JP4252260B2 - Ｐｔｈの安定化水溶液注射剤 - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ＰＴＨ（ＰＴＨ：ＰａｒａｔｈｙｒｏｉｄＨｏｒｍｏｎｅ）を有効成分とする安定な水溶液に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＰＴＨは、カルシトニン類やビタミンＤ類とともに、血中カルシウム濃度の調節に関与する副甲状腺ホルモンであり、副甲状腺機能低下症の診断薬として用いられている。また、骨に作用する事が知られており骨粗鬆症の治療薬としても有望視されている。しかしながらＰＴＨを水溶液剤とした場合、保存安定性が悪く、この問題点を回避するために、従来より用時溶解型の凍結乾燥製剤が通常用いられてきた。用時溶解型凍結乾燥製剤の安定化剤としては、マンニトール、グルコース、ソルビトール、またはシュークロス、トレハロース、ラクトースの糖類、及び塩化ナトリウム等の塩類が知られている（特開平５−３０６２３５号公報）。
【０００３】
一方、用時溶解型凍結乾燥製剤は使用時の操作が煩雑であり、また操作中に微生物汚染を受けやすい。さらに近年発達したプレフィルドシリンジ等の注射剤キットには適用しにくい剤型である。そこで水溶液注射剤の開発が求められているが、その安定化法技術の一例として、マンニトール、プロピレングリコール等のポリオールを安定化剤として配合し、さらにベンジルアルコール、ｍ−クレゾール等の保存剤を含んだ安定化法が知られている（特開２０００−５２４００６）。しかしながら、これら技術の保存安定性は十分なものではなく、医薬品の流通上で失活したり、使用時の不十分な管理により光を受けると劣化する恐れが懸念される。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ＰＴＨの光及び熱に対する安定な水溶液、とりわけ水溶液注射剤の処方を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、ＰＴＨ水溶液における光及び熱に対する保存安定性の問題点の解決を目指し、さらに安全で安定な製剤処方の確立を目標として種々研究を続けた結果、意外にも、メチオニン及びまたはキシリトールを安定化剤として添加することによって、水溶液の光及び熱安定性が著しく向上する事を発見し、光及び熱に対して安定な水溶液、水溶液注射剤を完成するに至った。
【０００６】
本発明の有効成分であるＰＴＨ（副甲状腺ホルモン）は、血清カルシウム上昇作用を有する分子量約４，０００〜１０，０００のペプチド類であって、３４〜８４個のアミノ酸配列を有し、天然型ＰＴＨまたは同様の生物学的活性を有する類似体が知られている。本発明は種々のアミノ酸数のＰＴＨ、例えば（１−３４），（１−３５），（１−３６），（１−３７），（１−３８），（１−８４）等に使用できるが、その中でも分子量約４，４００の３４個のアミノ酸配列を有するｈ−ＰＴＨ（１−３４）を使用することが好ましい。さらにｐＨは３〜５であることが好ましい。
【０００７】
本発明に使用する安定化剤は、アミノ酸の一つであるメチオニンと糖であるキシリトールである。好ましくはメチオニンを用いる。メチオニンはＤＬ体とＬ体が用いられるが、いずれも好ましい。上記メチオニンあるいはキシリトールの添加量は、いずれも、ＰＴＨ１重量に対し、５重量以上が好ましく、さらに好ましくは、４０から４，０００重量を水溶液中のＰＴＨ濃度に応じて添加すればよい。
【０００８】
ＰＴＨ水溶液は、充填容器、例えばアンプル、バイアル、プレフィルドシリンジ、ソフトバック、自己注射型のペン型キット等に充填することにより、安定なＰＴＨ製剤とすることができる。これらの充填容器の形状は特に限定されない。予め注射筒に水溶液を充填したプレフィルドシリンジは、医療現場等においてアンプル・バイアル等の場合のように注射筒に移し替えすることなく、人体に注射できるため簡便であり、微生物汚染の可能性が低いという利点がある。
【０００９】
