JP6634175B2 - 安定性に優れるテリパラチド含有液状医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、テリパラチド又はその塩を含有する液状医薬製剤に関する。

ＰＴＨ（副甲状腺ホルモン）は、カルシトニン類やビタミンＤ類とともに、血中カルシウム濃度の調節に関与するホルモンである。天然型のＰＴＨの生理活性同等物であるＰＴＨペプチドについては、ＰＴＨペプチド含有凍結乾燥製剤やＰＴＨペプチド含有液剤も知られている。

特開平５−３０６２３５号公報 特開２００４−０１０５１１号公報 特開２００７−１８６４６６号公報 特表２００１−５２５３７２号公報 国際公開第２０１２／１６９４３５号 特表２０１２−５２２０５９号公報 特表２０１５−５０４０８７号公報 特開昭６３−５７５２７号公報 特開平２−９６５３３号公報 特表２００４−５１３０６９号公報 特開２００５−２１３１５８号公報 国際公開第２０１１／１３９８３８号 特表２０１４−５０７４８４号公報

テリボン（登録商標）皮下注用５６．５μｇ添付文書（２０１５年１１月改訂（第６版 使用上の注意等の改訂）） フォルテオ（登録商標）皮下注キット６００μｇ添付文書（２０１４年７月改訂（第７版）） Sung et al., Journal of Biological Chemistry, (1991), Vol.266, No.5, pp.2831-2835 Takai et al., Peptide Chemistry 1979, (1980), pp.187-192 Merrifield, Advances In Enzymology, (1969), Vol.32, pp.221-296 Robinson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (2001), Vol.98, No.8, pp.4367-4372 Vlasak et al., mAbs, (2011), Vol.3, No.3, pp.253-263 Tyler-Cross et al., Journal of Biological Chemistry, (1991), Vol.266, No.33, pp.22549-22556 日本薬学会年会要旨集第118年会、1998年, 4, 34 Izutsu et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, (2006), Vol.95, No.4, pp.781-789 Salgin et al., International Journal of Electrochemical Science, (2012), Vol.7, pp.12404-12414 Haripada et al., Current Pharmaceutical Biotechnology, (2009), vol.10, pp.761-766

本発明の課題は、物性が良好なテリパラチド又はその塩を含有する液状医薬製剤を提供することである。より具体的には、本発明の課題は、１）テリパラチド又はその塩の脱アミド体の生成が抑制されている前記液状医薬製剤、２）テリパラチド又はその塩のアスパラギン酸残基異性化体の生成が抑制されている前記液状医薬製剤、３）長期に安定な前記液状医薬製剤、４）テリパラチド又はその塩の酸化体の生成が抑制されている前記液状医薬製剤を提供することである。また、本発明の課題は、５）テリパラチド類縁体、テリパラチド類縁体の存在等を指標とする検査方法、テリパラチド類縁体の含量が低減された高純度なテリパラチド又はその塩を含有する液状医薬製剤を提供することである。

１）「脱アミド体の生成抑制」
本発明の液状医薬製剤の一態様は、少なくとも１種の無機塩及び／又は有機塩を含有する。さらに、本発明の液状医薬製剤の一態様は、そのｐＨが所定範囲（例：３．０〜５．０）にある。このような液状医薬製剤では、テリパラチド又はその塩の脱アミド体の生成が抑制され得る。

２）「アスパラギン酸残基異性化体の生成抑制」
本発明の液状医薬製剤の一態様は、少なくとも１種の無機塩及び／又は有機塩を含有する。また、本発明の液状医薬製剤の一態様は、そのｐＨが所定範囲（例：３．０〜５．０）にある。このような液状医薬製剤では、テリパラチド又はその塩のアスパラギン酸残基異性化体の生成が抑制され得る。

３）「長期安定化」
本発明の液状医薬製剤の一態様は、そのｐＨが所定範囲（例：４．０〜５．０）にある。より具体的な態様は、ガラス製医療用容器に充填され、緩衝剤を実質的に含有せず、そのｐＨが所定範囲（例：４．０〜５．０）にある製剤である。また、より具体的な態様は、プラスチック製医療用容器に充填され、緩衝剤を実質的に含有し、さらに、Ｄ−マンニトールを含有し、そのｐＨが所定範囲（例：４．０〜５．０）にある。また、本発明の液状医薬製剤の一態様は、特定の添加剤（例：α−シクロデキストリン）を含有する。このような液状医薬製剤は、長期に安定であり得る。

