KR20220011697A - 테를리프레신 제형 - Google Patents

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KR20220011697A
KR20220011697A KR1020217041832A KR20217041832A KR20220011697A KR 20220011697 A KR20220011697 A KR 20220011697A KR 1020217041832 A KR1020217041832 A KR 1020217041832A KR 20217041832 A KR20217041832 A KR 20217041832A KR 20220011697 A KR20220011697 A KR 20220011697A
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KR
South Korea
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terlipressin
acid
pharmaceutically acceptable
agent
Prior art date
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KR1020217041832A
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English (en)
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페네로프 마크햄
조나단 아담스
데니스 스미스
조지 바카르딧 카바도
Original Assignee
바이오비에 아이앤씨.
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Publication date
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Abstract

본 발명은 테를리프레신을 증가된 농도로 함유한 장기간 보관 안정성을 가진 약학적 조성물을 제공한다.

Description

테를리프레신 제형
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2019년 5월 22일자 미국 가출원 번호 62/851,366에 대한 우선권을 주장하며, 그 문헌의 내용은 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 내용은 테를리프신을 증가된 농도로 함유한 실온 또는 주변 온도 또는 냉장 온도에서 안정한 약학적 조성물에 관한 것이다.
테를리프레신 (terlipressin)은 미국 이외의 여러 국가들에서 간신 증후군 (HRS) 및 식도 출혈 (EVB)을 비롯한 생명을 위협하는 간경변 합병증을 치료하기 위한 용도로 허가된 합성 바소프레신이다. 이의 사용은 짧은 반감기로 인해 병원 현장에서만 제한되며 (Nilsson, et al., (1990) Drugs Explt Clin. Res., XVI(6):307-314), 통상 매 4-6시간씩 정맥내 볼루스로서 투여하여야 한다. 아울러, 테를리프레신은 환자의 최대 40%에서 부작용을 유발할 수 있다. 심각한 부작용 - 심근경색, 부정맥 및 장 경색 등 - 으로 인해 환자들의 최대 10%에서는 치료를 중단해야 할 수도 있다 (Angeli, (2011) Ascites, Hyponatremia and Hepatorenal Syndrome: Progress in Treatment, 28:189-197). 실제, IV 볼루스로 투여된 테를리프레신은 빠른 혈관수축 특성으로 인해, 중증 천식, 중증 고혈압, 진행된 죽상동맥경화증, 심장 부정맥 및 관상동맥부전증 환자들에서 주의하여 사용하여야 한다.
미국 이외에서는 1형 간신 증후군 (HRS-1)의 간경변 환자는 테를리프레신의 연속 투여로 안전하게 치료한다. 투여량은 24시간 당 2.0-12.0 mg 범위이다 (Angeli, et al., (2009) Journal of Hepatology, 50:S73: 2.0-12.0 mg/24h; Gerbes, (2009) Gastroenterology, 137:1179-1189: 출발 투여량 3.0 mg/day; Robertson, et al., (2014) Hepatology, 60(6):2125-2126: 3.0 mg/day; Ding, et al., (2013), Gastroenterology and Hepatology, 28:1242-1246: 4.0 mg/day; Cavallin, et al., (2015), Hepatology, 62(2):567-574: 3-12 mg/day). 테를리프레신이 허가된 약 40개국에서, 동결건조된 분말 형태 (Glypressin SmPC)로, 또는 일부 국가에서는 바이얼 안의 액체 (EVERject label)로서 일반적으로 이용가능하다. 이러한 형태는 병원 상황에서 투여하기 전에 의료 전문가에 의한 조제를 필요로 한다.
현재, 테를리프레신은 2가지 형태로 이용가능하다: 재구성을 위한 동결건조된 형태 또는 바이얼 안의 액체 (0.2 mg/mL). 동결건조된 형태는 전형적으로 주사용 0.17 mg/mL 테를리프레신 (0.2 mg/mL 테를리프레신 아세테이트) 용액을 전달하기 위해 동봉된 식염수 5 mL 앰플로 재구성하기 위한 테를리프레신 분말 1 mg을 함유한 바이얼 형태로 공급된다 (예를 들어, 글리프레신, Ferring Pharmaceuticals 사는 5 mL 용액으로 재구성하기 위해 테를리프레신 아세테이트 1 mg이 든 바이얼 1개로 공급함). 이 제품을 투여하기 위해서는 사전 2 또는 3단계가 요구된다: 분말을 희석제로 재구성하여 용액을 회수하고, 잠재적으로 추가로 희석한 다음 환자에서 직접 볼루스 투여하거나 또는 환자의 정맥내 라인으로 또는 IV 백으로 주사한다. 글리프레신은 2-8℃의 온도에서 보관하여야 한다.
(테를리프레신 아세테이트, Ever Pharma) 주사용 액체, 테를리프레신 아세테이트 0.2 mg/mL 용액은 실온 (RT)에서 안정적이지 않으며, 2-8℃의 냉장 온도에서 보관하여야 한다. 이것은 용액 5 mL 또는 10 mL이 든 바이얼 형태로 공급된다. 이 용액은 볼루스 주사로 투여하기 위해 주사기로 흡인한다. 현행 제형은 테를리프레신 아세테이트 용액의 pH를 조절하기 위해 아세트산을 이용한다.
따라서, 제품을 환자에게 직접 또는 환자에 삽입된 정맥내 라인 또는 IV 백을 통해 투여함으로써 테를리프레신의 투여를 단순화하기 위한 사전 충진된 주사기 제품이 요구되고 있다. 또한, 집에서 사용할 수 있거나 또는 ICU 또는 앰블런스와 같은 상황 또는 기타 테를리프레신을 건강관리 종사자에 의해 조작이 거의 필요하지 않으면서 냉장 시설 없이도 투여할 수 있는 기타 상황에서 신속하게 사용할 수 있는, 실온에서 장기간 안정한 테를리프레신 제형이 요구되고 있다.
본 발명의 일 측면은 테를리프레신 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 약 0.2 내지 약 10.0 mg/mL을 포함하고 pH가 약 3.4 내지 약 5.0인, 테를리프레신 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수성 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본 조성물은 조성물내 불순물과 테를리프레신의 총 중량에 대해 불순물들의 총합이 약 4.5% 미만이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 조성물의 pH는 4.0 내지 5.0 범위이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 조성물은 약 25℃에서 적어도 24개월 동안, 30℃ 및 약 75% 상대습도에서 적어도 6개월 동안, 또는 약 30℃ 내지 약 40℃ 및 약 75% 상대습도에서 최대 26주 동안, 또는 약 25℃ 및 약 60% 상대습도에서 최대 2년 동안 안정적이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 조성물은 2-8℃에서 안정적이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 조성물은 안정화제를 포함한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 안정화제는 아스파르트산이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 조성물은 등장화제를 포함한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 등장화제는 덱스트로스 또는 염화나트륨이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 조성물은 pH 조절제를 포함한다. 본 발명의 일부 구현예에서, pH 조절제는 염산, 수산화칼륨, 아세트산, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다.
본 발명의 다른 측면은 테를리프레신 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수성 조성물이 수용되고; 상기 조성물이 테를리프레신 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약 0.2 내지 약 10.0 mg/mL로 포함하고; 조성물의 pH가 약 3.4 내지 약 5.0인, 사전 충진된 주사기를 제공한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 시린지 안의 상부 공간 (head space)에는 질소가 수용된다.
본 발명에 대한 또 다른 측면은, 조성물이 테를리프레신 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약 0.2 내지 약 10.0 mg/mL로 포함하고; 조성물의 pH가 약 3.4 내지 약 5.0이고; 조성물을 위한 용기를 포함하고; 용기가 선택적으로 조성물을 개체에게 주사하기 위한 수단을 구비한, 테를리프레신 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수성 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 용기는 조성물이 사전 충진된 주사기이다. 본 발명의 다른 구현예들에서, 사전 충진된 주사기는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 것이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 키트는 바늘 및/또는 주사기 통 (syringe rod)를 더 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 키트는 조성물의 투여에 대한 설명서를 더 포함한다. 본 발명의 다른 구현예들에서, 설명서는 연속 주입에 의해 또는 볼루스 정맥내 투여로서 조성물의 투여를 제시한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 연속 주입은 이동식 펌프 (ambulatory pump) 또는 기타 조절 전달 기구를 사용해 투여된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 설명서는 조성물을 희석제 용기 안으로 주입한 다음 조성물을 연속 주입하기 위해 추후 그 용기를 이동식 펌프와 연결하거나 또는 삽입할 수 있는, 조성물의 투여 옵션을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 테를리프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매, 안정화제, 등장화제 및 pH 조절제로 이루어지되, 테를리프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 0.2 mg/mL 내지 10.0 mg/mL로 포함하고; pH가 약 3.4 내지 약 5.0이고; 조성물을 약 40℃ 및 상대습도 약 75%에서 12주간 보관한 후 조성물내 불순물과 테를리프레신의 총 중량에 대해 불순물의 총합이 약 4.5% 미만인, 수성 조성물을 제공한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 조성물은 테를리프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 약 0.5 mg/mL 내지 약 10.0 mg/mL, 아스파르트산 약 0.1 mg/mL 내지 약 2 mg/mL, 덱스트로스, 숙신산, 수산화나트륨 및 물로 구성된다.