それらの充填容器の材質として、ガラスあるいはプラスチックが挙げられる。ガラス容器としては例えばホウケイ酸ガラスが挙げられる。プラスチック容器としては、環状ポリオレフィン、ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィンとα−オレフィンの共重合体、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、ABS樹脂、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ナイロン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリメチルペンテン、６フッ化樹脂、ポリメチルメタアクリレート、ポリカーボネイト等とそれら樹脂とシクロオレフィン類との共重合体などが挙げられるがこの限りでない。好ましくは環状ポリオレフィン、ポリスチレンが挙げられる。プレフィルドシリンジの場合は、材質がプラスチックであることが好ましい。輸送時軽く、耐破損性に優れるからである。
【００１０】
水溶液注射剤を調製するに当たっては、例えば注射用蒸留水を使用して、０．１〜１００ｍＭのｐＨ緩衝液にて、ｐＨ３〜５に調整、好ましくはｐＨ４．０に調整する。使用するｐＨ緩衝剤としては、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、リン酸及びその塩を用いることが例示され、好ましくは酢酸及びその塩である。こうして得られた溶液に安定化剤としての有効量を添加して、酢酸等のｐＨ調節剤を用いてｐＨ４．０に微調整する。次いで、これを水性媒体として、有効成分であるＰＴＨの有効量を溶解する。
【００１１】
ＰＴＨの使用量は、水溶液１ｍＬ当たり０．５〜５００μｇであり、好ましくは１ｍＬ当たり５〜３００μｇである。さらに等張化剤として塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、ブドウ糖及びマクロゴール４０００等を適宜添加しても良い。その後に濾過滅菌処理を行い、アンプル、バイアル及びプレフィルドシリンジ、自己注射型のペン型キット等に無菌的に充填する。かくして、安定なＰＴＨ水溶液注射剤を得る。
【００１２】
【実施例】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明は、これらの実施例に限られるものではない。
【００１３】
【実施例１】
注射用蒸留水を使用して５０ｍＭ、ｐＨ４．０の酢酸ナトリウム緩衝液を５００ｍＬ得た。この溶液にＤＬ−メチオニンを１．４ｇ加えて７０ｍＬになる様に調製した。こうして得られた溶液にＰＴＨ（１−３４）の約２．１ｍｇを溶解してＰＴＨ水溶液を得た。次にこのＰＴＨ水溶液を濾過滅菌処理した後、アンプルに約１ｍＬずつ充填して、ＰＴＨ（１−３４）を約３０μｇ含有する水溶液注射剤を製造した。
【００１４】
【実施例２】
実施例１において、ＤＬ−メチオニンのかわりにＬ−メチオニンを使用し、同様な処理を実施した後、アンプルに約１ｍＬずつ充填して、ＰＴＨ（１−３４）を約３０μｇ含有する水溶液注射剤を製造した。
【００１５】
【実施例３】
実施例１と同様の調製方法をもって、プラスチック製シリンジに約１ｍＬずつ充填してＰＴＨ（１−３４）を約３０μｇ含有するプレフィルドシリンジの水溶液注射剤を製造した。
【００１６】
【実施例４】
実施例３において、ＤＬ−メチオニンのかわりにＬ−メチオニンを使用し、同様な処理をした後、プラスチック製シリンジに約１ｍＬずつ充填してＰＴＨ（１−３４）を約３０μｇ含有するプレフィルドシリンジの水溶液注射剤を製造した。
【００１７】
【比較例１】
注射用蒸留水を使用して酢酸８．７ｍＭ、酢酸ナトリウム０．８８ｍＭ／ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液にマンニトール５０ｇ及びｍ−クレゾール２．５ｇを加えて１，０００ｍＬの水溶液を作成する。この溶液１５０ｍＬにＰＴＨ（１−３４）の約４．５ｍｇを溶解してＰＴＨ水溶液を得た。次にこのＰＴＨ水溶液を濾過滅菌処理した後、アンプルに約１ｍＬずつ充填してＰＴＨ（１−３４）を約３０μｇ含有する水溶液注射剤を製造した。
【００１８】
【比較例２】
注射用蒸留水を使用してＬ−アルギニン３．７５ｇを加えて１５０ｍＬの水溶液を作成する。この水溶液に酢酸適量を滴下してｐＨ６．５に調整した２００ｍＬの水溶液を得た。この溶液１５０ｍＬにＰＴＨ（１−３４）の約２２．５ｍｇを溶解してＰＴＨ水溶液を得た。次にこのＰＴＨ水溶液を濾過滅菌した後、アンプルに約１ｍＬずつ充填してＰＴＨ（１−３４）を約１５０μｇ含有する水溶液注射剤を製造した。
