CN110996988A - 稳定性优异的含有特立帕肽的液态药物组合物 - Google Patents
稳定性优异的含有特立帕肽的液态药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110996988A CN110996988A CN201880053788.9A CN201880053788A CN110996988A CN 110996988 A CN110996988 A CN 110996988A CN 201880053788 A CN201880053788 A CN 201880053788A CN 110996988 A CN110996988 A CN 110996988A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- component
- salt
- liquid pharmaceutical
- teriparatide
- pharmaceutical preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 351
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 title claims abstract description 268
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 title claims abstract description 238
- 229960005460 teriparatide Drugs 0.000 title claims abstract description 222
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 79
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 294
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 248
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 101
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 79
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 77
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 68
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 claims description 38
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 37
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 35
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 31
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 31
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 24
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 23
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 23
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 23
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 23
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 22
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 21
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 19
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 18
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 18
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 16
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 15
- BUUKFBVDKSFMHN-LKMAISLMSA-N parathar acetate Chemical compound CC(O)=O.C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 BUUKFBVDKSFMHN-LKMAISLMSA-N 0.000 claims description 15
- 229960000338 teriparatide acetate Drugs 0.000 claims description 15
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 13
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 13
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 13
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 13
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 12
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 12
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims description 12
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 12
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 12
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 12
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 12
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 12
- SNEIUMQYRCDYCH-LURJTMIESA-N N(alpha)-acetyl-L-arginine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N SNEIUMQYRCDYCH-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 11
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 11
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims description 11
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 11
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 11
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 claims description 11
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 11
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 10
- KWTQSFXGGICVPE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 9
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 9
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 8
- OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Chemical compound C1NCC=CN1 OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BVWAOXGNDVRQSO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,6-dihydro-1h-pyrimidine Chemical compound ON1CNCC=C1 BVWAOXGNDVRQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DZTHIGRZJZPRDV-UHFFFAOYSA-N N-acetyltryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims description 7
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 7
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 7
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 239000000306 component Substances 0.000 claims 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 135
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 125
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 36
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 33
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 24
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 21
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000011188 deamidation reaction Methods 0.000 description 14
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 10
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 10
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 10
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 9
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 8
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 229960002337 magnesium chloride Drugs 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 6
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 4
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- -1 specifically Chemical compound 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 3
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012865 aseptic processing Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002526 disodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000019262 disodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(carboxymethyl)-2-hydroxybutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940053641 forteo Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M monosodium citrate Chemical compound [Na+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC(O)=O HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002524 monosodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000018342 monosodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000176 photostabilization Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000012372 quality testing Methods 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- QLVDOWBJYVLGIP-UHFFFAOYSA-M sodium;methyl sulfite Chemical compound [Na+].COS([O-])=O QLVDOWBJYVLGIP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006076 specific stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 239000012856 weighed raw material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
根据本发明，作为在物性的方面优异的特立帕肽或其盐的液态药物制剂，提供了含有特立帕肽或其盐以及至少一种以上的无机盐和/或有机盐的液态药物制剂。
Description
技术领域
本发明涉及含有特立帕肽或其盐的液态药物制剂。
背景技术
PTH(甲状旁腺激素)与降钙素类、维生素D类均是参与血中钙浓度调节的激素。关于作为天然型PTH的生理活性等价物的PTH肽，已知有含有PTH肽的冻干制剂、含有PTH肽的液态制剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平5-306235号公报
专利文献2：日本特开2004-010511号公报
专利文献3：日本特开2007-186466号公报
专利文献4：日本特表2001-525372号公报
专利文献5：国际公开第2012/169435号
专利文献6：日本特表2012-522059号公报
专利文献7：日本特表2015-504087号公报
专利文献8：日本特开昭63-57527号公报
专利文献9：日本特开平2-96533号公报
专利文献10：日本特表2004-513069号公报
专利文献11：日本特开2005-213158号公报
专利文献12：国际公开第2011/139838号
专利文献13：日本特表2014-507484号公报
非专利文献
非专利文献1：Teribone(注册商标)皮下注射用56.5μg包装说明书(2015年11月修订(第6版使用中的注意事项等的修订))
非专利文献2：Forteo(注册商标)皮下注射试剂盒600μg包装说明书(2014年7月修订(第7版))
非专利文献3：Sung et al.,Journal of Biological Chemistry,(1991),Vol.266,No.5,pp.2831-2835
非专利文献4：Takai et al.,Peptide Chemistry 1979,(1980),pp.187-192
非专利文献5：Merrifield,Advances In Enzymology,(1969),Vol.32,pp.221-296
非专利文献6：Robinson et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,(2001),Vol.98,No.8,pp.4367-4372
非专利文献7：Vlasak et al.,mAbs,(2011),Vol.3,No.3,pp.253-263
非专利文献8：Tyler-Cross et al.,Journal of Biological Chemistry,(1991),Vol.266,No.33,pp.22549-22556
非专利文献9：日本药学会年会要旨集第118次年会，1998年，4,34
非专利文献10：Izutsu et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,(2006),Vol.95,No.4,pp.781-789
非专利文献11：Salgin et al.,International Journal of ElectrochemicalScience,(2012),Vol.7,pp.12404-12414
非专利文献12：Haripada et al.,Current Pharmaceutical Biotechnology,(2009),vol.10,pp.761-766
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于提供物性良好的含有特立帕肽或其盐的液态药物制剂。更具体地说，本发明的课题在于提供：1)抑制特立帕肽或其盐的脱酰胺体的生成的上述液态药物制剂；2)抑制特立帕肽或其盐的天冬氨酸残基异构体的生成的上述液态药物制剂；3)长期稳定的上述液态药物制剂；4)抑制特立帕肽或其盐的氧化体的生成的上述液态药物制剂。另外，本发明的课题在于提供：5)特立帕肽类似物、以特立帕肽类似物的存在等作为指标的检査方法、含有特立帕肽类似物的含量得以降低的高纯度的特立帕肽或其盐的液态药物制剂。
用于解决课题的手段
1)“脱酰胺体的生成抑制”
本发明的液态药物制剂的一个方式含有至少一种无机盐和/或有机盐。此外，本发明的液态药物制剂的一个方式在于其pH处于规定范围(例如3.0～5.0)。这样的液态药物制剂中，特立帕肽或其盐的脱酰胺体的生成可以得到抑制。
2)“天冬氨酸残基异构体的生成抑制”
本发明的液态药物制剂的一个方式含有至少一种无机盐和/或有机盐。另外，本发明的液态药物制剂的一个方式在于其pH处于规定范围(例如3.0～5.0)。这样的液态药物制剂中，特立帕肽或其盐的天冬氨酸残基异构体的生成可以得到抑制。
3)“长期稳定化”
本发明的液态药物制剂的一个方式在于其pH处于规定范围(例如4.0～5.0)。更具体的方式在于一种制剂，其被填充在玻璃制医疗用容器中，实质上不含有缓冲剂，其pH处于规定范围(例如4.0～5.0)。另外，更具体的方式在于一种制剂，其被填充在塑料制医疗用容器中，实质上含有缓冲剂并进一步含有D-甘露醇，其pH处于规定范围(例如4.0～5.0)。另外，本发明的液态药物制剂的一个方式含有特定的添加剂(例如α-环糊精)。这样的液态药物制剂可以长期稳定。
4)“氧化体的生成抑制”
本发明的液态药物制剂的一个方式含有规定量的蛋氨酸(例如特立帕肽或其盐与蛋氨酸的质量比为1：0.5～1.0)。这样的液态药物制剂中，特立帕肽或其盐的氧化体的生成(例如特立帕肽或其盐的自N末端起第8位的蛋氨酸残基被亚砜化而成的特立帕肽氧化体的生成)得到抑制。本发明的液态药物制剂的一个方式含有甘露醇。这样的液态药物制剂中，特立帕肽或其盐的氧化体的生成(例如特立帕肽或其盐的23位色氨酸残基的氧化体的生成)可以得到抑制。
5)“特立帕肽或其盐的类似物”
本发明的一个方式涉及：特定的特立帕肽类似物(例如脱酰胺体、Asp异构体)、该类似物含量得以降低的高品质的液态药物制剂、以该类似物的存在和/或存在量作为指标的含有特立帕肽或其盐的液态药物制剂的检査方法。
即，本发明涉及下述方案。
[1]
一种液态药物制剂，其中，该药物制剂含有成分1和成分2。
·成分1)特立帕肽或其盐。
·成分2)选自钠盐、钙盐以及镁盐中的1种以上的盐和/或选自盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐和碳酸盐中的1种以上的盐(其中，成分2为与成分1不同的成分)。
[2]
如上述[1]中所述的液态药物制剂，其pH小于5.0。
[3]
一种液态药物制剂(其中，该制剂的pH小于5.0)，其是含有成分1和成分2的液态药物制剂，其中，该药物制剂实质上含有缓冲剂(但在成分1为特立帕肽盐的情况下，由成分1脱离的盐不属于此处的缓冲剂)。
·成分1)特立帕肽或其盐。
·成分2)选自钠盐、钙盐以及镁盐中的1种以上的盐和/或选自盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐和碳酸盐中的1种以上的盐(其中，成分2为与成分1不同的成分)。
[4]
一种液态药物制剂(其中，该制剂的pH小于5.0)，其是含有成分1和成分2的液态药物制剂，其中，该药物制剂实质上不含有缓冲剂(但在成分1为特立帕肽盐的情况下，由成分1脱离的盐不属于此处的缓冲剂)。
·成分1)特立帕肽或其盐。
·成分2)选自钠盐、钙盐以及镁盐中的1种以上的盐和/或选自盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐和碳酸盐中的1种以上的盐(其中，成分2为与成分1不同的成分)。
[5]
一种液态药物制剂(其中，该制剂的pH为5.0以上)，其是含有成分1和成分2的液态药物制剂，其中，该药物制剂实质上不含有缓冲剂(但在成分1为特立帕肽盐的情况下，由成分1脱离的盐不属于此处的缓冲剂)。
·成分1)特立帕肽或其盐。
·成分2)选自钠盐、钙盐以及镁盐中的1种以上的盐和/或选自盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐和碳酸盐中的1种以上的盐(其中，成分2为与成分1不同的成分)。
[6]
如上述[1]～[5]中任一项所述的液态药物制剂，其中，成分1与成分2的质量比为1：20或20以上。
[7]
一种液态药物制剂，其是含有成分1的液态药物制剂，其中，该药物制剂的pH为3.6～4.1。
·成分1)特立帕肽或其盐。
[8]
一种液态药物制剂，其是含有成分1和成分3的液态药物制剂，其中，成分1与成分3的质量比为1：0.2～1.0。
·成分1)特立帕肽或其盐。
·成分3)蛋氨酸。
[9]
一种液态药物制剂，其含有成分1和成分4。
·成分1)特立帕肽或其盐。
·成分4)D-甘露醇。
[10]
一种液态药物制剂，其是被填充在玻璃制医疗用容器中的含有成分1的液态药物制剂，其中，该药物制剂实质上不含有缓冲剂(但在成分1为特立帕肽盐的情况下，由成分1脱离的盐不属于此处的缓冲剂)并且pH大于4.0且为5.0以下。
·成分1)特立帕肽或其盐。
[11]
一种液态药物制剂，其是被填充在塑料制医疗用容器中的含有成分1的液态药物制剂，其中，该药物制剂的pH为4.0～4.2，实质上含有缓冲剂(但在成分1为特立帕肽盐的情况下，由成分1脱离的盐不属于此处的缓冲剂)并进一步含有成分4；
·成分1)特立帕肽或其盐。
·成分4)D-甘露醇。
[12]
一种液态药物制剂，其含有成分1和成分5。
·成分1)特立帕肽或其盐。
·成分5)选自由L-脯氨酸、甜菜碱、四氢嘧啶、羟基四氢嘧啶、L-精氨酸盐酸盐、L-组氨酸、2-羟基丙基-β-环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、N-乙酰基-精氨酸、L-赖氨酸盐酸盐以及N-乙酰基-DL-色氨酸组成的组中的1种以上的成分。
[13]
如上述[12]中所述的液态药物制剂，其中，成分5为选自由α-环糊精、β-环糊精、N-乙酰基-精氨酸、L-脯氨酸、L-精氨酸盐酸盐以及L-赖氨酸盐酸盐组成的组中的1种以上的成分。
[14]
如上述[1]～[6]中所述的液态药物制剂，其中，成分2为选自氯化钠、氯化钙、氯化镁、溴化钠、乙酸钠、柠檬酸三钠和碳酸钠中的1种以上的盐。
[15]
如上述[14]中所述的液态药物制剂，其中，成分2为氯化钠和/或柠檬酸三钠。
[16]
如上述[3]或[4]中所述的液态药物制剂，其中，该药物制剂的pH为4.1以上4.6以下。
[17]
如上述[5]中所述的液态药物制剂，其中，该药物制剂的pH为5.0。
[18]
如上述[1]～[17]中任一项所述的液态药物制剂，其中，成分1为特立帕肽醋酸盐。
[19]
如上述[1]～[18]中任一项所述的液态药物制剂，其中，成分1含量以特立帕肽换算计为25～30μg。
[20]
如上述[1]～[19]中任一项所述的液态药物制剂，其中，该药物制剂用于人皮下给药用途。
[21]
一种方法，其是对包含成分1的液态药物制剂中的成分1的脱酰胺反应进行抑制的方法，其中包括以下步骤：使液态药物制剂进一步含有成分2.