본 발명의 다른 구현예들에서, 조성물은 테를리프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 약 0.2 mg/mL 내지 약 1.0 mg/mL, 아세트산나트륨, 수산화나트륨 및 물로 구성된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 조성물은 테를리프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 0.2 mg/mL, 메티오닌 약 1.0 mg/mL, 덱스트로스 약 50.0 mg/mL, 숙신산 약 1.2 mg/mL, 수산화나트륨 및 물로 구성된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 용매는 물이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 안정화제는 아스파르트산, 아세트산, 아디프산, 구연산, 말레산, 숙신산 또는 인산염이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 등장화제는 덱스트로스 또는 염화나트륨이다.
본 발명의 일부 구현예에서, pH 조절제는 아세트산, 염산 또는 수산화나트륨이다.
본 발명의 전술한 측면 및 기타 측면들은 첨부된 도면을 참조하여 후술한 설명에서 설명된다:
도 1은 2-8℃에서 3개월간 (질소 보호없이), pH 4.5의 아세트산 테를리프레신 제형과 아스파르트산 테를리프레신 제형에 대한 HPLC 크로마토그램을 중첩하여 도시한 것이다.
도 2는 25℃에서 3개월간 (질소 보호없이) pH 4.5의 아세트산 테를리프레신 제형 및 아스파르트산 테를리프레신 제형에 대한 HPLC 크로마토그램을 중첩하여 도시한 것이다.
도 3은 40℃에서 3개월간 (질소 보호없이) pH 4.5의 아세트산 테를리프레신 제형 및 아스파르트산 테를리프레신 제형에 대한 HPLC 크로마토그램을 중첩하여 도시한 것이다. 피크 U1 및 U2는 불순물이다.
도 4는 2℃-8℃, 25℃ 및 40℃에서 3개월간 (질소 보호없이) pH 4.5의 아스파르트산 테를리프레신 제형에 대한 온도 효과를 보여주는 HPLC 크로마토그램을 중첩하여 도시한 것이다.
도 5는 2℃-8℃, 25℃ 및 40℃에서 3개월간 (질소 보호없이) pH 4.5의 아세트산 테를리프레신 제형에 대한 온도 효과를 보여주는 HPLC 크로마토그램을 중첩하여 도시한 것이다.
본 발명은 사전 충진된 주사기 제품에 대해 최적화되고 특히 신속한 사용 및 외래환자 상황에 대해 약물 전달을 단순화하는 테를리프레신의 액체 제형에 관한 것이다. 일 측면에서, 제형은 환자에게 희석제/테를리프레신을 제어가능하게 주입하기 위해 이동식 펌프에 연결되거나 또는 삽입되는 희석제 용기로 주입될 수 있다. 대안적으로, 제형은 희석하지 않고 바로 주입하거나 또는 IV 볼루스로서 투여할 수 있다.
정의
관사 ("a" 및 "an")는 본원에서 하나 또는 하나보다 많은 (즉, 2 이상) 문법적 대상을 지칭한다. 예를 들어, "요소"는 하나 이상의 요소를 의미하며, 2 이상의 요소를 포함할 수 있다.
본원에서, 용어 "및/또는"은 열거된 관련 항목들 중 하나 이상의 임의의 모든 조합을 포괄한다. 본원에서 용어 "함유하는", "포함하는" 또는 "가지는" 및 이의 변형어의 사용은 그 뒤에 열거된 요소들 및 이의 균등물뿐 아니라 추가적인 요소들을 포괄하는 의미이다. "함유하는", "포함하는" 또는 "가지는"으로 언급된 구현예들은 특정 요소들"로 필수적으로 구성되는" 및 "로 구성되는"으로서 고려된다.
본원에 값들에 대한 범위 언급은 본원에서 달리 언급되지 않은 한 범위내에 해당되는 각각의 개별 값을 각각 기술하는 약칭 방식으로서 의도되며, 각각의 개별 값은 본원에 각각 언급된 것처럼 명세서에 통합된다. 예를 들어, 농도 범위가 1% 내지 50%로 언급된다면, 2% 내지 40%, 10% 내지 30% 또는 1% 내지 3%와 같은 값들이 본 명세서에 명확하게 열거된 것으로 의도된다. 이는 구체적으로 의도한 일 예이며, 열거된 최소 값과 최고 값을 포함하여 그 사이의 모든 가능한 수치 값들의 조합이 본원에서 명시적으로 언급된 것으로 간주하여야 한다.
수치 값과 관련한 용어 "약"은 수치 값이 그 수치 값에서 + 및 -5%로 편차가 있을 수 있다는 것을 의미한다.
용어 "부형제"는 원하는 농도 또는 안정화 효과를 제공하기 위해 약학적 조성물에 첨가되는 비-치료학적 물질을 포함한다. 적합한 약제학적 부형제로는, 비-제한적으로, 전분, 글루코스, 락토스, 슈크로스, 젤라틴, 몰트, 쌀, 밀가루, 백악 (chalk), 실리카 겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 탈지 분말, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등이 있다.
용어 "환자"는 인간과 인간을 제외한 동물 둘다를 지칭한다. 용어 "인간을 제외한 동물"은 모든 척추 동물, 예를 들어 포유류, 및 인간을 제외한 영장류, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류, 파충루 등과 같은 포유류 이외의 동물을 포함한다. 환자는 간경병 합병증 (예를 들어, 복수) 발병 위험이 있거나 또는 앓고 있는 인간 환자일 수 있다.
용어 "약학적 조성물" 또는 "약학적 제형"은 활성 성분의 생물학적 활성이 명백하게 효과적이게 허용하는 형태이며 제형이 투여될 개체에 대해 실질적으로 독성인 추가 성분을 함유하지 않는, 제제를 지칭한다. "약제학적으로 허용가능한" 부형제 (비히클, 첨가제)는 채택된 활성 성분을 유효량으로 제공하기 위해 환자에게 합리적으로 투여할 수 있는 것이다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 당해 기술 분야에서 인지되며, 포유류에 투여하기 적합한 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 포함한다. 담체는 신체의 한 장기나 부위에서 신체의 다른 장기 또는 부위로 대사 물질을 운반 또는 수송하는데 관여하는, 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함한다. 각 담체는 제형의 다른 성분들과 혼용가능하며 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"하여야 한다.
테를리프레신 (본원에서 테를리프레신 아세테이트로도 지칭됨)은 혈관 수축, 항-출혈 및 항-이뇨 특성을 가진 바소프레신의 합성 트리글리실리신 유도체이다. 테를리프레신은 투여시 더 활성인 형태, 즉 라이신 바소프레신으로 생체내 변환되는, 아미노산 서열 GGGCYFQNCPKG의 비활성 펩타이드 프로드럭이다. 테를리프레신의 적절한 염으로는 비-제한적으로 테를리프레신 아세테이트가 있다.
테를리프레신의 안정적인 수성 제형
테를리프레신 아세테이트 또는 이의 약제학적인 활성 염을 포함하는 pH 약 3.4 내지 약 5.0의 본 발명의 수성 약학적 조성물은 실온 (예를 들어, 약 25℃ 및 약 60% 상대습도)에서 장기간 (예를 들어, 최대 약 2년) 보관할 수 있다. 본 발명의 테를리프레신 아세테이트 또는 이의 약제학적인 활성 염을 포함하는 수성 조성물은, 제형을 농축된 액체 형태로 보관할 경우에 펩타이드에 일반적으로 발생하는 안정성 저하 및 펩타이드 응집을 방지할 수 있어, 더 높은 농도 (예를 들어, 약 0.2 mg/mL 이상)에서 개선된 안정성을 나타낸다.
"안정적인" 조성물은 보관시 함유된 활성 성분 (예를 들어, 테를리프레신)이 이의 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성을 본질적으로 유지하는 것이다.
조성물이 색 및/또는 투명도 육안 검사에서 또는 UV 광 산란에 의한 측정시 또는 크기 배제 크로마토그래피에 의한 측정시 응집 및/또는 석출 징후가 실질적으로 없다면, 그 조성물은 약학적 제형에서 "물리적 안정성을 유지"하는 것이다. 소정의 시점에 안정성 표시 크로마토그래피 방법에 의한 분석에서 활성 성분 (예를 들어, 테를리프레신)에 최소한의 변화가 발생한 정도로 화학적으로 안정하다면, 그 조성물은 약학적 제형에서 "이의 화학적 안정성을 유지"하는 것이다.
