KR20200003923A - 옥트레오티드 주사제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 옥트레오티드 염기가 2.0 mg/ml 내지 2.5 mg/ml 농도로 존재하는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태인 옥트레오티드 및 약학적으로 허용 가능한 담체 중 적어도 하나 이상의 보존제를 포함하고, 주사 장치에 존재하는 멸균 용액에 관한 것이다.
Description
본 발명은 주사 장치에 충전된 약학적으로 허용 가능한 염의 형태의 옥트레오티드(octreotide) 멸균 용액에 관한 것으로, 상기 옥트레오티드 멸균 용액은 2.0 mg/ml 내지 2.5 mg/ml 농도의 옥트레오티드 염기와 동등한 농도의 옥트레오티드 염이 존재한다.
옥트레오티드(Octreotide)는 5ml 용량의 멸균된 다회 투여용 약병에 200μg/ml와 1000μg/ml의 두 가지 농도의 용액으로 채워져 산도스탄틴TM (SandostatinTM)이라는 상표명으로 시판되고 있다. 본 발명자들은 미국공개특허 제2014-0213984 A1호에 개시된 바와 같이, 환자가 투여량의 옥트레오티드를 자가투여 할 수 있도록 옥트레오티드 아세테이트 용액을 저장하고 있는 다회 투여 펜(pen) 주사 장치를 이전에 개발한 바 있다. 이동안, 본 발명자들은 1일 투여량의 옥트레오티드을 제공하는 다회 투여 펜 주사 장치를 개발하기 위해 약 1개월 동안 노력해왔다. 특히, 주사량이 1/5로 감소되도록 하기 위해서, 바이알 제품인 산도스탄틴TM(SandostatinTM)보다 5배 더 높은 농도. 즉, 5 mg/ml의 농도를 갖는 옥트레오티드 용액을 개발하기 위해 노력하였다. 장점은, 옥트레오티드의 농도가 5배 증가하기 때문에, 동일한 투여량을 전달하기 위해 필요한 양은 1/5로 감소되고, 이에 따라 주입되는 보존제의 양이 1/5 로 감소된다.
일반적으로, 경구 또는 비경구 투여 후의 펩티드 약물은 혈액에서 생체 이용률이 열악한 것으로 알려져 있는데, 이는 예를 들어, 펩티드 약물의 대사 불안정성으로 인해 생물학적 반감기가 짧기 때문이다(미국등록특허 제5,538,739호 개시 내용 참조). 본 발명자들은 선행 기술에 개시된 바와 같이 옥트레오티드에 대한 생체 이용률이 열악하다는 동일한 문제에 직면해왔다.
펜(pen) 주사 장치에 채워진 (미국공개특허 제2014-0213984 A1호의 실시예 1에 개시된 바와 같이) 옥트레오티드 염기 농도가 5 mg/ml가 되도록 옥트레오티드 아세테이트의 수용액을 지원자들에게 20 마이크로리터 양으로 피하 주사하였다. 옥트레오티드 아세테이트의 상대적 생체이용률을 구하고, 1 mg/ml의 옥트레오티드 아세테이트 농도를 가지는 산도스탄틴TM 용액과 비교하였다. 산도스탄틴TM은 100 마이크로리터의 양으로 제조되고 통상적인 주사기를 통하여 주입되었다. 놀랍게도, 옥트레오티드 아세테이트의 시험 샘플은 산도스탄틴TM 용액과 비교하여 단지 5%의 상대적 생체이용률을 나타냈다.
따라서, 본 발명의 목적은 옥트레오티드의 열악한 생체이용률의 기술적 문제를 염 형태로 해결하는 것이다.
본 발명자들은 옥트레오티드 염기의 특정 농도 범위를 발견하였다. 예상치 못하게 옥트레오티드 염기는 용액 ml 당 2.0 내지 2.5 mg의 농도 범위에서 동일한 투여량의 산도스탄틴TM 1 mg/ml 용액과 동등하게 만족스러운 생체이용률을 제공하였다.
본 발명은 옥트레오티드 염기의 농도가 2.0 mg/ml 내지 2.5 mg/ml되도록 염 형태로 존재하는 옥트레오티드, 및 약학적으로 허용되는 담체(vehicle) 중 적어도 하나 이상의 보존제를 포함하고, 주사 장치에 존재하는 멸균 용액을 제공한다.
도 1은 실시예 2에 따른 시험 생성물 (A) 및 대조군 (C)에 대한 혈장 옥트레오티드 농도(pg/ml) 대 시간(hour) 프로파일의 플롯(plot)을 나타낸 것이다.
도 2는 비교예 I에 따른 시험 생성물 (B) 및 대조군 (C)에 대한 혈장 옥트레오티드 농도(pg/ml) 대 시간(hour) 프로파일의 플롯(plot)을 나타낸 것이다.
도 2는 비교예 I에 따른 시험 생성물 (B) 및 대조군 (C)에 대한 혈장 옥트레오티드 농도(pg/ml) 대 시간(hour) 프로파일의 플롯(plot)을 나타낸 것이다.
본 발명에서, 사용된 용어 "생체이용률(bioavailability)"은 일반적으로 활성성분 예컨대 옥트레오티드가 주사 부위로부터 흡수되고 비 경구 순환이 가능해지는 속도 및 정도를 의미한다.
본 발명은 다음의 예상치 못한 결과를 개시한다: (1) 펜 주사 장치를 통해 20 마이크로리터의 용량을 주사하면서 5.0 mg/ml 농도의 염 형태의 옥트레오티드 염기 용액 100 마이크로그램 용량을 피하 투여하는 것은 동일한 양의 대조군(산도스탄틴TM(SandostatinTM)) 1 mg/ml 옥트레오티드 용액)을 피하 투여하는 것보다 현저히 낮은 생체이용률을 제공하였다, 그리고 (2) 유사한 연구에서, 펜 주사 장치를 통해 40 마이크로리터의 용량을 주사하여 2.5 mg/ml 농도의 염 형태의 옥트레오티드 염기 용액을 100 마이크로그램의 양을 피하 투여하는 경우의 생체이용율은 동일한 용량의 대조군(산도스탄틴TM (SandostatinTM) 1 mg/ml 옥트레오티드 용액)을 통상적인 주사기를 통해 100 마이크로리터의 용량으로 투여하는 경우의 생체이용률과 예상치 못하게 동등한 것으로 확인되었다.
따라서 본 발명은 다음을 포함하는 멸균 용액을 제공한다: 상기 멸균 용액은 2.0 mg/ml 내지 2.5 mg/ml 농도의 옥트레오티드 염기와 동등한 농도로 존재하는, 약학적으로 허용가능한 염 형태의 옥트레오티드, 및 약제학적으로 허용되는 담체(vehicle) 중에서 허용되는 적어도 하나 이상의 보존제를 포함하고, 주사 장치 내에 존재한다. 염 형태의 옥트레오티드를 포함하는 상기 멸균 용액이 주사 장치를 통해 인간에게 피하 투여될 때, 통상적인 주사기 주입 시스템으로 시판되는 산도스탄틴TM(SandostantinTM) 1 mg/ml 용액을 주입하여. 동일한 용량의 옥트레오티드를 투여 후 확인한 것과 동등한 생체이용률을 제공한다.
