JP5362715B2 - 高温で使用するためのgdf−5を含む液体タンパク質製剤 - Google Patents
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Description
本発明は、高温で長期間用いるための、骨形成タンパク質の液体製剤に関する。より具体的には、本発明は、37℃以下の温度で、30日間以上安定である製剤を提供するための、rhGDF−5、トレハロース、及び、1種又はそれ以上の生体適合性賦形剤を含む液体製剤に関する。
GDF−5は、タンパク質のTGF−βスーパーファミリーのサブクラスである、骨形成タンパク質(BMP)のメンバーである。GDF−5は、リー(Lee)(米国特許第5,801,014号)により、最初にマウスから単離されたmGDF−5を含む、数種の変異体、及び突然変異体を含む。他の変異体としては、hGDF−5、及びLAP−4としても知られている(トリアントフィロー(Triantfilo)ら、Nature Immunology 2,338〜345(2001))、GDF−5のヒト型である、MP52(国際公開第95/04819号);また、hGDF−5の対立遺伝子タンパク質変異体である、CDMP−1(国際公開第96/14335号);また、細菌で製造される組み換えヒト型である、rhGDF−5(欧州特許第0955313号);また、rhGDF−5の単量体変異体である、rhGDF−5−Ala83;hGDF−5/CDMP−1様タンパク質の総称である、BMP−14;また、世界保健機関により指定された国際名である、ラドテルミン(Radotermin);また、MP52の高分子量タンパク質変異体である、HMW MP52’s;また、分子間架橋に関与するシステイン残基がアラニンで置換されている単量体バージョンである、C465A;また、N445T、L441P、R438L、及びR438Kを含む、他の活性単一アミノ酸置換突然変異体が挙げられる。本出願の目的のために、用語「GDF−5」は、タンパク質の全ての変異体及び突然変異体を含むことを意味し、rhGDF−5は、119個のアミノ酸を有する代表的なメンバーである。
〔発明が解決しようとする課題〕
長期間保管及び高温での使用のための、安定なGDF−5液体製剤の調製における、上述の制限及び複雑な問題を考慮して、新規及び有効な製剤が必要とされている。
本発明は液体タンパク質製剤である。製剤は、BMP、トレハロースの少なくとも50w/v%溶液、並びに、37℃以下の温度で少なくとも30日間保存するため、クロマトグラフィーのメインピークの少なくとも80%を保持することにより証明されるように、BMPを安定化するのに十分な量の、アミノ酸、トリアルキルアンモニウム塩、熱ショックタンパク質、ベタイン、タウリン、ラフィノース、ミオイノシトール、及びアスパラギン酸カリウムから成る群から選択される少なくとも1種の追加の賦形剤を含む。
1.1 トレハロース二水和物、フェロ−ファンスチエール(Ferro-Pfanstiehl)#T−104−1−MC
1.2 グリシン、超高純度等級、J.T.ベーカー(Baker)#4059−00
1.3 β−アラニン、99%、アルドリッチ(Aldrich)#239720
1.4 12M HCl、EMサイエンス(EM Science)#HX0603P/5(濃縮貯蔵試薬)
1.5 トリメチルアミンN−オキシド二水和物(TMAO)、シグマ(Sigma)#T0514
1.6 トリメチルアンモニウムヒドロクロリド(TMA)、98%、アルドリッチ(Aldrich)#T72761
1.7 トリエチルアンモニウムヒドロクロリド(TEA)、フルカ(Fluka)#90350
1.8 タウリン、99%、シグマ(Sigma)#T0625
1.9 ベタイン、シグマ(Sigma)#B3501
1.10 ミオイノシトール、99%、シグマ・アルドリッチ(Sigma-Aldrich)#15125
1.11 D−(+)−ラフィノース五水和物、98%、シグマ(Sigma)#R0250
1.12 HSP70、シグマ・アルドリッチ(Sigma-Aldrich)#H7283−1MG
1.13 濾過ユニット、250mL、0.22マイクロメートル膜、ナルジーン(Nalgene)#568−0020
1.14 無菌、250mL、正方形PETG媒質瓶、ナルジーン(Nalgene)#2019−0250
1.15 UV−VIS分光光度計、ベックマン−カウンター(Beckman-Coulter)DU800、ID#494203
1.16 rhGDF−5:使用前に2〜8℃で解凍する
1.17 注入用の水、バクスター(Baxter)#2B0306
1.18 rp−HPLC:ウォーターズ(Waters)モデル2596、バイダック(Vydac)218TP52、C18カラム、0.3mL/分にて水中の0.15%(v/v)TFA及びアセトニトリル中の0.15%(v/v)TFAで溶出された。溶出されたピークは、214nmでモニタした。
1.19 SEC:ウォーターズ(Waters)モデル2596、トーソー・バイオサイエンス(TOSOH Bioscience)カタログ番号08540、0.5mL/分にて水中の0.1%(v/v)TFA及び45%(v/v)アセトニトリルで溶出タンパク質のピークは280nmでモニタした。