４）「酸化体の生成抑制」
本発明の液状医薬製剤の一態様は、所定量のメチオニン（例：テリパラチド又はその塩とメチオニンの質量比が、１：０．５〜１．０）を含有する。このような液状医薬製剤では、テリパラチド又はその塩の酸化体生成（例：テリパラチド又はその塩のＮ末端から８番目のメチオニン残基がスルホキシド化されたテリパラチド酸化体の生成）が抑制されている。本発明の液状医薬製剤の一態様は、マンニトールを含有する。このような液状医薬製剤では、テリパラチド又はその塩の酸化体生成（例：テリパラチド又はその塩における２３位トリプトファン残基の酸化体の生成）が抑制され得る。

５）「テリパラチド又はその塩の類縁体」
本発明の一態様は、特定のテリパラチド類縁体（例：脱アミド体、Ａｓｐ異性化体）、同類縁体含有量が低減された高品質な液状医薬製剤、同類縁体の存在及び／又は存在量を指標とするテリパラチド又はその塩を含有する液状医薬製剤の検査方法である。

すなわち、本発明は以下に関する。
［１］
成分１及び成分２を含有する液状医薬製剤。
・成分１）テリパラチド又はその塩。
・成分２）ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される１種以上の塩、及び／又は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩及び炭酸塩から選択される１種以上の塩（ただし、成分２は成分１とは異なる成分である。）。
［２］
ｐＨが５．０未満である、前記［１］に記載の液状医薬製剤。
［３］
成分１及び成分２を含有する液状医薬製剤であって、緩衝剤（ただし、成分１がテリパラチド塩である場合、成分１から脱離する塩は、ここでの緩衝剤には相当しない。）を実質的に含有する液状医薬製剤（ただし、ｐＨは５．０未満である。）。
・成分１）テリパラチド又はその塩。
・成分２）ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される１種以上の塩、及び／又は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩及び炭酸塩から選択される１種以上の塩（ただし、成分２は成分１とは異なる成分である。）。
［４］
成分１及び成分２を含有する液状医薬製剤であって、緩衝剤（ただし、成分１がテリパラチド塩である場合、成分１から脱離する塩は、ここでの緩衝剤には相当しない。）を実質的に含有しない液状医薬製剤（ただし、ｐＨは５．０未満である。）。
・成分１）テリパラチド又はその塩。
・成分２）ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される１種以上の塩、及び／又は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩及び炭酸塩から選択される１種以上の塩（ただし、成分２は成分１とは異なる成分である。）。
［５］
成分１及び成分２を含有する液状医薬製剤であって、緩衝剤（ただし、成分１がテリパラチド塩である場合、成分１から脱離する塩は、ここでの緩衝剤には相当しない。）を実質的に含有しない液状医薬製剤（ただし、ｐＨは５．０以上である。）。
・成分１）テリパラチド又はその塩。
・成分２）ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される１種以上の塩、及び／又は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩及び炭酸塩から選択される１種以上の塩（ただし、成分２は成分１とは異なる成分である。）。
［６］
成分１と成分２との質量比が１：２０又は２０以上である、前記［１］〜［５］のいずれかに記載の液状医薬製剤。
［７］
成分１を含有する液状医薬製剤であって、ｐＨが３．６〜４．１である、液状医薬製剤。
・成分１）テリパラチド又はその塩。
［８］
成分１及び成分３を含有する液状医薬製剤であって、成分１と成分３との質量比が１：０．２〜１．０である、液状医薬製剤。
・成分１）テリパラチド又はその塩。
・成分３）メチオニン。
［９］
成分１及び成分４を含有する、液状医薬製剤。
・成分１）テリパラチド又はその塩。
・成分４）Ｄ−マンニトール。
［１０］
ガラス製医療用容器に充填されている、成分１を含有する液状医薬製剤であって、緩衝剤（ただし、成分１がテリパラチド塩である場合、成分１から脱離する塩は、ここでの緩衝剤には相当しない。）を実質的に含まず、かつ、ｐＨが４．０を超え５．０以下である、液状医薬製剤；
・成分１）テリパラチド又はその塩。
［１１］
プラスチック製医療用容器に充填されている、成分１を含有する液状医薬製剤であって、ｐＨが４．０〜４．２であり、緩衝剤（ただし、成分１がテリパラチド塩である場合、成分１から脱離する塩は、ここでの緩衝剤には相当しない。）を実質的に含み、さらに、成分４を含有する、液状医薬製剤；
・成分１）テリパラチド又はその塩。
・成分４）Ｄ−マンニトール。
［１２］
成分１及び成分５を含有する液状医薬製剤。
・成分１）テリパラチド又はその塩。
・成分５）Ｌ−プロリン、ベタイン、エクトイン、ヒドロキシエクトイン、Ｌ−アルギニン塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、Ｎ−アセチル−アルギニン、Ｌ−リジン塩酸塩、及び、Ｎ−アセチル−ＤＬ−トリプトファンからなる群より選ばれる１以上の成分。
［１３］
成分５が、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、Ｎ−アセチル−アルギニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−アルギニン塩酸塩、及び、Ｌ−リジン塩酸塩からなる群より選ばれる１以上の成分である、前記［１２］に記載の液状医薬製剤。