본 발명의 일 측면은, 테를리프레신 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약 0.2 내지 약 10.0 mg/mL로 포함하고; 조성물의 pH가 약 3.4 내지 약 5.0인, 테를리프레신 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수성 조성물을 제공한다.
본원에서, 용어 "수성"은 용매가 물인 용액을 의미한다. 용매는 주사에 적합한 멸균수일 수 있다. 일 구현예에서, 용매는 정균수 (bacteriostatic water)일 수 있다. 다른 구현예들에서, 용매는 물이 아닌 다른 약제학적으로 허용가능한 용매 또는 약제학적으로 허용가능한 알코올 또는 기타 정균제 (예를 들어, 벤질 알코올)의 혼합물일 수 있다.
액체 (예, 수성 조성물)내 테를리프레신의 농도는, 예를 들어, 테를리프레신 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 0.2 mg/mL, 0.5 mg/mL, 1.0 mg/mL, 2.0 mg/mL, 5.0 mg/mL 또는 10.0 mg/mL, 등일 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 테를리프레신 아세테이트를 약 0.2 mg/mL 내지 약 10.0 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 10.0 mg/mL, 약 1.0 mg/mL 내지 약 9.0 mg/ml, 약 1.5 mg/mL 내지 약 8.5 mg/mL, 약 2.0 mg/mL 내지 약 8.0 mg/mL, 약 2.5 mg/mL 내지 약 7.5 mg/mL, 약 3.0 mg/mL 내지 약 7.0 mg/mL, 약 3.5 mg/mL 내지 약 6.5 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 2.0 mg/mL, 또는 약 0.5 mg/mL 내지 약 1.0 mg/mL로 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물의 pH는 약 3.4 내지 약 5.0, 약 3.5 내지 약 5.0, 약 3.6 내지 약 5.0, 약 3.7 내지 약 5.0, 약 3.8 내지 약 5.0, 약 3.9 내지 약 5.0, 약 4.0 내지 약 5.0, 약 4.1 내지 약 5.0, 약 4.2 내지 약 5.0, 약 4.3 내지 약 5.0, 약 4.4 내지 약 5.0, 약 4.5 내지 약 5.0, 약 4.6 내지 약 5.0, 약 4.7 내지 약 5.0, 약 4.8 내지 약 5.0, 또는 약 4.9 내지 약 5.0일 수 있다. 다른 구현예들에서, 조성물의 pH는 약 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0 또는 5.1일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 이점은 실온 (또는 주변 온도)에서 개선된 안정성을 가진다는 것이다. 본원에서, 용어 실온 안정성 또는 실온에서 안정적인은, 조성물이 유사한 조성물을 냉장 조건 (예, 약 2℃ 내지 약 8℃)에서 보관한 경우와 비교해 실온에서 분해나 또는 효능의 저하 없이 보관할 수 있다는 것을 의미한다. 실온 안정성의 예로는 약 20℃, 21℃, 22℃, 23℃, 24℃, 25℃, 26℃, 27℃, 28℃, 29℃, 30℃, 31℃, 32℃, 33℃, 34℃, 35℃, 36℃, 37℃, 38℃, 39℃, 40℃, 41℃, 42℃, 43℃, 44℃ 또는 45℃에서, 장기간, 약 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 78%, 79% 또는 80%의 상대습도에서 안정한 조성물들을 포함한다.
상대습도는 주어진 온도에서 물의 평형 증기압에 대한 수증기의 부분압의 비를 나타낸다. 상대습도는 대상 환경 (예를 들어, 환자의 집 또는 기타 외래환자 현장, 또는 앰블런스)의 온도 및 압력에 따라 달라진다. 상대습도는 %로 표현할 수 있으며, 높은 %는 공기-물 혼합물이 더 습하다는 것을 의미한다. 예를 들어, 상대습도 100%는 공기가 포화된 상태이고 이슬점에 있다는 것을 의미한다.
장기간은 적어도 3주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 12개월, 적어도 15개월, 적어도 18개월, 적어도 21개월, 적어도 24개월, 적어도 28개월, 적어도 32개월, 적어도 36개월, 적어도 40개월, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 9주, 적어도 10주, 적어도 11주, 적어도 13주, 적어도 14주, 적어도 15주, 적어도 17주, 적어도 18주, 적어도 19주, 적어도 21주, 적어도 22주, 적어도 23주, 적어도 25주, 적어도 26주, 적어도 27주, 적어도 29주, 적어도 30주, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년 또는 적어도 4년일 수 있다.
본 발명의 조성물은 언급된 임의 온도, 상대습도 % 및 기간의 임의 조합에서 안정적일 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 조성물은 약 25℃에서 적어도 24개월 동안, 또는 약 30℃ 및 상대습도 약 75%에서 적어도 6개월 동안 안정적이다. 다른 구현예들에서, 조성물은 약 30℃ 내지 약 40℃ 및 상대습도 약 75%에서 최대 26주 동안 안정적이다. 또 다른 구현예들에서, 조성물은 약 25℃ 및 상대습도 약 60%에서 최대 2년간 안정적이다. 또 다른 구현예들에서, 조성물은 약 40℃ 및 상대습도 약 75%에서 약 12주 동안 안정적이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 조성물은 냉장 조건에서 보관할 필요가 없으며, 실온에서 장기간 동안 안정적이다. 다른 구현예들에서, 조성물은 약 2℃ 내지 약 8 ℃, 약 1℃ 내지 약 4℃, 또는 약 4℃의 냉장 온도에서 보관한다. 조성물은 환자에게 투여하기 전 또는 실온에서 장기간 보관하기 전, 그리고 환자에게 투여하기 전에 냉장 조건에서 보관할 수 있다.
본원에 기술된 조성물은 불순물 형성에 대해 장기간 안정성을 나타낸다. 불순물은 테를리프레신의 가수분해 산물, 분해 산물 및/또는 거울상 이성질체일 수 있다. 불순물에 대한 예로는, 비-제한적으로, [6-D-페닐알라닌] 테를리프레신, des-(1-3)-테를리프레신, des-1,2-글리신-테를리프레신, des-1-글리신-테를리프레신, [8-L-β-아스파르트산] 테를리프레신, [8-L-α-아스파르트산] 테를리프레신, [12-글리신] 테를리프레신 & [7-L-글루탐산] 테를리프레신, [8-L-아스파르트산, 12 글리신] 테를리프레신], N1 아세틸테를리프레신, [7-L-글루탐산, 12-글리신] 테를리프레신, 및/또는 [12-글리신] 테를리프레신 에틸 에스테르, 또는 이들의 조합 등이 있다. 조성물내 불순물은 HPLC 분석을 통해 식별할 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 불순물의 총합이 조성물내 불순물 및 테를리프레신의 총 중량에 대해 약 1.5% 미만, 약 1.6% 미만, 약 1.7% 미만, 약 1.8% 미만, 약 1.9% 미만, 약 2.0% 미만, 약 2.1% 미만, 약 2.2% 미만, 약 2.3% 미만, 약 2.4% 미만, 약 2.5% 미만, 약 2.6% 미만, 약 2.7% 미만, 약 2.8% 미만, 약 2.9% 미만, 약 3.0% 미만, 약 3.1% 미만, 약 3.2% 미만, 약 3.3% 미만, 약 3.4% 미만, 약 3.5% 미만, 약 3.6% 미만, 약 3.7% 미만, 약 3.8% 미만, 약 3.9% 미만, 약 4.0% 미만, 약 4.1% 미만, 약 4.2% 미만, 약 4.3% 미만, 약 4.4% 미만, 약 4.5% 미만, 약 4.6% 미만, 약 4.7% 미만, 약 4.8% 미만, 약 4.9% 미만 또는 약 5.0% 미만이다. 다른 구현예들에서, 조성물은 불순물의 총합이 조성물내 불순물 및 테를리프레신의 총 중량에 대해 약 5.0% 미만이다. 불순물의 총합에 대한 비-제한적인 예로는 조성물내 불순물 및 테를리프레신의 총 중량에 대한 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0 %, 2.1%, 2.2%, 2.3%, 2.4%, 2.5%, 2.6%, 2.7%, 2.8%를 포함한다.
불순물의 총합은 아래 실시예에 기술된 조건 하에 조성물을 크로마토그래피로 분석함으로써 결정할 수 있다. 조성물의 유효 기간 동안 형성되는 불순물의 수준을 줄이기 위해 제형 실험들을 수행할 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물의 안정성은 글리프레신의 시판 제형과 비교해 감소된 불순물 형성을 보일 수 있으며, 동일한 조건에서 보관된 글리프레신과 비교해 불순물 형성의 저하를 나타낼 수 있다.
본 조성물은 안정화제 (또는 완충화제), 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 안정화제를 함유할 수 있다. 본원에서, 용어 "안정화제"는 산성 또는 염기성 용액을 특정 pH 상태로 유도하여 그 상태에서 변동되지 않도록 방지할 수 있는 물질을 지칭하며; 즉, 안정화제는 이미 산성 또는 염기성인 용액에 첨가해 pH를 변형시킨 다음 변형된 수준에서 pH를 유지시키는 물질이다.