일부 바람직한 실시예에서, 상기 옥트레오티드의 염은 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 산 부가염을 포함한다. 산 부가염은 무기산(inorganic acid), 유기산(organic acid) 또는 중합체 산(polymeric acid) 예컨대, 염산(hydrochloric acid), 아세트산(acetic acid), 락트산(lactic acid), 시트르산(citric acid), 푸마르산(fumaric acid), 말론산(malonic acid), 말레산(maleic acid), 타르타르산(tartaric acid), 아스파르트산(aspartic acid), 벤조산(benzoic acid), 숙신산(succinic acid) 또는 파모산(pamoic acid)에 의해 형성될 수 있다. 이는 예컨대, 옥트레오티드 아세테이트, 옥트레오티드 락테이트 및 옥트레오티드 말레이트와 같은 옥트레오티드의 간단한 염형태; 예컨대 옥트레오티드 파모에이트와 같은 보다 적은 수용성 옥트레오티드 염 형태 및 예컨대 옥트레오티드 팔미테이트 및 옥트레오티드 스티어레이트와 같은 지방산 옥트레오티드 형태를 포함한다. 실시예에 따르면, 상기 산 부가염은 1 또는 2개의 산 당량 첨가 여부에 따라 1가 또는 2가 염으로 존재할 수 있다. 바람직한 일 실시예에서, 상기 옥트레오티드 염은 옥트레오티드 아세테이트이다.
본 발명에 따르면, 상기 멸균 용액은 2.0 mg/ml 내지 2.5 mg/ml 의 농도의 옥트레오티드 염기, 예컨대 2.005, 2.006, 2.007, 2.008, 2.009, 2.01, 2.02, 2.03, 2.04, 2.05, 2.06, 2.07, 2.08, 2.09, 2.1, 2.15, 2.2, 2.25, 2.3, 2.35, 2.4, 2.45 또는 2.50 mg/ml 농도의 옥트레오티드 염기가 존재하는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 옥트레오티드를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 멸균 용액은 옥트레오티드 염기 ml 당 2.01 내지 2.50 mg 범위 농도의 염 형태의 옥트레오티드를 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 멸균 용액은 옥트레오티드 염기 ml 당 2.1 내지 2.5 mg 범위 농도의 염 형태의 옥트레오티드를 포함한다. 특히 바람직한 일 실시예에서, 상기 멸균 용액은 옥트레오티드 염기 ml 당 2.5 mg와 동등한 농도의 염 형태의 옥트레오티드를 포함한다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명은 2.0 mg/ml 내지 2.5 mg/ml옥트레오티드 염기와 동등한 농도로 존재하는 옥트레오티드 아세테이트 및 약학적으로 허용 가능한 담체 중 적어도 하나 이상의 보존제를 포함하는 멸균 용액을 제공하며, 상기 용액은 펜 주사 장치와 같은 주사 장치에 존재한다.
바람직하게, 상기 주사 장치는 다회 투여 용량을 갖는 펜 주사 장치이고, 다음을 포함한다: 저장소로서 다음에서 선택된 부피 범위의 옥트레오티드 멸균 용액을 보유하는 카트리지: 1.0 ml 내지 10.0 ml, 바람직하게는 2.0 ml 내지 5.0 ml, 더욱 바람직하게는 2.5 ml 내지 3.5 ml 및 2.8 ml 내지 3.2 ml; 다음과 같이 선택된 특정 부피 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4 또는 3.5 ml. 바람직한 일 실시예에서, 상기 주사 장치에 포함된 상기 용액의 부피는 2.8 ml 내지 3.2 ml 범위이다.
상기 주사 장치에서 멸균 용액의 일부가 환자에게 특정 용량을 전달하기 위해 주사되고, 상기 주사 장치에 포함된 전체 용액은 치료기간 동안 연속적으로 다회로 일일 투여량(daily dose)을 전달하기에 적합하다.
바람직한 실시예에서, 상기 주사 장치는 옥트레오티드를 투여 당 40 μg 내지 625 μg 범위의 양으로 제공하기 위해서 용액을 20 내지 250 마이크로리터로 주사하도록 설정된다. 하나 이상의 실시예에서, 상기 주사 장치는 투여 당 20 μL 내지 250 μL 범위의 부피, 예컨대 20 μL, 25 μL, 30 μL, 35 μL, 40 μL, 45 μL, 50 μL, 55 μL, 60 μL, 65 μL, 70 μL, 75 μL, 80 μL, 85 μL, 90 μL, 95 μL, 100 μL, 125 μL, 150 μL, 175 μL, 200 μL 또는 225 μL, 바람직하게는 약 20 μL 내지 약 80 μL로 설정된다. 바람직한 실시예에서, 본 발명은 투여 당 50 μg 내지 200 μg 범위, 예컨대 투여 당 50, 100, 150 또는 200 μg의 옥트레오티드 용량을 전달하기 위해서 투여 당 20 내지 80 마이크로리터, 예컨대 20, 40, 60 또는 80 마이크로리터의 멸균 용액을 제공한다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명은 2.0 내지 2.5 mg/ml 옥트레오티드 염기와 동등한 농도를 나타나는 옥트레오티드 아세테이트 및 약학적으로 허용 가능한 담체 중 적어도 하나 이상의 보존제를 포함하는 멸균 용액을 제공하고, 상기 용액은 2.0 ml 내지 5.0 ml 범위로 주사 장치에 존재하고, 또한 상기 주사 장치는 옥트레오티드를 투여 당 40 μg 내지 625 μg 의 범위의 용량으로 제공하기 위해 환자에게 투여 당 20 내지 250 마이크로리터를 주입하도록 설정하였다.
특히 바람직한 실시예에서, 본 발명은 2.5 mg/ml 옥트레오티드 염기와 동등한 농도를 나타내는 옥트레오티드 아세테이트 및 약학적으로 허용 가능한 담체 중 적어도 하나 이상의 보존제를 포함하는 멸균 용액을 제공하고, 상기 용액은 2.0ml 내지 3.0ml 범위로 주사 장치에 존재하고, 또한 상기 주사 장치는 옥트레오티드를 투여 당 50 μg 내지 200 μg 의 범위의 용량으로 제공하기 위해 환자에게 투여 당 20 내지 80 마이크로리터를 주입하도록 설정하였다.
하나의 바람직한 실시예에서, 2.5 mg/ml 농도의 옥트레오티드 염기와 동등한 농도를 나타내는 옥트레오티드 아세테이트 및 약학적으로 허용 가능한 담체 중 적어도 하나 이상의 보존제를 포함하는 멸균 용액을 제공하고, 상기 용액은 펜 주사 장치에 존재하며, 나아가 상기 펜 주사 장치를 통해 상기 용액 40μl를 투여하는 것은 투여 당 100μg 옥트레오티드 염기와 동등한 용량을 전달한다.
다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 2.5 mg/ml 옥트레오티드 염기와 동등한 농도를 나타내는 옥트레오티드 아세테이트 및 약학적으로 허용 가능한 담체 중 적어도 하나 이상의 보존제를 포함하는 멸균 용액을 제공하고, 상기 용액은 펜 주사 장치에 존재하며, 나아가 상기 펜 주사 장치를 통해 상기 용액 80μl를 투여하는 것은 주사 당 200μg 옥트레오티드 염기와 동등한 용량을 전달한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 2.5 mg/ml 옥트레오티드 염기와 동등한 농도를 나타내는 옥트레오티드 아세테이트 및 약학적으로 허용 가능한 담체 중 하나 이상의 보존제를 포함하는 멸균 용액을 제공하고, 상기 용액은 펜 주사 장치에 존재하며, 나아가 상기 펜 주사 장치를 통해 상기 용액 60μl를 투여하는 것은 주사 당 150μg 옥트레오티드 염기와 동등한 용량을 전달한다.