［１４］
成分２が、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、臭化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム及び炭酸ナトリウムから選択される１種以上の塩である、前記［１］〜［６］に記載の液状医薬製剤。
［１５］
成分２が塩化ナトリウム及び／又はクエン酸三ナトリウムである、前記［１４］に記載の液状医薬製剤。
［１６］
ｐＨが４．１以上４．６以下である、前記［３］又は［４］に記載の液状医薬製剤。
［１７］
ｐＨが５．０である、前記［５］に記載の液状医薬製剤。
［１８］
成分１がテリパラチド酢酸塩である、前記［１］〜［１７］のいずれかに記載の液状医薬製剤。
［１９］
成分１含有量がテリパラチド換算で２５〜３０μｇである、前記［１］〜［１８］のいずれかに記載の液状医薬製剤。
［２０］
ヒト皮下投与用である、前記［１］〜［１９］のいずれかに記載の液状医薬製剤。
［２１］
成分１を含む液状医薬製剤における成分１の脱アミド反応を抑制する方法であって、液状医薬製剤に更に成分２を含有せしめることを含む方法。
・成分１）テリパラチド又はその塩。
・成分２）ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される１種以上の塩、及び／又は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩及び炭酸塩から選択される１種以上の塩（ただし、成分２は成分１とは異なる成分である。）。
［２２］
液状医薬製剤のｐＨが５．０未満である、前記［２１］に記載の方法。
［２３］
ｐＨ５．０未満の条件下、成分１を含む液状医薬製剤における成分１の脱アミド反応を抑制する方法であって、液状医薬製剤に更に成分２を含有せしめると共に、緩衝剤（ただし、成分１がテリパラチド塩である場合、成分１から脱離する塩は、ここでの緩衝剤には相当しない。）を実質的に含有せしめることを含む方法。
・成分１）テリパラチド又はその塩。
・成分２）ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される１種以上の塩、及び／又は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩及び炭酸塩から選択される１種以上の塩（ただし、成分２は成分１とは異なる成分である。）。
［２４］
ｐＨ５．０未満の条件下、成分１を含む液状医薬製剤における成分１の脱アミド反応を抑制する方法であって、液状医薬製剤に更に成分２を含有せしめると共に、緩衝剤（ただし、成分１がテリパラチド塩である場合、成分１から脱離する塩は、ここでの緩衝剤には相当しない。）を実質的に含有せしめないことを含む方法。
・成分１）テリパラチド又はその塩。
・成分２）ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される１種以上の塩、及び／又は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩及び炭酸塩から選択される１種以上の塩（ただし、成分２は成分１とは異なる成分である。）。
［２５］
ｐＨ５．０以上の条件下、成分１を含む液状医薬製剤における成分１の脱アミド反応を抑制する方法であって、液状医薬製剤に更に成分２を含有せしめると共に、緩衝剤（ただし、成分１がテリパラチド塩である場合、成分１から脱離する塩は、ここでの緩衝剤には相当しない。）を実質的に含有せしめないことを含む方法。
・成分１）テリパラチド又はその塩。
・成分２）ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される１種以上の塩、及び／又は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩及び炭酸塩から選択される１種以上の塩（ただし、成分２は成分１とは異なる成分である。）。
［２６］
脱アミド反応の抑制が、成分１のＮ末端から１６番目に位置する成分１におけるアスパラギン残基がイソアスパラギン酸残基に変化してなる成分１の脱アミド体の生成の抑制である、前記［２５］に記載の方法。
［２７］
成分２が、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、臭化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム及び炭酸ナトリウムから選択される１種以上の塩（ただし、成分２は成分１とは異なる成分である。）である、前記［２１］〜［２６］のいずれかに記載の方法。
［２８］
成分１を含む液状医薬製剤における成分１の脱アミド反応を抑制する方法であって、液状医薬製剤のｐＨを３．６〜４．１とすることを手段とする方法；
・成分１）テリパラチド又はその塩。
［２９］
成分１を含む液状医薬製剤における成分１のアスパラギン酸残基の異性化を抑制する方法であって、液状医薬製剤に更に成分２を含有せしめることを含む方法。
・成分１）テリパラチド又はその塩。
・成分２）ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される１種以上の塩、及び／又は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩及び炭酸塩から選択される１種以上の塩（ただし、成分２は成分１とは異なる成分である。）。
［３０］
成分１を含む液状医薬製剤における成分１のアスパラギン酸残基の異性化を抑制する方法であって、液状医薬製剤に更に成分２を含有せしめると共に、緩衝剤（ただし、成分１がテリパラチド塩である場合、成分１から脱離する塩は、ここでの緩衝剤には相当しない。）を実質的に含有せしめることを含む方法。