안정화제는 완충액에 포함되며 용액에서 나타나는 완충화 작용을 담당하게 될 약산 또는 약염기일 수 있다. 안정화제는 예를 들어, 아세트산, 아디프산, 아스파르트산, 구연산, 말레산, 숙신산 또는 인산염 (예를 들어, 인산나트륨 또는 제2 인산나트륨 2수화물)일 수 있다. 일부 구현예에서, 안정화제는 아스파르트산이다. 조성물은 한가지 안정화제를 포함할 수 있다 (즉, 2종 이상의 안정화제를 함유하지 않음). 또한, 조성물은 2종 이상의 안정화제 (예를 들어, 구연산 및 인산나트륨)를 포함할 수 있다.
또한, 본 조성물은 안정화 용액 (또는 완충액)을 포함할 수 있다. 본원에서, 용어 안정화 용액은, 강산 또는 강염기를 소량 첨가하였을 때 완충제 또는 완충액의 pH가 유지되도록 용액의 pH가 거의 변하지 않는 특성을 가진, 약산과 이의 짝염기의 혼합물 또는 약염기와 이의 짝산의 혼합물을 비롯한 용액을 의미한다. 안정화 용액은 예를 들어 구연산 및 구연산염 (예를 들어, 구연산나트륨)을 포함하는 구연산염 안정화 용액, 숙신산과 숙신산염 (예를 들어, 숙신산나트륨)을 포함하는 숙신산나트륨, 아스파르트산과 아스파르트산염 (예를 들어, 아스파르트산모노나트륨)을 포함하는 아스파르트산염 안정화 용액, 아세트산과 아세트산염 (예를 들어, 아세트산나트륨)을 포함하는 아세트산염 안정화 용액, 구연산 및 인산을 포함하는 구연산염/인산염 안정화 용액, 또는 인산염 (예, 인산모노나트륨) 및 이의 짝염기 (인산다이나트륨)을 포함하는 인산염 안정화 용액일 수 있다. 일부 구현예에서, 안정화 용액은 아스파르트산염 안정화 용액일 수 있다. 조성물은 단일한 안정화 용액을 함유할 수 있다 (즉, 2종 이상의 안정화 용액을 함유하지 않음). 또한, 조성물은 2종 이상의 안정화 용액 (예를 들어, 숙신산염 안정화 용액 및 아세트산염 안정화 용액)을 함유할 수 있다.
본 발명자들은, 아스파르트산 안정화제의 함유 (또는 아스파르트산염 안정화 용액의 사용)가 효과적인 실온 안정성을 제공할 수 있다는 것을 알게 되었다. 아스파르트산 안정화제 (또는 아스파르트산염 안정화 용액)의 사용은, 또한, 예를 들어, 테를리프레신 제형의 투여 후 발생하는 주사 부위 반응 및 관련 통증의 저하를 비롯하여, 다른 안정화제에 비해 부가적인 이점을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 아스파르트산 안정화제는 약 0.05 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 예를 들어, 0.1 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 0.05 mg/ml 내지 약 9 mg/ml, 1 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 0.5 mg/ml 내지 약 6 mg/ml의 농도로 사용될 수 있다. 구체적인 농도의 예로는 0.05 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.5 mg/ml, 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml 또는 10 mg/ml 등이 있다. 마찬가지로, 아세트산 안정화제는 일부 구현예에서 아세트산의 경우 약 0.02 mg/ml 내지 약 4.2 mg/ml, 예를 들어, 약 0.02 mg/ml 내지 약 4 mg/ml, 약 0.02 mg/ml 내지 약 3 mg/ml 약 0.03 mg/ml 내지 약 2 mg/ml, 또는 약 0.5 내지 약 1 mg/ml의 농도에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 아세트산 안정화제는 약 0.02 mg/ml, 0.03 mg/ml, 0.05 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.5 mg/ml, 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml 또는 4.2 mg/ml의 농도에서 사용될 수 있다.
조성물은 pH 조절제를 더 포함할 수 있다. pH 조절제로는, 비-제한적으로, 아세트산, 염산 또는 수산화나트륨 등이 있다.
조성물은 항산화제를 함유할 수 있다. 항산화제는 당해 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 임의의 항산화제일 수 있으며, 예를 들어 약제학적 부형제로서 사용이 허가된 임의의 항산화제일 수 있다. 예를 들어, 항산화제는 메티오닌, EDTA, 부틸화 하이드록시 톨루엔, 소듐 메타바이설파이트, 아스코르브산 또는 L-시스테인일 수 있다. 항산화제의 함량은 0.01% 내지 10% (w/v), 예를 들어 0.05% 내지 5% (w/v) 또는 0.08% 내지 1% (w/v)일 수 있다. 항산화제는 메티오닌, EDTA 또는 메티오닌과 EDTA의 조합물일 수 있다. 예를 들어, 항산화제는 메티오닌이고, 함량은 0.5% w/v이다. 다른 예로, 항산화제는 EDTA이고, 함량은 0.1% w/v이다.
일부 구현예에서, 조성물은 항산화제를 함유하지 않는다. 제조하는 동안 산소를 피해야 할 수 있으며, 용기 또는 클로저 시스템 (closure system)은 산소를 매우 적은 수준으로만 함유하므로, 조성물내 항산화제의 필요성이 해소된다. 액체 제형은 산소-고갈 환경에서 보관할 수 있다. 산소-고갈 환경은 제형을 예를 들어 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체 하에 보관함으로써 구현할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물 용기의 상부 공간은 조성물을 산소로부터 보호하기 위한 질소를 함유한다.
조성물은 등장화제를 더 포함할 수 있다. "등장성"은 당해 기술 분야에서 인지되는 용어이다. 등장성은 예를 들어 대상 조성물이 본질적으로 인간 혈액에서와 동일한 삼투압을 가지는 것을 의미할 수 있다. 등장성 조성물은 일반적으로 약 250 내지 350 mOsm의 삼투압을 가질 것이다. 등장도는 예를 들어 증기압 또는 결빙 타입의 삼투압측정기를 사용해 측정할 수 있다. "등장화제"는 조성물을 등장성으로 만드는 화합물이다.
만니톨 또는 염화나트륨 (NaCl)과 같은 등장화제는 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 등장화제는 등장성 조성물 (용액)을 제공하기에 충분한 함량, 예를 들어 0.01% 내지 10% (w/v)의 함량으로 존재할 수 있다. 등장화제가 덱스트로스일 경우, 이의 함량은 0.5% 내지 7.5% (w/v), 또는 4.0% 내지 5.5% (w/v), 예를 들어 5.0% (w/v)일 수 있다. 등장화제가 만니톨일 경우, 이의 함량은 0.05% 내지 7.5% (w/v)일 수 있다. 등장화제가 NaCl일 경우, 이의 함량은 0.05% 내지 1.2% (w/v), 더 바람직하게는 0.08% 내지 1% (w/v), 예를 들어 0.9% (w/v)일 수 있다. 등장화제의 함량은 약 0.1 mg/mL 내지 약 100.0 mg/mL, 예를 들어 약 0.5 mg/mL 내지 7.0 mg/mL 또는 약 1.0 mg/mL 내지 약 5.0 mg/mL일 수 있다. 예를 들어, 등장화제가 덱스트로스일 경우, 이의 함량은 5.0 mg/mL 내지 75.0 mg/mL, 예를 들어 40.0 mg/mL 내지 55 mg/mL일 수 있다. 등장화제가 NaCl일 경우, 이의 함량은 0.5 mg/mL 내지 12 mg/mL, 예를 들어 8.0 mg/mL 내지 10.0 mg/mL일 수 있다.
일부 구현예에서, 수성 조성물은 테를리프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매, 안정화제, 등장화제 및 pH 조절제로 구성되며, 여기서 조성물은 테를리프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 0.2 mg/mL 내지 10.0 mg/mL로 포함하고, 조성물의 pH는 약 3.4 내지 약 5.0이고, 조성물을 약 40℃ 및 상대습도 약 75%에서 12주 동안 보관한 후, 조성물내 불순물의 총합은 조성물내 불순물과 테를리프레신의 총량에 대해 약 4.5% 미만이다. 다른 구현예들에서, 조성물은 실온에서 보관하였을 경우 적어도 6개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월 또는 적어도 24개월 동안 표시 사양 (label specification)을 유지하는 능력을 반영해, 보관하기 안정적이다. 안정화제는 아스파르트산일 수 있으며, 그 함량은 아스파르트산의 경우 약 0.05 - 10 mg/ml 또는 아세트산의 경우 약 0.02 mg/ml - 4.2 mg/ml일 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 4급 암모늄 또는 살균제 화합물 (예를 들어, 염화벤즈알코늄, 염화다이데실다이암모늄)을 함유하지 않는다.
