稳定性。只有通过进一步加入EDTA，才能产生长期稳定性。此外，通过加入酒石酸盐和EDTA减少了ESA形成。
图例图7：
在0.16 mg/mL Na2EDTA*2H2O和0.9 mg/mL酒石酸盐的存在或不存在下，将不同的肾上腺素高级制剂(全部1.1 mg/mL和E:S: 0.34)于60℃温育28天。对于每种制剂，在6、14和28天后，通过HPLC测定总肾上腺素含量。给出相对于肾上腺素的起始量 (1.1 mg/mL) 的值。E:S = 肾上腺素与亚硫酸根当量(SO3 2-)的摩尔比。
图例图8：
在0.16 mg/mL Na2EDTA*2H2O和0.9 mg/mL酒石酸盐的存在或不存在下，将不同的肾上腺素高级制剂(全部1.1 mg/mL和E:S: 0.34)于60℃温育28天。对于每种制剂，在6、14和28天后，通过手性HPLC测定对映体比率。根据总肾上腺素(D&L)的定量和对映体比率，计算每个样品的L-肾上腺素含量。给出相对于肾上腺素的起始量 (1.1 mg/mL) 的值。E:S = 肾上腺素与亚硫酸根当量(SO3 2-)的摩尔比。
图7和8中所示的结果：
通过使用肾上腺素酒石酸盐& EDTA，显著增加1.1 mg/mL肾上腺素制剂中的总(D- &L-)和L-肾上腺素的稳定性。
实施例7：加入螯合剂酒石酸盐& EDTA在宽的焦亚硫酸盐浓度范围内减少D-肾上腺素和ESA的形成
*含1.1 mg/mL肾上腺素碱
**调整NaCl 浓度以保持等渗制剂。
图例图9：
在Na2EDTA*2H2O (0.05-0.4 mg/mL)和0.9 mg/mL酒石酸盐的存在或不存在下，将不同的肾上腺素高级制剂(全部1.1 mg/mL和E:S: 0.34-3.00)于60℃温育28天。对于每种制剂，在6、14和28天后，通过手性HPLC测定对映体比率。给出相对于样品中肾上腺素总量的D-肾上腺素含量。E:S = 肾上腺素与亚硫酸根当量(SO3 2-)的摩尔比。
图例图10：
在Na2EDTA*2H2O (0.05-0.4 mg/mL)和0.9 mg/mL酒石酸盐的存在或不存在下，将不同的肾上腺素高级制剂(全部1.1 mg/mL和E:S: 0.34-3.00)于60℃温育28天。对于每种制剂，在6、14和28天后，通过HPLC测定总ESA含量。E:S = 肾上腺素与亚硫酸根当量(SO3 2-)的摩尔比。
图9和10中所示的结果：
具有不同E:S比的肾上腺素制剂(1.1 mg/mL)显示在酒石酸盐和EDTA的存在下减少的D-肾上腺素水平。对于L-肾上腺素的长期稳定性而言，单独加入酒石酸盐是不够的。防止外消旋化的最佳E:S比是0.6。
ESA形成高度依赖于E:S比。该比越低，则ESA形成越少。然而，由于过低的抗氧化剂量，约1.2的E:S比已经导致氧化损伤(见Emerade®召回[上述]和焦亚硫酸钠定量[下示])。
实施例8：螯合剂酒石酸盐& EDTA的加入与高E:S比一起稳定了总肾上腺素和L-肾上腺素
*含1.1 mg/mL肾上腺素碱
**调整NaCl浓度以保持等渗制剂。
图例图11：
在Na2EDTA*2H2O (0.05-0.4 mg/mL)和0.9 mg/mL酒石酸盐的存在或不存在下，将不同的肾上腺素高级制剂(全部1.1 mg/mL和E:S：0.34-3.00)于60℃温育28天。对于每种制剂，在6、14和28天后，通过HPLC测定总肾上腺素含量。给出相对于肾上腺素的起始量 (1.1 mg/mL) 的值。E:S = 肾上腺素与亚硫酸根当量(SO3 2-)的摩尔比。
图例图12：
在Na2EDTA*2H2O (0.05-0.4 mg/mL)和0.9 mg/mL酒石酸盐的存在或不存在下，将不同的肾上腺素高级制剂(全部1.1 mg/mL和E:S：0.34-3.00)于60℃温育28天。对于每种制剂，在6、14和28天后，通过手性HPLC测定对映体比率。根据总肾上腺素(D&L)的定量和对映体比率，计算每个样品的L-肾上腺素含量。给出相对于肾上腺素的起始量 (1.1 mg/mL) 的值。E:S = 肾上腺素与亚硫酸根当量(SO3 2-)的摩尔比。
图11和12中所示的结果：