・成分１）テリパラチド又はその塩。
・成分２）ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される１種以上の塩、及び／又は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩及び炭酸塩から選択される１種以上の塩（ただし、成分２は成分１とは異なる成分である。）。
［３１］
アスパラギン酸残基の異性化の抑制が、成分１のＮ末端から３０番目に位置するアスパラギン酸残基がイソアスパラギン酸残基に変化してなる成分１のアスパラギン酸残基の異性化の抑制である、前記［３０］に記載の方法。
［３２］
成分２が、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、臭化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム及び炭酸ナトリウムから選択される１種以上の塩（ただし、成分２は成分１とは異なる成分である。）である、前記［２９］〜［３１］のいずれかに記載の方法。
［３３］
成分１を含有する液状医薬製剤における成分１の酸化体生成を抑制する方法であって、液状医薬製剤に緩衝剤（ただし、成分１がテリパラチド塩である場合、成分１から脱離する塩は、ここでの緩衝剤には相当しない。）を実質的に含有せしめず、且つ、液状医薬製剤のｐＨを４．０を超えかつ５．０以下とすると共に、液状医薬製剤に成分３を、成分１と成分３との質量比が１：０．２〜１．０となるように含有せしめることを含む方法であり、成分１の酸化体が、テリパラチドのＮ末端から８番目のメチオニン残基がスルホキシド化されたテリパラチド酸化体又はその塩である、方法。
・成分１）テリパラチド又はその塩。
・成分３）メチオニン。
［３４］
成分１を含有する液状医薬製剤における成分１の酸化体生成を抑制する方法であって、液状医薬製剤に成分４を含有せしめることを含む方法であり、成分１の酸化体が、成分１のＮ末端から２３番目に存在するトリプトファン残基が酸化している酸化体であって、その他の残基はテリパラチドの対応する残基と同一である、成分１の酸化体である、方法。
・成分１）テリパラチド又はその塩。
・成分４）Ｄ−マンニトール。
［３５］
成分１を含有する液状医薬製剤を保存する方法であって、液状医薬製剤はガラス製医療容器に充填され、液状医薬製剤に緩衝剤（ただし、成分１がテリパラチド塩である場合、成分１から脱離する塩は、ここでの緩衝剤には相当しない。）を実質的に含有せしめず、且つ、液状医薬製剤のｐＨを４．０を超えかつ５．０以下とすることを含む方法。
・成分１）テリパラチド又はその塩。
［３６］
成分１を含有する液状医薬製剤を保存する方法であって、液状医薬製剤はプラスチック製医療容器に充填され、液状医薬製剤に緩衝剤（ただし、成分１がテリパラチド塩である場合、成分１から脱離する塩は、ここでの緩衝剤には相当しない。）を実質的に含有せしめ、さらに、液状医薬製剤に成分４を含有せしめ、且つ、液状医薬製剤のｐＨを４．０を超えかつ５．０以下とすることを含む方法。
・成分１）テリパラチド又はその塩。
・成分４）マンニトール。
［３７］
成分１を含有する液状医薬製剤を保存する方法であって、液状医薬製剤に成分５を含有せしめることを含む方法。
・成分１）テリパラチド又はその塩。
・成分５）Ｌ−プロリン、ベタイン、エクトイン、ヒドロキシエクトイン、Ｌ−アルギニン塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、Ｎ−アセチル−アルギニン、Ｌ−リジン塩酸塩、Ｎ−アセチル−ＤＬ−トリプトファンからなる群より選ばれる１以上の成分。
［３８］
成分５が、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、Ｎ−アセチル−アルギニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−アルギニン塩酸塩、Ｌ−リジン塩酸塩からなる群より選ばれる１以上の成分である、［３７］に記載の方法。
［３９］
成分１のＮ末端から１６番目に存在するアスパラギン残基がイソアスパラギン酸残基に変化した類縁体であって、その他の残基はテリパラチドの対応する残基と同一である、成分１の類縁体。
・成分１）テリパラチド又はその塩。
［４０］
成分１のＮ末端から１６番目に存在するアスパラギン残基がアスパラギン酸残基に変化した類縁体であって、その他の残基はテリパラチドの対応する残基と同一である、成分１の類縁体。
・成分１）テリパラチド又はその塩。
［４１］
成分１のＮ末端から３０番目に存在するアスパラギン酸残基がイソアスパラギン酸残基に変化した類縁体であって、その他の残基はテリパラチドの対応する残基と同一である、成分１の類縁体。
・成分１）テリパラチド又はその塩。
［４２］
成分１のＮ末端から１０番目に存在するアスパラギン残基がアスパラギン酸残基又はイソアスパラギン酸残基に変化した類縁体であって、成分１のＮ末端から３０番目に存在するアスパラギン酸残基がイソアスパラギン酸残基に変化した類縁体であり、その他の残基はテリパラチドの対応する残基と同一である、成分１の類縁体。
・成分１）テリパラチド又はその塩。
［４３］
前記［３９］〜［４２］のいずれかに記載の類縁体を検出及び／又は定量する工程を含む、成分１を含有する液状医薬製剤の品質検査方法。
・成分１）テリパラチド又はその塩。
［４４］
成分１を含有する液状医薬シリンジ製剤を遮光することにより、同製剤中の酸化体生成を抑制する方法であって、酸化体はテリパラチドのＮ末端から１８番目のメチオニン残基がスルホキシド化されたテリパラチド酸化体又はその塩である、抑制方法。
・成分１）テリパラチド又はその塩。