바람직한 실시예에서, 주사 장치에 존재하는 특정 용량 다이얼링 설비를 사용하여 원하는 용량에 따른 멸균 용액의 원하는 부피를 정확하게 투여할 수 있다. 상기 주사 장치는 특정 용량에 대해 40에서 625까지 다양하게 예컨대 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650 또는 675, 바람직하게는 50 내지 200 의 표시된 단위 투여량(μg)을 다양하게 다이얼 윈도우(dial window) 내에 나타낼 수 있다.
하나 이상의 실시예에서, 옥트레오티드 아세테이트 수용액의 다양한 부피를 사용하여 상이한 용량의 옥트레오티드가 투여될 수 있으며, 예컨대 2.0 mg/ml 옥트레오티드 염기를 포함하는 50μL 멸균 용액, 2.5 mg/ml 옥트레오티드 염기를 포함하는 40μL 멸균 용액 또는 2.2 mg/ml 옥트레오티드 염기를 포함하는 45.5μL 멸균 용액을 통해 100μg 의 용량을 투여할 수 있다. 마찬가지로, 2.0 mg/ml 옥트레오티드 염기를 포함하는 100μL 멸균 용액, 2.5 mg/ml 옥트레오티드 염기를 포함하는 80μL 멸균 용액 또는 2.2 mg/ml 옥트레오티드 염기를 포함하는 91μL 멸균 용액을 통해 200μg 의 용량을 투여할 수 있다.
특히 하나의 바람직한 실시예에서, 다음의 옥트레오티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 멸균 용액을 포함한다:
| 성분(Ingredients) | 농도(mg/ml) |
| 염 형태의 옥트레오티드 염기 | 2.5 |
| 락트산 | 3.4 |
| 만니톨 | 22.5 |
상기 용액은 보존제를 더 포함하고, 상기 용액의 pH는 3.9 내지 4.5 범위이다. 나아가, 상기 멸균 용액은 펜 주사 장치와 같은 주사 장치에 포함된다. 하나의 바람직한 측면에서, 상기 보존제는 페놀이고, 약 5 mg/ml의 농도로 존재한다.
다른 바람직한 실시예에서, 다음의 옥트레오티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 멸균 용액을 포함한다:
| 성분 (Ingredients) | 농도(mg/ml) |
| 염 형태의 옥트레오티드 염기 | 2.0 |
| 락트산 | 3.4 |
| 만니톨 | 22.5 |
상기 용액은 보존제를 더 포함하고, 상기 용액의 pH는 3.9 내지 4.5 범위이다. 나아가, 상기 멸균 용액은 펜 주사 장치와 같은 주사 장치에 포함된다. 하나의 바람직한 측면에서, 상기 보존제는 페놀이고, 약 5 mg/ml의 농도로 존재한다.
특정 실시예에서, 본 발명은 다음을 포함하는 멸균 용액을 제공한다: 2.5 mg/ml의 옥트레오티드 염기와 동등한 농도로 존재하는 옥트레오티드 아세테이트 및 약학적으로 허용되는 담체 중 적어도 하나 이상의 보존제, 상기 멸균 용액은 주사 장치에 2.8 ml 내지 3.0 ml 부피로 존재하고, 또한 상기 주사 장치는 투여 당 각 50 μg, 100 μg, 150 μg 및 200 μg 양의 옥트레오티드를 전달하기 위해 환자에게 투여 당 20, 40, 60 및 80마이크로리터의 용액을 주입하도록 설정된다. 상기 주사 장치를 통해 멸균 용액을 인간/환자에게 피하투여할 때, 기존의 통상적인 주사기 투여 시스템에 의해 시판 중인 옥트레오티드 용액(SandostatinTM) 1 mg/ml 를 피하 투여 하여 동일한 용량의 옥트레오티드가 주입된 것과 동등한 생체 이용률(Cmax, AUC0 -t, AUC0 -∞)을 제공한다. 이러한 바람직한 실시예에서 상기 멸균 용액은 보존제로서 4 내지 5 mg/ml 범위의 농도로 존재하는 페놀 및 등장화제로서 20.0 내지 25.0 mg/ml 범위의 농도, 바람직하게는 22.5 mg/ml의 농도로 존재하는 만니톨을 더 포함한다. 펜 주사 장치를 통해 본 발명의 멸균 용액을 피하 투여 시 관찰된 Cmax, AUC0 -t, 및 AUC0 -∞값은 통상적인 주사기 투여 시스템으로 시판되는 옥트레오티드 용액(SandostatinTM) 1 mg/ml를 피하 투여함으로써 동일한 용량의 옥트레오티드를 주입한 후 관찰된 값의 85% - 115% 내에 있는 것으로 확인되었다.
대조적으로, 다른 측면에서, 본 발명은 2.0 mg/ml 내지 2.5 mg/ml 옥트레오티드 염기와 동등한 농도의 옥트레오티드 염이 존재하는 옥트레오티드의 멸균 용액을 포함하는 주사 장치를 제공하고, 약학적으로 허용되는 담체 중 적어도 하나의 보존제를 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 옥트레오티드의 멸균 용액 형태로 다회 투여량의 옥트레오티드를 포함하는 주사 장치에 관한 것으로, 상기 멸균 용액은 2.0 내지 2.5 mg/ml 농도의 옥트레오티드 염기와 동등한 농도로 존재하는 옥트레오티드 염 및 약학적으로 허용되는 담체 중 적어도 하나의 보존제를 포함하고, 상기 주사 장치는 다회 투여량의 옥트레오티드를 투여 당 40 μg 내지 625 μg 의 범위의 용량으로 제공하기 위해 투여 당 20 내지 250 마이크로리터의 용액을 투여하도록 설정하였다.
하나의 바람직한 실시예에서, 본 발명은 옥트레오티드 아세테이트의 멸균 용액 형태로 다회 투여량의 옥트레오티드를 포함하는 주사 장치를 제공하고, 상기 멸균 용액은 2.0 내지 2.5 mg/ml의 옥트레오티드 염기와 동 등한 농도로 존재하는 옥트레오티드 염 및 약학적으로 허용되는 담체 중 적어도 하나의 보존제를 포함하고, 상기 주사 장치는 다회 투여량의 옥트레오티드를 투여 당 40 μg 내지 200 μg 의 범위의 용량으로 제공하기 위해 주사 당 20 내지 80 마이크로리터의 용액을 주사하는 것이 적합하다.
특히 바람직한 하나의 실시예에서, 본 발명은 옥트레오티드 아세테이트의 멸균 용액 형태로 다회 투여량의 옥트레오티드를 포함하는 주사 장치를 제공하고, 상기 멸균 용액은 2.5 mg/ml 농도의 옥트레오티드 염기와 동등한 농도로 존재하는 옥트레오티드 아세테이트 및 약학적으로 허용되는 담체 중 적어도 하나의 보존제를 포함하고, 상기 주사 장치는 주사 당 50 μg, 100 μg, 150 μg 및 200 μg 양의 옥트레오티드를 각각 제공하기 위해 주사 당 용액의 20, 40, 60 또는 80 마이크로리터를 투여하도록 설정하였다.