具有不同E:S比的肾上腺素制剂(1.1 mg/mL)通过添加酒石酸盐和EDTA而在总肾上腺素和L-肾上腺素方面稳定化。此外，总和L-肾上腺素稳定性随着E:S比的增加而增加。
然而，由于过低的抗氧化剂量，约1.2的E:S比已经导致氧化损伤(见Emerade®召回[上述]和焦亚硫酸钠定量[下示])。
因此，对于长期稳定性而言，E:S比 = 0.6的制剂被认为是最佳的。
实施例9：抗氧化剂焦亚硫酸钠的浓度随着时间的推移而剧烈降低
*含1.1 mg/mL肾上腺素碱
**调整NaCl浓度以保持等渗制剂。
图例图13：
在EDTA (0.05-0.4 mg/mL)和0.9 mg/mL酒石酸盐的存在或不存在下，将不同的肾上腺素高级制剂(全部1.1 mg/mL和E:S: 0.34-3.00)于60℃温育28天。对于每种制剂，在28天后通过HPIC测定亚硫酸根量并计算残留的焦亚硫酸钠浓度。E:S = 肾上腺素与亚硫酸根当量(SO3 2-)的摩尔比。
图13中所示的结果：
在全部测试的制剂中，抗氧化剂浓度随着时间的推移而剧烈降低。然而，在E:S比 ≥1.2时，残留的焦亚硫酸钠水平如此之低，以致很可能在保质期即将结束时发生氧化损伤。
因此，对于长期稳定性而言，E:S比 = 0.6的制剂被认为是最佳的。
实施例10：酒石酸盐& EDTA的加入与0. 6的E:S比一起在初级制剂中减少了D-肾上腺素和ESA的形成，并且还稳定了总肾上腺素和L-肾上腺素
*含0.55 mg/mL肾上腺素碱
**调整NaCl浓度以保持等渗制剂。
图例图14：
在Na2EDTA*2H2O (0.05-0.4 mg/mL)和0.45 mg/mL酒石酸盐的存在或不存在下，将不同的肾上腺素初级制剂(全部0.55 mg/mL和E:S：0.17-0.6)于60℃温育28天。对于每种制剂，在6、14和28天后，通过手性HPLC测定对映体比率。给出相对于样品中肾上腺素总量的D-肾上腺素含量。E:S = 肾上腺素与亚硫酸根当量(SO3 2-)的摩尔比。
图例图15：
在Na2EDTA*2H2O (0.05-0.4 mg/mL)和0.45 mg/mL酒石酸盐的存在或不存在下，将不同的肾上腺素初级制剂(全部0.55 mg/mL和E:S：0.17-0.6)于60℃温育28天。对于每种制剂，在6、14和28天后，通过HPLC测定总ESA含量。E:S = 肾上腺素与亚硫酸根当量(SO3 2-)的摩尔比。
图14和15中所示的结果：
通过加入酒石酸盐和EDTA并调节E:S比至0.6，还在0.55 mg/mL肾上腺素制剂(初级浓度)中减少了D-肾上腺素。
对于L-肾上腺素的长期稳定性，单独加入酒石酸盐是不够的。
相反，为减少ESA形成，加入酒石酸盐就已经足够了。
图例图16：
在Na2EDTA*2H2O (0.05-0.4 mg/mL)和0.45 mg/mL酒石酸盐的存在或不存在下，将不同的肾上腺素初级制剂(全部0.55 mg/mL和E:S：0.17-0.6)于60℃温育28天。对于每种制剂，在6、14和28天后，通过HPLC测定总肾上腺素含量。给出相对于肾上腺素的起始量 (0.55mg/mL) 的值。E:S = 肾上腺素与亚硫酸根当量(SO3 2-)的摩尔比。
图例图17：
在Na2EDTA*2H2O (0.05-0.4 mg/mL)和0.45 mg/mL酒石酸盐的存在或不存在下，将不同的肾上腺素初级制剂(全部0.55 mg/mL和E:S：0.17-0.6)于60℃温育28天。对于每种制剂，在6、14和28天后，通过手性HPLC测定对映体比率。根据总肾上腺素(D&L)的定量和对映体比率，计算每个样品的L-肾上腺素含量。给出相对于肾上腺素的起始量 (0.55 mg/ml)的值。E:S = 肾上腺素与亚硫酸根当量(SO3 2-)的摩尔比。
图16和17中所示的结果：
在0.55 mg/mL肾上腺素制剂中的总肾上腺素通过加入酒石酸盐和EDTA以及增加E:S比来稳定。在E:S比为0.6时，产生高的稳定性。
对于L-肾上腺素的稳定化，酒石酸盐和EDTA以及高的E:S比是必不可少的。
实施例11：0.6的E:S比和螯合剂酒石酸盐& EDTA的加入减少D-肾上腺素和ESA的形成，并且还在室温下长期贮存时稳定总肾上腺素和L-肾上腺素。