本発明によれば、物性に優れたテリパラチド又はその塩を含有する液状医薬製剤が提供される。

以下、本発明を具体的な実施の形態に即して詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施の形態に束縛されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、任意の形態で実施することが可能である。

１．液状医薬製剤：
本発明は、一態様として、成分１）テリパラチド又はその塩、及び、成分２）少なくとも１種以上の無機塩及び／又は有機塩を含有する、液状医薬製剤を提供する。

本発明は、一態様として、成分１）テリパラチド又はその塩を含有し、そのｐＨが所定範囲（例：３．０〜５．０）にある、液状医薬製剤を提供する。

これらの態様に係る本発明のより好ましい具体的態様を以下に列挙する。
１）成分１）テリパラチド又はその塩、及び、成分２）少なくとも１種以上の無機塩及び／又は有機塩を含有し、さらに緩衝剤を実質的に含有し、そのｐＨが５．０未満である、液状医薬製剤。
２）成分１）テリパラチド又はその塩、及び、成分２）少なくとも１種以上の無機塩及び／又は有機塩を含有し、緩衝剤を実質的を含有せず、ｐＨが５．０未満である、液状医薬製剤。
３）成分１）テリパラチド又はその塩、及び、成分２）少なくとも１種以上の無機塩及び／又は有機塩を含有し、緩衝剤を実質的を含有せず、ｐＨが５．０以上である、液状医薬製剤。
４）成分１と成分２との質量比が１：２０又は２０以上である、前記液状医薬製剤。
５）成分１）テリパラチド又はその塩を含有し、そのｐＨが３．６〜４．１である、前記液状医薬製剤。
６）成分１）テリパラチド又はその塩を含有し、そのｐＨが４．０〜５．０であり、ガラス製医療用容器に充填され、緩衝剤を実質的に含有しない、前記液状医薬製剤。
７）成分１）テリパラチド又はその塩を含有し、そのｐＨが４．０〜５．０であり、プラスチック製医療用容器に充填され、緩衝剤を実質的に含有する、前記液状医薬製剤。