일부 구현예에서, 조성물은 항미생물 보존제로서 정균제/정진균제 (비-제한적인 예로, 파라벤, 클로르부탄올, 벤질 알코올, 페놀, 티메로살)를 함유한다.
일부 구현예에서, 조성물은 테를리프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 약 0.2 mg/mL 내지 약 10.0 mg/mL, 아스파르트산 약 0.1 mg/mL 내지 약 2 mg/mL, 덱스트로스, 숙신산, 수산화나트륨 및 물로 구성된다. 다른 구현예들에서, 조성물은 테를리프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 약 0.2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 아세트산나트륨, 수산화나트륨 및 물로 구성된다. 또 다른 구현예들에서, 조성물은 테를리프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 0.2 내지 10 mg/mL, 메티오닌 약 1.0 mg/mL, 덱스트로스 약 50.0 mg/mL, 숙신산 약 1.2 mg/mL, 수산화나트륨 및 물로 구성된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 테를리프레신 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 실온에서 장기간 보관시 안정성을 부여할 수 있는 농도의 안정화제로 필수적으로 구성되는 수성 제형에 관한 것이다. 이러한 측면에서, 테를리프레신 농도는 약 약 0.2 내지 약 10.0 mg/mL이고, 안정화제는 아스파르트산의 경우 약 0.05 - 10 mg/ml 또는 아세트산의 경우 약 0.02 mg/ml - 4.2 mg/ml이다. 아울러, 조성물은 등장화제와 선택적으로 pH 조절제를 함유할 수 있다. 제형은 불순물의 총합이 조성물내 불순물과 테를리프레신의 총 중량에 대해 4.5% 미만이다. 조성물의 pH는 약 3.4 내지 약 5.0이다.
본 발명의 다양한 측면들에서, 테를리프레신 제형은, 제형내 테를리프레신의 함량이 초기 제조 또는 포장 시점 (표시 농도 (label strength, "LS"))의 제형내 테를리프레신의 적어도 90%일 경우에, 실온 또는 가속 보관 조건에서 수개월 또는 그 이상 동안 보관하기에 안정하다. 예를 들어, 본 발명의 안정한 제형은 실온 또는 가속 조건에서 6개월간 보관한 후 적어도 90%의 LS를 가진다. 보다 상세하게는, 본 발명의 안정한 테를리프레신 제형은 실온 또는 가속 보관 조건에서 적어도 6개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월 또는 적어도 24개월 후 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 LS를 가진다. 아울러, 제형에 존재하는 불순물의 함량은 제형 보관 후 1% 미만, 2% 미만, 3% 미만, 4% 미만, 5% 미만, 6% 미만, 7% 미만, 8% 미만 또는 9% 미만일 수 있다.
조성물은 임의의 약물 투여 경로, 예를 들어 경구, 볼, 코, 경피 (예, 패치 기술), 비경구, 정맥내, 근육내 또는 피하 주사, 낭내, 복막내 경로를 위한 것일 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 정맥내, 예를 들어 연속 주입에 의해 또는 볼루스 IV 투여에 의한 정맥내 투여하기 위한 것이다. 전술한 바와 같이, 정맥내 투여하기 적합한 제형은 장기간 실온에서 안정적으로 용액내 잔류할 수 있다.
본 발명의 조성물은 필요한 환자에서 간경변의 합병증을 치료 또는 예방하는데 (또는 치료 또는 예방용 약제의 제조에) 사용하기 위한 것일 수 있다. 간경변의 합병증은 복수, HRS, 황달, 간성뇌증, 및 식도 또는 위 정맥류 출혈을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 간경병으로 인한 복수를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 것일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 조성물을 위한 용기를 포함하고; 용기가 선택적으로 개체에게 조성물을 주사하기 위한 수단을 구비한, 본 발명의 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
용기는, 예를 들어, 주사기, 바이얼, 바틀, 앰플 또는 카트리지일 수 있다. 용기는, 비-제한적으로, 유리, 플라스틱 또는 금속을 비롯하여, 실온에서 장기간 보관하기 적합한, 임의의 재료로 제조될 수 있다. 용기는 수성 조성물을 충진하기 전 멸균 처리될 수 있다. 또한, 용기는, 조성물을 광분해 또는 조성물의 안정성에 영향을 미칠 수 있는 기타 화학적 반응으로부터 보호하도록, 자연 및/또는 인공 UV 광 둘다 차단할 수 있다 (예를 들어, 용기는 앰버 유리 또는 플라스틱으로 제작되거나 또는 겉포장으로서 포일 포장지를 함유한다).
일부 구현예에서, 용기 (예를 들어, 사전 충진된 주사기)는 수성 조성물을 1 mL 내지 10 mL, 예를 들어, 10 mL, 5 mL, 3.5 mL, 3.0 mL, 2.5 mL, 2.0 mL, 1.5 mL 또는 1.0 mL의 부피로 수용할 수 있다.
일부 구현예에서, 용기 (예를 들어, 사전 충진된 주사기)는 임의의 제품-접촉 표면 상에 플루오로폴리머-코팅된 코팅재가 존재할 수 있는 클로저 (예, 뚜껑, 마개)를 가진 마개와 플루오로폴리머 필름을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 키트는 용기에 부속될 수 있는 바늘 및/또는 주사기를 더 포함한다.
키트는 조성물을 투여하기 위한 설명서를 더 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 설명서는 조성물은 연속 주입에 의해 또는 볼루스 정맥 투여로서 투여하도록 제공된다. 연속 주입에 의한 조성물 투여는, 예를 들어 이동식 주입 펌프, 프로그래밍가능한 주사기 펌프, 미니 주입 펌프, 마이크로 주입 펌프, 융합 터치 펌프 (fusion touch pump), 삼투 펌프 (osmotic pump), 주사기 터치 펌프, 주사기 펌프 또는 기타 제어 전달 장치를 사용해 달성될 수 있다.
일부 구현예에서, 키트 설명서는 연속 주입하기 위해 주입 펌프에 추후 연결하거나 또는 넣을 수 있는 희석제 (예를 들어, 식염수 또는 덱스트로스) 백에 조성물을 주입함으로써 조성물을 투여하는 옵션을 제공한다.
조성물의 안정성은 지정된 시점에, pH 측정, 육안 색 및 외양 검사, 당해 기술 분야에 공지된 방법, 예를 들어 UV 분광측정에 의한 펩타이드 총 함량 측정 등의 여러가지 방식으로 확인할 수 있으며, 순도는 예를 들어 SDS-PAGE, 크기-배제 및 UV HPLC에 의해 결정한다.
아래 실시예들은 예시적인 방식으로 제공되는 것일 뿐 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
분석 방법
본원에 기술된 분석 방법은 유럽 약전에 테를리프레신 아세테이트 API 분석에서 명시되어 있다. 이는 이동상 2종을 이용한 농도 구배 시스템으로 구성된다. 아래 매개변수들을 테를리프레신 아세테이트 용액 분석에 적용하였다: 컬럼: X-Terra MS C18 4.6 x 250 mm 3.5 ㎛; 파장: 210 nm; 유속: 0.6 mL/min; 컬럼 오븐: 30℃; 자동샘플러 온도: 5℃; 주입 부피: 50 ㎕; 운영 시간: 75분; 이동상: 농도 구배; 완충제: 크로마토그래피 용 물 5 L 중의 암모늄 설페이트 3.30 g; 황산 1.0 mL; 용리제 A: 메탄올: 완충제 (18.5:81.5 v/v); 용리제 B: 메탄올: 완충제 (35:65 v/v). 농도 구배 조건을 표 1에 나타낸다.
표 1. 농도 구배 조건
농도 구배 : 시간 (분) 용리제 A % 용리제 B %
0 80 20
45 80 20
55 0 100
65 0 100
65.01 80 20
75 80 20
실시예 1: 아스파르트산 제형
아스파르트산 (질소 함유 및 비-함유)을 포함하는 pH 4.5의 테를리프레신 아세테이트 제형을 준비한다.
질소에 의해 보호된 형태: 모든 절차는 N2 보호 하에 수행한다. 물질을 첨가하기 전 주사용수 (WFI)를 살포한다. 혼합 조작시 N2를 적층하고, 고체 재료를 첨가하는 경우에만 중단한다. 용액은 20-25℃에서 유지한다.
WFI를 제형 용기에 최종 QS 부피의 80%까지 투입한다.
WFI에 아스파르트산을 첨가하고; 아스파르트산 칭량 용기를 WFI로 헹군다 (세척액 부피 </= 최종 부피의 3%까지). 혼합하여 용해한다.
0.1 N NaOH 용액을 첨가하여 pH 4.0으로 조정하다.
테를리프레신 아세테이트를 첨가하고 WFI로 헹군다 (세척액 부피 </= QS 부피의 5%). 혼합하여 용해한다.