·成分1)特立帕肽或其盐。
·成分2)选自钠盐、钙盐以及镁盐中的1种以上的盐和/或选自盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐和碳酸盐中的1种以上的盐(其中，成分2为与成分1不同的成分)。
[22]
如上述[21]所述的方法，其中，液态药物制剂的pH小于5.0。
[23]
一种方法，其是在pH小于5.0的条件下对包含成分1的液态药物制剂中的成分1的脱酰胺反应进行抑制的方法，其中包括以下步骤：使液态药物制剂进一步含有成分2并使其实质上含有缓冲剂(但在成分1为特立帕肽盐的情况下，由成分1脱离的盐不属于此处的缓冲剂)。
·成分1)特立帕肽或其盐。
·成分2)选自钠盐、钙盐以及镁盐中的1种以上的盐和/或选自盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐和碳酸盐中的1种以上的盐(其中，成分2为与成分1不同的成分)。
[24]
一种方法，其是在pH小于5.0的条件下对包含成分1的液态药物制剂中的成分1的脱酰胺反应进行抑制的方法，其中包括以下步骤：使液态药物制剂进一步含有成分2并使其实质上不含有缓冲剂(但在成分1为特立帕肽盐的情况下，由成分1脱离的盐不属于此处的缓冲剂)。
·成分1)特立帕肽或其盐。
·成分2)选自钠盐、钙盐以及镁盐中的1种以上的盐和/或选自盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐和碳酸盐中的1种以上的盐(其中，成分2为与成分1不同的成分)。
[25]
一种方法，其是在pH5.0以上的条件下对包含成分1的液态药物制剂中的成分1的脱酰胺反应进行抑制的方法，其中包括以下步骤：使液态药物制剂进一步含有成分2并使其实质上不含有缓冲剂(但在成分1为特立帕肽盐的情况下，由成分1脱离的盐不属于此处的缓冲剂)。
·成分1)特立帕肽或其盐。
·成分2)选自钠盐、钙盐以及镁盐中的1种以上的盐和/或选自盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐和碳酸盐中的1种以上的盐(其中，成分2为与成分1不同的成分)。
[26]
如上述[25]所述的方法，其中，脱酰胺反应的抑制为成分1的脱酰胺体的生成的抑制，该成分1的脱酰胺体是将成分1的位于自N末端起第16位的成分1中的天冬酰胺残基变化为异天冬氨酸残基而成的。
[27]
如上述[21]～[26]中任一项所述的方法，其中，成分2为选自氯化钠、氯化钙、氯化镁、溴化钠、乙酸钠、柠檬酸三钠和碳酸钠中的1种以上的盐(其中，成分2为与成分1不同的成分)。
[28]
一种方法，其是对包含成分1的液态药物制剂中的成分1的脱酰胺反应进行抑制的方法，其中，该方法以使液态药物制剂的pH为3.6～4.1为手段；
·成分1)特立帕肽或其盐。
[29]
一种方法，其是对包含成分1的液态药物制剂中的成分1的天冬氨酸残基的异构化进行抑制的方法，其中包括以下步骤：使液态药物制剂进一步含有成分2。
·成分1)特立帕肽或其盐。
·成分2)选自钠盐、钙盐以及镁盐中的1种以上的盐和/或选自盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐和碳酸盐中的1种以上的盐(其中，成分2为与成分1不同的成分)。
[30]
一种方法，其是对包含成分1的液态药物制剂中的成分1的天冬氨酸残基的异构化进行抑制的方法，其中包括以下步骤：使液态药物制剂进一步含有成分2并使其实质上含有缓冲剂(但在成分1为特立帕肽盐的情况下，由成分1脱离的盐不属于此处的缓冲剂)。
·成分1)特立帕肽或其盐。
·成分2)选自钠盐、钙盐以及镁盐中的1种以上的盐和/或选自盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐和碳酸盐中的1种以上的盐(其中，成分2为与成分1不同的成分)。
[31]
如上述[30]所述的方法，其中，天冬氨酸残基的异构化的抑制是成分1的天冬氨酸残基的异构化的抑制，该成分1的天冬氨酸残基的异构化是将成分1的位于自N末端起第30位的天冬氨酸残基变化为异天冬氨酸残基而成的。
[32]
如上述[29]～[31]中任一项所述的方法，其中，成分2为选自氯化钠、氯化钙、氯化镁、溴化钠、乙酸钠、柠檬酸三钠和碳酸钠中的1种以上的盐(其中，成分2为与成分1不同的成分)。
[33]
一种方法，其是对含有成分1的液态药物制剂中的成分1的氧化体生成进行抑制的方法，其中包括以下步骤：使液态药物制剂实质上不含有缓冲剂(但在成分1为特立帕肽盐的情况下，由成分1脱离的盐不属于此处的缓冲剂)并使液态药物制剂的pH大于4.0且为5.0以下，同时使液态药物制剂中以成分1与成分3的质量比为1：0.2～1.0的方式含有成分3，
成分1的氧化体为特立帕肽的自N末端起第8位的蛋氨酸残基被亚砜化而成的特立帕肽氧化体或其盐。
·成分1)特立帕肽或其盐。
·成分3)蛋氨酸。
[34]
一种方法，其是对含有成分1的液态药物制剂中的成分1的氧化体生成进行抑制的方法，其中包括以下步骤：使液态药物制剂含有成分4，
成分1的氧化体为下述的氧化体：其是成分1的存在于自N末端起第23位的色氨酸残基氧化而成的氧化体，其他残基与特立帕肽的相对应的残基相同。
·成分1)特立帕肽或其盐。
·成分4)D-甘露醇。
[35]
一种方法，其是对含有成分1的液态药物制剂进行保存的方法，其中包括以下步骤：将液态药物制剂填充至玻璃制医疗容器中，使液态药物制剂实质上不含有缓冲剂(但在成分1为特立帕肽盐的情况下，由成分1脱离的盐不属于此处的缓冲剂)，并且使液态药物制剂的pH大于4.0且为5.0以下。
·成分1)特立帕肽或其盐。
[36]
一种方法，其是对含有成分1的液态药物制剂进行保存的方法，其中包括以下步骤：将液态药物制剂填充至塑料制医疗容器中，使液态药物制剂实质上含有缓冲剂(但在成分1为特立帕肽盐的情况下，由成分1脱离的盐不属于此处的缓冲剂)并进一步使液态药物制剂含有成分4，并且使液态药物制剂的pH大于4.0且为5.0以下。
·成分1)特立帕肽或其盐。
·成分4)甘露醇。
[37]
一种方法，其是对含有成分1的液态药物制剂进行保存的方法，其中包括以下步骤：使液态药物制剂含有成分5。
·成分1)特立帕肽或其盐。
·成分5)选自由L-脯氨酸、甜菜碱、四氢嘧啶、羟基四氢嘧啶、L-精氨酸盐酸盐、L-组氨酸、2-羟基丙基-β-环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、N-乙酰基-精氨酸、L-赖氨酸盐酸盐、N-乙酰基-DL-色氨酸组成的组中的1种以上的成分。
[38]
如[37]所述的方法，其中，成分5为选自由α-环糊精、β-环糊精、N-乙酰基-精氨酸、L-脯氨酸、L-精氨酸盐酸盐、L-赖氨酸盐酸盐组成的组中的1种以上的成分。
[39]
一种成分1的类似物，其是成分1的存在于自N末端起第16位的天冬酰胺残基变化成异天冬氨酸残基的类似物，其他残基与特立帕肽的相对应的残基相同。
·成分1)特立帕肽或其盐。
[40]
一种成分1的类似物，其是成分1的存在于自N末端起第16位的天冬酰胺残基变化成天冬氨酸残基的类似物，其他残基与特立帕肽的相对应的残基相同。
·成分1)特立帕肽或其盐。
[41]
一种成分1的类似物，其是成分1的存在于自N末端起第30位的天冬氨酸残基变化成异天冬氨酸残基的类似物，其他残基与特立帕肽的相对应的残基相同。
·成分1)特立帕肽或其盐。
[42]
一种成分1的类似物，其是成分1的存在于自N末端起第10位的天冬酰胺残基变化成天冬氨酸残基或异天冬氨酸残基的类似物，且是成分1的存在于自N末端起第30位的天冬氨酸残基变化成异天冬氨酸残基的类似物，其他残基与特立帕肽的相对应的残基相同。
·成分1)特立帕肽或其盐。
[43]
一种含有成分1的液态药物制剂的品质检査方法，其包括对上述[39]～[42]中任一项所述的类似物进行检测和/或定量的工序。
·成分1)特立帕肽或其盐。
[44]
一种抑制方法，其是通过对含有成分1的液态药物注射制剂进行遮光来抑制该制剂中生成氧化体的方法，其中，氧化体为特立帕肽的自N末端起第18位的蛋氨酸残基被亚砜化而成的特立帕肽氧化体或其盐。
·成分1)特立帕肽或其盐。
发明的效果
根据本发明，可提供物性优异的含有特立帕肽或其盐的液态药物制剂。
具体实施方式
以下根据具体实施方式详细地说明本发明。但本发明并不受以下实施方式的束缚，可以在不脱离本发明主旨的范围内以任意方式实施。
1.液态药物制剂：
本发明中，作为一个方式，提供一种液态药物制剂，其含有成分1)特立帕肽或其盐、以及成分2)至少一种以上的无机盐和/或有机盐。
本发明中，作为一个方式，提供一种液态药物制剂，其含有成分1)特立帕肽或其盐，其pH处于规定范围(例如3.0～5.0)。
下面列举出根据这些方式的本发明更优选的具体方式。
1)一种液态药物制剂，其含有成分1)特立帕肽或其盐、以及成分2)至少一种以上的无机盐和/或有机盐，进一步实质上含有缓冲剂，其pH小于5.0。
2)一种液态药物制剂，其含有成分1)特立帕肽或其盐、以及成分2)至少一种以上的无机盐和/或有机盐，实质上不含有缓冲剂，pH小于5.0。
3)一种液态药物制剂，其含有成分1)特立帕肽或其盐、以及成分2)至少一种以上的无机盐和/或有机盐，实质上不含有缓冲剂，pH为5.0以上。
4)如上所述的液态药物制剂，其中，成分1与成分2的质量比为1：20或20以上。
5)如上所述的液态药物制剂，其含有成分1)特立帕肽或其盐，其pH为3.6～4.1。
6)如上所述的液态药物制剂，其含有成分1)特立帕肽或其盐，其pH为4.0～5.0，被填充在玻璃制医疗用容器中，实质上不含有缓冲剂。
7)如上所述的液态药物制剂，其含有成分1)特立帕肽或其盐，其pH为4.0～5.0，被填充在塑料制医疗用容器中，实质上含有缓冲剂。
本发明中，作为一个方式，含有成分1)特立帕肽或其盐，含有特定的添加剂。
下面列举出根据这些方式的本发明更优选的具体方式。
1)一种液态药物制剂，其含有成分1)特立帕肽或其盐、以及成分3)蛋氨酸，成分1：成分3为1：0.2～1.0。
2)一种液态药物制剂，其含有成分1)特立帕肽或其盐、以及成分4)D-甘露醇。
3)一种液态药物制剂，其含有成分1)特立帕肽或其盐、以及成分5)选自由L-脯氨酸、甜菜碱、四氢嘧啶、羟基四氢嘧啶、L-精氨酸盐酸盐、L-组氨酸、2-羟基丙基-β-环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、N-乙酰基-精氨酸、L-赖氨酸盐酸盐、N-乙酰基-DL-色氨酸组成的组中的1种以上的成分。
以下对本发明进行具体说明。
(1)液态药物制剂：
本发明的液态药物制剂只要是含有后述的特立帕肽或其盐(成分1)的液态的药物制剂，对其形态就没有特别限定。作为示例，可以举出口服给药用制剂(内服剂)或非口服给药用制剂，优选非口服给药用制剂。作为非口服给药用制剂的示例，可以举出外用剂等局部给药用制剂、注射剂等全身给药用制剂，优选全身给药用制剂，特别优选注射剂。另外，作为全身给药的具体给药途径，可以举出静脉内给药、肌肉内给药、皮内给药、皮下给药等，优选皮下给药。即，作为本发明的液态药物制剂，可优选例示出皮下给药用液态药物制剂或注射用液态药物制剂，可最优选例示出皮下注射用液态药物制剂。
本发明中，液态药物制剂中的“药物”是指用于对哺乳动物(人、猴、大鼠等)进行任意疾病的预防/治疗/诊断的药剂。
本发明的液态药物制剂中使用的溶剂没有特别限定，可以为水性溶剂，也可以为非水性溶剂，优选水性溶剂。即，本发明的液态药物制剂优选为水性药物制剂。本发明的液态药物制剂为皮下给药用液态药物制剂、注射用液态药物制剂、或者皮下给药用的注射用液态药物制剂，特别优选本发明的液态药物制剂为水性药物制剂，例如可利用注射用水或生理盐水等进行制备。水性溶剂也可以在不脱离本发明的主旨的范围含有后述的至少一种以上的无机盐和/或有机盐(成分2)、缓冲剂、添加剂(成分3～6)等各种成分。
(2)特立帕肽或其盐(成分1)：
本发明中，人PTH(1-34)是作为人甲状旁腺激素的人PTH(1-84)的氨基酸序列中的由从N末端侧看的第1位到第34位的氨基酸残基构成的部分氨基酸序列所表示的肽。
本发明中，特立帕肽是指游离体的人PTH(1-34)。特立帕肽也可以为盐的形态。
本发明中，作为特立帕肽的盐，可以举出由特立帕肽以及1种或2种以上的挥发性有机酸形成的任意的盐。作为挥发性有机酸，可例示出三氟乙酸、甲酸、乙酸等。关于游离体的特立帕肽与挥发性有机酸形成盐时的两者的比例，只要可形成该盐就没有特别限定。其中，作为挥发性有机酸，优选乙酸。即，作为本发明中的特立帕肽的盐，可优选例示出特立帕肽醋酸盐。
由于特立帕肽或其盐(成分1)为肽，因此其具有等电点(pI)。关于pI的测定，可利用本身公知的方法(例如使用HPLC、电泳等的方法)来实施。通常已知特立帕肽或其盐(成分1)的pI为8.3～8.4。
本发明的液态药物制剂中含有的特立帕肽或其盐(成分1)的量没有特别限定，可适宜地例示出以下的量。即，作为下限，优选为10μg以上，更优选为20μg以上、25μg以上、27μg以上、进而为28μg以上。另外，作为上限，优选为100μg以下，更优选为50μg以下、40μg以下、35μg以下、30μg以下、进而为29μg以下。其中，作为特立帕肽，成分1的含量优选为28.2μg或29.2μg。或者，成分1的含量以特立帕肽换算计还可以为56.5μg。所使用的特立帕肽为醋酸盐的情况下，可例示出加上乙酸量后的量，为特立帕肽五醋酸盐的情况下，以特立帕肽醋酸盐计，优选成分1的含量为30.3μg或31.3μg。或者，成分1的含量以特立帕肽醋酸盐计也可以为60.6μg。
本发明的液态药物制剂中含有的特立帕肽或其盐(成分1)每1次给药的给药量没有特别限定，可适宜地例示出以下给药量。即，作为下限更优选为25μg以上、27μg以上、进而为28μg以上。另外，作为上限更优选为35μg以下、30μg以下、进而为29μg以下。其中，成分1每1次给药的给药量以特立帕肽计可优选例示出28.2μg。在所使用的特立帕肽为醋酸盐的情况下，可例示出加上乙酸量后的量，为特立帕肽五醋酸盐的情况下，以特立帕肽醋酸盐计，成分1每1次给药的含量优选为30.3μg。
本发明的液态药物制剂中含有的特立帕肽或其盐(成分1)的浓度没有特别限定，可适宜地例示出以下的浓度。即，作为特立帕肽，作为下限优选为50μg/mL以上，更优选为70μg/mL以上、100μg/mL以上、大于100μg/mL、110μg/mL以上、进而为120μg/mL以上。另外，作为上限优选为500μg/mL以下，更优选为250μg/mL以下、小于250μg/mL、200μg/mL以下、180μg/mL以下、进而为160μg/mL以下。其中，可最优选例示出141μg/mL。
本发明的液态药物制剂中含有的特立帕肽或其盐(成分1)可以通过本身公知的方法(例如非专利文献3～5等中记载的方法)来制造。
本发明的“特立帕肽或其盐(成分1)”为特立帕肽盐的情况下，本发明的液态药物制剂中的特立帕肽盐解离而生成的盐不被视作本发明的缓冲剂。进而，该盐也不被视作本发明的“至少一种以上的无机盐和/或有机盐(成分2)”。
(3)至少一种以上的无机盐和/或有机盐(成分2)：
本发明的液态药物制剂中优选包含至少一种以上的无机盐和/或有机盐。这样的液态药物制剂中，优选地使成分1的脱酰胺和天冬氨酸残基异构化均得到抑制。
本发明中，无机盐是指无机酸与碱结合而形成的盐。作为无机盐，可例示出盐酸盐、氢溴酸盐、亚硫酸氢酸盐，具体地说，作为无机盐，可例示出氯化钠、氯化钾、氯化铵、氯化钙、氯化镁、氯化铝、溴化钠、亚硫酸氢钠，可最优选例示出氯化钠、氯化钙、氯化镁、溴化钠。