本発明は、一態様として、成分１）テリパラチド又はその塩を含有し、特定の添加剤を含有する。
これらの態様に係る本発明のより好ましい具体的態様を以下に列挙する。
１）成分１）テリパラチド又はその塩、及び、成分３）メチオニンを含有し、成分１：成分３が１：０．２〜１．０である、液状医薬製剤。
２）成分１）テリパラチド又はその塩、及び、成分４）Ｄ−マンニトールを含有する、液状医薬製剤。
３）成分１）テリパラチド又はその塩、及び、成分５）Ｌ−プロリン、ベタイン、エクトイン、ヒドロキシエクトイン、Ｌ−アルギニン塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、Ｎ−アセチル−アルギニン、Ｌ−リジン塩酸塩、Ｎ−アセチル−ＤＬ−トリプトファンからなる群より選ばれる１以上の成分を含有する、液状医薬製剤。

以下、本発明について具体的に説明する。

（１）液状医薬製剤：
本発明の液状医薬製剤は、後述のテリパラチド又はその塩（成分１）を含有する液状の医薬製剤であれば、その形態は特に限定されない。例としては、経口投与用製剤（内服剤）又は非経口投与用製剤が挙げられるが、非経口投与用製剤が好ましい。非経口投与用製剤の例としては、外用剤等の局所投与用製剤や注射剤等の全身投与用製剤が挙げられるが、全身投与用製剤が好ましく、特に注射剤が好ましい。また、全身投与の具体的な投与経路としては、静脈内投与、筋肉内投与、皮内投与、皮下投与用等が挙げられるが、皮下投与が好ましい。即ち、本発明の液状医薬製剤として、好ましくは皮下投与用液状医薬製剤又は注射用液状医薬製剤を例示でき、最も好ましくは皮下注射用液状医薬製剤を例示できる。

本発明において、液状医薬製剤における「医薬」とは、哺乳動物（ヒト、サル、ラットなど）に対して任意の疾病の予防／治療／診断に用いられる薬剤を意味する。

本発明の液状医薬製剤に用いる溶媒は特に限定されず、水性溶媒でも非水性溶媒でもよいが、水性溶媒であることが好ましい。即ち、本発明の液状医薬製剤は水性医薬製剤であることが好ましい。本発明の液状医薬製剤が、皮下投与用液状医薬製剤、注射用液状医薬製剤、又は、皮下投与用の注射用液状医薬製剤であるときには、とりわけ本発明の液状医薬製剤は水性医薬製剤であることが好ましく、例えば、注射用水又は生理食塩水などによって調製され得る。水性溶媒は、本発明の主旨を逸脱しない範囲において、後述する少なくとも１種以上の無機塩及び／又は有機塩（成分２）、緩衝剤、添加剤（成分３〜６）等の各種の成分を含有していてもよい。

（２）テリパラチド又はその塩（成分１）：
本発明において、ヒトＰＴＨ（１−３４）は、ヒト副甲状腺ホルモンであるヒトＰＴＨ（１−８４）のアミノ酸配列において、Ｎ末端側からみて第１番目から第３４番目までのアミノ酸残基からなる部分アミノ酸配列で示されるペプチドである。

本発明において、テリパラチドは、フリー体のヒトＰＴＨ（１−３４）を意味する。テリパラチドは塩の形態であることもできる。

本発明において、テリパラチドの塩としては、テリパラチドと１種又は２種以上の揮発性有機酸とによって形成される任意の塩が挙げられる。揮発性有機酸としては、トリフルオロ酢酸、蟻酸、酢酸などが例示される。フリー体のテリパラチドと揮発性有機酸とが塩を形成する際の両者の比率は、当該塩を形成する限りにおいて特に限定されない。中でも、揮発性有機酸としては、酢酸が好ましい。即ち、本発明におけるテリパラチドの塩としては、テリパラチド酢酸塩を好ましく例示できる。

テリパラチド又はその塩（成分１）は、ペプチドであることから、その等電点（ｐＩ）を有する。ｐＩの測定については、自体公知の方法（例えばＨＰＬＣや電気泳動などを用いた方法）により実施可能である。一般的に、テリパラチド又はその塩（成分１）のｐＩは、８．３〜８．４であることが知られている。

