JP2022533759A - テルリプレシンの製剤 - Google Patents
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Abstract
本開示は、長期保存安定性を持つ、増大した濃度を有するテルリプレシンを含む、医薬組成物を提供する。本開示の一態様は、テルリプレシン酢酸塩またはその薬学的に許容される塩を含む水性組成物であって、組成物が、約０．２から約１０．０ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン酢酸塩またはその薬学的に許容される塩を含み、組成物のｐＨが約３．４から約５．０である、水性組成物を提供する。本開示の一部の実施形態では、組成物は、組成物中の不純物およびテルリプレシンの全重量の４．５％未満の不純物の合計を有する。
Description
関連出願の相互参照 本出願は、２０１９年５月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／８５１，３６６号の優先権を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
背景 分野
本開示は、室温もしくは周囲温度でまたは冷蔵下で増大した濃度を有するテルリプレシンの安定な医薬組成物を対象とする。
技術的背景
テルリプレシンは、肝腎症候群（ＨＲＳ）および食道出血（ＥＶＢ）を含めた肝硬変の生命を脅かす合併症を処置することが米国以外の多くの国々で承認された、合成バソプレシンである。その使用は、その短い半減期に起因して（Nilsson, et al., (1990) Drugs Explt Clin. Res., XVI(6):307-314）病院内に限定され、通常は４から６時間ごとの静脈内ボーラスとしてのその投与が必要になる。さらにテルリプレシンは、患者の最大４０％で副作用を引き起こす可能性がある。深刻な副作用－心筋梗塞、不整脈、および腸梗塞を含む－は、患者の最大１０％で処置の中断を必要とし得る（Angeli, (2011) Ascites, Hyponatremia and Hepatorenal Syndrome: Progress in Treatment, 28:189-197）。事実、高速血管収縮特性に起因して、ＩＶボーラスが投薬されたテルリプレシンは、重症喘息、重症高血圧、進行したアテローム性動脈硬化症、心不整脈、および冠不全を持つ患者において注意して使用しなければならない。
１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を示す肝硬変の患者は、米国外で、持続投与されたテルリプレシンにより安全に処置されてきた。投薬量は、２４時間当たり２．０～１２．０ｍｇに及んだ（Angeli, et al., (2009) Journal of Hepatology, 50:S73: 2.0-12.0 mg/24h; Gerbes, (2009) Gastroenterology, 137:1179-1189: 開始用量3.0mg/日; Robertson, et al., (2014) Hepatology, 60(6):2125-2126: 3.0 mg/日; Ding, et al., (2013), Gastroenterology and Hepatology, 28:1242-1246: 4.0 mg/日; Cavallin, et al., (2015), Hepatology, 62(2):567-574: 3-12 mg/日）。テルリプレシンが承認されている約４０カ国では、凍結乾燥散剤フォーマット（Ｇｌｙｐｒｅｓｓｉｎ ＳｍＰＣ）で、またはある特定の国々ではバイアル中の液剤（ＥＶＥＲｊｅｃｔラベル）として、一般に入手可能である。これらのフォーマットは、病院内で投与することが可能になる前に医療専門家による調製を必要とする。
現在、テルリプレシンは、２つのフォーマット：元に戻すために凍結乾燥された散剤またはバイアルに入れられた液剤（０．２ミリグラム／ｍＬ）で、入手可能である。凍結乾燥されたタイプは、注射用に０．１７ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン（０．２ｍｇ／ｍＬテルリプレシン酢酸塩）液剤を送達するために、提供される生理食塩水溶液５ｍＬのアンプルを使用して元に戻すための１ｍｇのテルリプレシン散剤が入っているバイアルに入れて（例えば、グリプレシン、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、５ｍＬ溶液で元に戻すために１ｍｇのテルリプレシン酢酸塩が入っている１つのバイアルとして供給される）、典型的には供給される。この生成物の投与は、２つまたは３つの先行するステップ：希釈剤で散剤を元に戻し、溶液を回収し、可能であればさらに希釈し、次いで低速ボーラス用量を患者に直接または患者の静脈内ラインもしくはＩＶバッグに注射することを必要とする。グリプレシンは、２℃から８℃の温度での冷蔵保存を必要とする。
液体のテルリプレシン酢酸塩０．２ミリグラム／ｍＬ注射液（テルリプレシン酢酸塩、Ｅｖｅｒ Ｐｈａｒｍａ）は同様に室温（ＲＴ）で安定ではなく、２℃から８℃の温度での冷蔵保存を必要とする。これは溶液が５ｍＬまたは１０ｍＬ入っているバイアルに供給される。この溶液を、ボーラス注射を介する投与のために、シリンジに抜き出す。現行の製剤は、テルリプレシン酢酸塩溶液のｐＨを調整するのに酢酸を使用する。 このように、患者に直接または患者の体内に留置された静脈内ラインもしくはＩＶバッグを介して生成物を投与することによって、テルリプレシンの投与を単純化する、プレフィルドシリンジ生成物フォーマットが求められている。持続期間にわたり室温で安定であり、家庭での使用、またはＩＣＵもしくは救急車などの緊急使用設定での使用、または冷蔵空間を必要とすることなくおよび医療従事者による操作が少ない状態でテルリプレシンを投与することができるその他の設定での使用が可能になる、テルリプレシンの製剤も求められている。
Nilsson, et al., (1990) Drugs Explt Clin. Res., XVI(6):307-314
Angeli, (2011) Ascites, Hyponatremia and Hepatorenal Syndrome: Progress in Treatment, 28:189-197
Angeli, et al., (2009) Journal of Hepatology, 50:S73
Gerbes, (2009) Gastroenterology, 137:1179-1189
Robertson, et al., (2014) Hepatology, 60(6):2125-2126
Ding, et al., (2013), Gastroenterology and Hepatology, 28:1242-1246
Cavallin, et al., (2015), Hepatology, 62(2):567-574
概要 本開示の一態様は、テルリプレシン酢酸塩またはその薬学的に許容される塩を含む水性組成物であって、組成物が、約０．２から約１０．０ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン酢酸塩またはその薬学的に許容される塩を含み、組成物のｐＨが約３．４から約５．０である、水性組成物を提供する。
本開示の一部の実施形態では、組成物は、組成物中の不純物およびテルリプレシンの全重量の４．５％未満の不純物の合計を有する。
本開示の一部の実施形態では、組成物のｐＨは、４．０から５．０の範囲内にある。
本開示の一部の実施形態では、組成物は、約２５℃で少なくとも２４カ月間、ならびに３０℃および約７５％の相対湿度で少なくとも６カ月間、または約３０℃から約４０℃および約７５％の相対湿度で最長２６週間、または約２５℃および約６０％の相対湿度で最長２年間、安定である。
本開示の一部の実施形態では、組成物は、２℃から８℃で保存される。
本開示の一部の実施形態では、組成物は、安定化剤を含む。本開示の一部の実施形態では、安定化剤がアスパラギン酸である。