본 발명의 따른 주사 장치는 일회 투여량 또는 다회 투여량의 주사 장치일 수 있다. 이는 주사 장치의 저장소 또는 카트리지가 일회 투여량과 동일한 부피 또는 다회 투여량과 동일한 부피로 옥트레오티드 아세테이트 용액을 보유함을 의미한다. 상기 주사 장치는 재사용 또는 일회용 방식일 수 있다. 바람직하게는, 상기 주사 장치는 환자가 멸균 용액 약제를 자가투여할 수 있는 장치이다. 본 발명에 따른 상기 주사 장치는 펜 주사 장치, 자동 투여 또는 미리 채워진 주사기로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 실시예에서, 상기 주사 장치는 펜 주사 장치이다. 상기 펜 주사 장치는 카트리지에 연결된 카트리지를 유지하는 홀더와 연결된 상체 및 상기 카트리지 홀더를 덮는 캡을 포함한다. 상기 카트리지 홀더의 팁에는 표준 펜 니들(needle)을 부착할 수 있는 나사산(threaded feature)이 있다. 상기 상체는 특정 용량의 선택 및 용액을 투여할 수 있는 구성요소의 조립체(assembly)이다. 상기 카트리지는 옥트레오티드 1차 약물 저장소로서 작용한다. 바람직하게, 펜 주사 장치는 카트리지가 다회 투여량의 약물 용액을 보유한다는 점에서 다회 투여 주사 장치이며, 펜 주사 장치는 다회 투여 또는 카트리지가 비어있을 때까지 약물의 용량을 전달하기에 적합하다. 상기 펜 주사 장치는 기능 및 디자인에 의해 제한되지 않으며, 다양한 디자인일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 펜 주사 장치는 피하 투여에 적합한 피하 주사기 니들을 제공함으로써, 활성물질의 피하 투여가 적합하도록 디자인되는 것이 바람직하다. 본 발명의 일 실시예에 따른 펜 주사 장치는 정확한 용량의 옥트레오티드를 투여하기 위한 수단으로써 환자, 의료진 또는 환자가 자가 투여하는 경우에 선택되거나 조정될 수 있도록(예컨대 용액 내에 존재하는 옥트레오티드의 알려진 농도의 조합으로 특정 투여량을 선택함으로써) 상기 상체 부분에 컨트롤 다이얼 또는 용량 다이얼링 설비와 같은 구조적 장치를 포함하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 실시예에서, 본 발명은 다른 저장용기 또는 주사 장치, 특히 다른 투여 보틀(bottle) 또는 시중에서 이용 가능한 이미 제조된 주사기 없이 원하는 경우에 중간(intermediate) 투여량을 선택하는 가능성을 제공한다. 바람직한 실시예에서 상기 펜 주사 장치는 포인터, 사용자가 특정용량을 선택할 수 있도록 하는 용량설정 노브(Knob) 및 환자에게 용량을 전달할 때 누를 수 있는 용량 버튼이 있는 다이얼링 설비를 갖는다. 바람직한 대부분의 실시예에서, 상기 펜 주사 장치는 초기값이 '0'μg 단위로 설정되고, 50, 100, 150, 또는 200 μg에서 원하는 단위의 용량을 선택할 수 있는 4개의 용량이 설정되는 노브를 갖는다.
사용자가 다회 투여량 펜 주사 장치를 통해 옥트레오티드 용량을 전달하기 위해서는, 카트리지 홀더의 끝에 새로운 니들을 부착해야 하고, 상기 펜을 처음 사용하기 전에 프라이밍(priming)하고, 용량 다이얼에 투여할 용량을 선택하고, 상기 니들을 미리 예정된 주사 위치에서 환자의 신체의 피하로 삽입하고, 상기 용량 방출 버튼을 누름으로써 상기 멸균 용액을 주입해야 한다. 처음 사용하는 경우에 사용자는 상기 펜을 사용하기 전에 반드시 프라이밍 해야 한다. 상기 용량 다이얼링 설비는 최초 사용 전에 다회 투여량 펜 주사 장치의 프라이밍을 가능하게 한다.
본 발명의 일부 실시 양태에서, 상기 주사 장치는 자동-주사기이다. 바람직하게는, 상기 자동-주사기 단일 용량의 치료제, 즉 옥트레오티드 아세테이트를 전달하도록 디자인된다. 상기 자동-주사기는 사전 충전된 주사기 또는 약물 저장소로서 카트리지를 포함할 수 있고, 일회용 또는 재사용 가능한 방식일 수 있다. 일 실시예에서, 상기 자동-주사기는 일회용 방식인 사전 충전된 주사기를 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 자동-주사기는 교체 가능한 카트리지 및 재사용 방식이다.
상기 자동-주사기는 다양한 디자인을 가질 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따른 자동-주사기는 바람직하게는 다음과 같은 구성요소를 포함하도록 설계된다: 사전 충전된 주사기를 고정하기에 적합한 중앙 조립체(assembly) 또는 본체부, 수용액을 저장하기 위한 배럴(barrel) 또는 카트리지와 같은 저장소를 포함하는 사전 충전된 주사기, 한쪽 말단에 스토킹 된 니들을 갖고, 다른 쪽 말단에 플런저 스토퍼(plunger stopper)를 갖는 저장소. 상기 중앙 본체 부는 플라스틱 또는 중합체 재료로 구성될 수 있고 저장소 내의 용액이 보여지는 명확한 검사 창을 가질 수 있다. 상기 자동-주사기는 니들 실드(needle shield) 또는 팁 캡(tip cap)을 고정하는 캡 부분을 갖는 부분 전면 조립체를 추가로 포함할 수 있고, 이는 스토킹된 니들을 덮고, 니들 팁 개구를 밀봉하는 중앙 조립체에 부착될 수 있다. 상기 자동-주사기는 스프링 조립체, 플라스틱 막대 및 활성 버튼을 가질 수 있는 후면 조립체를 추가로 포함할 수 있다. 상기 수용액의 자체 투여 동안, 니들 실드와 함께 상기 캡은 니들을 노출시키는 본체부에서 제거되어야 하며 이어서 투여부위에 자동-주사기의 본체 부를 놓은 후 스프링 조립체가 있는 플라스틱 막대를 플런저 스토퍼 쪽으로 밀어내기 위해 상기 활성 버튼을 눌러야 한다. 이는 환자에게 상기 니들을 통해 수용액을 전달하는데 영향을 줄 것이다.
본 발명에 따른 상기 멸균 용액은 적어도 하나 이상의 보존제를 포함한다. 적합한 보존제의 예로는 페놀(phenol), 벤질 알코올(benzyl alcohol), m-크레졸(m-cresol), 메틸 파라벤(metyly parabens), 프로필파라벤(propylparaben), 부틸파라벤(butylparaben), 클로르부탄올(chlorbutanol), 티메로살(thimerosal), 페닐수은 염(phenylmercuric salts) 및 그 유사물 또는 이들의 혼합물이 포함될 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따라 상기 약학적으로 수용 가능한 담체는 주사용 물과 같은 수용액 담체를 포함한다. 하나 또는 하나 이상의 pH 조절제, 완충제, 등장화제 또는 킬레이트제를 추가로 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 멸균 용액의 pH는 3.9 내지 4.5의 범위이다. 상기 pH는 중탄산 나트륨(sodium bicarbonate), 락트산(lactic acid), 염산(hydrochloric acid), 아세트산(acetic acid), 수산화 나트륨(sodium hydroxide) 및 유사 pH 조절제의 도움으로 상기 범위 내에서 조절될 수 있다. 완충제 또는 완충시스템은 pH를 원하는 범위로 유지하기 위해 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 적합한 완충제는 락테이트 완충제(lactate buffer), 아세테이트 완충제(acetate buffer), 시트레이트 완충제(citrate buffer), 글루코네이트 완충제(gluconate buffer), 타르트레이트 완충제(tartrate buffer), 포스페이트 완충제(phosphate buffer) 및 유사 완충제 등을 포함하지만 이제 제한되는 것은 아니다. 바람직한 실시예에서, 상기 멸균 용액은 3 내지 4 mg/ml 농도, 바람직하게는 3.4 mg/ml농도의 락트산을 포함하고 중탄산나트륨은 pH 범위를 4.2±0.3으로 조정하기 위해 사용된다.