本发明中，有机盐是指有机酸与碱结合而形成的盐。作为有机盐，可以举出醋酸盐、柠檬酸盐和碳酸盐，具体地说，可优选例示出乙酸钠、柠檬酸钠(柠檬酸一钠、柠檬酸二钠以及柠檬酸三钠)、碳酸钠。
作为本发明中的无机盐和有机盐，可优选例示出钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、镁盐以及铝盐。
本发明中的有机盐和无机盐可以为无水物，也可以为水合物。例如，氯化镁通常以六水合物形式市售，可以将其直接作为本发明中的无机盐使用，或者也可以将经脱水处理得到的无水氯化镁作为无机盐使用。
本申请说明书中，“氯化镁水合物”和“乙酸钠水合物”分别是指“氯化镁六水合物”和“乙酸钠三水合物”。
本发明中，至少一种以上的无机盐和/或有机盐是指至少一种以上的无机盐、至少一种以上的无机盐和至少一种以上的有机盐、或者至少一种以上的有机盐。
作为至少一种以上的无机盐和/或有机盐，可以优选举出选自钠盐、钙盐以及镁盐中的1种以上的盐、或者选自盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐和碳酸盐中的1种以上的盐，可更优选例示出钠盐和/或柠檬酸盐。更具体地说，可进一步优选举出选自氯化钠、氯化钙、氯化镁、溴化钠、乙酸钠、柠檬酸三钠和碳酸钠中的1种以上的盐。
例如，在非专利文献8中公开了，小肽的天冬酰胺残基的脱酰胺反应不会受到反应液的离子强度的影响(摘要)，并且氯化钠向反应液中的添加不会抑制脱酰胺反应(表III)。另外，在非专利文献9所引用的文献中还报告了由氯化钠添加所致的离子强度增加会加快脱酰胺反应(McKerrow and Robinson,1971；Scotchler and Robinson,1974；22553页左栏)。
另一方面，本发明中，通过向液态药物制剂中添加1种以上的无机盐和/或有机盐，液态药物制剂中的特立帕肽或其盐(成分1)的脱酰胺体的生成可以得到抑制。另外，本发明中，通过向液态药物制剂中添加1种以上的无机盐和/或有机盐，液态药物制剂中的特立帕肽或其盐(成分1)的天冬氨酸残基异构体的生成可以得到抑制。
本发明的液态药物制剂中含有至少一种以上的无机盐和/或有机盐的情况下，对其浓度没有特别限定，作为下限优选为250μg/mL以上、500μg/mL以上、1mg/mL以上、或者2mg/mL以上，更优选为3mg/mL以上，其中进一步优选为5.5mg/mL以上。另一方面，作为上限优选为250mg/mL以下、100mg/mL以下或者25mg/mL以下，其中更优选为11mg/mL以下。
本发明的液态药物制剂中含有至少一种以上的无机盐和/或有机盐(成分2)的情况下，其相对于特立帕肽或其盐(成分1)的质量比(成分1：成分2的质量比)没有特别限定，作为下限例如优选为1：5以上，更优选为1：10以上、1：15以上，其中进一步优选为1：20以上，最优选为1：35以上。另一方面，作为上限例如优选为1：500以下，更优选为1：300以下，最优选为1：80以下。在液态药物制剂中含有1：20或其以上的该盐时，可同时显著抑制成分1的脱酰胺和成分1的天冬氨酸残基的异构化。
本发明中的“至少一种以上的无机盐和/或有机盐(成分2)”与后述的缓冲剂的成分可以为相同成分，也可以为不同成分。
(4)缓冲剂：
本发明的缓冲剂只要可使水溶液的pH稳定且为在医药领域中通常使用的物质就没有特别限定。作为本发明的缓冲剂，例如可以举出乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、硼酸、磷酸、碳酸及其盐。更具体地说，可例示出乙酸和乙酸钠、柠檬酸和柠檬酸三钠、碳酸氢钠和碳酸钠、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。这样的缓冲剂可以包含在本发明的液态药物制剂中。
本发明的实质上包含缓冲剂、进而包含至少一种无机盐和/或有机盐的液态药物制剂中，制剂中的特立帕肽或其盐(成分1)的脱酰胺体的生成和成分1的天冬氨酸残基异构体的生成均可得到抑制。
本发明的液态药物制剂可以为实质上不包含缓冲剂的液态药物制剂，其中优选实质上不包含乙酸缓冲剂的液态药物制剂。
此处，缓冲剂“实质上”不包含是指，所含有的缓冲剂不能抑制下述经时性的pH变动时不视作含有缓冲剂，该经时性的pH变动例如是由特立帕肽或其盐(成分1)或其他添加物的分解、加入到未进行硫处理等碱应对方案的玻璃容器中后的碱溶出等、药液成分或其反应物、填充有药液的容器或从容器溶出到药液中的成分、以及保存时的外部环境对药液所带来的各种影响等所引起的。
作为可视作在液态药物制剂中“实质上”不包含缓冲剂的示例，可以举出在液态药物制剂中包含极微量的缓冲剂的情况。该量可以根据所选择的缓冲剂而不同，例如即使在液态药物制剂中包含1mM以下、优选0.5mM以下、进一步优选0.1mM以下的浓度的缓冲剂，也可视作液态药物制剂中“实质上”不包含缓冲剂。
作为可视作在液态药物制剂中“实质上”不包含缓冲剂的其他示例，可以举出：在pH为特定范围或特定值的本发明的液态药物制剂的方式中，所含有的缓冲剂在该范围或值的下限和上限分别±1的范围中至少不具有缓冲能力的情况。例如，在下述情况下可视作本发明的液态药物制剂中“实质上”不包含缓冲剂：在pH为4～5的本发明的液态药物制剂的方式中含有在pH为3～6的范围中至少不具有缓冲能力的缓冲剂的情况；在pH为4.6的本发明的液态药物制剂的方式中含有在pH为3.6～5.6的范围中至少不具有缓冲能力的缓冲剂的情况。
作为可视作在液态药物制剂中“实质上”不包含缓冲剂的其他示例，可以举出：在pH为特定范围或特定值的本发明的液态药物制剂的方式中，液态药物制剂中包含缓冲剂的pKa±1不包含在该pH范围或值中或者不与该pH范围或值重复的缓冲剂。例如，由于乙酸缓冲剂的pKa(实际上为乙酸的pKa)为4.76，因此其±1为3.76～5.76，在显示出小于3.76或大于5.76的pH的液态药物制剂中即使包含乙酸缓冲剂，也视作在液态药物制剂中“实质上”不包含乙酸缓冲剂。
另外，由于磷酸为多元酸且具有3种pKa(2.12、7.21、12.32)，因此H3PO4与NaH2PO4、NaH2PO4与Na2HPO4、Na2HPO4与Na3PO4的各组合在各自的pH范围具有缓冲作用，但在未特别明示该组合的情况下，即使在下述的液态药物制剂中包含磷酸缓冲剂，也视作在液态药物制剂中“实质上”不包含磷酸缓冲剂，该液态药物制剂的pH针对上述3个pKa中的任一pKa均不包含在该pKa±1所确定的pH的范围或不与该pH的范围重复。
需要说明的是，本发明的液态药物制剂中包含某一弱酸(例如乙酸)的共轭碱(例如乙酸钠)但在上述制剂中不包含该弱酸(例如乙酸)的情况下，该共轭碱不被视作本发明的缓冲剂。但是，该共轭碱相当于上述本发明的“至少一种以上的无机盐和/或有机盐(成分2)”的情况下，则为本发明的“至少一种以上的无机盐和/或有机盐(成分2)”。
(5)添加剂(成分3～6)：
也可以使本发明的液态药物制剂中含有各种添加物。作为添加物，例如可以举出增溶剂、稳定剂、等渗剂、pH调节剂、防腐剂(保存剂)等。
作为本发明的增溶剂，可例示出丙二醇、二丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、聚氧化乙烯氢化蓖麻油、硬脂酸聚烃氧40酯、聚维酮、聚山梨醇酯80等。
作为本发明的等渗剂，可例示出D-甘露醇、山梨糖醇、葡萄糖、甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾等。
作为本发明的pH调节剂，可例示出稀盐酸、硫酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、三乙醇胺等。
作为本发明的防腐剂(保存剂)，可例示出对氧基苯甲酸甲酯、对氧基苯甲酸乙酯、对氧基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、苯酚、甲酚、山梨酸、苯甲醇等。
作为本发明的稳定剂，可例示出甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、蔗糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、乳糖、蛋氨酸、组氨酸、右旋糖苷40、甲基纤维素、明胶、亚硫酸钠、甲基亚硫酸钠、L-脯氨酸、甜菜碱、四氢嘧啶、羟基四氢嘧啶、L-精氨酸或其盐酸盐、L-组氨酸或其盐酸盐、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精、L-赖氨酸或其盐酸盐、N-乙酰基-DL-色氨酸等。作为稳定剂，可优选例示出L-脯氨酸、L-精氨酸或其盐酸盐、α-环糊精、β-环糊精、L-赖氨酸或其盐酸盐、甘露醇和蛋氨酸，可最优选例示出α-环糊精、β-环糊精、D-甘露醇和L-蛋氨酸。
本发明的稳定剂的含量没有特别限定，其含量优选为本发明的液态药物制剂中含有的特立帕肽或其盐(成分1)的含量的0.1～1000倍的程度(质量比)。
(5-1)蛋氨酸(成分3)：
可以使本发明的液态药物制剂中含有蛋氨酸。
向本发明的液态药物制剂中添加蛋氨酸时，其含量优选为特立帕肽或其盐(成分1)的含量的0.1倍(质量比)以上，更优选为0.3倍以上、0.5倍以上、或0.7倍以上。关于蛋氨酸添加量的上限，在可溶解于本发明的液态药物制中的范围内没有特别限定，例如可分别优选例示出10.0倍以下、或5.0倍以下，可更优选例示出2.0倍以下，可最优选例示出1.0倍以下。作为蛋氨酸相对于本发明的液态药物制剂的添加量，可优选例示出0.5～1.0倍的程度(相对于特立帕肽或盐的质量比)。
使本发明的液态药物制剂含有蛋氨酸时，特立帕肽或其盐(成分1)的类似物的生成(例如特立帕肽或其盐中的蛋氨酸残基的氧化体的生成)可以得到抑制。
(5-2)D-甘露醇(成分4)：
可以使本发明的液态药物制剂中含有D-甘露醇。
D-甘露醇的含量没有特别限制，其含量优选为特立帕肽或其盐(成分1)的含量的10～1000倍的程度(质量比)。
使本发明的液态药物制剂含有D-甘露醇时，特立帕肽或其盐(成分1)的类似物的生成(例如特立帕肽或其盐中的23位色氨酸残基的氧化体的生成)可以得到抑制。
(5-3)特定的添加剂(成分5)：
在本发明的液态药物制剂中可以包含选自由L-脯氨酸、甜菜碱、四氢嘧啶、羟基四氢嘧啶、L-精氨酸或其盐酸盐、L-组氨酸或其盐酸盐、2-羟基丙基-β-环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、L-赖氨酸或其盐酸盐、N-乙酰基-DL-色氨酸以及N-乙酰基-精氨酸组成的组中的1种以上的成分(成分5)。作为成分5，优选为选自由α-环糊精、β-环糊精、N-乙酰基-精氨酸、L-赖氨酸或其盐酸盐、L-脯氨酸以及L-精氨酸或其盐酸盐组成的组中的1种以上的成分。这样的液态药物制剂可以长期地稳定。
使液态药物制剂含有成分5的情况下，优选在液态药物制剂中包含缓冲剂，例如优选包含乙酸缓冲剂。另外，使液态药物制剂中含有这些添加剂的情况下，液态药物制剂的pH没有特别限定，也可以为后述的适宜的范围。
(6)pH：
本发明中的液态药物制剂的pH没有特别限定。
本发明的液态药物制剂的pH可适宜地例示出以下pH。即，可以为中性或酸性(pH为8.0以下)，作为下限，例如优选为3.0以上、3.6以上、3.8以上、4.0以上、大于4.0、4.1以上、4.2以上、或4.4以上。另外，作为上限，例如优选为7.0以下、小于7.0、6.0以下、5.0以下、小于5.0、4.9以下、4.8以下、或4.6以下。其中优选为5.0以下，进而优选为3.0以上且小于5.0、3.6以上4.1以下、4.0以上且小于5.0、或者4.2以上且小于5.0，其中可最优选例示出4.5～4.7的范围。
将PTH或(特立帕肽等的)PTH片段制成水溶液制剂的情况下，由于其保存稳定性差，因此现有技术中进行的是将其制成冻干制剂、或者使用多元醇、间甲酚等特定的稳定剂或防腐剂制成水溶液制剂。另外，由于肽、蛋白质通常在水溶液中不稳定，因此在将其制成液态药物制剂时，通常在制剂中添加缓冲剂来减小pH变动(参照非专利文献2、专利文献4等)。
另一方面，根据本发明的优选方式，在含有特立帕肽或其盐(成分1)的液态药物制剂中，通过将其pH的范围规定在上述的合适范围，能够制成即使上述制剂中实质上不含有缓冲剂也显示出长期稳定性的液态药物制剂。需要说明的是，如下文所述，作为填充本发明的液态药物制剂的容器使用特定的容器时，能够进一步提高稳定性。
本发明的液态药物制剂的pH可以通过本身公知的方法、例如使用缓冲剂或pH调节剂进行调整。
(7)液态药物制剂的制法：
本发明的液态药物制剂可以通过本身公知的各种制法进行制造。通常，适当地选择构成本发明的液态药物制剂的上述各种成分并与适当的溶剂混合使其溶解即可。
将本发明的液态药物制剂以皮下给药用液态药物制剂、注射用液态药物制剂、或者皮下给药用的注射用液态药物制剂的形式制造的情况下，优选制成水性液态药物制剂。水性液态药物制剂的情况下，优选在给药前进行无菌处理。作为无菌处理采用无菌操作法的情况下，将所称量的各原料溶解在注射用水等中，对溶解液进行过滤灭菌，由此可以制造出液态药物制剂。注射用水通常被理解为适合于发热性物质(内毒素)试验的灭菌纯净水，通过蒸馏法制造的注射用水有时也被称为注射用蒸馏水。
可以将该注射用液态药物制剂进一步填充、密封在进行了清洗、灭菌处理的容器中，经过检査、包装等步骤，制造出填充注射用液态药物制剂而成的注射剂。此处，作为容器，例如可例示出安瓿、小瓶、预充式注射器、袋等。容器的材质没有特别限定，可以举出玻璃、塑料。从强度、处理容易性、安全性等方面出发，可优选例示出塑料作为容器的材质。
(8)冷冻干燥：
本发明的液态药物制剂也可以包含由冻干制剂重新构成的液态药物制剂的方式。另外，本发明的液态药物制剂也可以不是由冻干制剂重新构成的液态药物制剂。以往已知将含有特立帕肽或其盐的冻干制剂在使用时被溶解在生理盐水等中而制成液态药物制剂，但本发明的液态药物制剂可以为这样的冻干制剂的再溶解品(用时制备品)，也可以为不经历这样的冻干制剂的制剂(预先制成液体制剂的制剂)。
2.抑制成分1的脱酰胺的方法：
脱酰胺是指以不利用酶的方式除去对象有机化合物中的酰胺的反应。蛋白质或肽(以下有时也称为蛋白质等)中也可能包含天冬酰胺残基、谷氨酰胺残基，任一残基在侧链上均具有酰胺，除去该酰胺的反应也包括在脱酰胺中(非专利文献6)。蛋白质等药物制剂中的蛋白质等的分解及其后续的活性的降低可能在医药品产业中带来重要课题。
蛋白质等的一级～四级结构各不相同。并且还已知脱酰胺反应依赖于作为其对象的各蛋白质等的一次～四级结构(非专利文献6)。
非专利文献8中公开了，小肽的天冬酰胺残基的脱酰胺反应不会受到反应液的离子强度的影响(摘要)，并且氯化钠向反应液中的添加不会抑制脱酰胺反应(表III)。另外，在非专利文献8所引用的文献中还报告了由氯化钠添加所致的离子强度增加会加快脱酰胺反应(McKerrow and Robinson,1971；Scotchler and Robinson,1974；22553页左栏)。另一方面，本发明中，通过向液态药物制剂中添加氯化钠等1种以上的无机盐和/或有机盐(成分2)，液态药物制剂中的特立帕肽醋酸盐的脱酰胺反应可得到显著抑制。
特立帕肽或其盐(成分1)的脱酰胺包括特立帕肽或其盐所呈现出的全部生物化学性的脱酰胺反应。本发明中的脱酰胺可以为除去特立帕肽或其盐的氨基酸序列中的自N末端起第10、16、33位的天冬酰胺残基和29位的谷氨酰胺残基中至少1个残基的侧链上的酰胺官能团的反应。关于特立帕肽的一级结构，作为靠近天冬酰胺残基的C末端侧的氨基酸残基，有赖氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸。