本開示の一部の実施形態では、組成物は、等張剤を含む。本開示の一部の実施形態では、等張剤はデキストロースまたは塩化ナトリウムである。
本開示の一部の実施形態では、組成物は、ｐＨ調整剤を含む。本開示の一部の実施形態では、ｐＨ調整剤は、塩酸、水酸化カリウム、酢酸、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムである。
本開示の別の態様は、テルリプレシン酢酸塩またはその薬学的に許容される塩を含む水性組成物を含む、プレフィルドシリンジであって、組成物が約０．２から約１０．０ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン酢酸塩またはその薬学的に許容される塩を含み、組成物のｐＨが約３．４から約５．０である、プレフィルドシリンジを提供する。
本開示の一部の実施形態では、シリンジ内のヘッドスペースが窒素を有する。
本開示のさらに別の態様は、テルリプレシン酢酸塩またはその薬学的に許容される塩を含む水性組成物を含む、キットであって、組成物が約０．２から約１０．０ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン酢酸塩またはその薬学的に許容される塩を含み、組成物のｐＨが約３．４から約５．０であり、キットが組成物用の容器を含み、容器は必要に応じて被験体に組成物を注射するための手段を有する、キットを提供する。
本開示の一部の実施形態では、容器は、組成物が事前に充填されたシリンジである。本開示の他の実施形態では、プレフィルドシリンジは、ガラスまたはプラスチックで作製される。
本開示の一部の実施形態では、キットはさらに、針および／またはシリンジロッドを含む。
本開示の一部の実施形態では、キットは、組成物を投与するための使用説明書をさらに含む。本開示の他の実施形態では、使用説明書は、持続注入によってまたはボーラス静脈内用量として組成物を投与することを示す。
本開示の一部の実施形態では、持続注入は、携帯型ポンプまたはその他の制御された送達デバイスで投与される。
本開示の一部の実施形態では、使用説明書は、後で持続注入のために携帯型ポンプに接続することができまたはその内部に挿入することができる希釈剤の容器に組成物を注射することによって、組成物を投与する選択肢を示す。
本開示のさらに別の態様は、テルリプレシンまたはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒、安定化剤、等張剤、およびｐＨ調整剤からなる水性組成物であって、０．２ｍｇ／ｍＬから１０．０ｍｇ／ｍＬのテルリプレシンまたはその薬学的に許容される塩を含み、約３．４から約５．０のｐＨを有し、その後約４０℃および約７５％の相対湿度で１２週間保存され、組成物中の不純物およびテルリプレシンの全重量の約４．５％未満の不純物の合計を有する、水性組成物を提供する。
本開示の一部の実施形態では、組成物は、約０．５ｍｇ／ｍＬから約１０．０ｍｇ／ｍＬの量のテルリプレシンまたはその薬学的に許容される塩、約０．１ｍｇ／ｍＬから約２ｍｇ／ｍＬの量のアスパラギン酸、デキストロース、コハク酸、水酸化ナトリウム、および水からなる。
本開示の他の実施形態では、組成物は、約０．２ｍｇ／ｍＬから約１．０ｍｇ／ｍＬの量のテルリプレシンまたはその薬学的に許容される塩、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、および水からなる。
本開示のさらに他の実施形態では、組成物は、０．２ｍｇ／ｍＬの量のテルリプレシンまたはその薬学的に許容される塩、約１．０ｍｇ／ｍＬの量のメチオニン、約５０．０ｍｇ／ｍＬの量のデキストロース、約１．２ｍｇ／ｍＬの量のコハク酸、水酸化ナトリウム、および水からなる。
本開示の一部の実施形態では、薬学的に許容される溶媒は水である。
本開示の一部の実施形態では、安定化剤は、アスパラギン酸、酢酸、アジピン酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、またはホスフェートである。
本開示の一部の実施形態では、等張剤はデキストロースまたは塩化ナトリウムである。
本開示の一部の実施形態では、ｐＨ調整剤は酢酸、塩酸、または水酸化ナトリウムである。
図の説明 本開示の前述の態様およびその他の特徴を、添付図面と併せて以下の記載で説明する。
説明 本開示は、プレフィルドシリンジ生成物フォーマット用に最適化されており、ならびに特に緊急使用および外来患者の設定用に薬物送達を単純化する、テルリプレシンの液体製剤を対象とする。一態様では、製剤は、患者に希釈剤／テルリプレシンを制御可能に注入するため、携帯型ポンプに接続されたまたは挿入された希釈容器に注射することができる。あるいは製剤は、希釈せずに直接注入することができまたはＩＶボーラスとして投与することができる。
定義
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の文法上の目的語の１つまたは１つより多く（即ち、少なくとも１つ）を指すのに本明細書で使用される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、少なくとも１つの要素を意味し、１つより多くの要素を含むことができる。
本明細書で使用される場合、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」という用語は、関連した列挙された項目の１つまたは１つよりも多くのいずれかおよび全ての組合せを含む。「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語、およびこれらの変形例の、本明細書での使用は、以下に列挙される要素およびその等価物、ならびに追加の要素を包含することを意味することが、さらに理解される。ある特定の要素を「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」と列挙された実施形態は、それらのある特定の要素「から本質的になる」および「からなる」とも企図される。
本明細書での値の範囲の列挙は、本明細書で他に指示しない限り、その範囲内に包含される個別の値それぞれを個々に指す簡単な方法としての働きをすることを単に意図するものであり、個別の値それぞれは、それが本明細書に個々に列挙されるかの如く本明細書に組み込まれる。例えば、濃度範囲が１％から５０％と記載される場合、２％から４０％、１０％から３０％、または１％から３％などの値は本明細書で明示的に列挙されることを意図する。これらは、具体的に意図されることの単なる例であり、列挙される最低値と最高値と間のおよび最低値と最高値を含む数値の全ての可能性ある組合せは、本開示で明示されるものと見なされる。
数値に関連する「約」という用語は、数値が、その数値の±５％またはそれよりも少ない範囲で変化可能であることを意味する。
「賦形剤」という用語は、所望の一貫性または安定化作用を与える、医薬組成物に添加される非治療剤を含む。適切な医薬賦形剤には、限定するものではないがデンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが含まれる。
「患者」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物の両方を指す。本開示の「非ヒト動物」という用語は、全ての脊椎動物、例えば哺乳動物および非哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などを含む。患者は、肝硬変の合併症（例えば、腹水）のリスクのあるまたは罹患している、ヒト患者であり得る。
「医薬組成物」または「医薬製剤」という用語は、活性成分の生物活性を明確に有効にすることが可能になるような形態であり、そして製剤が投与され得る被験体に対して有意に有毒な追加の成分を含有しない、調製物を指す。「薬学的に許容される」賦形剤（ビヒクル、添加剤）は、用いられる活性成分の有効用量が提供されるように、患者に合理的に投与することができるものである。