*含1.1 mg/mL (高级) 0.55 mg/mL (初级)肾上腺素碱。
图例图18：
将两种肾上腺素制剂(1.1 mg/mL [E:S: 0.34]和0.55 mg/mL [E:S: 0.17]，与两种最佳化肾上腺素制剂((1.1 mg/mL和0.55 mg/mL [E:S均为0.6])，其含有Na2EDTA*2H2O (0.16mg/mL)和酒石酸盐(0.45 mg/mL)，一起于25℃温育12个月。对于每种制剂，在6和12个月后，通过手性HPLC测定对映体比率。给出相对于样品中肾上腺素总量的D-肾上腺素含量。
E:S = 肾上腺素与亚硫酸根当量(SO3 2-)的摩尔比。
图例图19：
将两种肾上腺素制剂(1.1 mg/mL [E:S: 0.34]和0.55 mg/mL [E:S: 0.17]，与两种最佳化肾上腺素制剂((1.1 mg/mL和0.55 mg/mL [E:S均为0.6])，其含有Na2EDTA*2H2O (0.16mg/mL)和酒石酸盐(0.45 mg/mL)，一起于25℃温育12个月。对于每种制剂，在6和12个月后，通过HPLC测定总ESA含量。
E:S = 肾上腺素与亚硫酸根当量(SO3 2-)的摩尔比。
图18和19中所示的结果：
于室温下贮存12个月后，与具有较低的E:S比且没有螯合剂的制剂比较，含有酒石酸盐和EDTA的具有0.6的E:S比的肾上腺素制剂(0.55 mg/mL和1.1 mg/mL)显示出降低的D-肾上腺素水平。此外，在最佳化制剂中，ESA形成减少。因此，室温数据证实了最佳化制剂在外消旋化和ESA形成方面的优越性。
图例图20：
将两种肾上腺素制剂(1.1 mg/mL [E:S: 0.34]和0.55 mg/mL [E:S: 0.17]，与两种最佳化肾上腺素制剂((1.1 mg/mL和0.55 mg/mL [E:S均为0.6])，其含有Na2EDTA*2H2O (0.16mg/mL)和酒石酸盐(0.45 mg/mL)，一起于25℃温育12个月。对于每种制剂，在6和12个月后，通过HPLC测定总肾上腺素含量。给出相对于肾上腺素的起始量 (分别为1.1 mg/ml或0.55mg/mL) 的值。
E:S = 肾上腺素与亚硫酸根当量(SO3 2-)的摩尔比。
图例图21：
将两种肾上腺素制剂(1.1 mg/mL [E:S: 0.34]和0.55 mg/mL [E:S: 0.17]，与两种最佳化肾上腺素制剂((1.1 mg/mL和0.55 mg/mL [E:S均为0.6])，其含有Na2EDTA*2H2O (0.16mg/mL)和酒石酸盐(0.45 mg/mL)，一起于25℃温育12个月。对于每种制剂，在6和12个月后，通过手性HPLC测定对映体比率。根据总肾上腺素(D&L)的定量和对映体比率，计算每种样品的L-肾上腺素含量。给出相对于肾上腺素的起始量 (分别为1.1 mg/ml或0.55 mg/mL) 的值。
E:S = 肾上腺素与亚硫酸根当量(SO3 2-)的摩尔比。
图20和21中所示的结果：
于室温下贮存12个月后，与具有较低的E:S比且没有螯合剂的制剂比较，含有酒石酸盐和EDTA的具有0.6的E:S比的肾上腺素制剂(0.55 mg/mL和1.1 mg/mL)显示出增加的总肾上腺素水平。在最佳化制剂中的L-肾上腺素水平显著高于竞争剂中的L-肾上腺素水平。因此，室温数据证实了最佳化制剂的优越性。
Claims (14)
1.药物组合物，其包含：肾上腺素与亚硫酸根当量的摩尔比为0.9-0.1的肾上腺素和选自焦亚硫酸钠、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的抗氧化剂，6-10 mg/mL张度调节剂，0.04-0.31mg/mL EDTA或0.05-0.4 mg/mL Na2EDTA*2H2O，且pH为3-4.5，其中肾上腺素的浓度为2-8mM。