바람직한 실시예에서, 상기 멸균 용액의 삼투압은 220 내지 290 mOsm/Kg 범위, 바람직하게는 230 내지 280 mOsm/Kg이다. 상기 삼투압은 등장화제를 이용하여 상기 범위 내로 조절할 수 있다. 상기 멸균 용액 내에서 사용할 수 있는 통상적인 등장화제는 만니톨, 솔비톨, 염화나트륨, 염화칼륨, 락토오스, 수크로오스, 말토오스, 트레할로스, 덱스트로스 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 실시예에서, 만니톨은 등장화제로 사용되고, 바람직하게는 용액의 20.0 - 25.0 mg/ml 양으로 상기 멸균 용액 내에 존재한다. 가장 바람직한 구체예에서, 상기 멸균 용액은 등장화제로서 22.5 mg/ml의 만니톨을 포함한다. 상기 멸균 용액은 킬레이트제로서 디소디움 에데테이트(disodium edetate), 에데트산(edetic acid), 에틸렌디아민 테트라 아세트산(ethylene diamine tetraacetic acid) 및 유사 킬라이트제에서 선택적으로 포함할 수 있다.
바람직한 일 실시예에서, 페놀은 보존제로서 용액의 약 2.0 mg/ml 내지 6.0 mg/ml, 바람직하게는 약 4.0 mg/ml 내지 5.0 mg/ml 범위의 양으로 사용된다. 특정 일 실시예에서, 상기 용액은 용액 ml 당 옥트레오티드 2.5 mg농도 및 보존제로서 페놀의 ml 당 약 4.0 내지 5.0 mg의 농도에서 염 형태의 옥트레오티드를 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 보존제는 벤질 알코올을 사용할 수 있고 용액에서 약 7.0 mg/ml 내지 12.0 mg/ml의 양으로 존재한다. 하나의 특정 실시예에서, 상기 용액은 용액 ml 당 옥트레오티드 2.5 mg농도 및 벤질 알코올의 ml 당 약 9.0 - 11.25 mg 농도에서 염 형태의 옥트레오티드를 포함한다. 다른 실시예에서, 보존제는 m-크레졸이고 용액에서 약 1.5 mg/ml 내지 9.0 mg/ml, 바람직하게는 2.0 내지 4.0 mg/ml범위의 양으로 존재한다. 다른 실시예에서, 보존제는 메틸파라벤이고 용액에서 약 0.1 mg/ml 내지 4.0 mg/ml, 바람직하게는 0.65 내지 2.5 mg/ml범위의 양으로 존재한다. 다른 실시예에서, 보존제는 프로필파라벤이고 용액에서 약 0.05 mg/ml 내지 2.0 mg/ml, 바람직하게는 0.2 mg/ml의 양으로 존재한다. 다른 실시예에서, 보존제는 부틸파라벤이고 용액에서 약 0.06 mg/ml 내지 1.0 mg/m의 양으로 존재한다. 다른 실시예에서, 보존제는 클로르부탄올이고 용액에서 약 0.5 mg/ml 내지 10 mg/ml, 바람직하게는 2.0 내지 8.0 mg/ml의 양으로 존재한다. 다른 실시예에서, 보존제는 티오머살이고 용액에서 약 0.01 mg/ml 내지 1.5 mg/ml, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 mg/ml의 양으로 존재한다. 펜 주사 장치와 같은 주사 장치에 의해 포함된 옥트레오티드 멸균 수용액은 사용 중 및 저장 수명 동안 멸균상태로 유지된다.
본 발명에 따른 주사 장치 내에서 옥트레오티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 상기 멸균 용액은 다음을 포함한다: 공지된 희석용액(1.0 mg/ml 또는 0.2 mg/ml 옥트레오티드)인 시판 제품과 비교하여 더 높은 농도의 옥트레오티드 염기(2.0 내지 2.5 mg/ml). 예컨대, 특정용량의 투여를 위해, 공지된 희석용액의 부피와 비교하여 더 적은 부피의 멸균 용액의 투여가 요구된다. 이 결과는 산도스탄틴TM(SandostatinTM)과 같은 공지된 옥트레오티드 제품과 비교했을 때 체내에서 용량 당(투여일 당) 현저히 감소된 양의 보존제가 투여된다는 점에서 본 발명의 하나의 장점으로서 제공된다. 예컨대, 1.0 mg/ml의 옥트레오티드를 갖는 공지된 산도스탄틴TM (SandostatinTM)의 옥트레오티드 아세테이트 용액은 X mg/ml 의 보존제를 포함한다. 본 발명에 따른 용액은 멸균성을 유지하기 위해 2.0 내지 2.5 mg/ml 범위의 옥트레오티드 및 X mg/ml의 보존제를 갖는다. 따라서, 본 발명에 따른 주사 장치를 사용하여 특정용량의 옥트레오티드를 투여할 때, 상기 투여되는 용액의 부피는 공지된 희석 용액과 비교할 때 2.0 내지 2.5 배 낮고 그러므로 투여되는 보존제의 양은 X/2.0 내지 X/2.5이다. 이는 하기 표 3에 설명하였다:
| 적응증 | 처방된 용량 | 주사되는 예시적인 일일투여량 (μg) |
하루 동안 투여되는 용액 량(μL) | 하루 동안 투여되는 보존제 양(μg) | ||
| 펜 주사 장치에 의해 전달되는 본 발명의 실시예 1의 멸균용액 | 통상적인 주사기에 의해 전달되는 공지된 산도스탄틴TM (SandostatinTM) 제품(옥트레오티드 1mg/ml 및 보존제 5mg/ml) | 펜 주사 장치에 의해 전달되는 본 발명의 실시예 1의 멸균용액 | 통상적인 주사기에 의해 전달되는 공지된 산도스탄틴TM (SandostatinTM) 제품(옥트레오티드 1mg/ml 및 보존제 5mg/ml) | |||
| 말단비대증 (Acromegaly) |
일반적으로 가장 효과적인 용량은 100 μg t.i.d이나 일부환자의 경우 500 μg t.i.d가 필요할 수 있다. | 300 | 120 | 300 | 600 | 1500 |
| 카르시노이드 종양(Carcinoid Tumors) - 초기 치료 첫 2주 | 평균적인 1일 유지 용량은 약 450 μg 이다. | 450 | 180 | 450 | 900 | 2250 |
| 비포파(VIPomas) -초기 치료 첫 2주 | 초기 치료시 1일 투여 용량은 200-300 μg이 권장된다. | 200 | 80 | 200 | 400 | 1000 |
일 실시예에 따르면, 상기 멸균 용액은 펜 주사 장치 내에 옥트레오티드 염기 2.5 mg/ml와 동등한 농도의 염 형태의 옥트레오티드를 포함하며, 상기 주사 장치가 40 μl 부피를 투여할 때 100 μg의 옥트레오티드가 전달되며, 전달되는 보존제의 양은 1 mg/ml의 옥트레오티드 염기를 갖는 용액 100 μl 를 피하 투여함으로써 전달되는 것보다 2.5배 적은 것이다.