「薬学的に許容される担体」という用語は、当技術分野では認識されており、そして哺乳動物に投与するのに適切な、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを含む。担体は、１つの臓器または身体の部分から別の臓器または身体の部分に主剤を運ぶことまたは輸送することに関わる、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または包封材料を含む。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、および患者に有害ではないという意味で、「許容され」なければならない。
テルリプレシン（本明細書では、テルリプレシン酢酸塩とも呼ぶ）は、血管収縮、項出血性、および抗利尿特性を持つ、バソプレシンの合成トリグリシルリシン誘導体である。テルリプレシンは、投与の際により活性な形態、リシンバソプレシンに生体内変換される、ＧＧＧＣＹＦＱＮＣＰＫＧのアミノ酸配列を有する不活性ペプチドプロドラッグである。テルリプレシンの適切な塩には、限定するものではないがテルリプレシン酢酸塩が含まれる。
テルリプレシンの安定な水性製剤
テルリプレシン酢酸塩またはその薬学的に活性な塩を含み、および約３．４から約５．０以内のｐＨを有する、本開示の水性医薬組成物は、室温で（例えば、約２５℃、および約６０％の相対湿度で）持続期間（例えば、最長約２年）にわたり保存することができる。本開示のテルリプレシン酢酸塩またはその薬学的に活性なその他の塩を含む水性組成物は、濃縮された液体形態で保存されたとき、製剤が、ペプチドに典型的なペプチド凝集および安定性の損失を防止することができるので、より高い濃度（例えば、約０．２ｍｇ／ｍＬでまたはそれよりも高い濃度）で改善された安定性を示す。
「安定な」組成物は、その内部の活性成分（例えば、テルリプレシン）が、保存の際にその物理的安定性および／または化学的安定性および／または生物学的活性を本質的に保持するものである。
組成物は、色および／または清澄性の目視検査であるいはＵＶ光散乱によってまたはサイズ排除クロマトグラフィーによって測定された際、凝集および／または沈殿の兆候を実質的に示さない場合、医薬製剤において「その物理的安定性を保持する」。組成物は、所与の時間での化学安定性が、安定性指示クロマトグラフィー方法によって分析された際に活性成分（例えば、テルリプレシン）が最小限の変化を被る場合、医薬製剤において「その化学的安定性を保持する」。
本開示の一態様は、テルリプレシン酢酸塩またはその薬学的に許容される塩を含む水性組成物であって、組成物が約０．２から約１０．０ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン酢酸塩またはその薬学的に許容される塩を含み、組成物のｐＨが約３．４から約５．０である、水性組成物を提供する。
本明細書で使用される場合、「水性」という用語は、溶媒が水である溶液を指す。溶媒は、注射に適した滅菌水であり得る。一実施形態では、溶媒は、静菌水であり得る。他の実施形態では、溶媒は、水と、その他の薬学的に許容される溶媒または薬学的に許容されるアルコールまたはその他の静菌剤（例えば、ベンジルアルコール）との混合物であり得る。
液体中のテルリプレシン（例えば、水性組成物）の濃度は、例えば、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ、または１０．０ｍｇ／ｍＬなどであり得る。一部の実施形態では、組成物は、約０．２ｍｇ／ｍＬから約１０．０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬから約１０．０ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬから約９．０ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍＬから約８．５ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬから約８．０ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬから約７．５ｍｇ／ｍＬ、約３．０ｍｇ／ｍＬから約７．０ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬから約６．５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬから約２．０ｍｇ／ｍＬ、または約０．５ｍｇ／ｍＬから約１．０ｍｇ／ｍＬ、ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン酢酸塩またはその薬学的に許容される塩を含む。
一部の実施形態では、組成物のｐＨは、約３．４から約５．０、約３．５から約５．０、約３．６から約５．０、約３．７から約５．０、約３．８から約５．０、約３．９から約５．０、約４．０から約５．０、約４．１から約５．０、約４．２から約５．０、約４．３から約５．０、約４．４から約５．０、約４．５から約５．０、約４．６から約５．０、約４．７から約５．０、約４．８から約５．０、または約４．９から約５．０であり得る。他の実施形態では、組成物のｐＨは、約３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、または５．１であり得る。
本開示の組成物の利点は、それらの室温（または周囲温度）での改善された安定性である。本明細書で使用される場合、室温安定性または室温で安定という用語は、組成物を、冷蔵条件下（例えば、約２℃から約８℃）で保存される類似の組成物と比較して効力を劣化させることなくまたは失うことなく、室温で保存することが可能であることを意味する。室温安定性の例には、持続する時間の長さにわたり、約２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、３０℃、３１℃、３２℃、３３℃、３４℃、３５℃、３６℃、３７℃、３８℃、３９℃、４０℃、４１℃、４２℃、４３℃、４４℃、または４５℃で、および約５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７８％、７９％、または８０％の相対湿度で安定な組成物が含まれる。
相対湿度は、所与の温度での、水蒸気の分圧の、水の平衡蒸気圧に対する比を指す。相対湿度は、目的の環境（例えば、患者の家またはその他の外来患者の環境、または救急車）の温度および圧力に依存する。相対湿度はパーセンテージとして表すことができ、より高いパーセンテージは、空気－水の混合物がより湿潤であることを意味する。例えば１００％の相対湿度は、空気が飽和しており、およびその露点にあることを意味する。
持続時間の長さは、少なくとも３週間、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、少なくとも６カ月、少なくとも７カ月、少なくとも８カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１０カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１５カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２１カ月、少なくとも２４カ月、少なくとも２８カ月、少なくとも３２カ月、少なくとも３６カ月、少なくとも４０カ月、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間、少なくとも１３週間、少なくとも１４週間、少なくとも１５週間、少なくとも１７週間、少なくとも１８週間、少なくとも１９週間、少なくとも２１週間、少なくとも２２週間、少なくとも２３週間、少なくとも２５週間、少なくとも２６週間、少なくとも２７週間、少なくとも２９週間、少なくとも３０週間、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、または少なくとも４年間であり得る。