天冬酰胺残基的侧链中的脱酰胺是指该天冬酰胺残基与相邻的残基所形成的肽键的氮与该天冬酰胺残基的侧链上的酰胺发生反应，经过琥珀酰亚胺中间体而变化为天冬氨酸残基或异天冬氨酸残基的反应。谷氨酰胺残基的侧链上的脱酰胺也与天冬酰胺残基的侧链上的脱酰胺相同。
作为成分1的脱酰胺，例如可优选例示出下述反应：成分1的自N末端起第16位的天冬酰胺残基变化为天冬氨酸残基的脱酰胺反应；成分1的自N末端起第16位的天冬酰胺残基变化为异天冬氨酸残基的脱酰胺反应。
特立帕肽或其盐的脱酰胺的抑制例如可使用基于LC/MS/MS(液相色谱/串联质谱)的公知技术进行检测和定量。
适于抑制成分1的脱酰胺的、成分1与成分2的质量比没有特别限定，如上所述，作为下限例如优选为1：5以上，更优选为1：10以上、1：15以上，其中进一步优选为1：20以上，最优选为1：35以上。另一方面，作为上限例如优选为1：500以下，更优选为1：300以下，最优选为1：80以下。在液态药物制剂中含有1：20或其以上的成分2时，可显著抑制成分1的脱酰胺反应。
为了抑制成分1的脱酰胺，尽管可以向液态药物制剂中添加成分2，但也优选优化液态药物制剂的pH。作为适于抑制成分1的脱酰胺的pH，可例示出上述的优选pH范围。进一步优选向液态药物制剂中添加成分2并同时优化pH。
为了抑制成分1的脱酰胺，例如pH优选为4.6以下，更优选为4.4以下、或4.1以下。下限没有特别限定，例如优选为3.0以上，更优选为3.4或3.6以上。例如，通过使pH为3.6～4.1，即使在液态药物制剂中不添加成分2，也可显著抑制脱酰胺。
为了抑制成分1的脱酰胺，在液态药物制剂中可以实质上含有缓冲剂，也可以不含有缓冲剂。其中，在液态药物制剂中添加成分2的情况下，优选使其进一步实质上含有缓冲剂。特别是在液态药物制剂的pH小于5.0时，优选向液态药物制剂中添加成分2的同时实质上含有缓冲剂。
作为本发明中的1个方式，也可以使液态药物制剂的pH小于5.0、向液态药物制剂中添加成分2，并且使液态药物制剂中实质上不含有缓冲剂。在这样的方式中，例如可提高由成分2引起的反应的特异性(例如抑制对于成分1的自N末端起第30位的天冬氨酸残基变化为异天冬氨酸残基的异构化反应的影响、并且抑制成分1的脱酰胺反应等)。
作为本发明中的1个方式，也可以使液态药物制剂的pH为5.0以上、向液态药物制剂中添加成分2却使液态药物制剂实质上不含有缓冲剂。在这样的方式中，例如可提高由成分2引起的反应的特异性。此处，作为反应的特异性，例如可以举出抑制对于成分1的异构化反应的影响、并且抑制成分1的脱酰胺反应等特异性。此外，若着眼于抑制成分1的脱酰胺反应这一点，则还可以优选例示出例如抑制对于成分1的自N末端起第16位的天冬酰胺残基变化为天冬氨酸的脱酰胺反应的影响、并且抑制成分1的自N末端起第16位的天冬酰胺残基变化为异天冬氨酸的脱酰胺反应的特异性。
本方法在保存本发明的液态药物制剂时特别有利，特别可用于在室温下或冷蔵下保存3个月或3个月以上的期间时维持其品质的目的等。
3.抑制成分1的天冬氨酸残基的异构化的方法：
特立帕肽或其盐(成分1)的天冬氨酸残基的异构化可以为下述反应：在特立帕肽或其盐的氨基酸序列中，自N末端起第30位的天冬氨酸残基变化为异天冬氨酸残基。从天冬氨酸残基向异天冬氨酸残基的结构变化是本领域技术人员可以理解的(非专利文献8等)，可以使用公知技术对该反应进行检测和定量。
适于抑制成分1的天冬氨酸残基的异构化的、成分1与成分2的质量比(以下适宜记为(成分1)：(成分2)之比)没有特别限定，如上所述，作为下限例如优选为1：5以上，更优选为1：10以上、1：15以上，其中进一步优选为1：20以上，最优选为1：35以上。另一方面，作为上限例如优选为1：500以下，更优选为1：300以下，最优选为1：80以下。在液态药物制剂中含有1：20或其以上的成分2时，可显著抑制成分1的天冬氨酸残基的异构化反应。
为了抑制成分1的天冬氨酸残基的异构化，可以向液态药物制剂中添加成分2，但也优选优化液态药物制剂的pH。作为适于抑制成分1的天冬氨酸残基的异构化的pH，可例示出上述的优选pH范围。进一步优选向液态药物制剂中添加成分2的同时优化pH。
为了抑制成分1的天冬氨酸残基的异构化，例如使pH优选为4.6以下，更优选为4.4以下、或4.1以下。下限没有特别限定，例如优选为3.0以上，更优选为3.4或3.6以上。例如通过使pH为3.6～4.1，即使不向液态药物制剂中添加成分2，也可显著抑制天冬氨酸残基的异构化。
为了抑制成分1的天冬氨酸残基的异构化，可以使液态药物制剂实质上含有缓冲剂，也可以不含有缓冲剂。其中，在液态药物制剂中添加成分2的情况下，优选使其进一步实质上含有缓冲剂。特别是在液态药物制剂的pH小于5.0时，优选向液态药物制剂中添加成分2的同时使其进一步实质上含有缓冲剂。其中，在以抑制将成分1的自N末端起第30位的天冬氨酸残基变化为异天冬氨酸残基的异构化反应为目的的情况下且pH小于5.0时，非常优选向液态药物制剂中添加成分2的同时使其进一步实质上含有缓冲剂。
本方法在保存本发明的液态药物制剂时特别有利，特别可用于在室温下或冷蔵下保存3个月或3个月以上的期间时维持其品质的目的等。
4.保存方法：
在将PTH制成水溶液制剂的情况下，其保存稳定性差，避免该问题是很重要的(专利文献2)。另外，蛋白质等药物制剂中的蛋白质等的分解及其后续的活性的降低可能在医药品产业中带来重要课题。
为了提高本发明的液态药物制剂的保存稳定性，优选对于在液态药物制剂的保存过程中产生或增加的成分1的各种类似物进行抑制。例如，优选抑制本发明的液态药物制剂的保存时的成分1的脱酰胺体、成分1的切断体、成分1的天冬氨酸残基的异构体、成分1的氧化体等成分1的类似物的产生或增加。因此，为了提高本发明的液态药物制剂的保存稳定性，优选谋求成分2～5中的至少1成分的添加、pH的优化、保存温度/湿度的管理之类的手段。
其中，为了提高本发明的液态药物制剂的保存稳定性，优选对其pH进行优化。例如，可以使其pH为中性或酸性(pH为8.0以下)，作为下限，例如优选为3.0以上、3.6以上、3.8以上、4.0以上、大于4.0、4.1以上、4.2以上、或4.4以上。另外，作为上限，例如优选为7.0以下、小于7.0、6.0以下、5.0以下、小于5.0、4.9以下、4.8以下、或4.6以下。作为合适的范围，例如可以使其为3.0以上5.0以下、或4.0以上5.0以下。
在保存时容纳液态药物制剂的容器没有特别限制，优选填充在玻璃制医疗容器(玻璃制安瓿、玻璃制小瓶、玻璃制注射器等)或塑料制医疗容器(塑料制安瓿、塑料制小瓶、塑料制注射器等)中进行保存。
为了提高本发明的液态药物制剂的保存稳定性，液态药物制剂可以实质上含有缓冲剂，也可以实质上不含有缓冲剂。将本发明的液态药物制剂填充在玻璃制医疗容器中的情况下，优选使液态药物制剂实质上不含有缓冲剂。另一方面，将本发明的液态药物制剂填充在塑料制医疗容器中的情况下，优选使液态药物制剂实质上含有缓冲剂。在这些保存方法的方式中，优选使本发明的液态药物制剂开始保存时的pH为4.0以上且5.0以下。
为了提高本发明的液态药物制剂的保存稳定性，优选向制剂中添加成分2～5中的至少1种成分，其中优选至少使本发明的液态药物制剂中含有成分5。
使本发明的液态药物制剂含有成分5的情况下，本发明的液态药物制剂保存开始时的pH没有特别限定，例如优选为4.0以上且5.2以下。使本发明的液态药物制剂含有成分5的情况下，优选使其实质上含有本发明的液态药物制剂的缓冲剂，更优选使其实质上含有乙酸缓冲剂。
使本发明的液态药物制剂含有成分5的情况下，成分5的添加量没有特别限定，优选使成分1：成分5的质量比为1：1～2000。
作为本发明的液态药物制剂的保存稳定性的指标，例如可以举出成分1含量或成分1类似物总量，可以通过对保存一定期间后的成分1含量(例如可以为相对于保存开始时的成分1含量的相对量)或成分1类似物总量进行测定/定量等，对本发明的液态药物制剂的保存稳定性进行评价。本发明的液态药物制剂中的特立帕肽或其盐(成分1)的类似物总量、成分1量可以通过例如使用基于LC/MS/MS(液相色谱/串联质谱)的公知技术进行检测和定量。
5.抑制成分1的氧化体的生成的方法：
在向特立帕肽水溶液中添加蛋氨酸时可将特立帕肽稳定化，填充至经放射线灭菌的树脂制预充式注射器中的特立帕肽水溶液可利用该溶液中包含的蛋氨酸进行稳定化，这些技术是已知的(专利文献2～3)。
在对于本发明的液态药物制剂中的特立帕肽或其盐(成分1)的氧化体生成进行抑制的方法中，成分1的氧化体是指各种种类的成分1氧化体中的至少一种以上的氧化体，例如可优选例示出8氧化体、18氧化体、8-18氧化体以及23氧化体。
此处，8氧化体是指特立帕肽或其盐(成分1)的自N末端起第8位的蛋氨酸残基被亚砜化而成的氧化体，18氧化体是指成分1的自N末端起第18位的蛋氨酸残基被亚砜化而成的氧化体，8-18氧化体是指成分1的自N末端起第8位和18位的蛋氨酸残基均被亚砜化而成的氧化体。
此处，23氧化体是指特立帕肽或其盐(成分1)的自N末端起第23位的色氨酸残基被氧化而成的氧化体。
更具体地说，作为23氧化体，可优选例示出专利文献5中记载的类似物9’～11’中的任一者。需要说明的是，专利文献5中记载的类似物9’是指特立帕肽的23位色氨酸所对应的残基为下述(a)残基、其他结构与原来的特立帕肽相同的特立帕肽类似物(人PTH(1-34)-Trp23[二氧化])。类似物10’是指特立帕肽的23位色氨酸所对应的残基为下述(c)-1或下述(c)-2所表示的残基、其他结构与原来的特立帕肽相同的特立帕肽类似物(人PTH(1-34)-Trp23[一氧化])。类似物11’是指特立帕肽的23位色氨酸所对应的残基为下述(b)残基、其他结构与原来的特立帕肽相同的特立帕肽类似物(人PTH(1-34)-Trp23[二氧化-甲酸脱离])。
[化1]
[化2]
[化3]
关于本发明的液态药物制剂中的成分1的氧化体生成的抑制，例如可以为本发明的液态药物制剂的制造时制剂中的成分1的氧化体生成的抑制，也可以为本发明的液态药物制剂的运输时/保存时制剂中的成分1的氧化体生成的抑制。
为了抑制本发明的液态药物制剂中的成分1的氧化体生成，优选向制剂中添加蛋氨酸(成分3)和/或甘露醇(成分4)。
本发明的液态药物制剂中，在以抑制8氧化体、18氧化体以及8-18氧化体中的至少一种以上的氧化体的生成为目的的情况下，优选使制剂含有成分3。成分3含量没有特别限定，优选成分1：成分3的质量比为1：0.5或其以上。成分3的添加量的上限没有特别限定，可以优选为成分1的100倍以下、50倍以下、10倍以下、或5倍以下，优选为1倍以内。即，优选使液态药物制剂按照成分1：成分3的质量比为1：0.2～1.0的方式含有成分1和成分3。
为了提高对于本发明的液态药物制剂中的成分1的氧化体生成的抑制，优选对其pH进行优化。例如，可以使其pH为中性或酸性(pH为8.0以下)，作为下限，例如优选为3.0以上、3.6以上、3.8以上、4.0以上、大于4.0、4.1以上、4.2以上、或4.4以上。另外，作为上限，例如优选为7.0以下、小于7.0、6.0以下、5.0以下、小于5.0、4.9以下、4.8以下、或4.6以下。
为了提高对本发明的液态药物制剂中的成分1的氧化体生成的抑制，制剂中可以实质上含有缓冲剂，也可以不含有缓冲剂。为了提高对本发明的液态药物制剂中的成分1的氧化体生成的抑制，优选实质上不含有缓冲剂。
在对本发明的类似物生成进行抑制的方法中，特立帕肽或其盐(成分1)的氧化体量可以使用例如基于LC/MS/MS(液相色谱/串联质谱)的公知技术进行检测和定量。
本方法在保存本发明的液态药物制剂时特别有利，特别可用于在室温下或冷蔵下保存3个月或3个月以上的期间时维持其品质的目的等。
6.成分1的类似物、以类似物为指标的检査法、降低了类似物量的制剂：
在将PTH制成水溶液制剂的情况下，其保存稳定性差，避免该问题是很重要的(专利文献2)。因此，提供一种对含有特立帕肽或其盐(成分1)的液态药物制剂的品质进行管理的新方法是有用的。
作为本发明的一个方式，提供一种含有成分1的液态药物制剂的检査方法(例如品质检査方法)，其包括对于以下的类似物(1)～(4)、进而对于他们中的至少任意1种类似物的存在进行检测或定量的工序。
(1)脱酰胺体(N16→iso-D16)：
脱酰胺体(N16→iso-D16)是指特立帕肽的存在于自N末端起第16位的天冬酰胺残基变化成异天冬氨酸残基、其他残基与特立帕肽的相对应的残基相同的脱酰胺体。
[化4]
(2)脱酰胺体(N16→D16)：
脱酰胺体(N16→D16)是指特立帕肽的存在于自N末端起第16位的天冬酰胺残基变化成天冬氨酸残基、其他残基与特立帕肽的相对应的残基相同的脱酰胺体。
(3)Asp异构体(D30→iso-D30)：
Asp异构体(D30→iso-D30)是指特立帕肽的存在于自N末端起第30位的天冬氨酸残基变化成异天冬氨酸残基、其他残基与特立帕肽的相对应的残基相同的异构体。
(4)脱酰胺体(N10)-Asp异构体(D30→iso-D30)：
脱酰胺体(N10)-Asp异构体(D30→iso-D30)是指特立帕肽的存在于自N末端起第10位的天冬酰胺残基脱酰而生成的脱酰胺体，其结果使其为该残基变化为天冬氨酸残基或异天冬氨酸残基而成的脱酰胺体、且为特立帕肽的存在于自N末端起第30位的天冬氨酸残基变化为异天冬氨酸残基而成的天冬氨酸残基异构体。
类似物例如可以使用基于LC/MS/MS(液相色谱/串联质谱)的公知技术进行检测或定量。本方法和本类似物例如在用于对含有成分1的液态药物制剂的品质进行管理中是有用的。
作为本发明的一个方式，提供一种含有成分1的液态药物制剂，其中，上述类似物(1)～(4)中的至少任意1种类似物的含量得到了降低。各类似物的含量没有特别限定，以设特立帕肽及其类似物的总质量为100时的比例(％)计，优选为5％以下、4％以下、3％以下、或2％以下，更优选为1％以下。
7.光稳定化方法：
需要遮光保存的医疗用医药品至少存在数千个品种的程度，为了进行药物制剂的适当管理，优选在充分光稳定的条件下进行保存。
通常，肽在被暴露于光线下时可能会发生分解或聚集(非专利文献12)。另外还公开了对于光和热稳定的PTH水溶液(专利文献2)。
本发明的液态药物制剂通过被遮光、例如通过以包装在箱中的状态进行保存，可提高其光稳定性。此处，包装中所用的箱的材质、结构、形状没有特别限定，箱可以为将包装单个液态药物制剂或将多个液态药物制剂统一包装的医药品单件包装箱，也可以为包装单个或多个医药品单件包装箱的原包装瓦楞纸箱。
医药品单件包装箱可以为防止医药品的破损等或杂质的混入等、并且内包有包装说明书的纸张制造的箱。优选其开封部设有接缝孔、拉链等。医药品单件包装箱的纸张质地可以为瓦楞板纸，也可以为纸张。
作为应对医药品的破损等或杂质的混入等的一环，可以对液态药物制剂实施气泡包装或枕形包装，之后包装在医药品单件包装箱中。另外，气泡包装、枕形包装的材质没有特别限定，作为一例，可以举出塑料材料。
原包装瓦楞纸箱的材质、结构、形状等没有特别限定，例如可以为A楞型(A/F)、B楞型(B/F)、或者双楞型(AB/F)。表面衬纸例如可以为C5、K5、K6或者K7，中芯可以为S120或者S160。也可以使用增强中芯(P160等)来代替中芯。表面衬纸可以为单面(单面瓦楞板纸)、也可以为双面(双面瓦楞板纸)。作为原包装瓦楞纸箱，可优选例示出A楞型(K6×S120×K6)。