本発明の液状医薬製剤に含有されるテリパラチド又はその塩（成分１）の量は特に限定されないが、好適には以下を例示できる。即ち、下限としては１０μｇ以上であることが好ましく、２０μｇ以上、２５μｇ以上、２７μｇ以上、更には２８μｇ以上であることがより好ましい。また、上限としては１００μｇ以下であることが好ましく、５０μｇ以下、４０μｇ以下、３５μｇ以下、３０μｇ以下、更には２９μｇ以下であることがより好ましい。中でも、テリパラチドとして、成分１の含有量は、２８．２μｇ又は２９．２μｇであることが好ましい。あるいは、成分１の含有量は、テリパラチド換算で５６．５μｇであることもできる。用いるテリパラチドが酢酸塩の場合は、酢酸量を加味した量が例示でき、テリパラチド五酢酸塩の場合は、テリパラチド酢酸塩として、成分１の含有量は３０．３μｇ又は３１．３μｇであることが好ましい。あるいは、成分１の含有量は、テリパラチド酢酸塩として、６０．６μｇであることもできる。

本発明の液状医薬製剤に含有されるテリパラチド又はその塩（成分１）の１回投与当たりの含有量は特に限定されないが、好適には以下を例示できる。即ち、下限としては２５μｇ以上、２７μｇ以上、更には２８μｇ以上であることがより好ましい。また、上限としては３５μｇ以下、３０μｇ以下、更には２９μｇ以下であることがより好ましい。中でも、成分１の１回投与当たりの投与量は、テリパラチドとして２８．２μｇを好ましく例示できる。用いるテリパラチドが酢酸塩の場合は、酢酸量を加味した量が例示でき、テリパラチド五酢酸塩の場合は、テリパラチド酢酸塩として、成分１の１回投与当たりの含有量は３０．３μｇであることが好ましい。

本発明の液状医薬製剤に含有されるテリパラチド又はその塩（成分１）の濃度は特に限定されないが、好適には以下を例示できる。即ち、テリパラチドとして、下限としては５０μｇ／ｍＬ以上であることが好ましく、７０μｇ／ｍＬ以上、１００μｇ／ｍＬ以上、１００μｇ／ｍＬ超、１１０μｇ／ｍＬ以上、更には１２０μｇ／ｍＬ以上であることがより好ましい。また、上限としては５００μｇ／ｍＬ以下であることが好ましく、２５０μｇ／ｍＬ以下、２５０μｇ／ｍＬ未満、２００μｇ／ｍＬ以下、１８０μｇ／ｍＬ以下、更には１６０μｇ／ｍＬ以下であることがより好ましい。中でも、１４１μｇ／ｍＬを最も好ましく例示できる。

本発明の液状医薬製剤に含有されるテリパラチド又はその塩（成分１）は、自体公知の方法（例えば非特許文献３〜５等に記載の方法）により製造され得る。

本発明に係る「テリパラチド又はその塩（成分１）」がテリパラチド塩である場合、本発明の液状医薬製剤においてテリパラチド塩が乖離して生成する塩は、本発明に係る緩衝剤と見做されない。さらに、同塩は、本発明に係る「少なくとも１種以上の無機塩及び／又は有機塩（成分２）」とも見做されない。

（３）少なくとも１種以上の無機塩及び／又は有機塩（成分２）：
本発明の液状医薬製剤において、少なくとも１種以上の無機塩及び／又は有機塩が含まれていることが好ましい。このような液状医薬製剤においては、好ましくは、成分１の脱アミド及びアスパラギン酸残基異性化が共に抑制され得る。

本発明において、無機塩とは、無機酸が塩基と結合して形成される塩を意味する。無機塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、亜硫酸水素酸塩を例示でき、具体的には、無機塩として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化アルミニウム、臭化ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムを例示でき、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、臭化ナトリウムを最も好ましく例示できる。

本発明において、有機塩とは、有機酸が塩基と結合して形成される塩を意味する。有機塩として、酢酸塩、クエン酸塩及び炭酸塩を挙げることができ、具体的には、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム（クエン酸一ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、及びクエン酸三ナトリウム）、炭酸ナトリウムを好ましく例示できる。

本発明における無機塩及び有機塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、及びアルミニウム塩を好ましく例示できる。