本開示の組成物は、記載される温度、相対湿度パーセンテージ、および時間枠のいずれかの任意の組合せで安定であり得る。例えば、一部の実施形態では、組成物は、約２５℃で少なくとも２４カ月、または約３０℃および約７５％の相対湿度で少なくとも６カ月間、安定である。他の実施形態では、組成物は、約３０℃から約４０℃および約７５％の相対湿度で最長２６週間、安定である。さらに他の実施形態では、組成物は、約２５℃および約６０％の相対湿度で最長２年間、安定である。さらに他の実施形態では、組成物は、約４０℃および約７５％の相対湿度で約１２週間、安定である。
本開示の一部の実施形態では、組成物は、冷蔵条件下で保存することを必要とせず、および室温で、持続期間に
わたり安定である。他の実施形態では、組成物は、約２℃から約８℃、約１℃から約４℃、または約４℃の冷蔵条件下で保存される。組成物は、患者に投与する前にまたは持続する時間の長さにわたり室温で保存される前に、および患者に投与する前に、冷蔵条件下で保存され得る。
わたり安定である。他の実施形態では、組成物は、約２℃から約８℃、約１℃から約４℃、または約４℃の冷蔵条件下で保存される。組成物は、患者に投与する前にまたは持続する時間の長さにわたり室温で保存される前に、および患者に投与する前に、冷蔵条件下で保存され得る。
本明細書に記載される組成物は、不純物の形成に対して長期安定性を実証する。不純物は、テルリプレシンの加水分解生成物、分解生成物、および／またはエナンチオマーであり得る。不純物の例には、限定するものではないが［６－Ｄ－フェニルアラニン］テルリプレシン、ｄｅｓ－（１－３）－テルリプレシン、ｄｅｓ－１，２－グリシン－テルリプレシン、ｄｅｓ－１－グリシン－テルリプレシン、［８－Ｌ－β－アスパラギン酸］テルリプレシン、［８－Ｌ－α－アスパラギン酸］テルリプレシン、［１２－グリシン］テルリプレシン＆［７－Ｌ－グルタミン酸］テルリプレシン、［８－Ｌ－アスパラギン酸，１２グリシン］テルリプレシン］、Ｎ１アセチルテルリプレシン、［７－Ｌ－グルタミン酸，１２－グリシン］テルリプレシン、および／または［１２－グリシン］テルリプレシンエチルエステル、またはこれらの組合せが含まれる。組成物中の不純物は、ＨＰＬＣ分析によって同定され得る。
一部の実施形態では、組成物は、組成物中の不純物およびテルリプレシンの全重量の、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２．０％、約２．１％、約２．２％、約２．３％、約２．４％、約２．５％、約２．６％、約２．７％、約２．８％、約２．９％、約３．０％、約３．１％、約３．２％、約３．３％、約３．４％、約３．５％、約３．６％、約３．７％、約３．８％、約３．９％、約４．０％、約４．１％、約４．２％、約４．３％、約４．４％、約４．５％、約４．６％、約４．７％、約４．８％、約４．９％、または約５．０％未満の不純物の合計を有する。他の実施形態では、組成物は、組成物中の不純物およびテルリプレシンの全重量の、約５．０％未満の不純物の合計を有する。不純物の合計の非限定的な例は、組成物中の不純物およびテルリプレシンの全重量の０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％を含む。
不純物の合計は、下記の例に記載される条件下、クロマトグラフィーを使用して組成物を分析することによって、決定され得る。製剤の研究は、組成物の保存寿命中に形成された不純物のレベルを低減するように、実施され得る。
一部の実施形態では、組成物の安定性は、グリプレシンの商用の製剤と比較して、不純物の形成を低減させることができ、同じ条件下で保存されたグリプレシンのレベルと比較して、不純物の形成の低減を反映させることができる。
組成物は、安定化剤（または緩衝剤）、例えば薬学的に許容される安定化剤を含み得る。本明細書で使用される場合、「安定化剤」という用語は、酸性または塩基性溶液をある特定のｐＨ状態にまで推進させ、次いでその状態からの変化を防止することが可能な薬剤を指し；言い換えれば、安定化剤は、既に酸性または塩基性の溶液に添加されてｐＨを改変し、次いでそのｐＨを、改変されたレベルで維持する薬剤である。
安定化剤は、緩衝液中に含まれ、およびこれらの溶液中に見られる緩衝作用の原因になる、弱酸または弱塩基であり得る。安定化剤は、例えば、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、またはホスフェート（例えば、リン酸ナトリウムまたはリン酸ナトリウム二塩基性二水和物）であり得る。一部の実施形態では、安定化剤がアスパラギン酸である。組成物は、単一の安定化剤を含んでもよい（即ち、２つまたは２つよりも多くの安定化剤を含まない）。組成物は、２つまたは２つよりも多くの安定化剤（例えば、クエン酸およびリン酸ナトリウム）を含んでもよい。
組成物は、安定化溶液（または緩衝液）を含み得る。本明細書で使用される場合、安定化溶液という用語は、弱酸およびその共役塩基または弱塩基およびその共役酸の混合物を含む溶液を意味し、少量の強酸または塩基が添加されたときに、溶液のｐＨがごく僅かしか変化しない性質を有し、したがって緩衝剤または緩衝液のｐＨは維持されるようになる。安定化溶液は、例えば、クエン酸およびシトレート（例えば、クエン酸ナトリウム）を含むシトレート安定化溶液、コハク酸およびスクシネート（例えば、コハク酸ナトリウム）を含むスクシネート安定化溶液、アスパラギン酸およびアスパルテート（例えば、アスパラギン酸一ナトリウム）を含むアスパルテート安定化溶液、酢酸およびアセテート（例えば、酢酸ナトリウム）を含むアセテート安定化溶液、クエン酸およびホスフェートを含むシトレート／ホスフェート安定化溶液、またはホスフェート（例えば、リン酸一ナトリウム）およびその共役塩基（例えば、リン酸二ナトリウム）を含むホスフェート安定化溶液であり得る。一部の実施形態では、安定化溶液は、アスパルテート安定化溶液である。組成物は、単一の安定化溶液を含んでもよい（即ち、２つまたは２つよりも多くの安定化溶液を含まない）。組成物は、２つまたは２つよりも多くの安定化溶液（例えば、スクシネート安定化溶液およびアセテート安定化溶液）を含んでもよい。
本発明者らは、アスパラギン酸安定化剤を含むこと（またはアスパルテート安定化溶液の使用）は、有効な室温安定性をもたらすことができることを見出した。アスパラギン酸安定化剤（またはアスパルテート安定化溶液）の使用は、例えばテルリプレシン製剤を投与した後に生じる注射部位反応および関連した疼痛を低減することを含む、他の安定化剤に勝るさらなる利点を提供することもできる。一部の実施形態では、アスパラギン酸安定化剤は、約０．０５ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．１ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌ、０．０５ｍｇ／ｍｌから約９ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌから約８ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌから約６ｍｇ／ｍｌの濃度で使用され得る。特定の濃度の例には、０．０５ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、または１０ｍｇ／ｍｌが含まれる。同様に、酢酸安定化剤を使用することができ、一部の実施形態では、酢酸に関して約０．０２ｍｇ／ｍｌから約４．２ｍｇ／ｍｌ、例えば約０．０２ｍｇ／ｍｌから約４ｍｇ／ｍｌ、約０．０２ｍｇ／ｍｌから約３ｍｇ／ｍｌ 約０．０３ｍｇ／ｍｌから約２ｍｇ／ｍｌ、または約０．５から約１ｍｇ／ｍｌの濃度で使用することができる。例えば、酢酸安定化剤は、約０．０２ｍｇ／ｍｌ、０．０３ｍｇ／ｍｌ、０．０５ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、または４．２ｍｇ／ｍｌの濃度で使用され得る。
組成物はさらに、ｐＨ調整剤を含んでもよい。ｐＨ調整剤は、限定するものではないが酢酸、塩酸、または水酸化ナトリウムを含み得る。