在本发明的光稳定化方法或光稳定状态下的保存方法中，优选使液态药物制剂中含有蛋氨酸，进一步优选含有氯化钠、甘露醇。在两方法中，光稳定性可以以液态药物制剂保存后所含有的成分1的类似物、特别是8氧化体和/或18氧化体生成量作为指标进行测定。即，可以以这些氧化体的生成抑制作为指标，测定光稳定化的程度。液态药物制剂优选为填充在塑料制或玻璃制的小瓶或预充式注射器中的制剂。
实施例
以下举出实施例更详细地说明本发明。但本发明并不受以下实施例的束缚，可以在不脱离本发明的主旨的范围内以任意的方式实施。
需要说明的是，在以下的实施例中，“配方”和“配方制剂”有时也被描述为与本发明的“液态药物制剂”相当的用语。
实施例1(液态药物制剂的制备)：
(1)供于脱酰胺体和天冬氨酸残基异构体的生成抑制试验的液态药物制剂的制备：
(1-1)制造1：
按照下述表1制备配方1～11。
各配方的具体制备方法如下。首先，将表中的“添加剂”栏中记载的各添加剂溶液与注射用水一起混合，向该混合液中添加1mL的特立帕肽醋酸盐溶液(以特立帕肽计为2820μg/mL)，制备约19mL的药液a。进而对于该药液a添加表中的“pH调节剂”栏中记载的pH调节剂，由此调整为表中的“pH”栏中记载的pH，制备出20mL的各配方。
对各配方进行过滤灭菌处理后，在塑料制注射器中各填充0.2mL，由此制造出填充有各配方的塑料制注射器(配方制剂)，供于脱酰胺体的生成抑制试验。
各配方的组成如表中的“最终含量”栏中记载。
[表1-1]
表1
[表1-2]
表1(续)
(1-2)制造2：
按照下述表2制备对照配方12～对照配方17。
各配方的具体制备方法如下。首先，将包含表中的“添加剂”栏中记载的各添加剂溶液的溶解液与特立帕肽醋酸盐(以特立帕肽计为28.2mg)的溶解液的溶解物混合，制备总量175mL的药液a。其后，对于药液a添加表中的“pH调节剂”栏中记载的pH调节剂，由此调整为表中的“pH”栏中记载的pH，制备总量200mL的各配方。
对各配方进行过滤灭菌处理后，在塑料制注射器中各填充0.2mL，由此制造出填充有各配方的塑料制注射器(配方制剂)，供于脱酰胺体的生成抑制试验。
各配方的组成如表中的“最终含量”栏中记载。
[表2]
表2
(1-3)制造3：
按照下述表3制备配方18～配方29。
各配方的具体制备方法如下。首先，将表中的“添加剂”栏中记载的各添加剂溶液/添加剂与注射用水一起混合，向该混合液中添加1mL的特立帕肽醋酸盐溶液(以特立帕肽计为2820μg/mL)，制备约19mL的药液a。进而对于该药液a添加表中的“pH调节剂”栏中记载的pH调节剂，由此调整为表中的“pH”栏中记载的pH，制备20mL的各配方。
对各配方进行过滤灭菌处理后，在塑料制注射器中各填充0.2mL，由此制造出填充有各配方的塑料制注射器(配方制剂)，供于脱酰胺体的生成抑制试验。
各配方的组成如表中的“最终含量”栏中记载。
[表3-1]
表3
[表3-2]
表3(续)
(2)供于蛋氨酸的效果试验的液态药物制剂的制备：
按照下述表4制备配方30～32。
各配方的具体制备方法如下。首先，将表中的“添加剂”栏中记载的各添加剂和特立帕肽醋酸盐(以特立帕肽计为141mg)与注射用水一起混合，确认溶解后，使用注射用水制备总量980g的药液a。其后对于药液a添加盐酸，由此调整为表中的“pH”栏中记载的pH，之后使用注射用水制备总量1000g的配方。
对各配方进行过滤灭菌处理后，在塑料制注射器中各填充0.2mL，由此制造出填充有各配方的塑料制注射器(配方制剂)，供于蛋氨酸的效果试验。
各配方的组成如表中的“最终含量”栏中记载。
[表4]
表4
(3)供于填充容器相关的稳定性试验的液态药物制剂的制备：
按照下述表5制备配方33～40。
配方的各具体制备方法如下。首先，将表中的“添加剂”栏中记载的各添加剂与注射用水一起混合，制备总量3000mL的溶液a。在1600mL的溶液a中溶解特立帕肽醋酸盐(以特立帕肽计为282mg)来制备药液a。之后，对于药液a添加稀释的盐酸，由此调整为表中的“pH”栏中记载的pH，之后使用上述的溶液a制备总量2000mL的配方。
对各配方进行过滤灭菌处理后，在2mL的安瓿中各填充2mL，制造填充有各配方的安瓿(配方安瓿制剂)，供于填充容器相关的稳定性试验中。另外，对各配方进行过滤灭菌处理后，在塑料制注射器中各填充0.2mL，制造填充有各配方的塑料制注射器(配方注射器制剂)，供于填充容器相关的稳定性试验中。
各配方的组成如表中的“最终含量”栏中记载。
[表5]
表5
(4)供于对照比较相关的稳定性试验的液态药物制剂的制备：
按照下述表6制备配方41和配方42。
各配方的具体制备方法如下。首先，将表中的“添加剂”栏中记载的各添加剂溶液/添加剂与注射用水一起混合，向该混合液中添加表中的“特立帕肽添加量”栏中记载的包含特立帕肽醋酸盐的溶液(以特立帕肽计为2820μg/mL)，制备约19mL的药液a。由于药液a的pH为表中的“pH”栏中记载的pH，因此不利用pH调节剂进行pH调整，进一步对于该药液a实施定容，制备20mL的各配方。
对各配方进行过滤灭菌处理后，在塑料制注射器中各填充0.2mL，由此制造出填充有各配方的塑料制注射器(配方制剂)，供于对照比较相关的稳定性试验。
[表6]
表6
(5)供于添加剂评价相关的稳定性试验的液态药物制剂的制备：
按照下述表7制备配方43～配方59。
各配方的具体制备方法如下。首先，将表中的“添加剂”栏中记载的各添加剂溶液/添加剂与注射用水一起混合，向该混合液中添加1mL的特立帕肽醋酸盐溶液(以特立帕肽计为2820μg/mL)，制备约19mL的药液a。进一步对于该药液a添加表中的“pH调节剂”栏中记载的pH调节剂，由此调整为表中的“pH”栏中记载的pH，制备出20mL的各配方。
对各配方进行过滤灭菌处理后，在玻璃小瓶中各填充0.4mL，由此制造填充有各配方的配方制剂，供于添加剂评价相关的稳定性试验中。
各配方的组成如表中的“最终含量”栏中记载。需要说明的是，表中的“pH调节剂”栏中记载为“无”的情况下，不进行基于pH调节剂的pH调整，仅进行定容来调整为“pH”栏中记载的pH。
[表7-1]
表7
[表7-2]
表7(续)
[表7-3]
表7(续)
进一步根据下述表8制备配方60和配方61。
各配方的具体制备方法如下。称量表中的“添加物”栏记载的特立帕肽量后，利用表中的“溶剂”栏记载的溶剂进行溶解，定容为表中的“定容”栏记载的容量，由此制备出各配方。
其后，对各配方进行过滤灭菌处理后，在玻璃小瓶中各填充0.4mL，由此制造出填充有各配方的配方制剂，供于添加剂评价相关的稳定性试验中。
[表8]
表8
| 配方 | 添加物 | 溶剂 | 定容 | 特立帕肽最终含量 |
| 配方60 | 特立帕肽：0.28mg | 注射用水 | 20mL | 141μg/mL |
| 配方61 | 特立帕肽：5.64mg | 50％DMSO | 20mL | 282μg/mL |
(6)对照液态药物制剂的制备：
按照下述表9制备配方62。
配方的各具体制备方法如下。首先，将表中的“添加剂”栏中记载的各添加剂与注射用水一起混合，制备总量3000g的溶液a。在2480g的溶液a中溶解特立帕肽醋酸盐(以特立帕肽计为352.5mg)，使用溶液a使总量为2500g，制备配方62。
将配方62过滤灭菌后，在塑料制注射器中各填充0.2mL，将填充有配方62的注射器用作配方62制剂。
[表9]
表9
实施例2(脱酰胺体和天冬氨酸残基异构体的生成抑制试验)：
(1)试验方法：
使用上述的“供于脱酰胺体和天冬氨酸残基异构体的生成抑制试验的液态药物制剂”中制备的配方1～29制剂实施脱酰胺体和天冬氨酸残基异构体的生成抑制试验。
具体地说，将各配方制剂保存在25℃/60％RH的稳定性试验器中后，经时性地进行采样，利用高效液相色谱测定稳定性，针对所生成的杂质进行分析。
(2)试验结果：
将试验结果记载于下述表10～14中。表中的数值表示将配方中包含的特立帕肽及其类似物的总量设为100时的比例(％)。
表中的“脱酰胺体(N16→iso-D16)”是指特立帕肽的存在于自N末端起第16位的天冬酰胺残基脱酰胺而生成的脱酰胺体，其结果使其为该残基变化成异天冬氨酸残基的脱酰胺体。
表中的“脱酰胺体(N16→D16)”是指特立帕肽的存在于自N末端起第16位的天冬酰胺残基脱酰胺而生成的脱酰胺体，其结果使其为该残基变化成天冬氨酸残基的脱酰胺体。
表中的“Asp异构体(D30→iso-D30)”是指特立帕肽的存在于自N末端起第30位的天冬氨酸残基变化为异天冬氨酸残基而成的天冬氨酸残基异构体。
另外，在以下的记载中，“脱酰胺体(N10)-Asp异构体(D30→iso-D30)”是指特立帕肽的存在于自N末端起第10位的天冬酰胺残基脱酰胺而生成的脱酰胺体，其结果使其为该残基变化为天冬氨酸残基或异天冬氨酸残基而成的脱酰胺体、且为特立帕肽的存在于自N末端起第30位的天冬氨酸残基变化为异天冬氨酸残基而成的天冬氨酸残基异构体。
表中的“脱酰胺体”是指脱酰胺体(N10)-Asp异构体(D30→iso-D30)、脱酰胺体(N16→iso-D16)以及脱酰胺体(N16→D16)的总称(即脱酰胺体的表中数值意味着上述3个化合物的总量)。表中的“Asp异构体”是指脱酰胺体(N10)-Asp异构体(D30→iso-D30)和Asp异构体(D30→iso-D30)的总称(即Asp异构体的表中数值意味着上述2个化合物的总量)。
[表10-1]
表10
[表10-2]
表10(续)
[表10-3]
表10(续)
[表11-1]
表11
[表11-2]
表11(续)
[表11-3]
表11(续)
[表12-1]
表12
[表12-2]
表12(续)
[表12-3]
表12(续)
[表13-1]
表13
[表13-2]
表13(续)
[表13-3]
表13(续)
[表14-1]
表14
[表14-2]
表14(续)
[表14-3]
表14(续)
[表14-4]
表14(续)
实施例3(蛋氨酸的效果试验)：
(1)试验方法：
使用上述的“供于蛋氨酸的效果试验的液态药物制剂”中制备的配方30～32制剂，实施蛋氨酸的效果试验。
具体地说，将各配方制剂保存于5℃的稳定性试验器中后，第6个月进行采样，利用高效液相色谱测定稳定性。
(2)试验结果：
将试验结果记载于下述表15和16。
表中的“类似物量”表示将配方中包含的特立帕肽及其类似物的总量设为100时的比例(％)。其中，表中的“相对于开始时的含量”表示将保存前的特立帕肽量设为100时在第6个月残留的特立帕肽量的比例(％)。
表中的“8氧化体”是指特立帕肽的自N末端起第8位的蛋氨酸残基被亚砜化而成的特立帕肽氧化体，表中的“18氧化体”是指特立帕肽的自N末端起第18位的蛋氨酸残基被亚砜化而成的特立帕肽氧化体。
[表15]
表15
[表16]
表16
实施例4(填充容器相关的稳定性试验)：
(1)试验方法：
使用上述的“供于填充容器相关的稳定性试验的液态药物制剂”中制备的配方33～40安瓿制剂以及上述的“供于填充容器相关的稳定性试验的液态药物制剂”中制备的配方33～40注射器制剂，实施稳定性试验。
具体地说，将各配方制剂保存在25℃/60％RH的稳定性试验器中后，在第3个月进行采样，利用高效液相色谱测定稳定性。
(2)试验结果：
将试验结果记载于以下的表17和表18中。
表中的“相对于开始时的含量”表示将保存前的特立帕肽量设为100时在第3个月所残留的特立帕肽量的比例(％)。表中的“类似物总量”表示将第3个月所存在的(特立帕肽量和类似物总量)设为100时第3个月所存在的类似物总量的比例(％)。
[表17]
表17：玻璃安瓶制剂的稳定性
| 配方 | 相对于开始时的含量 | 类似物总量 |
| 配方33 | 94.0 | 7.2 |
| 配方34 | 92.2 | 7.4 |
| 配方35 | 93.7 | 7.0 |
| 配方36 | 94.0 | 7.0 |
| 配方37 | 93.3 | 7.0 |
| 配方38 | 93.7 | 7.0 |
| 配方39 | 93.3 | 6.7 |
| 配方40 | 93.9 | 7.1 |
[表18]
表18：塑料注射器制剂的稳定性
| 配方 | 相对于开始时的含量 | 类似物总量 |
| 配方33 | 92.1 | 8.0 |
| 配方34 | 90.0 | 8.3 |
| 配方35 | 90.4 | 10.5 |
| 配方36 | 92.1 | 7.4 |
| 配方37 | 91.8 | 7.5 |
| 配方38 | 90.6 | 8.0 |
| 配方39 | 87.3 | 7.3 |
| 配方40 | 90.0 | 8.1 |
实施例5(对照比较相关的稳定性试验)：
(1)试验方法：
使用上述的“供于对照比较相关的稳定性试验的液态药物制剂”中制备的配方41～42制剂以及上述的“供于填充容器相关的稳定性试验的液态药物制剂”中制备的配方38注射器制剂，实施稳定性试验。
具体地说，将各配方在25℃/60％RH的稳定性试验器中保存后，在第1、3个月进行采样，利用高效液相色谱测定稳定性。
(2)试验结果：
将试验结果记载于下述表19中。
表中的“相对于开始时的含量(3个月保存后)”是指将保存前的特立帕肽量设为100时在第3个月所残留的特立帕肽量的比例(％)。表中的“类似物总量(3个月保存后)”表示将第3个月所存在的(特立帕肽量和类似物总量)设为100时第3个月所存在的类似物总量的比例(％)。
[表19]
表19：塑料注射器制剂的稳定性
实施例6(特定类似物抑制相关的稳定性试验)：
(1)试验方法：
使用上述的“供于填充容器相关的稳定性试验的液态药物制剂的制备”中制备的配方33、38制剂以及上述的“对照液态药物制剂的制备”中制备的配方62制剂来实施特定类似物抑制相关的稳定性试验。
具体地说，将各配方制剂在5℃的稳定性试验器中保存后，经时地进行采样，利用高效液相色谱测定稳定性。高效液相色谱的条件如下。
(1)检测器：紫外吸光光度计(测定波长：214nm)
(2)柱：在内径4.6mm、长度150mm的不锈钢管中填充3.5μm的液相色谱法用十八烷基甲硅烷基化二氧化硅凝胶(Agilent Technologies公司制造的Zorbax 300SB-C18、或者等同品)
(3)柱温度：40℃附近的一定温度
(4)流动相
流动相A：将无水硫酸钠28.4g溶于水900mL中，加入磷酸调整为pH2.3之后，加入水制成1000mL。向该溶液900mL中加入乙腈100mL。
流动相B：将无水硫酸钠28.4g溶于水900mL中，加入磷酸调整为pH2.3之后，加入水制成1000mL。向该溶液500mL中加入乙腈500mL。
(5)流动相的送液
按照下述表20改变流动相A和流动相B的混合比例来进行浓度梯度控制。
[表20]
表20：浓度梯度控制
(6)流量：每分钟1.0mL
(7)检测时间：试样溶液注入后45分钟。但在溶剂峰之后。
(2)试验结果：
将各配方的相对保持时间0.72的类似物的量示于下述表21。
表中的“开始时含量”表示将保存前的(特立帕肽量和类似物总量)设为100时所存在的相对保持时间0.72的类似物量的比例(％)。表中的“3个月含量”表示将第3个月所存在的(特立帕肽量和类似物总量)设为100时第3个月所存在的相对保持时间0.72的类似物量的比例(％)。
[表21]
表21：相对保持时间0.72的类似物的量
| 配方 | 开始时含量 | 3个月含量 |
| 配方33 | 0.07 | 0.27 |
| 配方38 | 0.00 | 0.02 |
| 配方62 | 0.03 | 0.03 |
相对保持时间0.72的类似物的结构不明确。不过据发明人考察，上述的高效液相色谱的条件(1)～(7)与专利文献5的[0087]～[0089]中记载的条件实质上相同，因此其为专利文献5所述的类似物9’～11’(相对保持时间0.69～0.74；参见专利文献5的表3)中的任一者或其混合物的可能性高。