(1) 酸性溶液中のGDF−5と、60w/v%のトレハロースと、アミノ酸、トリアルキルアンモニウム塩、熱ショックタンパク質、ベタイン、タウリン、ラフィノース、ミオイノシトール及びアスパラギン酸カリウムからなる群から選択される少なくとも1種の追加の賦形剤と、を含む、組成物。
(2) 前記アミノ酸が、β−アラニン、L−グリシン、及びL−プロリンからなる群から選択される、実施態様1に記載の組成物。
(3) 前記アミノ酸が、約0.25〜約5w/v%の量で存在するβ−アラニンを含む、実施態様2に記載の組成物。
(4) 前記β−アラニンが0.5w/v%の量で存在する、実施態様3に記載の組成物。
(5) 前記少なくとも1種の追加の賦形剤が、約0.1〜約3w/v%の量で存在するトリアルキルアンモニウム塩を含む、実施態様1に記載の組成物。
(6) 前記トリアルキルアンモニウム塩が、トリエチルアンモニウムヒドロクロリドである、実施態様5に記載の組成物。
(7) 前記少なくとも1種の追加の賦形剤が、約0.25〜約5w/v%の量で存在するアミノ酸、及び、約0.1〜約3w/v%の量で存在するトリアルキルアンモニウム塩を含む、実施態様1に記載の組成物。
(8) 前記少なくとも1種の追加の賦形剤が、約0.5w/v%の量で存在するβ−アラニン、及び、約0.1w/v%の量で存在するトリエチルアンモニウムヒドロクロリドを含む、実施態様7に記載の組成物。
(9) 前記熱ショックタンパク質が、約0.1〜約0.2w/v%の量で存在するHSP70である、実施態様1に記載の組成物。
(10) 前記少なくとも1種の追加の賦形剤が、約0.5w/v%の量で存在するβ−アラニン、及び、約0.1w/v%の量で存在するタウリンを含む、実施態様1に記載の組成物。
(11) 前記追加の賦形剤が、約0.5w/v%の量で存在するベタインである、実施態様1に記載の組成物。
(12) 酸性溶液中のGDF−5を提供することと、ある量のトレハロースを添加して、60w/v%のトレハロース溶液を提供することと、アミノ酸、トリアルキルアンモニウム塩、熱ショックタンパク質、ベタイン、タウリン、ラフィノース、ミオイノシトール及びアスパラギン酸カリウムからなる群から選択される少なくとも1種の追加の賦形剤を添加することと、を含む、GDF−5溶液を安定化する方法であって、前記GDF−5溶液は、クロマトグラフィーによる、タンパク質のメインピークの少なくとも80%の保存により証明されるように、37℃以下の温度で少なくとも30日間安定化される、方法。
Claims (11)
- 60w/v%のトレハロースを含む酸性溶液中に、GDF−5と、アミノ酸、トリアルキルアンモニウム塩、熱ショックタンパク質、ベタイン、タウリン、ラフィノース、ミオイノシトール、及びアスパラギン酸カリウムからなる群から選択される少なくとも1種の追加の賦形剤と、を含む、組成物。
- 前記アミノ酸が、β−アラニン、L−グリシン、及びL−プロリンからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記アミノ酸が、約0.25〜約5w/v%の量で存在するβ−アラニンを含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記β−アラニンが0.5w/v%の量で存在する、請求項3に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の追加の賦形剤が、約0.1〜約3w/v%の量で存在するトリアルキルアンモニウム塩を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記トリアルキルアンモニウム塩が、トリエチルアンモニウムヒドロクロリドである、請求項5に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の追加の賦形剤が、約0.25〜約5w/v%の量で存在するアミノ酸、及び、約0.1〜約3w/v%の量で存在するトリアルキルアンモニウム塩を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の追加の賦形剤が、約0.5w/v%の量で存在するβ−アラニン、及び、約0.1w/v%の量で存在するトリエチルアンモニウムヒドロクロリドを含む、請求項7に記載の組成物。
- 前記熱ショックタンパク質が、約0.1〜約0.2w/v%の量で存在するHSP70である、請求項1に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の追加の賦形剤が、約0.5w/v%の量で存在するβ−アラニン、及び、約0.1w/v%の量で存在するタウリンを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記追加の賦形剤が、約0.5w/v%の量で存在するベタインである、請求項1に記載の組成物。
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