組成物は、抗酸化剤を含んでもよい。抗酸化剤は、当技術分野で一般に使用される任意の抗酸化剤、例えば、医薬賦形剤として使用することが承認された任意の抗酸化剤であり得る。例えば、抗酸化剤は、メチオニン、ＥＤＴＡ、ブチル化ヒドロキシトルエン、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、またはＬ－システインであり得る。抗酸化剤は、０．０１％から１０％（ｗ／ｖ）、例えば０．０５％から５％（ｗ／ｖ）、または０．０８％から１％（ｗ／ｖ）の量であり得る。抗酸化剤は、メチオニン、ＥＤＴＡ、またはメチオニンとＥＤＴＡとの組合せであり得る。例えば、抗酸化剤はメチオニンであり、０．５％ｗ／ｖの量である。別の例では、抗酸化剤はＥＤＴＡであり、０．１％ｗ／ｖの量である。
一部の実施形態では、組成物は、抗酸化剤を含まない。酸素は、製造中に除外することができ、そして容器またはクロージャーシステムは、低レベルの酸素のみ含有し、したがって組成物中の抗酸化剤の必要性が排除される。液体製剤は、酸素欠乏環境で保存することができる。酸素欠乏環境は、例えば窒素またはアルゴンなどの不活性ガスの下で製剤を保存することによって、発生させることができる。一部の実施形態では、組成物用の容器内のヘッドスペースは、組成物を酸素から保護するために窒素を含む。
組成物はさらに、等張剤を含んでもよい。「等張性」は、当技術分野で認識される用語である。等張性は、例えば、目的の組成物がヒト血液と本質的に同じ浸透圧を有することを、意味し得る。等張性組成物は一般に、約２５０から３５０ｍＯｓｍの浸透圧を有する。等張性は、例えば蒸気圧または氷結型浸透圧計を使用して測定することができる。「等張剤」は、組成物を等張性にする化合物である。
マンニトールまたは塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）などの等張剤は、当技術分野で周知である。等張剤は、等張性組成物（溶液）を、例えば０．０１％から１０％（ｗ／ｖ）の量で提供するのに十分な量であり得る。等張剤は、デキストロースであり得る。等張剤がデキストロースである場合、その量は０．５％から７．５％（ｗ／ｖ）または４．０％から５．５％（ｗ／ｖ）、例えば５．０％（ｗ／ｖ）であり得る。等張剤がマンニトールである場合、その量は、０．０５％から７．５％（ｗ／ｖ）であり得る。等張剤がＮａＣｌである場合、その量は０．０５％から１．２％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０８％から１％（ｗ／ｖ）、例えば０．９％（ｗ／ｖ）であり得る。等張剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬから約１００．０ｍｇ／ｍＬ、例えば約０．５ｍｇ／ｍＬから７．０ｍｇ／ｍＬまたは約１．０ｍｇ／ｍＬから約５．０ｍｇ／ｍＬの量であり得る。例えば、等張剤がデキストロースである場合、その量は、５．０ｍｇ／ｍＬから７５．０ｍｇ／ｍＬ、例えば４０．０ｍｇ／ｍＬから５５ｍｇ／ｍＬであり得る。等張剤がＮａＣｌである場合、その量は、０．５ｍｇ／ｍＬから１２ｍｇ／ｍＬ、例えば８．０ｍｇ／ｍＬから１０．０ｍｇ／ｍＬであり得る。
一部の実施形態では、水性組成物は、テルリプレシンまたはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒、安定化剤、等張剤、およびｐＨ調整剤からなり、組成物は０．２ｍｇ／ｍＬから１０．０ｍｇ／ｍＬのテルリプレシンまたはその薬学的に許容される塩を含み、組成物は約３．４から約５．０のｐＨを有し、その後組成物は約４０℃および約７５％の相対湿度で１２週間保存され、そして組成物は、組成物中の不純物およびテルリプレシンの全重量の約４．５％未満の不純物の合計を有する。他の実施形態では、組成物は、室温で保存したときに少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、または少なくとも２４カ月間、ラベル仕様の範囲内で保持する能力を反映して、保存安定性がある。安定化剤は、アスパラギン酸の場合約０．０５～１０ｍｇ／ｍｌの量にあるアスパラギン酸、または約０．０２ｍｇ／ｍｌ～４．２ｍｇ／ｍｌの量にある酢酸であってもよい。
一部の実施形態では、組成物は、第四級アンモニウムまたは消毒化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ジデシルジモニウム）を含有しない。
一部の実施形態では、組成物は、抗菌保存剤として静菌／静真菌剤を含有する（例えば、限定するものではないがパラベン、クロルブタノール、ベンジルアルコール、フェノール、チメロサールを含む）。
一部の実施形態では、組成物は：約０．２ｍｇ／ｍＬから約１０．０ｍｇ／ｍＬの量のテルリプレシンまたはその薬学的に許容される塩、約０．１ｍｇ／ｍＬから約２ｍｇ／ｍＬの量のアスパラギン酸、デキストロース、コハク酸、水酸化ナトリウム、および水からな
る。他の実施形態では、組成物は：約０．２ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬの量のテルリプレシンまたはその薬学的に許容される塩、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、および水からなる。さらに他の実施形態では、組成物は：０．２から１０ｍｇ／ｍＬの量のテルリプレシンまたはその薬学的に許容される塩、約１．０ｍｇ／ｍＬの量のメチオニン、約５０．０ｍｇ／ｍＬの量のデキストロース、約１．２ｍｇ／ｍＬの量のコハク酸、水酸化ナトリウム、および水からなる。
る。他の実施形態では、組成物は：約０．２ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬの量のテルリプレシンまたはその薬学的に許容される塩、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、および水からなる。さらに他の実施形態では、組成物は：０．２から１０ｍｇ／ｍＬの量のテルリプレシンまたはその薬学的に許容される塩、約１．０ｍｇ／ｍＬの量のメチオニン、約５０．０ｍｇ／ｍＬの量のデキストロース、約１．２ｍｇ／ｍＬの量のコハク酸、水酸化ナトリウム、および水からなる。
一部の実施形態では、本開示は、室温での長期保存中に安定性が可能になる濃度で、テルリプレシン酢酸塩またはその薬学的に許容される塩および安定化剤から本質的になる、水性製剤を対象とする。この態様では、テルリプレシン濃度が約０．２から約１０．０ｍｇ／ｍＬであり、そして安定化剤は約０．０５～１０ｍｇ／ｍｌのアスパラギン酸または約０．０２ｍｇ／ｍｌ～４．２ｍｇ／ｍｌの酢酸である。さらに、組成物は、等張剤および必要に応じてｐＨ調整剤を含んでいてもよい。製剤は、組成物中の不純物およびテルリプレシンの全重量の４．５％未満の不純物の合計を有する。組成物のｐＨは、約３．４から約５．０である。
本開示の様々な態様では、製剤中のテルリプレシンの量が、初期製造または包装時での製剤中のテルリプレシンの少なくとも９０％であるとき（ラベル強度（「ＬＳ」）、テルリプレシン製剤は、数カ月間またはそれよりも長い間、室温でまたは加速保存条件で、保存安定性がある。例えば、本開示の安定製剤は、室温でまたは加速条件で６カ月間保存した後、少なくとも９０％のＬＳを有する。より詳細には、本開示の安定なテルリプレシン製剤は、室温でまたは加速保存条件で少なくとも６、少なくとも１２、少なくとも１８、または少なくとも２４カ月保存した後、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％のＬＳを有する。さらに、製剤中に存在する不純物の量は、製剤を保存した後、１％未満、２％未満、３％未満、４％未満、５％未満、６％未満、％未満、８％未満、または９％未満であってもよい。
組成物は、任意の薬物投与経路、例えば口腔、頬側、鼻、経皮（例えば、パッチ技術）、非経口、静脈内、筋肉内、または皮下注射、槽内、腹腔内の投与経路用であり得る。一部の実施形態では、組成物は、例えば持続注入によるまたはボーラスＩＶ用量による静脈内投与用である。上述のように、静脈内投与に適した組成物は、持続期間にわたり室温で、溶液中で安定なままであり得る。