다른 실시예에 따르면, 상기 멸균 용액은 펜 주사 장치 내에 옥트레오티드 염기 2.5 mg/ml와 동등한 농도의 염 형태의 옥트레오티드를 포함하며, 상기 주사 장치가 80 μl 부피를 투여할 때 200 μg의 옥트레오티드가 전달되며, 전달되는 보존제의 양은 1 mg/ml의 옥트레오티드 염기를 갖는 용액 200 μl를 피하 투여함으로써 전달되는 것보다 2.5배 적은 것이다.
다른 실시예에 따르면, 상기 멸균 용액은 주사 장치 내에 옥트레오티드 염기 2.0 mg/ml와 동등한 농도의 염 형태의 옥트레오티드를 포함하며, 상기 주사 장치가 50 μl 부피를 투여할 때 100 μg의 옥트레오티드가 전달되며, 전달되는 보존제의 양은 옥트레오티드 염기 1 mg/m와 동등한 농도의 염 형태의 옥트레오티드를 갖는 용액 100 μl를 피하 투여함으로써 전달되는 것보다 2.0배 적은 것이다.
일 양태에서, 상기 주사 장치는 멸균 용액 형태의 다회 투여량의 옥트레오티드를 포함하며, 상기 멸균 용액은 옥트레오티드 염기 2.5 mg/ml와 동등한 농도의 옥트레오티드 아세테이트 및 보존제를 포함하고, 상기 옥트레오티드 100 μg을 전달하기 위해서, 상기 펜 주사 장치를 통해 40 μl 용액이 피하 투여되며, 전달되는 상기 보존제의 양은 옥트레오티드 1 mg/ml를 가지는 시판되는 용액 100 μl를 피하 주사 시 전달되는 보존제의 양보다 2.5배 적은 것이다. 다른 양태에서, 상기 주사 장치는 멸균 용액 형태의 다회 투여량의 옥트레오티드를 포함하며, 상기 멸균 용액은 옥트레오티드 염기 2.5 mg/ml와 동등한 농도의 옥트레오티드 아세테이트 및 보존제를 포함하고, 상기 주사 장치가 50 μl의 볼륨으로 투여하면서 옥트레오티드 100 μg을 전달할 때, 전달되는 상기 보존제의 양은 옥트레오티드 1 mg/ml를 포함하는 용액 및 상기 용액을 100 μl 피하 투여함으로써 전달되는 양보다 2.0배 적은 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 말단 비대증(acromegaly), 카르시노이드 종양(carcinoid tumour), 혈관활성 장 펩티드 종양(vasoactive intestinal peptide tumour) 및 이들의 조합으로부터 선택된 질환의 치료를 필요로 하는 환자들을 위한 질환 치료방법에 관한 것으로, 다음의 단계를 포함한다: 2.0 내지 2.5 mg/ml 옥트레오티드 염기와 동등한 농도로 존재하는 옥트레오티드 아세테이트 및 약학적으로 수용가능한 담체 중 적어도 하나의 보존제를 포함하는 멸균 용액을 환자에게 피하 투여한다. 투여 당 40 μg 내지 625 μg 범위의 양으로 다회 투여량의 옥트레오티드를 제공하기 위해 투여 당 20 내지 250 마이크로리터의 용액을 피하 투여하도록 설정된 펜 주사 장치와 같은 주사 장치에 상기 멸균 용액을 포함한다. 상기 용액은 주사 장치 내에서 2.0 ml 내지 5.0 ml 범위의 부피로 존재한다. 바람직한 실시예에서, 상기 용액은 약 20.0 mg/ml 내지 25.0 mg/ml 범위 양의 만니톨을 더 포함하고, 용액의 pH는 3.9 내지 4.5 범위이다.
본 발명에서 "구성하는 (comprising)"은 "포함하는(including)"으로 해석되어야 한다. 또한 특정 구성요소를 포함하는 본 발명의 양태는 관련 요소가 "구성되는" 또는 "본질적으로 구성되는" 대안적인 실시예로 확장될 수 있는 것을 의미한다. 기술적으로 적절한 경우, 본 발명의 실시예는 결합될 수 있다.
실시예는 특정 특징/요소를 포함하는 것으로 설명된다. 또한 본 개시는 본질적인 상기 특징/요소로 구성되거나 별도의 실시예로 확장된다.
이하, 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 실시예는 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니며 단지 예시로서 사용된다.
실시예
1
본 발명의 일 실시예에 따른 옥트레오티드 아세테이트 멸균 용액은 하기 표 4에 개시된 바와 같다.
| 일련번호 | 성분 | mg/ml |
| 1 | 옥트레오티드 아세테이트 (옥트레오티드 염기의 농도와 동일) |
2.5 |
| 2 | 락트산 | 3.4 |
| 3 | 만니톨 | 22.5 |
| 4 | 페놀 | 5.0 |
| 5 | 중탄산나트륨 | pH 4.2±0.3이 되도록 충분한 양 |
| 6 | 주사용 수(水) | 1 ml가 되도록 충분한 양 |
절차: 일정 용적의 물을 20℃ 내지 25℃의 온도에서 적정한 용기에 담았다. 투명한 용액을 형성하기 위해 옥트레오티드 아세테이트를 교반하면서 첨가하였다. 맑은 용액이 얻어질 때까지 상기 용액에 소정량의 락트산(Lactic acid)을 교반하면서 용해시켰다. 상기 용액에 맑은 용액이 얻어질 때까지 소정량의 만니톨(mannitol)을 교반하면서 용해시켰다. 별도로 페놀을 일정 양의 물에 용해시키고 대량 용액(bulk solution)에 첨가하였다. 이 후, 충분한 양의 중탄산나트륨 용액으로 상기 용액의 pH를 약 4.20 ± 0.30으로 조정하였다. 여과되지 않은 이 대량 용액을 막 여과(membrane filtration)를 실시하기 전까지 질소 블랭킷(blanket) 하에서 보관하였다. 옥트레오티드 아세테이트의 상기 대량 용액을 0.45 미크론(micron)의 나일론 66(Nylon 66) 캡슐 필터와 0.2 미크론 나일론 66 캡슐 필터 세트로 무균 여과하여 멸균하고 여과된 용액을 질소 블랭킷 하에서 저장하였다. 최종적으로, 이와 같이 제조된 특정 부피(2.8 ml)의 용액을 펜 주사 장치의 미리 멸균된 카트리지에 무균적으로 충전한 다음, 상기 카트리지를 밀봉하였다.
저장 안정성 시험 - 다회 투여 펜 주사 장치의 상기 유리 카트리지에 저장된 실시예 1의 상기 멸균 용액의 안정성 연구는 2 - 8℃에서 24 개월 동안 그리고 25℃/60% 상대 습도 (가속 조건)에서 6 개월 동안 수행되었다. 상기 저장 기간동안, 상기 주사 장치는 사용되지 않았다. 즉, 용액을 채취하거나 카트리지를 뚫지 않았다. 어세이와 관련 물질들을 분석하였다. 페놀의 분석 또한 결정되었다. 시험 결과는 하기 표 5에 정리된 바와 같다.