【００１９】
【比較例３】
注射用蒸留水を使用して５０ｍＭ、ｐＨ４．０の酢酸ナトリウム緩衝液２００ｍＬを得た。この溶液１５０ｍＬにＰＴＨ（１−３４）の約４．５ｍｇを溶解してＰＴＨ水溶液を得た。次にこのＰＴＨ水溶液を濾過滅菌処理した後、アンプルに約１ｍＬずつ充填してＰＴＨ（１−３４）を約３０μｇ含有する、本発明の安定化剤を含まない水溶液注射剤を製造した。
〔試験方法〕 前述の実施例１〜３で得た本発明品及び、比較例１〜３の各々を、光安定性試験器及び４０℃安定性試験器に保存した後、経時的にサンプリングを行い、次の条件による高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いてＰＴＨ含量を測定した。
ＨＰＬＣ測定条件
機器名：島津１０Ａシリーズ
カラム：オクタデシルシリカ １５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）とアセトニトリルの混液
〔結果〕 実施例と比較例での光安定性試験及び４０℃安定性試験でのＨＰＬＣ残存率を表１及び表２に示した。
安定性試験器中のＨＰＬＣ残存率（％）
【００２０】
【表１】

【００２１】
【表２】

【００２２】
表１及び表２の通り、本発明の実施例１〜３の水溶液注射剤は比較例１〜３に対して、光及び熱に対する安定性が向上していることを示した。特に光安定性においては、メチオニンを安定剤として用いた実施例１、２は６０万Ｌｕｘ・ｈｒにおいて９０％以上、１２０万Ｌｕｘ・ｈｒでも８５％以上と高い残存率を示し、遮光包装や光に対する注意事項等の特別な配慮が不要となる。また、キシリトールを用いた実施例３も従来技術の比較例に対してより高い残存率を示した。一方、熱に対してもメチオニンを用いた実施例１、２はより高い残存率を示し、より長い有効期間を設定できることが示された。キシリトールを用いた実施例３も、比較例と同等以上の安定性を示した。
【００２３】
【発明の効果】
以上の通り、従前の技術を用いたＰＴＨ水溶液注射剤の場合、光及び熱安定性は不十分であったが、本発明によって全く意外にも、メチオニン及びまたはキシリトールを安定化剤として添加する事で熱及び、特に光に対して安定な水溶液注射剤を製造する事を可能とした。

Claims (9)

1. 露光下でのヒト−ＰＴＨ（１−３４）水溶液注射剤の保存方法であって、該方法は、該水溶液注射剤のｐＨを３〜５とし、且つ安定化剤としてメチオニンをヒト−ＰＴＨ（１−３４）の１重量部に対して４０〜４，０００重量部の割合で含有させることを特徴とし、但し該水溶液注射剤が６０万Ｌｕｘ・ｈｒの条件で露光された際の当該注射剤中のヒト−ＰＴＨ（１−３４）の残存率が８７％以上である、前記保存方法。
2. 前記水溶液注射剤が１２０万Ｌｕｘ・ｈｒの条件で露光された際の当該注射剤中のヒト−ＰＴＨ（１−３４）の残存率が７６％以上である、請求項１に記載の方法。
3. ヒト−ＰＴＨ（１−３４）水溶液注射剤中における前記ＰＴＨ濃度が、０．５〜５００μｇ／ｍＬである、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記ヒト−ＰＴＨ（１−３４）水溶液注射剤がプラスチック製プレフィルドジリンジに充填されていることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記ヒト−ＰＴＨ（１−３４）水溶液注射剤が環状ポリオレフィン製プレフィルドジリンジに充填されていることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記ヒト−ＰＴＨ（１−３４）水溶液注射剤がアンプルに充填されていることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記ヒト−ＰＴＨ（１−３４）水溶液注射剤のｐＨが酢酸塩緩衝液によってｐＨ３〜５に調整されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記酢酸塩緩衝液が０．１〜１００ｍＭである、請求項７に記載の方法。
9. 前記ヒト−ＰＴＨ（１−３４）水溶液注射剤中における前記ＰＴＨ濃度が、５〜３００μｇ／ｍＬである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。