本開示の組成物は、それを必要とする患者の肝硬変の合併症の処置または予防で（またはそのための医薬の製造で）使用するためのものであり得る。肝硬変の合併症は、腹水、ＨＲＳ、黄疸、肝性脳症、および食道または胃静脈瘤出血を含み得る。例えば、組成物は、肝硬変に起因する腹水の処置または予防で使用するためのものであり得る。
本開示の別の態様は、本開示の組成物を含むキットであって、キットは組成物用の容器を含み、この容器が必要に応じて組成物を被験体に注射するための手段を有する、キットを提供する。
容器は、例えばシリンジ、バイアル、ボトル、アンプル、またはカートリッジであり得る。容器は、ガラス、プラスチック、または金属を含むがこれらに限定することのない、室温での持続保存に適した任意の材料から作製することができる。容器は、水性組成物で充填される前に、滅菌状態にすることができる。容器は、組成物の安定性に影響を及ぼす可能性のある光劣化またはその他の化学反応から組成物が保護されるように、天然および／または人工のＵＶ光を遮断することもできる（例えば、容器は、アンバーガラスもしくはプラスチックから作製され、または外側のラッピングとしてホイルパケットを含有する）。
一部の実施形態では、容器（例えば、プレフィルドシリンジ）は、１ｍＬから１０ｍＬ、例えば１０ｍＬ、５ｍＬ、３．５ｍＬ、３．０ｍＬ、２．５ｍＬ、２．０ｍＬ、１．５ｍＬ、または１．０ｍＬの体積の水性組成物を含有することができる。
一部の実施形態では、容器（例えば、プレフィルドシリンジ）は、フルオロポリマーフィルムコーティングと、クロージャー（例えば、キャップ、ストッパー）を有するストッパーであって、任意の生成物接触面にフルオロポリマーで被覆されたコーティングを有し得るストッパーとを含んでもよい。
一部の実施形態では、キットはさらに、容器に取着することができる針および／またはシリンジロッドを含む。
キットはさらに、組成物を投与するための使用説明書を含んでもよい。一部の実施形態では、使用説明書は、持続注入によるまたはボーラス静脈内用量としての組成物の投与を提供する。持続注入による組成物の投与は、例えば携帯型注入ポンプ、プログラム可能なシリンジポンプ、小型注入ポンプ、微量注入ポンプ、ヒュージョンタッチポンプ、浸透圧ポンプ、シリンジタッチポンプ、シリンジポンプ、またはその他の制御された送達デバイスを使用することによって、実現することができる。
一部の実施形態では、キットの使用説明書は、後で持続注入のために注入ポンプに接続することができまたはその内部に挿入することができる希釈剤（例えば、生理食塩水またはデキストロース）のバッグに組成物を注射することによって組成物を投与する選択肢を示す。
組成物の安定性は、ｐＨの決定、色および外観の目視検査、当技術分野で公知の方法、例えばＵＶ分光法による全ペプチド含量の決定、ならびに例えばＳＤＳ－ＰＡＧＥ、サイズ排除、およびＵＶ ＨＰＬＣによって決定される純度を含む、指定された時点でのいくつかの方法で、決定することができる。
以下の実施例は、例示のために提供され、限定のために提供されるものではない。
分析方法
本明細書に記載される分析方法は、テルリプレシン酢酸塩ＡＰＩの分析に関して欧州薬局方で指定される。これは２つの移動相を持つ勾配系から構成される。下記のパラメーターを、テルリプレシン酢酸塩溶液の分析に使用した：カラム：Ｘ－Ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ４．６×２５０ｍｍ ３．５μｍ；波長：２１０ｎｍ；流量：０．６ｍＬ／分；カラム炉：３０℃；オートサンプラー温度：５℃；注射体積：５０μＬ；実行時間：７５分；移動相：勾配；緩衝剤：３．３０ｇ硫酸アンモニウムを５Ｌの水に加えたもの（クロマトグラフィー用）；１．０ｍＬ硫酸；溶離液Ａ：メタノール：緩衝剤（１８．５：８１．５ｖ／ｖ）；溶離液Ｂ：メタノール：緩衝剤（３５：６５ｖ／ｖ）。勾配条件を、表１に示す。
（実施例１）アスパラギン酸製剤
ｐＨ４．５のアスパラギン酸を含有するテルリプレシン酢酸塩製剤（窒素ありおよび窒素なし）を、調製した。
窒素保護あり：全ての手順を、Ｎ２保護を使用して行う。材料を添加する前に、注射用水（ＷＦＩ）を散布する。混合操作中にＮ２で覆い、固体材料を添加するためにのみ中断する。溶液を２０～２５℃で保持する。
最終ＱＳ体積の８０％に等しいＷＦＩを製剤槽に添加する。
アスパラギン酸をＷＦＩに添加する；アスパラギン酸計量槽をＷＦＩですすぐ（すすぎ体積≦最終体積の３％）。溶解するまで混合する。
ｐＨを、０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液で４．０に調整する。
テルリプレシン酢酸塩を添加し、ＷＦＩですすぐ（すすぎ体積≦ＱＳ体積の５％）。溶解するまで混合する。
ｐＨを、０．１Ｎ ＮａＯＨまたは０．１Ｎ酢酸溶液のいずれかで４．５に調整する（ｐＨ４．０溶液にテルリプレシン酢酸塩を添加した後、ｐＨは４．６になることが予測される）。
低Ｏ２ ＷＦＩで最終体積にする。必要に応じてｐＨを再調整する。
窒素保護なし：溶液を２０～２５℃で保持する。
最終ＱＳ体積の８０％に等しいＷＦＩを製剤槽に添加する。
アスパラギン酸をＷＦＩに添加する：アスパラギン酸計量槽をＷＦＩですすぐ（すすぎ体積≦最終体積の３％）。溶解するまで混合する。
ｐＨを、０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液で４．０に調整する。
テルリプレシン酢酸塩を添加し、ＷＦＩですすぐ（すすぎ液の体積≦ＱＳ体積の５％）。溶解するまで混合する。
ｐＨを、０．１Ｎ ＮａＯＨまたは０．１Ｎ酢酸溶液のいずれかで４．５に調整する（テルリプレシン酢酸塩をｐＨ４．０溶液に添加した後、ｐＨは４．６になることが予測される）。
ＷＦＩで最終体積にする。必要に応じてｐＨを再調整する。
テルリプレシンアスパラギン酸製剤を、表２および３に示す。
（実施例２）酢酸製剤
ｐＨ４．５で酢酸を含むテルリプレシン酢酸塩製剤（窒素を有するおよび有さない）を調製する。
窒素保護あり：Ｎ２保護を使用する全ての手順を行う。材料の添加前にＷＦＩを散布する。混合操作中にＮ２で覆い、固体材料を添加するためにのみ中断する。溶液を２０～２５℃で保持する。
最終ＱＳ体積の８０％に等しいＷＦＩを製剤槽に添加する。
酢酸をＷＦＩに添加する；酢酸計量槽をＷＦＩですすぐ（すすぎ体積≦最終体積の３％）。溶解するまで混合する。
０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液で４．０にｐＨを調整する。
テルリプレシン酢酸塩を添加し、ＷＦＩですすぐ（すすぎ体積≦ＱＳ体積の５％）。溶解するまで混合する。
ｐＨを、０．１Ｎ ＮａＯＨまたは０．１Ｎ酢酸溶液のいずれかで４．５に調整する（テルリプレシン酢酸塩をｐＨ４．０溶液に添加した後、ｐＨが４．６になることが予測される）。
低Ｏ２ ＷＦＩで最終体積にする。必要に応じてｐＨを再調整する。
窒素保護なし：溶液を２０～２５℃で保持する。
最終ＱＳ体積の８０％に等しいＷＦＩを製剤槽に添加する。
酢酸をＷＦＩに添加する；アスパラギン酸計量槽をＷＦＩですすぐ（すすぎ体積≦最終体積の３％）。溶解するまで混合する。
ｐＨを、０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液で４．０に調整する。
テルリプレシン酢酸塩を添加し、ＷＦＩですすぐ（すすぎ体積≦ＱＳ体積の５％）。溶解するまで混合する。
ｐＨを、０．１Ｎ ＮａＯＨまたは０．１Ｎ酢酸溶液のいずれかで４．５に調整する（テルリプレシン酢酸塩をｐＨ４．０溶液に添加した後、ｐＨは４．６になることが予測される）。
ＷＦＩで最終体積にする。必要に応じてｐＨを再調整する。
テルリプレシン酢酸製剤を、表４および５に示す。
（実施例３）テルリプレシン製剤の安定性
ｐＨ４．５での窒素を有するおよび有さないアスパラギン酸製剤ならびにｐＨ４．５での窒素を有するおよび有さない酢酸製剤の影響を、２℃～８℃、２５℃、および４０℃で、３カ月および４カ月で評価した。アスパラギン酸および酢酸製剤は、実施例１および２に記載されるものに類似した方法によって、調製した。以下の表６～９に示される結果は、活性成分（テルリプレシン酢酸塩）に関するラベル強度（ＬＳ）％ならびに０日（初期）時点と比較した変化％に関して示される。表１０は、表６～９に提示されるＬＳ％データの比較を示す。ラベル強度パーセントは、下記の式：（ｍｇ／ｍＬ 実測値）／（１．０ｍｇ／ｍＬ ラベル強度）×１００％を使用して計算した。