[化5]
[化6]
[化7]
需要说明的是，专利文献5记载的类似物9’是指特立帕肽的23位色氨酸所对应的残基为上述(a)残基、其他结构与原来的特立帕肽相同的特立帕肽类似物(人PTH(1-34)-Trp23[二氧化])。类似物10’是指特立帕肽的23位色氨酸所对应的残基为上述(c)-1或上述(c)-2所表示的残基、其他结构与原来的特立帕肽相同的特立帕肽类似物(人PTH(1-34)-Trp23[一氧化])。类似物11’是指特立帕肽的23位色氨酸所对应的残基为上述(b)残基、其他结构与原来的特立帕肽相同的特立帕肽类似物(人PTH(1-34)-Trp23[二氧化-甲酸脱离])。
实施例7(添加剂评价相关的稳定性试验)：
(1)试验方法：
使用上述的“供于添加剂评价相关的稳定性试验的液态药物制剂的制备”中制备的配方43～61实施添加剂评价相关的稳定性试验。
具体地说，将各配方制剂在25℃/60％RH的稳定性试验器中保存后，在第1个月和第3个月进行采样，利用高效液相色谱测定稳定性。
(2)试验结果：
将试验结果示于下述表22。
表中的“-”是指未进行测定的情况。
表中的“开始时含量”表示将保存前的(特立帕肽量和类似物总量)设为100时所存在的类似物总量的比例(％)。表中的“1个月含量”表示将第1个月所存在的(特立帕肽量和类似物总量)设为100时第1个月所存在的类似物总量的比例(％)。表中的“3个月含量”表示将第3个月所存在的(特立帕肽量和类似物总量)设为100时第3个月所存在的类似物总量的比例(％)。
[表22]
表22
实施例8(光稳定性试验)：
(1)试验方法：
将上述的“供于填充容器相关的稳定性试验的液态药物制剂”中制备的配方38注射器制剂或利用纸箱等包装的该制剂供至市售的光稳定性试验装置中，以D65灯作为光源(照度：2500lx)，在5℃±3℃的条件下，作为满足120万l·hr以上且200w·h/m2的期间进行20天曝光、或者作为满足60万lx·hr以上的期间进行10天曝光。曝光后进行采样，利用高效液相色谱测定制剂中的类似物总量以及8氧化体和18氧化体。此处，关于利用纸箱等包装的该制剂，将注射器制剂装入器具中，将该器具进一步进行气泡包装，内包在单件包装箱中。
(2)试验结果：
将测定结果示于下述表中。测定时期栏中的各数值表示将保存前的(特立帕肽量和类似物总量)设为100时该氧化体量的比例(％)。
[表23]
表23
工业实用性
本发明的液态药物制剂在物性和药物动力学的方面优异。本发明的各方法(脱酰胺反应抑制方法、保存方法以及类似物生成抑制方法)也是突破性的主药控制方法。本发明在医药品产业中非常有用。
Claims (44)
1.一种液态药物制剂，其中，该药物制剂含有成分1和成分2，
·成分1)特立帕肽或其盐，
·成分2)选自钠盐、钙盐以及镁盐中的1种以上的盐和/或选自盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐和碳酸盐中的1种以上的盐，其中的成分2为与成分1不同的成分。
2.如权利要求1所述的液态药物制剂，其中，该药物制剂的pH小于5.0。
3.一种液态药物制剂，其是含有成分1和成分2的液态药物制剂，其中，该药物制剂实质上含有缓冲剂且pH小于5.0，但在成分1为特立帕肽盐的情况下，由成分1脱离的盐不属于此处的缓冲剂，
·成分1)特立帕肽或其盐，
·成分2)选自钠盐、钙盐以及镁盐中的1种以上的盐和/或选自盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐和碳酸盐中的1种以上的盐，其中的成分2为与成分1不同的成分。
4.一种液态药物制剂，其是含有成分1和成分2的液态药物制剂，其中，该药物制剂实质上不含有缓冲剂且pH小于5.0，但在成分1为特立帕肽盐的情况下，由成分1脱离的盐不属于此处的缓冲剂，
·成分1)特立帕肽或其盐，
·成分2)选自钠盐、钙盐以及镁盐中的1种以上的盐和/或选自盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐和碳酸盐中的1种以上的盐，其中的成分2为与成分1不同的成分。
5.一种液态药物制剂，其是含有成分1和成分2的液态药物制剂，其中，该药物制剂实质上不含有缓冲剂且pH为5.0以上，但在成分1为特立帕肽盐的情况下，由成分1脱离的盐不属于此处的缓冲剂，
·成分1)特立帕肽或其盐，
·成分2)选自钠盐、钙盐以及镁盐中的1种以上的盐和/或选自盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐和碳酸盐中的1种以上的盐，其中的成分2为与成分1不同的成分。
6.如权利要求1～5中任一项所述的液态药物制剂，其中，成分1与成分2的质量比为1:20或20以上。
7.一种液态药物制剂，其是含有成分1的液态药物制剂，其中，该药物制剂的pH为3.6～4.1，
·成分1)特立帕肽或其盐。
8.一种液态药物制剂，其是含有成分1和成分3的液态药物制剂，其中，成分1与成分3的质量比为1:0.2～1.0，
·成分1)特立帕肽或其盐，
·成分3)蛋氨酸。
9.一种液态药物制剂，其含有成分1和成分4，
·成分1)特立帕肽或其盐，
·成分4)D-甘露醇。
10.一种液态药物制剂，其是被填充在玻璃制医疗用容器中的含有成分1的液态药物制剂，其中，该药物制剂实质上不含有缓冲剂并且pH大于4.0且为5.0以下，但在成分1为特立帕肽盐的情况下，由成分1脱离的盐不属于此处的缓冲剂，
·成分1)特立帕肽或其盐。
11.一种液态药物制剂，其是被填充在塑料制医疗用容器中的含有成分1的液态药物制剂，其中，该药物制剂的pH为4.0～4.2，实质上含有缓冲剂并进一步含有成分4，但在成分1为特立帕肽盐的情况下，由成分1脱离的盐不属于此处的缓冲剂，
·成分1)特立帕肽或其盐，
·成分4)D-甘露醇。
12.一种液态药物制剂，其含有成分1和成分5，
·成分1)特立帕肽或其盐，
·成分5)选自由L-脯氨酸、甜菜碱、四氢嘧啶、羟基四氢嘧啶、L-精氨酸盐酸盐、L-组氨酸、2-羟基丙基-β-环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、N-乙酰基-精氨酸、L-赖氨酸盐酸盐以及N-乙酰基-DL-色氨酸组成的组中的1种以上的成分。
13.如权利要求12所述的液态药物制剂，其中，成分5为选自由α-环糊精、β-环糊精、N-乙酰基-精氨酸、L-脯氨酸、L-精氨酸盐酸盐以及L-赖氨酸盐酸盐组成的组中的1种以上的成分。
14.如权利要求1～6所述的液态药物制剂，其中，成分2为选自氯化钠、氯化钙、氯化镁、溴化钠、乙酸钠、柠檬酸三钠和碳酸钠中的1种以上的盐。
15.如权利要求14所述的液态药物制剂，其中，成分2为氯化钠和/或柠檬酸三钠。
16.如权利要求3或4所述的液态药物制剂，其中，该药物制剂的pH为4.1以上4.6以下。
17.如权利要求5所述的液态药物制剂，其中，该药物制剂的pH为5.0。
18.如权利要求1～17中任一项所述的液态药物制剂，其中，成分1为特立帕肽醋酸盐。
19.如权利要求1～18中任一项所述的液态药物制剂，其中，成分1含量以特立帕肽换算计为25μg～30μg。
20.如权利要求1～19中任一项所述的液态药物制剂，其中，该药物制剂用于人皮下给药用途。
21.一种方法，其是对包含成分1的液态药物制剂中的成分1的脱酰胺反应进行抑制的方法，其中包括以下步骤：使液态药物制剂进一步含有成分2，
·成分1)特立帕肽或其盐，
·成分2)选自钠盐、钙盐以及镁盐中的1种以上的盐和/或选自盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐和碳酸盐中的1种以上的盐，其中的成分2为与成分1不同的成分。
22.如权利要求21所述的方法，其中，液态药物制剂的pH小于5.0。
23.一种方法，其是在pH小于5.0的条件下对包含成分1的液态药物制剂中的成分1的脱酰胺反应进行抑制的方法，其中包括以下步骤：使液态药物制剂进一步含有成分2并使其实质上含有缓冲剂，但在成分1为特立帕肽盐的情况下，由成分1脱离的盐不属于此处的缓冲剂，
·成分1)特立帕肽或其盐，
·成分2)选自钠盐、钙盐以及镁盐中的1种以上的盐和/或选自盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐和碳酸盐中的1种以上的盐，其中的成分2为与成分1不同的成分。
24.一种方法，其是在pH小于5.0的条件下对包含成分1的液态药物制剂中的成分1的脱酰胺反应进行抑制的方法，其中包括以下步骤：使液态药物制剂进一步含有成分2并使其实质上不含有缓冲剂，但在成分1为特立帕肽盐的情况下，由成分1脱离的盐不属于此处的缓冲剂，
·成分1)特立帕肽或其盐，
·成分2)选自钠盐、钙盐以及镁盐中的1种以上的盐和/或选自盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐和碳酸盐中的1种以上的盐，其中的成分2为与成分1不同的成分。
25.一种方法，其是在pH5.0以上的条件下对包含成分1的液态药物制剂中的成分1的脱酰胺反应进行抑制的方法，其中包括以下步骤：使液态药物制剂进一步含有成分2并使其实质上不含有缓冲剂，但在成分1为特立帕肽盐的情况下，由成分1脱离的盐不属于此处的缓冲剂，
·成分1)特立帕肽或其盐，
·成分2)选自钠盐、钙盐以及镁盐中的1种以上的盐和/或选自盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐和碳酸盐中的1种以上的盐，其中的成分2为与成分1不同的成分。
26.如权利要求25所述的方法，其中，脱酰胺反应的抑制为成分1的脱酰胺体的生成的抑制，该成分1的脱酰胺体是将成分1的位于自N末端起第16位的天冬酰胺残基变化为异天冬氨酸残基而成的。
27.如权利要求21～26中任一项所述的方法，其中，成分2为选自氯化钠、氯化钙、氯化镁、溴化钠、乙酸钠、柠檬酸三钠和碳酸钠中的1种以上的盐，其中的成分2为与成分1不同的成分。
28.一种方法，其是对包含成分1的液态药物制剂中的成分1的脱酰胺反应进行抑制的方法，其中，该方法以使液态药物制剂的pH为3.6～4.1为手段，
·成分1)特立帕肽或其盐。
29.一种方法，其是对包含成分1的液态药物制剂中的成分1的天冬氨酸残基的异构化进行抑制的方法，其中包括以下步骤：使液态药物制剂进一步含有成分2，
·成分1)特立帕肽或其盐，
·成分2)选自钠盐、钙盐以及镁盐中的1种以上的盐和/或选自盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐和碳酸盐中的1种以上的盐，其中的成分2为与成分1不同的成分。
30.一种方法，其是对包含成分1的液态药物制剂中的成分1的天冬氨酸残基的异构化进行抑制的方法，其中包括以下步骤：使液态药物制剂进一步含有成分2并使其实质上含有缓冲剂，但在成分1为特立帕肽盐的情况下，由成分1脱离的盐不属于此处的缓冲剂，
·成分1)特立帕肽或其盐，
·成分2)选自钠盐、钙盐以及镁盐中的1种以上的盐和/或选自盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐和碳酸盐中的1种以上的盐，其中的成分2为与成分1不同的成分。
31.如权利要求30所述的方法，其中，天冬氨酸残基的异构化的抑制是成分1的天冬氨酸残基的异构化的抑制，该成分1的天冬氨酸残基的异构化是将成分1的位于自N末端起第30位的天冬氨酸残基变化为异天冬氨酸残基而成的。
32.如权利要求29～31中任一项所述的方法，其中，成分2为选自氯化钠、氯化钙、氯化镁、溴化钠、乙酸钠、柠檬酸三钠和碳酸钠中的1种以上的盐，其中的成分2为与成分1不同的成分。
33.一种方法，其是对含有成分1的液态药物制剂中的成分1的氧化体生成进行抑制的方法，其中包括以下步骤：使液态药物制剂实质上不含有缓冲剂并使液态药物制剂的pH大于4.0且为5.0以下，同时使液态药物制剂中以成分1与成分3的质量比为1:0.2～1.0的方式含有成分3，但在成分1为特立帕肽盐的情况下，由成分1脱离的盐不属于此处的缓冲剂，
成分1的氧化体为特立帕肽的自N末端起第8位的蛋氨酸残基被亚砜化而成的特立帕肽氧化体或其盐，
·成分1)特立帕肽或其盐，
·成分3)蛋氨酸。
34.一种方法，其是对含有成分1的液态药物制剂中的成分1的氧化体生成进行抑制的方法，其中包括以下步骤：使液态药物制剂含有成分4，
成分1的氧化体为下述的氧化体：其是成分1的存在于自N末端起第23位的色氨酸残基氧化而成的氧化体，其他残基与特立帕肽的相对应的残基相同，
·成分1)特立帕肽或其盐，
·成分4)D-甘露醇。
35.一种方法，其是对含有成分1的液态药物制剂进行保存的方法，其中包括以下步骤：将液态药物制剂填充至玻璃制医疗容器中，使液态药物制剂实质上不含有缓冲剂，并且使液态药物制剂的pH大于4.0且为5.0以下，但在成分1为特立帕肽盐的情况下，由成分1脱离的盐不属于此处的缓冲剂，
·成分1)特立帕肽或其盐。
36.一种方法，其是对含有成分1的液态药物制剂进行保存的方法，其中包括以下步骤：将液态药物制剂填充至塑料制医疗容器中，使液态药物制剂实质上含有缓冲剂并进一步使液态药物制剂含有成分4，并且使液态药物制剂的pH大于4.0且为5.0以下，但在成分1为特立帕肽盐的情况下，由成分1脱离的盐不属于此处的缓冲剂，
·成分1)特立帕肽或其盐，
·成分4)甘露醇。
37.一种方法，其是对含有成分1的液态药物制剂进行保存的方法，其中包括以下步骤：使液态药物制剂含有成分5，
·成分1)特立帕肽或其盐，
·成分5)选自由L-脯氨酸、甜菜碱、四氢嘧啶、羟基四氢嘧啶、L-精氨酸盐酸盐、L-组氨酸、2-羟基丙基-β-环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、N-乙酰基-精氨酸、L-赖氨酸盐酸盐、N-乙酰基-DL-色氨酸组成的组中的1种以上的成分。
38.如权利要求37所述的方法，其中，成分5为选自由α-环糊精、β-环糊精、N-乙酰基-精氨酸、L-脯氨酸、L-精氨酸盐酸盐、L-赖氨酸盐酸盐组成的组中的1种以上的成分。
39.一种成分1的类似物，其是成分1的存在于自N末端起第16位的天冬酰胺残基变化成异天冬氨酸残基的类似物，其他残基与特立帕肽的相对应的残基相同，
·成分1)特立帕肽或其盐。
40.一种成分1的类似物，其是成分1的存在于自N末端起第16位的天冬酰胺残基变化成天冬氨酸残基的类似物，其他残基与特立帕肽的相对应的残基相同，
·成分1)特立帕肽或其盐。
41.一种成分1的类似物，其是成分1的存在于自N末端起第30位的天冬氨酸残基变化成异天冬氨酸残基的类似物，其他残基与特立帕肽的相对应的残基相同，
·成分1)特立帕肽或其盐。
42.一种成分1的类似物，其是成分1的存在于自N末端起第10位的天冬酰胺残基变化成天冬氨酸残基或异天冬氨酸残基的类似物，且是成分1的存在于自N末端起第30位的天冬氨酸残基变化成异天冬氨酸残基的类似物，其他残基与特立帕肽的相对应的残基相同，
·成分1)特立帕肽或其盐。
43.一种含有成分1的液态药物制剂的品质检査方法，其包括对权利要求39～42中任一项所述的类似物进行检测和/或定量的工序，
·成分1)特立帕肽或其盐。
44.一种抑制方法，其是通过对含有成分1的液态医药注射器制剂进行遮光来抑制该制剂中生成氧化体的方法，其中，氧化体为特立帕肽的自N末端起第18位的蛋氨酸残基被亚砜化而成的特立帕肽氧化体或其盐，