0.1 N NaOH 또는 0.1 N 아세트산 용액을 사용해 pH 4.5로 조정한다 (테를리프레신 아세테이트를 pH 4.0 용액에 첨가한 후 pH는 4.6일 것으로 예상됨).
저 산소성 (O2) WFI를 첨가하여 최종 부피로 만든다. 필요에 따라 pH를 다시 조정한다.
질소 보호하지 않는 경우: 용액을 20-25℃에서 유지한다.
WFI를 제형 용기에 최종 QS 부피의 80%까지 첨가한다.
아스파르트산을 WFI에 첨가하고; 아스파르트산 칭량 용기를 WFI로 헹군다 (세척액 부피 </= 최종 부피의 3%까지). 혼합하여 용해한다.
0.1 N NaOH 용액을 첨가하여 pH 4.0으로 조정하다.
테를리프레신 아세테이트를 첨가하고 WFI로 헹군다 (세척액 부피 </= QS 부피의 5%까지). 혼합하여 용해한다.
0.1 N NaOH 또는 0.1 N 아세트산 용액을 사용해 pH 4.5로 조정한다 (테를리프레신 아세테이트를 pH 4.0 용액에 첨가한 후 pH는 4.6일 것으로 예상됨).
WFI로 최종 부피로 만든다. 필요할 경우 pH를 재조정한다.
테를리프레신 아스파르트산 제형들을 표 2 및 3에 열거한다.
표 2. 아스파르트산 제형 pH 4.5
구성 성분 함량/mL 기능
테를리프레신 아세테이트 1.0 mg/mL 활성 성분
아스파르트산 0.46 mg/mL 안정화제
0.1 N NaOH pH 조정에 필요한 함량 pH 조정
0.1 N 아세트산 pH 조정에 필요한 함량 pH 조정
주사용수 QS 용매
표 3. 질소 첨가된 아스파르트산 제형 pH 4.5
구성 성분 함량/mL 기능
테를리프레신 아세테이트 1.0 mg/mL 활성 성분
아스파르트산 0.46 mg/mL 안정화제
0.1 N NaOH pH 조정에 필요한 함량 pH 조정
0.1 N 아세트산 pH 조정에 필요한 함량 pH 조정
질소 N/A 산소 차단
주사용수 QS 용매
실시예 2: 아세트산 제형
아세트산 (질소 함유 및 비-함유)을 포함하는 pH 4.5의 테를리프레신 아세테이트 제형을 제조한다.
질소에 의해 보호된 형태: 모든 절차는 N2 보호 하에 수행한다. 물질을 첨가하기 전에 주사용수 (WFI)를 살포한다. 혼합 조작시 N2를 적층하고, 고체 재료를 첨가하는 경우에만 중단한다. 용액은 20-25℃에서 유지한다.
WFI를 제형 용기에 최종 QS 부피의 80%까지 투입한다.
WFI에 아세트산을 첨가하고; 아세트산 칭량 용기를 WFI로 헹군다 (세척액 부피 </= 최종 부피의 3%까지). 혼합하여 용해한다.
0.1 N NaOH 용액을 첨가하여 pH 4.0으로 조정하다.
테를리프레신 아세테이트를 첨가하고 WFI로 헹군다 (세척액 부피 </= QS 부피의 5%까지). 혼합하여 용해한다.
0.1 N NaOH 또는 0.1 N 아세트산 용액을 사용해 pH 4.5로 조정한다 (테를리프레신 아세테이트를 pH 4.0 용액에 첨가한 후 pH는 4.6일 것으로 예상됨).
저 산소성 (O2) WFI로 최종 부피로 만든다. 필요에 따라 pH를 다시 조정한다.
질소 보호하지 않는 경우: 용액을 20-25℃에서 유지한다.
WFI를 제형 용기에 최종 QS 부피의 80%까지 첨가한다.
아세트산을 WFI에 첨가하고; 아세트산 칭량 용기를 WFI로 헹군다 (세척액 부피 </= 최종 부피의 3%까지). 혼합하여 용해한다.
0.1 N NaOH 용액을 첨가하여 pH 4.0으로 조정하다.
테를리프레신 아세테이트를 첨가하고 WFI로 헹군다 (세척액 부피 </= QS 부피의 5%까지). 혼합하여 용해한다.
0.1 N NaOH 또는 0.1 N 아세트산 용액을 사용해 pH 4.5로 조정한다 (테를리프레신 아세테이트를 pH 4.0 용액에 첨가한 후 pH는 4.6일 것으로 예상됨).
WFI로 최종 부피로 만든다. 필요할 경우 pH를 재조정한다.
테를리프레신 아세트산 제형들을 표 4 및 5에 열거한다.
표 4. 아세트산 제형 pH 4.5
구성 성분 함량/mL 기능
테를리프레신 아세테이트 1.0 mg/mL 활성 성분
아세트산 0.21 mg/mL 안정화제
0.1 N NaOH pH 조정에 필요한 함량 pH 조정
0.1 N 아세트산 pH 조정에 필요한 함량 pH 조정
주사용수 QS 용매
표 5. 질소 함유 아세트산 제형 pH 4.5
구성 성분 함량/mL 기능
테를리프레신 아세테이트 1.0 mg/mL 활성 성분
아세트산 0.21 mg/mL 안정화제
0.1 N NaOH pH 조정에 필요한 함량 pH 조정
0.1 N 아세트산 pH 조정에 필요한 함량 pH 조정
질소 N/A 산소 차단
주사용수 QS 용매
실시예 3: 테를리프레신 제형의 안정성
2℃-8℃, 25℃ 및 40℃에서 3개월 및 4개월간 질소 함유 및 질소 비-함유 아스파르트산 제형과 질소 함유 및 질소 비-함유 아세트산 제형의 영향을 평가하였다. 아스파르트산 제형 및 아세트산 제형은 실시예 1 및 2에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 아래 표 6-9에 나타낸 결과는 활성 성분 (테를리프레신 아세테이트)의 표시 농도 (LS)에 대한 % 뿐 아니라 0일 (초기) 시점 대비 변화 %를 열거한다. 표 10은 표 6-9에 제시된 LS% 데이터를 비교하여 열거한다. 표시 농도에 대한 %는 다음과 같은 식으로 계산하였다: (mg/mL 실측치) / (1.0 mg/mL 표시 농도) x 100%.
표 6. pH 4.5 아스파르트산 제형의 안정성
2℃-8℃ 25℃ 40℃
시간
(개월) 		LS에 대한 % 변화 % LS에 대한 % 변화 % LS에 대한 % 변화 %
0 96.95 --- 96.95 --- 96.95 ---
3 96.53 -0.42 95.87 -1.08 94.00 -2.95
4 98.34 1.39 97.38 0.43 94.30 -2.65
표 7. pH 4.5의 질소 함유 아스파르트산 제형의 안정성
2℃-8℃ 25℃ 40℃
시간
(개월) 		LS에 대한 % 변화 % LS에 대한 % 변화 % LS에 대한 % 변화 %
0 97.18 --- 97.18 --- 97.18 ---
3 97.54 0.36 96.97 -0.21 95.04 -2.14
4 99.19 2.01 98.38 1.20 95.30 -1.88
표 8. pH 4.5 아세트산 제형의 안정성
2℃-8℃ 25℃ 40℃
시간
(개월) 		LS에 대한 % 변화 % LS에 대한 % 변화 % LS에 대한 % 변화 %
0 99.22 99.22 99.22
3 100.26 1.04 99.75 0.53 97.03 -2.19
4 101.87 2.65 101.07 1.85 97.38 -1.84
표 9. pH 4.5의 질소 함유 아세트산 제형의 안정성
2℃-8℃ 25℃ 40℃
시간
(개월) 		LS에 대한 % 변화 % LS에 대한 % 변화 % LS에 대한 % 변화 %
0 95.70 --- 95.70 --- 95.70 ---
3 95.55 -0.15 95.01 -0.69 92.66 -3.04
4 96.87 1.17 95.99 0.29 92.27 -3.43
표 10. 테를리프레신 제형의 종합 안정성 데이터
초기 3개월 4개월
2℃ - 8℃ 25℃ 40℃ 2℃ - 8℃ 25℃ 40℃
아세트산 pH 4.5 99.22% 100.26% 99.75% 97.03% 101.87% 101.0%7 97.38%
아세트산 pH 4.5 + 질소 95.70% 95.55% 95.01% 92.66% 96.87% 95.99% 92.2%7
아스파르트산 pH 4.5 96.95% 96.53% 95.87% 94.00% 98.34% 97.38% 94.30%
아스파르트산 pH 4.5 + 질소 97.18% 97.54% 96.97% 95.04% 99.19% 98.38% 95.30%
실험 전체에서, 심지어 40℃에서도 4개월에 허용가능한 분석 값이 확인되는 확실한 경향성이 존재하였다 (안정성 사양: 표시 농도의 90.0 - 110.0%).