４０℃で４カ月の時点であっても（安定性仕様は９０．０～１１０．０％ラベル強度）、研究全体を通して許容されるアッセイ値を実証したという明らかな傾向があった。
（実施例４）テルリプレシン製剤の純度
ｐＨ４．５でのテルリプレシンおよびアスパラギン酸製剤（窒素保存ありおよびなし）ならびにｐＨ４．５でのテルリプレシンおよび酢酸製剤（窒素保存ありおよびなし）を、３カ月および４カ月後に２℃～８℃、２５℃、および４０℃でＨＰＬＣにより、全純度に関して試験した。アスパラギン酸製剤および酢酸製剤は、実施例１および２に記載されるものに類似の方法によって、調製した。３カ月での全純度の結果を表１１に示し、４カ月での全純度の結果を表１２に示し、変化％の値は初期時点に対して示される。純度／不純度データはさらに、室温（即ち、２５℃）および加速温度（即ち、４０℃）の両方での生成物の安定性を実証する。
さらに図１～５は、ｐＨ４．５での窒素を含まない、酢酸テルリプレシン製剤およびアスパラギン酸テルリプレシン製剤の、温度（２℃～８℃、２５℃、および４０℃）の３カ月での効果を示す、クロマトグラムである。図１は、２℃～８℃で３カ月間、ｐＨ４．５で、酢酸テルリプレシン製剤およびアスパラギン酸テルリプレシン製剤（窒素保護なし）に関して重ね合わせたＨＰＬＣクロマトグラムである。図２は、２５℃で３カ月間、ｐＨ４．５での酢酸テルリプレシン製剤およびアスパラギン酸テルリプレシン製剤（窒素保護なし）に関して重ね合わせたＨＰＬＣクロマトグラムである。ピークＵ１およびＵ２は不純物である。図３は、４０℃で３カ月間、ｐＨ４．５での酢酸テルリプレシン製剤およびアスパラギン酸テルリプレシン製剤（窒素保護なし）に関して重ね合わせたＨＰＬＣクロマトグラムである。ピークＵ１およびＵ２は不純物である。図４は、２℃～８℃、２５℃、および４０℃で３カ月間、ｐＨ４．５でのアスパラギン酸テルリプレシン製剤（窒素保護なし）に対する温度の影響を示す、重ね合わせたＨＰＬＣクロマトグラムである。図５は、２℃～８℃、２５℃、および４０℃で３カ月間、ｐＨ４．５での酢酸テルリプレシン製剤（窒素保護なし）に対する温度の影響を示す、重ね合わせたＨＰＬＣクロマトグラムである。
製造に使用されるＡＰＩのロットは、全ての条件に関して同じであった。製造時、アスパラギン酸有するバッチは、酢酸を含有するものよりも良好な純度を示した。不純物Ｕ１は、テルリプレシンの加水分解生成物であるように見える。２℃～８℃および２５℃の両方で３カ月後にアスパラギン酸を含有する製剤の純度は、不純物Ｕ２のさらに高い増大により、酢酸を含有するものに類似していた。
酢酸製剤は、ｄｅｓ－１，２－グリシンテルリプレシンであるかのような、ピークに関してより高い不純物プロファイルを示し、アスパラギン酸製剤は、テルリプレシンのエナンチオマーであるような、２種の不純物のより高いレベルを生成する。より高いテルリプレシンエナンチオマーを含有する製剤は、加水分解生成物がテルリプレシンよりも非常に高い効力を有し得るので、より高い加水分解生成物を有することが好ましい。事実、エナンチオマー不純物は許容され、６～７％でバソプレシンに関するＵＳ薬物生成物に見出すことができる。結果は、配合中に酢酸製剤がより速く分解するようであり、次いで時間と共によりゆっくりと分解することも示す。本発明の研究で観察された分解速度では、２５℃で年当たり約１．２％の不純物を、および２℃～８℃では全く（または非常に少量しか増大しない）定常状況を予測することができる。
（実施例５）テルリプレシンの長期安定性および純度
フルロコーティング付きプランジャーを持つ３ｍＬの長いガラスシリンジに含有される、ｐＨ４．４での窒素を有するアスパラギン酸テルリプレシン製剤の安定性および純度を、６カ月研究で評価した。この製剤は、本質的に実施例１に記載されるように調製し、このとき充填中に窒素で覆い、製剤中は窒素を含まなかった）。製剤の保存安定性は、４つの時点（初期［０カ月］、１カ月、３カ月、および６カ月）で、４つの温度（５℃、２５℃、３０℃、および４０℃）で分析した。表１３に示す結果は、活性成分（テルリプレシン酢酸塩）に関するラベル強度％（ＬＳ％）、組成物中の不純物およびテルリプレシンの全重量に対する不純物の合計（全不純物％）、および製剤の物理的外観（「ＰＡ」）を含む。製剤のｐＨは、０、１、および３カ月で４．４であった（６カ月に関して、結果は得られなかった）。
表１３に示されるように、テルリプレシン製剤は、加速条件の４０℃を除き、全ての温度で６カ月後に許容されるラベル強度を維持した。製剤は、中間保存温度（３０℃）で仕様を満たし、製剤が室温で１２～２４カ月間またはそれよりも長く安定なままになると予測されることを反映していた。製剤の物理的外観は、全ての温度で６カ月時点で、透明で無色の溶液のままであり、安定性および純粋さの両方を示した。
分析方法
実施例５で使用される分析方法は、テリルプレシン酢酸塩ＡＰＩの分析に関する欧州薬局方からのものである。これは２つの移動相を持つ勾配系からなる。したがって下記のパラメーターを使用した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．０×１５０ｍｍ ５．０μｍ；波長：２１０ｎｍ；流量：０．６ｍＬ／分；カラム炉：３０℃；自動サンプラー温度：５℃；注射体積：１００μＬ；実行時間：７５分；移動相：勾配；緩衝剤：５ｍＭ硫酸アンモニウム水溶液に０．０２％硫酸を加えた；１．０ｍＬ硫酸；溶離液Ａ：メタノール：緩衝剤（１８．５：８１．５ｖ／ｖ）；溶離液Ｂ：メタノール：緩衝剤（３０：７０ｖ／ｖ）。勾配条件を表１に示す。
本明細書で述べる任意の特許または刊行物は、個々の刊行物のそれぞれが参照により組み込まれることを具体的におよび個別に示されるかのように同じ程度まで、参照により本明細書では組み込まれる。
本発明の様々な態様について記載するのに特定の実施形態および特定の言語を本明細書で使用することにより、本開示の範囲が限定されることを意図するものではない。本明細書に例示される本開示の変更および改変は、本開示が関係する分野の当業者なら通常想起できるであろうことが企図される。
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての用語（技術的および科学的用語を含む）は、本開示が属する分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。一般に使用される辞書で定義されるものなどの用語は、関連した分野および本開示の文脈におけるそれらの意味と矛盾しない意味を有すると解釈されるべきであり、そして本明細書でそのように明らかに定義されない限り、理想化された意味または過度に形式的な意味に解釈されないことが、さらに理解される。
いくつかの態様および実施形態は開示されることがさらに理解される。これらのそれぞれは個々に有益であり、それぞれは、具体的に明示されていてもそうでなくても、他の開示された態様および実施形態の１つもしくは１つよりも多く、または場合によっては全てと併せて使用することもできる。したがって、明瞭にするために、本記載は、個々の態様および実施形態の全ての可能性ある組合せを不必要に反復することを控える。それにも関わらず、本明細書および特許請求の範囲は、そのような組合せが暗に開示され、および他に指示しない限り本開示および特許請求の範囲内に全体が含まれるという理解と共に読まれるべきである。
当業者は、本開示が、目的を達成し、ならびに記述される目的および利点ならびにそこに固有のものを得るように十分適合されることを、容易に理解する。実施例は、本明細書に記載される方法と共に、好ましい実施形態の代表的なものであり、例示的なものであって、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。その内部の変更およびその他の使用は、特許請求の範囲により定義される本開示の趣旨の範囲内に包含される技術分野の当業者なら、想起する。
Claims (42)