·成分1)特立帕肽或其盐。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311111773.2A CN116898955A (zh) | 2017-09-22 | 2018-09-20 | 稳定性优异的含有特立帕肽的液态药物组合物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017-182611 | 2017-09-22 | ||
| JP2017182611 | 2017-09-22 | ||
| PCT/JP2018/034887 WO2019059302A1 (ja) | 2017-09-22 | 2018-09-20 | 安定性に優れるテリパラチド含有液状医薬組成物 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311111773.2A Division CN116898955A (zh) | 2017-09-22 | 2018-09-20 | 稳定性优异的含有特立帕肽的液态药物组合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110996988A true CN110996988A (zh) | 2020-04-10 |
Family
ID=65811407
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311111773.2A Pending CN116898955A (zh) | 2017-09-22 | 2018-09-20 | 稳定性优异的含有特立帕肽的液态药物组合物 |
| CN201880053788.9A Pending CN110996988A (zh) | 2017-09-22 | 2018-09-20 | 稳定性优异的含有特立帕肽的液态药物组合物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311111773.2A Pending CN116898955A (zh) | 2017-09-22 | 2018-09-20 | 稳定性优异的含有特立帕肽的液态药物组合物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20200289621A1 (zh) |
| EP (1) | EP3685849A4 (zh) |
| JP (17) | JP6577683B2 (zh) |
| CN (2) | CN116898955A (zh) |
| CA (1) | CA3075977A1 (zh) |
| WO (1) | WO2019059302A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114316021A (zh) * | 2021-12-29 | 2022-04-12 | 江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司 | 一种特立帕肽及的纯化方法 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6577683B2 (ja) * | 2017-09-22 | 2019-09-18 | 旭化成ファーマ株式会社 | 安定性に優れるテリパラチド含有液状医薬組成物 |
| JP7240407B2 (ja) * | 2019-09-05 | 2023-03-15 | 旭化成ファーマ株式会社 | テリパラチド又はその塩を含有する無菌注射剤を製造する方法 |
| JP6965474B1 (ja) * | 2019-12-09 | 2021-11-10 | 旭化成ファーマ株式会社 | テリパラチド又はその塩を含有するプレフィルドシリンジまたはカートリッジ製剤の振盪による白濁を抑制する方法 |
| AU2020409932B2 (en) * | 2019-12-18 | 2023-09-07 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Liquid pharmaceutical composition of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1H-pyrrole-3-yl)-N-methylmethaneamine |
| WO2021229835A1 (ja) * | 2020-05-11 | 2021-11-18 | 旭化成ファーマ株式会社 | テリパラチド又はその塩を含有する安定な液状医薬製剤 |
| CN114306249A (zh) * | 2020-09-28 | 2022-04-12 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种特立帕肽冻干药物组合物及其制备方法 |
| CN114031680B (zh) * | 2021-09-01 | 2024-03-26 | 浙江湃肽生物有限公司 | 一种索玛鲁肽钠盐及其制备方法与应用 |
Citations (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1281370A (zh) * | 1997-12-09 | 2001-01-24 | 伊莱利利公司 | 稳定的特立帕肽溶液 |
| CN1319003A (zh) * | 1998-04-28 | 2001-10-24 | Nps阿尔利克斯公司 | 蛋白质制剂 |
| JP2004010511A (ja) * | 2002-06-05 | 2004-01-15 | Asahi Kasei Corp | Ｐｔｈの安定化水溶液注射剤 |
| US20060211054A1 (en) * | 2001-04-03 | 2006-09-21 | Armbruster Franz P | Method for determining effective parathormone activity in a sample |
| WO2007044375A2 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-19 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Pth formulations and methods of use |
| CN1997319A (zh) * | 2004-05-13 | 2007-07-11 | 阿尔扎公司 | 甲状旁腺激素药物的透皮释放装置和方法 |
| JP2007186466A (ja) * | 2006-01-16 | 2007-07-26 | Asahi Kasei Pharma Kk | 樹脂容器中の生理活性ペプチドの安定性改善方法 |
| WO2008016404A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Zelos Therapeutics, Inc. | Parathyroid hormone analogues and uses thereof |
| WO2009053106A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Nycomed Danmark Aps | Parathyroid hormone formulations and uses thereof |
| WO2011011675A1 (en) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Zelos Therapeutics, Inc. | Pharmaceutically acceptable formulations/compositions for peptidyl drugs |
| CN102470164A (zh) * | 2009-09-09 | 2012-05-23 | 旭化成制药株式会社 | 以每周给药1次每次为100单位～200单位的pth为特征的、含有pth的骨质疏松症治疗/预防剂 |
| WO2012075375A1 (en) * | 2010-12-02 | 2012-06-07 | Lanco Biosciences, Inc. | Delivery of parathyroid hormones by microinjection systems |
| CN103301058A (zh) * | 2013-06-17 | 2013-09-18 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种特立帕肽注射用组合物及其制备方法和制剂 |
| US20150011473A1 (en) * | 2012-01-20 | 2015-01-08 | Lupin Limited | Stabilized pth formulation |
| WO2017007777A2 (en) * | 2015-07-06 | 2017-01-12 | Zhengxin Dong | NOVEL FORMULATIONS OF PTHrP ANALOGUE |
Family Cites Families (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6357527A (ja) | 1986-08-28 | 1988-03-12 | Toyo Jozo Co Ltd | 薬剤の吸着防止方法 |
| JPH0669956B2 (ja) | 1988-09-30 | 1994-09-07 | 旭化成工業株式会社 | ポリペプタイド類の吸着防止剤 |
| NL9001681A (nl) * | 1990-07-24 | 1992-02-17 | Rijksuniversiteit | Transmucosale geneesmiddelpreparaten en transmucosale toediening. |
| JP2662842B2 (ja) | 1991-12-09 | 1997-10-15 | 旭化成工業株式会社 | パラサイロイドホルモンの安定化組成物 |
| US6673335B1 (en) * | 1992-07-08 | 2004-01-06 | Nektar Therapeutics | Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
| JPH11292787A (ja) * | 1995-08-15 | 1999-10-26 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤 |
| DE19538687A1 (de) * | 1995-10-17 | 1997-04-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabile pharmazeutische Darreichungsformen enthaltend Parathormon |
| JPH11235390A (ja) * | 1997-12-12 | 1999-08-31 | Takeda Chem Ind Ltd | 経皮透過方法 |
| PL341209A1 (en) * | 1997-12-18 | 2001-03-26 | Lilly Co Eli | Crystalline teriparatide |
| DZ2873A1 (fr) * | 1998-08-19 | 2003-12-15 | Lilly Co Eli | Procédé pour augmenter la dureté et la rigidité osseuse. |
| JP2000247903A (ja) * | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
| WO2001087322A2 (en) * | 2000-05-17 | 2001-11-22 | Bionebraska, Inc. | Peptide pharmaceutical formulations |
| EP1301200A2 (en) | 2000-05-19 | 2003-04-16 | Bionebraska, Inc. | Peptide pharmaceutical formulations |
| MXPA03002993A (es) * | 2000-10-09 | 2003-07-14 | Lilly Co Eli | Dispositivo en forma de pluma para administracion de hormona paratiroides. |
| EP1391209A4 (en) * | 2001-05-30 | 2009-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | PROTEIN PREPARATION |
| US6896894B2 (en) * | 2001-10-30 | 2005-05-24 | Battelle Memorial Institute | Proteins stabilized with polysaccharide gums |
| AU2002363412A1 (en) * | 2001-11-05 | 2003-05-19 | Eli Lilly And Company | Method for improving stability of a bone-connecting implant |
| JP4607010B2 (ja) * | 2003-02-28 | 2011-01-05 | 中外製薬株式会社 | タンパク質含有安定化製剤 |
| WO2005014034A1 (en) * | 2003-07-14 | 2005-02-17 | Nps Allelix Corp. | Stabilized formulation of parathyroid hormone |
| JP4707327B2 (ja) | 2004-01-27 | 2011-06-22 | 旭化成ファーマ株式会社 | ポリペプタイド類の吸着防止剤 |
| JP2007537274A (ja) * | 2004-05-10 | 2007-12-20 | ナステック ファーマスーティカル カンパニー インク． | 副甲状腺ホルモンの粘膜送達を増強するための組成物及び方法 |
| AU2005244734A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-12-01 | Alza Corporation | Apparatus and method for transdermal delivery of parathyroid hormone agents |
| BRPI0514408B8 (pt) * | 2004-08-24 | 2021-05-25 | Asubio Pharma Co Ltd | preparação liquida de peptídeo fisiologicamente ativo |