실시예 4: 테를리프레신 제형의 순도
pH 4.5의 질소 함유 및 질소 비-함유 테를리프레신 제형 및 아스파르트산 제형을, 2℃-8℃, 25℃ 및 40℃에서 3개월 및 4개월 둔 후, 총 불순물을 HPLC에 의해 검사하였다. 아스파르트산 제형 및 아세트산 제형은 실시예 1 및 2에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 3개월 경과시 전체 순도를 표 11에, 4개월 경과시 전체 순도를 표 12에, 초기 시점 대비 변화 % 값과 함께 나타내었다. 순도/불순물 데이터는 실온 (즉, 25℃) 및 가속 온도 (즉, 40℃)에서 제품의 안정성을 추가로 입증해준다.
표 11. 3개월 경과시 테를리프레신 제형의 전체 순도
초기 2℃-8℃ 25℃ 40℃
순도 % 순도 % 변화 % 순도 % 변화 % 순도 % 변화 %
아세트산 pH 4.5 98.878 99.258 0.38 98.890 0.01 97.107 -1.77
아스파르트산 pH 4.5 99.096 99.247 0.15 98.754 -0.34 97.051 -2.05
아세트산 pH 4.5 + 질소 98.245 98.895 0.65 98.229 -0.02 96.961 -1.28
아스파르트산 pH 4.5 + 질소 98.758 99.279 0.52 98.551 -0.21 97.098 -1.66
표 12. 4개월 경과시 테를리프레신 제형의 전체 순도
초기 2℃-8℃ 25℃ 40℃
순도 % 순도 % 변화 % 순도 % 변화 % 순도 % 변화 %
아세트산 pH 4.5 98.878 99.344 + 0.47 98.988 +0.11 96.542 -2.34
아스파르트산 pH 4.5 99.096 99.389
 + 0.29 98.854 -0.24 96.408 -2.71
아세트산 pH 4.5 + 질소 98.245 98.902 + 0.66 98.534 +0.29 96.188 -2.09
아스파르트산 pH 4.5 + 질소 98.758 99.357 +0.60 98.855 +0.10 96.895 -1.89
아울러, 도 1-5는 온도 (2℃-8℃, 25℃ 및 40℃)에서 3개월 경과시 pH 4.5의 질소 비-함유 아세트산 테를리프레신 제형 및 아스파르트산 테를리프레신 제형의 효과를 보여주는 크로마토그램이다. 도 1은 2℃-8℃에서 3개월 경과시 pH 4.5의 (질소 비-함유) 아세트산 테를리프레신 제형 및 아스파르트산 테를리프레신 제형의 크로마토그램을 중첩하여 도시한 것이다. 도 2는 25℃에서 3개월 경과시 pH 4.5의 (질소 비-함유) 아세트산 테를리프레신 제형 및 아스파르트산 테를리프레신 제형의 크로마토그램을 중첩하여 도시한 것이다. 피크 U1과 U2는 불순물이다. 도 3은 40℃에서 3개월 경과시 pH 4.5의 (질소 비-함유) 아세트산 테를리프레신 제형 및 아스파르트산 테를리프레신 제형의 크로마토그램을 중첩하여 도시한 것이다. 피크 U1과 U2는 불순물이다. 도 4는 2℃-8℃, 25℃ 및 40℃에서 3개월 경과시 pH 4.5의 (질소 비-함유) 아스파르트산 테를리프레신 제형에 대한 온도 영향을 보여주는 크로마토그램을 중첩하여 도시한 것이다. 도 5는 2℃-8℃, 25℃ 및 40℃에서 3개월 경과시 pH 4.5의 (질소 비-함유) 아세트산 테를리프레신 제형에 대한 온도 영향을 보여주는 크로마토그램을 중첩하여 도시한 것이다.
제조시 사용한 API 롯트는 모든 조건들에서 동일하였다. 제조시, 아스파르트산 배치는 아세트산 배치보다 우수한 순도를 나타내었다. 불순물 U1은 테를리프레신의 가수분해 산물인 것으로 보인다. 2℃-8℃ 및 25℃에서 3개월 경과시 아스파르트산 함유 제형들의 순도는, 불순물 U2의 더 높은 증가로 인해, 아세트산 함유 제형과 비슷하였다.
아세트산 제형에서는 des-1,2-글리신 테를리프레신인 것으로 보이는 피크에 대해 더 높은 불순물 프로파일이 관찰되었으며, 아스파르트산 제형에서는 테를리프레신의 거울상 이성질체일 가능성이 높은 불순물 2종이 더 높은 수준으로 생성되었다. 가수분해 산물이 테를리프레신보다 훨씬 효능이 우수할 수 있으므로, 테를리프레신 거울상 이성질체를 더 많이 함유한 제형이 가수분해 산물을 더 많이 함유하는 것보다 바람직하다. 실제, 거울상 이성질체 불순물은 허용가능하며, 바소프레신의 경우 미국 약물 제품에서 6-7%로 발견될 수 있다. 이러한 결과는 또한 아세트산 제형이 배합 중에 더 빨리 분해되고 이후 경시적으로 더 느리게 분해되는 것으로 보인다는 것을 시사해준다. 현 실험에서 관찰된 분해율로, 25℃에서 약 1.2%/년의 불순물 및 2-8℃에서 (증가 없이 또는 매우 미미한 증가를 보이는) 안정적인 상태를 예상할 수 있다.
실시예 5: 테를리프레신의 장기 안정성 및 순도
플루오르 코팅된 플런저가 장착된 3 mL의 긴 유리 주사기에 수용된, pH 4.4의 질소 함유 아스파르트산 테를리프레신 제형의 안정성과 순도를 6개월 실험으로 평가하였다. 이 제형은 기본적으로 실시예 1에 기술된 방법처럼 제조하였으며, 충진시 질소 적층하였으며, 제형 제조시에는 질소를 사용하지 않았다. 제형의 보관 안정성을 4가지 온도 (5℃, 25℃, 30℃ 및 40℃)에서 4가지 시점 (초기 [0개월], 1개월, 3개월 및 6개월)에 분석하였다. 표 13에 나타낸 결과는 활성 성분 (테를리프레신 아세테이트)의 표시 농도에 대한 % (LS에 대한 %), 조성물내 불순물과 테를리프레신의 총 중량에 대한 불순물의 총합 (총 불순물 %) 및 제형의 물리적 외양 ("PA")을 포함한다. 제형의 pH는 0, 1개월 및 3개월에 4.4이었다 (6개월 경과시의 결과는 이용가능하지 않음).
표 13. pH 4.4의 아스파르트산 테를리프레신 제형의 장기 안정성 및 순도
5℃ 25℃ 30℃ 40℃
시간
(개월) 		LS % 총 불순물 % PA LS % 총 불순물 % PA LS % 총 불순물 % PA LS % 총 불순물 % PA
0 99.4 1.0 CCS 99.4 1.0 CCS 99.4 1.0 CCS 99.4 1.0 CCS
1 98.1 1.1 CCS 98.4 1.2 CCS 97.2 1.2 CCS 97.1 1.8 CCS
3 101.9 1.0 CCS 100.6 1.2 CCS 100.3 1.4 CCS 98.1 2.9 CCS
6 97.0 1.0 CCS 95.7 1.5 CCS 96.6 2.0 NA 87.7 5.5 CCS
PA = 물리적 외양
CCS = 맑은 무색 용액
표 13에 나타낸 바와 같이, 테를리프레신 제형은 가속 조건 40℃를 제외한 모든 온도들에서 6개월 후 허용가능한 표시 농도를 유지하였다. 제형은 중간 보관 온도 (30℃)에서 사양에 부합하였으므로, 제형은 실온에서 12-24개월 이상 동안 안정적으로 유지될 것으로 예상된다. 제형의 물리적 외양은 모든 온도들에서 6개월 동안 맑은 무색 용액으로 유지되었으며, 이는 안정성과 순도를 둘다 시사한다.
분석 방법
실시예 5에서 사용한 분석 방법은 유럽 약전의 테를리프레신 아세테이트 API 분석으로부터 유래한 것이다. 이는 이동상 2종을 이용한 농도 구배 시스템으로 구성된다. 즉, 다음과 같은 파라미터를 적용하였다: 컬럼: Waters Symmetry C18 3.0 x 150 mm 5.0 ㎛; 파장: 210 nm; 유속: 0.6 mL/min; 컬럼 오븐: 30℃; 자동샘플러 온도: 5℃; 주입 부피: 100 ㎕; 운영 시간: 75분; 이동상: 농도 구배; 완충제: 0.02% 황산/5 mM 황산암모늄 수용액; 1.0 mL 황산; 용리제 A: 메탄올: 완충제 (18.5:81.5 v/v); 용리제 B: 메탄올: 완충제 (30:70 v/v). 농도 구배 조건은 표 1에 나타낸다.