- テルリプレシン酢酸塩またはその薬学的に許容される塩を含む水性組成物であって、前記組成物が、約０．５から約１０．０ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン酢酸塩またはその薬学的に許容される塩を含み、前記組成物のｐＨが、約３．４から約５．０である、水性組成物。
- 前記組成物が、前記組成物中の不純物およびテルリプレシンの全重量の４．５％未満の不純物の合計を有する、請求項１に記載の組成物。
- 前記組成物の前記ｐＨが、４．０から５．０の範囲にあり、例えば４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、または５．０である、請求項１に記載の組成物。
- 前記組成物が、約２５℃で少なくとも２４カ月間、ならびに３０℃および約７５％の相対湿度で少なくとも６カ月間、安定である、請求項１に記載の組成物。
- 前記組成物が、約３０℃から約４０℃および約７５％の相対湿度で最長２６週間、安定である、請求項１に記載の組成物。
- 前記組成物が、約２５℃および約６０％の相対湿度で最長２年間、安定である、請求項１に記載の組成物。
- 前記組成物が、２℃から８℃で保存される、請求項１に記載の組成物。
- 前記組成物が、安定化剤、例えばアスパラギン酸または酢酸を含む、請求項１に記載の組成物。
- 前記安定化剤が、約０．０５ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌの量のアスパラギン酸である、請求項８に記載の組成物。
- 前記組成物が、等張剤を含む、請求項１に記載の組成物。
- 前記等張剤が、デキストロースまたは塩化ナトリウムである、請求項９に記載の組成物。
- 前記組成物が、ｐＨ調整剤を含む、請求項１に記載の組成物。
- 前記ｐＨ調整剤が、塩酸、水酸化カリウム、酢酸、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムである、請求項１に記載の組成物。
- 請求項１から１３のいずれかに記載の組成物を含むプレフィルドシリンジ。
- 前記シリンジ内のヘッドスペースが窒素を有する、請求項１４に記載のプレフィルドシリンジ。
- 前請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物を含むキットであって、前記キットが、前記組成物用の容器を含み、前記容器が、必要に応じて被験体に前記組成物を注射するための手段を有する、キット。
- 前記容器が、前記組成物が事前に充填されたシリンジである、請求項１６に記載のキット。
- 前記プレフィルドシリンジが、ガラスまたはプラスチックで作製される、請求項１６に記載のキット。
- 前記キットが、針および／またはシリンジロッドをさらに含む、請求項１６に記載のキット。
- 前記キットが、前記組成物を投与するための使用説明書をさらに含む、請求項１６に記載のキット。
- 前記使用説明書が、持続注入によってまたはボーラス静脈内用量として、前記組成物を投与することを示す、請求項２０に記載のキット。
- 前記持続注入が、携帯型ポンプまたはその他の制御された送達デバイスで投与される、請求項２１に記載のキット。
- 前記使用説明書が、後で持続注入のために携帯型ポンプに接続することができまたはその内部に挿入することができる希釈剤の容器に前記組成物を注射することによって、前記組成物を投与する選択肢を示す、請求項２０に記載のキット。
- テルリプレシンまたはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒、安定化剤、等張剤、およびｐＨ調整剤からなる水性組成物であって、前記組成物が、０．２ｍｇ／ｍＬから１０．０ｍｇ／ｍＬのテルリプレシンまたはその薬学的に許容される塩を含み、前記組成物が、約４．０から約５．０のｐＨを有し、その後、前記組成物が、約４０℃および約７５％の相対湿度で１２週間保存され、そして、前記組成物が、前記組成物中の不純物およびテルリプレシンの全重量の約４．５％未満の不純物の合計を有する、水性組成物。
- 前記組成物が、約０．５ｍｇ／ｍＬから約１０．０ｍｇ／ｍＬの量のテルリプレシンまたはその薬学的に許容される塩、約０．１ｍｇ／ｍＬから約２ｍｇ／ｍＬの量のアスパラギン酸と、デキストロース、コハク酸、水酸化ナトリウム、および水からなる、請求項２４に記載の組成物。
- 前記組成物が、約０．２ｍｇ／ｍＬから約１．０ｍｇ／ｍＬの量のテルリプレシンまたはその薬学的に許容される塩、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、および水からなる、請求項２４に記載の組成物。
- 前記組成物が、０．２ｍｇ／ｍＬの量のテルリプレシンまたはその薬学的に許容される塩、約１．０ｍｇ／ｍＬの量のメチオニン、約５０．０ｍｇ／ｍＬの量のデキストロース、約１．２ｍｇ／ｍＬの量のコハク酸、水酸化ナトリウム、および水からなる、請求項２４に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容される溶媒が水である、請求項２４に記載の組成物。
- 前記安定化剤が、アスパラギン酸または酢酸である、請求項２４に記載の組成物。
- 前記安定化剤が、アジピン酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、またはホスフェートである、請求項２４に記載の組成物。
- 前記等張剤が、デキストロースまたは塩化ナトリウムである、請求項２４に記載の組成物。
- 前記ｐＨ調整剤が、酢酸、塩酸、または水酸化ナトリウムである、請求項２４に記載の組成物。
- 約０．２から約１０．０ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン酢酸塩またはその薬学的に許容される塩、安定化剤、および必要に応じて等張剤、および必要に応じてｐＨ調整剤、ならびに前記組成物中の不純物およびテルリプレシンの全重量の４．５％未満の不純物の合計を含む水性組成物であって、前記組成物のｐＨが、約３．４から約５．０である、水性組成物。
- 約０．２から約１０．０ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン酢酸塩またはその薬学的に許容される塩、安定化剤、および必要に応じて等張剤、および必要に応じてｐＨ調整剤、ならびに前記組成物中の不純物およびテルリプレシンの全重量の４．５％未満の不純物の合計から本質的になる水性組成物であって、前記組成物のｐＨが、約３．４から約５．０である、水性組成物。
- 前記安定化剤が、約０．０５ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌの量のアスパラギン酸である、請求項３３または請求項３４に記載の組成物。
- 前記安定化剤が、約０．０２ｍｇ／ｍｌから約４．２ｍｇ／ｍｌの量の酢酸である、請求項３３または請求項３４に記載の組成物。
- 前記等張剤が、デキストロースまたは塩化ナトリウムである、請求項３３または請求項３４に記載の組成物。
- 前記ｐＨ調整剤が、塩酸、水酸化カリウム、酢酸、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムである、請求項３３または請求項３４に記載の組成物。
- 前記組成物が、第四級アンモニウムまたは消毒化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ジデシルジモニウム（didecldimonium chloride））の少なくとも１つを含有しない、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、ほぼ室温から約４０℃の間で６から２４カ月間保存した後に、少なくとも９０％のラベル強度を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
- 保存が１２カ月であり、前記温度が室温である、請求項４０に記載の組成物。
- 前記保存が２４カ月であり、前記温度が室温である、請求項４０に記載の組成物。
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