| KR100700869B1 (ko) * | 2005-06-03 | 2007-03-29 | 재단법인 목암생명공학연구소 | Ｐｔｈ, 완충제 및 안정제를 포함하는 안정한 ｐｔｈ조성물 |
| US20110046059A1 (en) * | 2005-09-06 | 2011-02-24 | Zelos Therapeutics, Inc. | Pharmaceutically acceptable formulations/compositions for peptidyl drugs |
| CA2625084A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-19 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Pth formulations and methods of use |
| WO2008124166A2 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-16 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Fusion proteins of collagen-binding domain and parathyroid hormone |
| JP5362715B2 (ja) * | 2007-06-29 | 2013-12-11 | アドバンスト・テクノロジーズ・アンド・リジェネレイティブ・メディスン・エルエルシー | 高温で使用するためのｇｄｆ−５を含む液体タンパク質製剤 |
| CA2720845A1 (en) * | 2008-04-14 | 2009-10-22 | Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc | Liquid buffered gdf-5 formulations |
| EP2334323A2 (en) * | 2008-09-10 | 2011-06-22 | F. Hoffmann-La Roche AG | Compositions and methods for the prevention of oxidative degradation of proteins |
| AU2015201581B2 (en) * | 2008-09-17 | 2017-03-09 | Amryt Endo, Inc. | Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Delivery |
| CN107184976A (zh) * | 2008-11-20 | 2017-09-22 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 治疗性蛋白质制剂 |
| JP2009091363A (ja) * | 2008-11-21 | 2009-04-30 | Asahi Kasei Pharma Kk | Ｐｔｈの安定化水溶液注射剤 |
| WO2010114638A1 (en) | 2009-03-30 | 2010-10-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Peptide-based tooth whitening reagents |
| WO2011139838A2 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-10 | Zelos Therapeutics, Inc. | Intranasal formulations |
| CN105853348B (zh) | 2011-03-10 | 2019-08-30 | Xeris药物公司 | 肠胃外注射用稳定溶液 |
| CN108195965B (zh) | 2011-06-07 | 2021-02-23 | 旭化成制药株式会社 | 含pth肽冷冻干燥制剂的检査方法及包含该含pth肽冷冻干燥制剂的医药品的制造方法 |
| US9474689B2 (en) * | 2011-10-25 | 2016-10-25 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| SG10201608382QA (en) * | 2012-04-09 | 2016-12-29 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Anti-fgfr2 antibody |
| EA038462B1 (ru) * | 2014-10-23 | 2021-08-31 | Эмджен Инк. | Снижение вязкости фармацевтических составов |
| JP6634758B2 (ja) * | 2015-09-25 | 2020-01-22 | ニプロ株式会社 | 液体組成物及び凍結乾燥製剤 |
| JP6641870B2 (ja) * | 2015-10-14 | 2020-02-05 | ニプロ株式会社 | パラサイロイドホルモン類含有製剤の製造方法 |
| JP2018188399A (ja) * | 2017-05-10 | 2018-11-29 | ニプロ株式会社 | テリパラチドのプレフィルドシリンジ製剤 |
| JP6577683B2 (ja) * | 2017-09-22 | 2019-09-18 | 旭化成ファーマ株式会社 | 安定性に優れるテリパラチド含有液状医薬組成物 |
-
2018
- 2018-09-20 JP JP2018558440A patent/JP6577683B2/ja active Active
- 2018-09-20 EP EP18859204.2A patent/EP3685849A4/en active Pending
- 2018-09-20 CN CN202311111773.2A patent/CN116898955A/zh active Pending
- 2018-09-20 US US16/649,254 patent/US20200289621A1/en not_active Abandoned
- 2018-09-20 CA CA3075977A patent/CA3075977A1/en active Pending
- 2018-09-20 CN CN201880053788.9A patent/CN110996988A/zh active Pending
- 2018-09-20 WO PCT/JP2018/034887 patent/WO2019059302A1/ja unknown
-
2019
- 2019-01-22 JP JP2019008797A patent/JP6714738B2/ja active Active
- 2019-01-22 JP JP2019008790A patent/JP6585317B2/ja active Active
- 2019-03-06 JP JP2019041011A patent/JP6817358B2/ja active Active
- 2019-03-06 JP JP2019040987A patent/JP6826140B2/ja active Active
- 2019-03-25 JP JP2019057434A patent/JP6646173B2/ja active Active
- 2019-03-25 JP JP2019057398A patent/JP6581741B2/ja active Active
- 2019-03-25 JP JP2019057408A patent/JP6634175B2/ja active Active
- 2019-03-25 JP JP2019057438A patent/JP2019089865A/ja active Pending
- 2019-03-25 JP JP2019057412A patent/JP6781790B2/ja active Active
- 2019-04-26 JP JP2019085817A patent/JP6825034B2/ja active Active
- 2019-12-19 JP JP2019228968A patent/JP6739612B2/ja active Active
-
2020
- 2020-03-24 JP JP2020053255A patent/JP6766286B2/ja active Active
- 2020-08-20 JP JP2020139570A patent/JP6818928B2/ja active Active
- 2020-12-03 JP JP2020201121A patent/JP6851536B2/ja active Active
- 2020-12-28 JP JP2020218741A patent/JP6977137B2/ja active Active
-
2021
- 2021-03-09 JP JP2021036829A patent/JP2021088606A/ja active Pending
- 2021-03-19 US US17/206,987 patent/US20210205418A1/en active Pending
Patent Citations (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1281370A (zh) * | 1997-12-09 | 2001-01-24 | 伊莱利利公司 | 稳定的特立帕肽溶液 |
| CN1319003A (zh) * | 1998-04-28 | 2001-10-24 | Nps阿尔利克斯公司 | 蛋白质制剂 |
| US20060211054A1 (en) * | 2001-04-03 | 2006-09-21 | Armbruster Franz P | Method for determining effective parathormone activity in a sample |
| JP2004010511A (ja) * | 2002-06-05 | 2004-01-15 | Asahi Kasei Corp | Ｐｔｈの安定化水溶液注射剤 |
| CN1997319A (zh) * | 2004-05-13 | 2007-07-11 | 阿尔扎公司 | 甲状旁腺激素药物的透皮释放装置和方法 |
| WO2007044375A2 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-19 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Pth formulations and methods of use |
| JP2007186466A (ja) * | 2006-01-16 | 2007-07-26 | Asahi Kasei Pharma Kk | 樹脂容器中の生理活性ペプチドの安定性改善方法 |
| WO2008016404A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Zelos Therapeutics, Inc. | Parathyroid hormone analogues and uses thereof |
| WO2009053106A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Nycomed Danmark Aps | Parathyroid hormone formulations and uses thereof |
| WO2011011675A1 (en) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Zelos Therapeutics, Inc. | Pharmaceutically acceptable formulations/compositions for peptidyl drugs |
| CN102470164A (zh) * | 2009-09-09 | 2012-05-23 | 旭化成制药株式会社 | 以每周给药1次每次为100单位～200单位的pth为特征的、含有pth的骨质疏松症治疗/预防剂 |
| WO2012075375A1 (en) * | 2010-12-02 | 2012-06-07 | Lanco Biosciences, Inc. | Delivery of parathyroid hormones by microinjection systems |
| US20150011473A1 (en) * | 2012-01-20 | 2015-01-08 | Lupin Limited | Stabilized pth formulation |
| CN103301058A (zh) * | 2013-06-17 | 2013-09-18 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种特立帕肽注射用组合物及其制备方法和制剂 |
| WO2017007777A2 (en) * | 2015-07-06 | 2017-01-12 | Zhengxin Dong | NOVEL FORMULATIONS OF PTHrP ANALOGUE |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 无: "\"FORTEO - HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION\"", pages 1 - 15 * |
| 陈慧鹏: "《医学生物工程进展》", 人民军医出版社, pages: 165 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114316021A (zh) * | 2021-12-29 | 2022-04-12 | 江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司 | 一种特立帕肽及的纯化方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110996988A (zh) | 稳定性优异的含有特立帕肽的液态药物组合物 | |
| US20220096414A1 (en) | Levothyroxine liquid formulations | |
| US20110034399A1 (en) | Liquid and Freeze Dried Formulations | |
| WO2019176239A1 (ja) | 容器充填ヒトｐｔｈ（１－３４）液体医薬組成物及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40023299 Country of ref document: HK |