| 단계 | 옥트레오티드 분석 | 관련 물질 | pH | 페놀 분석 | 투과율 (650 nm) |
||||||||
| 불순물C | 불순물D | 불순물E | 불순물F | 불순물 G | 최대 미확인 불순물 | 총 불순물 | |||||||
| 한도 (US) |
90.0-110.0% (L.C.) | 0.5% 이하 |
1.0% 이하 |
1.0% 이하 |
1.0% 이하 |
1.0% 이하 |
0.5% 이하 |
4.0% 이하 |
3.9 - 4.5 | 80.0 -120.0% (L.C.) | 95.0% 이상 |
||
| 개시 | 106.9 | 0.082 | ND | ND | 0.271 | 0.135 | 0.165 | 1.712 | 4.18 | 99.4 | 99.97 | ||
| 단계: 25℃/60%상대습도 (가속 시험); Orientation: On the side | |||||||||||||
| 3 개월 | 104.6 | 0.066 | ND | ND | 0.276 | 0.143 | 0.367 | 2.206 | 4.12 | 100.8 | 97.20 | ||
| 6 개월 | 105.6 | 0.019 | 0.007 | ND | 0.288 | 0.141 | 0.369 | 1.868 | 3.96 | 100.0 | 98.88 | ||
| Stage:2-8℃ (장기간 시험); Orientation: On the side | |||||||||||||
| 3 개월 | 103.9 | 0.076 | ND | ND | 0.265 | 0.135 | 0.174 | 1.776 | 4.19 | 101.0 | 99.90 | ||
| 6 개월 | 106.83 | 0.019 | 0.006 | ND | 0.289 | 0.140 | 0.155 | 1.544 | 4.02 | 100.54 | 100.00 | ||
| 12 개월 | 103.09 | 0.073 | ND | 0.008 | 0.266 | 0.142 | 0.241 | 1.556 | 4.03 | 99.9 | 99.90 | ||
| 24 개월 | 105.69 | 0.06 | 0.018 | 0.009 | 0.261 | 0.141 | 0.208 | 1.519 | 4.01 | 100.81 | 99.41 | ||
● L.C.- 라벨 표기
● ND - 검출되지 않음
상기 안정성 시험의 결과는 다회 투여 펜 주사 장치에 저장된 상기 용액이 24개월 동안 2 - 8℃또는 6개월 동안 25℃/60% 상대 습도에서 유지될 때 안정하다는 것을 나타낸다. 상기 시험에서 옥트레오티드 아세테이트의 어세이는 라벨 표기(label claim)의 95 - 110%의 한도에서 유지되었고, 페놀 보존제의 어세이는 라벨 표기의 80 - 120%의 한도에서 유지되었다. 그리고 관련 물질/불순물은 바람직한 한도 내에 유지되었다. 이는 다회 투여 펜 주사 장치에서 본 발명의 멸균 용액이 제품의 유효 기간 동안 저장 시 안정함을 나타낸다.
실시예
2
본 발명의 실시예 1에 따른 펜 주사 장치에 채워진 옥트레오티트 염기의 농도가 2.5 mg/ml인 옥트레오티드 아세테이트 수용액(이하 시험 생성물 A로 지칭)의 건강한 지원자의 생체 내 혈장 약동학을 연구하였다. 이에, 100 μg 옥트레오티드 염기와 동등한 용량의 옥트레오티드 아세테이트 용액을 지원자에게 다회 투여 펜 주사 장치를 이용하여 피하 주입하고 옥트레오티드의 혈장 약동학적 프로파일을 연구하였다. 생체이용률, 즉 AUC0 -∞, AUC0 -t, Cmax, Tmax 및 다른 약동학적 파라미터가 측정되었다. 이 연구는 12 명의 건강한 성인 지원자들을 대상으로, 공복 상태에서, 무작위 투여, 공개 임상(open label), 2 회 치료, 2 회 기간, 2 회 연속, 단일 투여 및 교차 연구하여 수행되었다. 투여 사이에는 7 일의 세척 기간을 가졌다. 다회 투여 바이알로 시판되는 산도탄틴TM (SandostatinTM) 1.0 mg/ml 용액을 대조군(C)으로 하여, 동일한 투여량, 즉, 옥트레오티드 염기 100 ㎍와 동등한 용량을 상기 바이알에서 취한 후 일반적인 주사기를 사용하여 건강한 지원자에게 투여하였다.
투여 전, 지원자들을 10 시간 동안 밤새 금식시켰다. 시험 생성물 A, 즉 옥트레오티드 아세테이트 2.5 mg/ml 용액은 100 μg 용량과 동등한 멸균 옥트레오티드 아세테이트 2.5 mg/ml 용액 40 μL를 투여하기 위해 펜(pen)을 준비하고 투여량을 조절한 후 펜 주사 장치를 통하여 피하 투여되었다.
대조군(C), 즉. 옥트레오티드 아세테이트 1.0 mg/ml 산도스탄틴® 용액은 먼저 제품의 바이알로부터 100 μL 용액(100 μg 투여량에 해당)을 신중히 취한 후 건강한 성인 지원자에게 연구자가 용액을 피하 주사함으로써 투여되었다.
두 연구 기간 동안 각각, 투여 전 혈액 샘플을 포함하여 19개의 혈액 샘플이 수집되었다. 5 ml의 투여 전 혈액 샘플은 투여 실시 전 1 시간 이내에 채취되었다. 투여 후 혈액 샘플(각각 5 ml)을 0.083, 0.167, 0.250, 0.333, 0.500, 0.667, 0.833, 1.000, 1.250, 1.500, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 6.000, 7.000, 8.000 및 10.000 시간에 수집하였다. 검증된 LC/MS/MS 방법을 사용하여 혈장 내 옥트레오티드의 농도를 정량하였다. 평균 혈장 옥트레오티드 농도(pg/ml) - 시험 생성물 및 기준 제품의 투여 후 시간 프로파일을 플롯팅하였다. 이를 도 1에 나타내었다. 약동학적 파라미터 즉, Cmax, Tmax, AUC0 -t, AUC0 -∞, t1/2를 측정하고 시험 생성물 (A) 및 대조군 (C)의 기하 평균 값은 하기 표 6에 나타내었다.
| 기하 평균 약동학적 파라미터 | 시험 생성물 (A) (실시예 1) |
대조군 (C) (산도스탄틴TM) |
% A/C |
| Cmax (pg/ml) | 5279.01 | 5286.13 | 99.865 |
| AUC0 -t (pg*hr/ml) | 15778.13 | 17493.27 | 90.195 |
| AUC0 -∞(pg*hr/ml) | 16642.57 | 18676.57 | 89.109 |
| Tmax (hour) | 0.44 | 0.48 | - |
| t1/2 (hour) | 2.45 | 2.52 | - |
시험 생성물 (A)에 대한 Cmax, AUC0 -t, AUC0 -∞의 평균값은 대조군 (C)의 평균값과 동일하고 대조군 (C)의 85% -115% 범위 내인 것으로 밝혀졌다.
실시예 1의 수용액(시험 생성물 A)의 피하 투여 시 수득된 옥트레오티드의 생체이용률은 산도스탄틴TM 1.0 mg/ml(대조군 C)의 피하 투여 시 수득된 것과 동일하다는 것을 도 1 및 표 6으로부터 명확히 확인할 수 있다.
비교예
- I
표 7은 5.0 mg/ml의 옥트레오티드 염기와 동등한 농도를 갖는 옥트레오티드 아세테이트의 멸균 용액을 요약한 것이다.
| 성분 | 농도(mg/ml) | |
| 1 | 옥트레오티드 아세테이트 (옥트레오티드 염기의 농도와 동등) |
5.0 |
| 2 | 락트산 | 3.4 |
| 3 | 만니톨 | 45.0 |
| 4 | 페놀 | 5.0 |
| 5 | 중탄산나트륨 | pH 4.2±0.3이 되도록 충분한 양 |
| 6 | 주사용 수(水) | 1 ml가 되도록 충분한 양 |
상기 용액은 실시예 1과 유사한 절차에 따라 제조되었다.