표 1. 농도 구배 조건
농도 구배 : 시간 (분) 용리제 A % 용리제 B %
0 100 0
35 100 0
55 0 100
65 0 100
65.01 100 0
70 100 0
본 명세서에 언급된 모든 특허 또는 간행물은 각각의 개별 간행물이 구체적이고 개별적으로 원용에 의해 포함되는 것으로 기술된 것과 같이 동일한 수준으로 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 범위는 본 발명의 다양한 측면들을 설명하기 위한 구체적인 구현예 및 특정 언어의 사용에 의해 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 본원에 예시된 바와 같은 본 발명에 대한 변형 및 수정은 본 발명과 관련있는 당해 기술 분야의 당업자들에게 통상적으로 이루어지는 바와 같이 간주된다.
달리 정의되지 않은 한, 본원에 사용되는 모든 (기술 용어 및 과학 용어를 비롯한) 용어들은 본 발명이 속하는 당해 기술 분야에서 당업자들이 통상적으로 이해하는 의미와 동일한 의미를 가진다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의된 용어 등의 용어는 관련 기술 및 개시 내용의 맥락에서의 의미와 일치하는 의미로 해석되어야 하며, 본원에 명확하게 정의되지 않은 한 이상화된 또는 과도한 형식적인 의미로 해석되지 않는 것으로, 또한 이해될 것이다.
여러가지 측면들 및 구현예들이 기술된 것으로 또한 이해될 것이다. 이들 각각은 각각의 이점을 가지며, 그 각각은 다른 개시된 측면 및 구현예 하나 이상 또는 일부 경우에는 이들 모두와 구체적으로 기술되든 또는 기술되지 않든 함께 이용할 수 있다. 이에, 명확하게 하기 위해, 본 명세서는 개별 측면들과 구현예들의 모든 가능한 조합들은 불필요한 방식으로 반복 기술되어 있지 않다. 그러나, 명세서 및 청구항은 이러한 조합들이 암시적으로 기술되고, 달리 언급되지 않은 한 기술 내용과 청구항의 범위에 완전히 포함된다는 해석으로 읽어야 한다.
당해 기술 분야의 당업자라면, 본원의 개시 내용이 과제를 수행하고 언급된 목적 및 이점뿐 아니라 이에 내재된 것을 달성하도록 잘 조정됨을 쉽게 알 것이다. 본원에 기술된 내용과 더불어 예들은 바람직한 구현예들을 나타낸 것이며, 예시일 뿐 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 당해 기술 분야의 당업자라면 청구항의 범위에 의해 정의되는 본 발명의 사상내에 포괄되는 변화 및 기타 용도도 생각할 수 있을 것이다.

Claims (42)

  1. 테를리프레신 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수성 조성물로서,
    상기 조성물은 테를리프레신 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약 0.5 내지 약 10.0 mg/mL로 포함하고,
    상기 조성물의 pH가 약 3.4 내지 약 5.0인,
    수성 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 조성물내 불순물과 테를리프레신의 총 중량에 대해 불순물들의 총합이 4.5% 미만인, 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 조성물의 pH가 4.0 내지 5.0 범위, 예를 들어, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 또는 5.0인, 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 약 25℃에서 24개월 이상, 30℃ 및 상대습도 약 75%에서 6개월 이상 안정적인, 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 약 30℃ 내지 약 40℃ 및 상대습도 약 75%에서 최대 26주 동안 안정적인, 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 약 25℃ 및 상대습도 약 60%에서 최대 2년간 안정적인, 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 2-8℃에서 보관되는, 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 안정화제, 예를 들어 아스파르트산 또는 아세트산을 포함하는, 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 안정화제가 약 0.05 mg/ml 내지 약 10 mg/ml 함량의 아스파르트산인, 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 등장화제를 포함하는, 조성물.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 등장화제가 덱스트로스 또는 염화나트륨인, 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 pH 조절제를 포함하는, 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 pH 조절제가 염산, 수산화칼륨, 아세트산, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨인, 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 사전-충진된 주사기.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 주사기의 상부 공간이 질소를 포함하는, 사전-충진된 주사기.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 키트로서,
    상기 키트가 상기 조성물을 위한 용기를 포함하고,
    상기 용기가 선택적으로 상기 조성물을 개체에 주입하기 위한 수단을 구비한, 키트.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 용기가 상기 조성물이 사전-충진된 주사기인, 키트.
  18. 제16항에 있어서,
    상기 사전-충진된 주사기가 유리 또는 플라스틱으로 제조된, 키트.
  19. 제16항에 있어서,
    상기 키트가 바늘 및/또는 주사기 통을 더 포함하는, 키트.
  20. 제16항에 있어서,
    상기 키트가 조성물의 투여에 대한 설명서를 더 포함하는, 키트.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 설명서는 연속 주입 또는 볼루스 정맥내 투여에 의한 조성물의 투여를 제시하는, 키트.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 연속 주입이 이동식 펌프 또는 기타 조절 전달 장치를 사용해 투여되는, 키트.
  23. 제20항에 있어서,
    상기 설명서는 상기 조성물을 연속 주입하기 위해 추후 이동식 펌프에 연결 또는 삽입될 수 있는 희석제의 용기로 조성물을 주입함으로써 조성물을 투여하는 옵션을 제공하는, 키트.
  24. 수성 조성물로서,
    테를리프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매, 안정화제, 등장화제 및 pH 조절제로 구성되며,
    상기 조성물이 테를리프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 0.2 mg/mL 내지 10.0 mg/mL로 포함하고,
    상기 조성물은 pH가 약 4.0 내지 약 5.0이고,
    상기 조성물을 약 40℃ 및 상대습도 약 75%에서 12주간 보관한 후, 조성물내 불순물과 테를리프레신의 총 중량에 대해 불순물들의 총합이 약 4.5% 미만인, 조성물.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 조성물이 테를리프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 약 0.5 mg/mL 내지 약 10.0 mg/mL, 아스파르트산 약 0.1 mg/mL 내지 약 2 mg/mL, 덱스트로스, 숙신산, 수산화나트륨 및 물로 구성되는, 조성물.
  26. 제24항에 있어서,
    상기 조성물이 테를리프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 약 0.2 mg/mL 내지 약 1.0 mg/mL, 아세트산나트륨, 수산화나트륨 및 물로 구성되는, 조성물.
  27. 제24항에 있어서,
    상기 조성물이 테를리프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 0.2 mg/mL, 메티오닌 약 1.0 mg/mL, 덱스트로스 약 50.0 mg/mL, 숙신산 약 1.2 mg/mL, 수산화나트륨 및 물로 구성되는, 조성물.
  28. 제24항에 있어서,
    상기 약제학적으로 허용가능한 용매가 물인, 조성물.
  29. 제24항에 있어서,
    상기 안정화제가 아스파르트산 또는 아세트산인, 조성물.
  30. 제24항에 있어서,
    상기 안정화제가 아디프산, 구연산, 말레산, 숙신산 또는 인산염인, 조성물.
  31. 제24항에 있어서,
    상기 등장화제가 덱스트로스 또는 염화나트륨인, 조성물.
  32. 제24항에 있어서,
    상기 pH 조절제가 아세트산, 염산 또는 수산화나트륨인, 조성물.
  33. 테를리프레신 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 약 0.2 내지 약 10.0 mg/mL, 안정화제, 및 선택적으로 등장화제, 및 선택적으로 pH 조절제를 포함하고,
    조성물내 불순물과 테를리프레신의 총 중량에 대해 불순물들의 총합이 약 4.5% 미만이고,
    조성물의 pH가 약 3.4 내지 약 5.0인,
    수성 조성물.
  34. 테를리프레신 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 약 0.2 내지 약 10.0 mg/mL, 안정화제, 및 선택적으로 등장화제, 및 선택적으로 pH 조절제로 필수적으로 구성되고,
    조성물내 불순물과 테를리프레신의 총 중량에 대해 불순물들의 총합이 약 4.5% 미만이고,
    조성물의 pH가 약 3.4 내지 약 5.0인,
    수성 조성물.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서,
    상기 안정화제가 아스파르트산 약 0.05 mg/ml 내지 약 10 mg/ml인, 수성 조성물.
  36. 제33항 또는 제34항에 있어서,
    상기 안정화제가 아세트산 약 0.02 mg/ml 내지 약 4.2 mg/ml인, 수성 조성물.
  37. 제33항 또는 제34항에 있어서,
    상기 등장화제가 덱스트로스 또는 염화나트륨인, 수성 조성물.
  38. 제33항 또는 제34항에 있어서,
    상기 pH 조절제가 염산, 수산화칼륨, 아세트산, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨인, 조성물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 4급 암모늄 또는 살균제 화합물 (예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 염화디데실디메틸암모늄) 중 하나 이상을 함유하지 않는, 조성물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 6-24개월 동안 약 실온 내지 약 40℃에서 보관한 후 적어도 90%의 표시 농도 (label strength)를 가지는, 조성물.
  41. 제40항에 있어서,
    상기 보관은 12개월이고, 온도는 실온인, 조성물.
  42. 제40항에 있어서,
    상기 보관은 24개월이고, 온도는 실온인, 조성물.
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