2.根据权利要求1的药物组合物，组合物包含：肾上腺素与亚硫酸根当量的摩尔比为0.8-0.15的肾上腺素和选自焦亚硫酸钠、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的抗氧化剂，肾上腺素与酒石酸盐的摩尔比为0.8-1.2的酒石酸盐，6-10 mg/mL张度调节剂，0.04-0.31 mg/mL EDTA或0.05-0.4 mg/mL Na2EDTA*2H2O，且pH为3-4.5，其中肾上腺素的浓度为2-4或4-8 mM。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其包含：肾上腺素与亚硫酸根当量的摩尔比为0.7-0.2的肾上腺素和选自焦亚硫酸钠、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的抗氧化剂，肾上腺素与酒石酸盐的摩尔比为0.8-1.2的酒石酸盐，8-9.5 mg/mL张度调节剂，0.08-0.24 mg/mL EDTA或0.1-0.3 mg/mL Na2EDTA*2H2O，且pH为3.3-4.2，其中肾上腺素的浓度为2-4或5-7 mM。
4.药物组合物，其包含：4-8 mM的肾上腺素，选自3-9 mM焦亚硫酸钠、6-18 mM亚硫酸钠和6-18 mM亚硫酸氢钠的抗氧化剂，6-10 mg/mL张度调节剂，0.04-0.31 mg/mL EDTA或0.05-0.4 mg/mL Na2EDTA*2H2O，且pH为3-4.5。
5.根据权利要求4的药物组合物，其包含：5-7 mM的肾上腺素，选自3.5-7 mM焦亚硫酸钠、7-14 mM亚硫酸钠和7-14 mM亚硫酸氢钠的抗氧化剂，5-7 mM酒石酸盐，8-9 mg/mL张度调节剂，0.08-0.24 mg/mL EDTA或0.1-0.3 mg/mL EDTA，且pH为3.3-4.2。
6.根据权利要求4或5的药物组合物，其包含：5.5-6.5 mM的肾上腺素，选自4.5-5.5 mM焦亚硫酸钠、9-11 mM亚硫酸钠和9-11 mM亚硫酸氢钠的抗氧化剂，5.5-6.5 mM酒石酸盐，8-9 mg/mL NaCl、0.09-0.16 mg/mL EDTA或0.12-0.2 mg/mL Na2EDTA*2H2O，且pH为3.3-4.2。
7.药物组合物，其包含：2-4 mM的肾上腺素，选自1.5-9 mM焦亚硫酸钠、3-18 mM亚硫酸钠和3-18 mM亚硫酸氢钠的抗氧化剂，6-10 mg/mL张度调节剂，0.04-0.31 mg/mL EDTA或0.05-0.4 mg/mL Na2EDTA*2H2O，且pH为3-4.5。
8.根据权利要求7的药物组合物，其包含：2-4 mM的肾上腺素，选自1.7-7 mM焦亚硫酸钠、3.4-14 mM亚硫酸钠和3.4-14 mM亚硫酸氢钠的抗氧化剂，2-4 mM酒石酸盐，8.5-9.5mg/mL张度调节剂，0.08-0.24 mg/mL EDTA或0.1-0.3 mg/mL Na2EDTA*2H2O，且pH为3.3-4.2。
9.根据权利要求7或8的药物组合物，其包含：2.5-3.5 mM的肾上腺素，选自2.3-3 mM焦亚硫酸钠、4.6-6 mM亚硫酸钠和4.6-6 mM亚硫酸氢钠的抗氧化剂，2.5-3.5 mM酒石酸盐，8.5-9.5 mg/mL NaCl，0.09-0.16 mg/mL EDTA或0.12-0.2 mg/mL Na2EDTA*2H2O，且pH为3.3-4.2。
10.制备根据权利要求1-9中的一项或多项的药物组合物的方法，其特征在于，肾上腺素、选自焦亚硫酸钠、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的抗氧化剂、NaCl和EDTA或Na2EDTA*2H2O与水一起形成合适的剂型。
11.根据权利要求1-9的药物组合物，其用于治疗生理和/或病理生理状态，所述生理和/或病理生理状态选自过敏性紧急情况的情况下的过敏性反应和全身毒性应答的情况下的过敏和类过敏反应。
12.玻璃注射器，其包含根据权利要求1-9的药物组合物。
13.自动注射器，其包含根据权利要求1-9的药物组合物。
14.由以下的单独包装组成的套装(药剂盒)：
a) 玻璃注射器或自动注射器，和
b) 根据本发明的药物组合物，其储存于玻璃容器、安瓿、预填充药筒或小瓶中。
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