비교에 I에 따른 시험 생성물 B로 지칭되는 펜 주사 장치 내에 5 mg/ml 옥트레오티드 염기의 농도와 동등한 농도를 갖는 옥트레오티드 아세테이트의 수용액을 건강한 지원자의 생체 내 혈장 약동학 연구의 대상으로 하였다. 그에 따라, 주어진 용량의 옥트레오티드 아세테이트 용액(100 μg 옥트레오티드 염기의 농도와 동등)을 다회 투여 펜 주사 장치를 이용하여 피하로 주입하고 관찰된 약동학적 파라미터를 대조군 용액 즉 시판되는 산도스탄틴TM 1.0 mg/ml 옥트레오티드 용액과 비교하였다. 12 명의 건강한 성인 지원자들을 대상으로, 무작위, 공개 임상(open label), 2 회 치료, 2 회 기간, 2 회 연속, 단일 투여(100 μg 옥트레오티드 아세테이트), 교차 연구, 공복 조건에서 연구를 수행하였다. 지원자들 모두 양방향 교차 연구를 완료하였다. 투여 사이에는 6 일의 세척기간을 두었다.
비교예 I에 따른 5 mg/ml 옥트레오티드 염기의 농도와 동등한 농도를 갖는 옥트레오티드 아세테이트 용액을 상기 실시예 2와 유사한 방법으로 펜 주사 장치를 사용하여 건강한 지원자에게 주입하고, 혈장 약동학적 프로파일이 연구하였다. 생체이용율 즉, AUC0 -∞, Cmax 및 다른 약동학적 파라미터를 측정하였다. 다회 투여 바이알로 시판된 제품인 산도스탄틴TM 1.0 mg/ml 용액을 대조군(C)으로 하였다. 산도스탄틴TM을 바이알에서 취한 후 일반적인 주사기를 이용하여 건강한 지원자에게 투여하였다.
투약 전, 지원자들을 10 시간 동안 밤새 금식시켰다. 시험 생성물 B는 미리 준비하고 투여량을 조절한 후 펜 주사 장치를 통하여 피하 투여되었다. 100 μg 용량을 위해 펜 주사 장치를 멸균 옥트레오티트 아세테이트 5.0 mg/ml 용액 20 μL를 투여하도록 조절한 후, 상기 펜 주사 장치를 통해 상기 용액을 피하 주사하였다.
대조군 (C), 즉, 옥트레오티드 아세테이트 1.0 mg/ml 용액을 우선 제품 바이알로부터 주사기를 사용하여 100 μg 투여량과 동등한 100 μL의 용액을 신중히 취한 후, 상기 용액을 건강한 성인 지원자에게 연구원이 피하 주사하였다.
샘플링 스케쥴은 실시예 2의 경우와 유사하다. 혈장 내의 옥트레오티드 농도는 검증된 LC/MS/MS 방법을 이용하여 정량되었다. 평균 혈장 옥트레오티드 농도(pg/ml) - 시험 생성물 및 기준 제품 투여 후 시간 프로파일을 플롯팅하고 비교하였다(도 2). 약동학적 파라미터 즉, Cmax, Tmax, AUC0 -t, AUC0 -∞ t1/2는 결정되었고, 시험 생성물 (B) 대조군 (C)의 기하 평균 값은 하기 표 8에 나타낸 바와 같다.
| 기하 평균 약동학적 파라미터 | 시험 생성물 (B) (비교예 I) |
대조군 (C) (산도스탄틴®) |
% B/C |
| Cmax (pg/ml) | 404.35 | 5893.36 | 6.861 |
| AUC0 -t (pg*hr/ml) | 877.48 | 18095.46 | 4.849 |
| AUC0 -∞(pg*hr/ml) | 1010.32 | 18966.60 | 5.327 |
| Tmax (hour) | 0.39 | 0.65 | - |
| t1/2 (hour) | 2.27 | 2.33 | - |
시험 생성물 (B)에 대한 Cmax, AUC0 -t, AUC0 -∞의 평균값은 대조군 (C)보다 대체로 낮았다.
(비교예 I에 따라) 5.0 mg/ml 농도를 갖는 옥트레오티드 수용액의 피하 투여 시 관찰된 옥트레오티드의 생체 이용률은 대조군인 산도스탄틴TM 1 mg/ml 주사제와 비교하여 단지 약 5%에 불과하다는 것을 도 2 및 표 8로부터 명확히 알 수 있으며, 그러므로 시험 생성물 (B)와 대조군 (C)는 생물학적으로 동등하지 않음을 알 수 있다.
놀랍게도, 실시예 1의 2.5 mg/ml보다 더 낮은 농도를 갖는 옥트레오티드 수용액을 주사함으로써 동일한 투여량의 옥트레오티드의 피하 투여시 옥트레오티드의 혈액 레벨, 즉 Cmax, AUC0 -t, AUC0 -∞를 더 높이는 것으로 확인되었고, 대조군인 산도스탄틴TM 1.0 mg/ml 주사와 동등한 것으로 확인되었다(도 1, 표 6).
Claims (11)
- 멸균 용액으로서,
2.0 mg/ml 내지 2.5 mg/ml의 옥트레오티드(Octreotide) 염기의 농도와 동일한 농도로 존재하는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 옥트레오티드, 및 약학적으로 허용가능한 담체(Vehicle) 중 적어도 하나 이상의 보존제를 포함하고, 주사 장치에 존재하는, 멸균 용액. - 제 1 항에 있어서,
상기 옥트레오티드 염기의 농도가 2.1, 2.15, 2.2, 2.25, 2.3, 2.35, 2.4, 2.45 또는 2.5 mg/ml인, 멸균 용액. - 제 1 항에 있어서,
상기 옥트레오티드 염기의 농도가 2.5 mg/ml인, 멸균 용액. - 제 1 항에 있어서,
상기 주사 장치에 함유되는 용액의 용량이 2.8 ml 내지 3.2 ml인, 멸균 용액. - 제 1 항에 있어서,
상기 보존제는 페놀 (phenol), 벤질 알코올 (benzyl alcohol), m-크레졸 (m-cresol), 메틸 파라벤 (methyl parabens), 프로필파라벤 (propylparabens), 부틸파라벤 (butylparabens), 클로르부탄올 (chlorbutanol), 티메로살 (thimerosal), 페닐수은 염 (phenylmercuric salts) 또는 이들의 혼합물인, 멸균 용액. - 제 1 항에 있어서,
상기 멸균 용액은 20.0 mg/ml 내지 25.0 mg/ml의 만니톨(mannitol)을 더 포함하는, 멸균 용액. - 제 1 항에 있어서,
상기 멸균 용액은 염의 형태로 존재하는 옥트레오티드 염기 2.5 mg/ml, 락트산(lactic acid) 3.4 mg/ml, 및 만니톨 22.5 mg/ml을 더 포함하고, pH가 3.9 내지 4.5인, 멸균 용액. - 제 1 항에 있어서,
상기 멸균 용액은 염의 형태로 존재하는 옥트레오티드 염기 2.0 mg/ml, 락트산 3.4 mg/ml, 및 만니톨 22.5 mg/ml을 더 포함하고, pH가 3.9 내지 4.5인 멸균 용액. - 제 1 항에 있어서,
상기 주사 장치는 1회 주사당 상기 멸균 용액을 20 μl 내지 250 μl를 주사하도록 구성된, 멸균 용액. - 제 9 항에 있어서,
상기 주사 장치는 1회 주사당 상기 멸균 용액을 20 μl 내지 80 μl를 주사하도록 구성된, 멸균 용액. - 제 1 항에 있어서,
상기 주사 장치는 펜(pen) 주사 장치인, 멸균 용액.
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