本発明における有機塩及び無機塩は、無水物であってもよく、水和物であってもよい。例えば、塩化マグネシウムは通常６水和物として市販されており、これをそのまま本発明における無機塩として利用することもでき、あるいは、脱水処理を経て得られる塩化マグネシウム無水物を無機塩として利用することもできる。

本願明細書において、「塩化マグネシウム水和物」及び「酢酸ナトリウム水和物」は、それぞれ「塩化マグネシウム６水和物」及び「酢酸ナトリウム３水和物」を意味する。

本発明において、少なくとも１種以上の無機塩及び／又は有機塩とは、少なくとも１種以上の無機塩、少なくとも１種以上の無機塩及び少なくとも１種以上の有機塩、又は、少なくとも１種以上の有機塩を意味する。

少なくとも１種以上の無機塩及び／又は有機塩として、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される１種以上の塩、又は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩及び炭酸塩から選択される１種以上の塩を好ましく挙げることができ、ナトリウム塩、及び／又は、クエン酸塩をより好ましく例示できる。さらに具体的には、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、臭化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム及び炭酸ナトリウムから選択される１種以上の塩をさらに好ましく挙げることができる。

例えば、非特許文献８において、小ペプチドのアスパラギン残基の脱アミド反応は、反応液のイオン強度に影響を受けないこと（Abstract）、また、反応液への塩化ナトリウム添加は脱アミド反応を抑制しないこと（Table III）が開示されている。また、非特許文献９が参照する文献において、塩化ナトリウム添加によるイオン強度増加は、脱アミド反応を加速させることも報告されている（McKerrow and Robinson, 1971; Scotchler and Robinson, 1974；22553頁左欄）。

一方、本発明においては、１種以上の無機塩及び／又は有機塩を液状医薬製剤に添加することによって、液状医薬製剤中のテリパラチド又はその塩（成分１）の脱アミド体の生成が抑制され得る。また、本発明においては、１種以上の無機塩及び／又は有機塩を液状医薬製剤に添加することによって、液状医薬製剤中のテリパラチド又はその塩（成分１）のアスパラギン酸残基異性化体の生成が抑制され得る。

本発明の液状医薬製剤に少なくとも１種以上の無機塩及び／又は有機塩が含有される場合、その濃度は特に限定されないが、下限としては２５０μｇ／ｍＬ以上、５００μｇ／ｍＬ以上、１ｍｇ／ｍＬ以上、又は、２ｍｇ／ｍＬ以上であることが好ましく、３ｍｇ／ｍＬ以上であることがさらに好ましく、中でも５．５ｍｇ／ｍＬ以上であることがより好ましい。一方、上限としては２５０ｍｇ／ｍＬ以下、１００ｍｇ／ｍＬ以下、又は２５ｍｇ／ｍＬ以下であることが好ましく、中でも１１ｍｇ／ｍＬ以下であることがより好ましい。

本発明の液状医薬製剤に少なくとも１種以上の無機塩及び／又は有機塩（成分２）が含有される場合、そのテリパラチド又はその塩（成分１）に対する質量比（成分１：成分２の質量比）は特に限定されないが、下限としては例えば１：５以上であることが好ましく、１：１０以上、１：１５以上であることがさらに好ましく、中でも１：２０以上であることがより好ましく、１：３５以上であることが最も好ましい。一方、上限としては例えば１：５００以下であることが好ましく、１：３００以下であることがより好ましく、１：８０以下であることが最も好ましい。１：２０又はそれ以上の同塩を液状医薬製剤に含有させると、成分１の脱アミド及び成分１のアスパラギン酸残基の異性化が共に顕著に抑制され得る。

本発明において「少なくとも１種以上の無機塩及び／又は有機塩（成分２）」は、後述する緩衝剤の成分とは同一成分であってもよく、異なる成分であってもよい。

（４）緩衝剤：
本発明に係る緩衝剤は、水溶液のｐＨを安定化させることができる、医薬分野で一般的に使用されるものであれば特に限定されない。本発明に係る緩衝剤として、例えば、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、ホウ酸、リン酸、炭酸及びその塩を挙げることができる。より具体的には、酢酸及び酢酸ナトリウム、クエン酸及びクエン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム及びリン酸水素二ナトリウムを例示できる。このような緩衝剤が本発明の液状医薬製剤に含まれていてもよい。

本発明の実質的に緩衝剤が含まれる液状医薬製剤であって、さらに、少なくとも１種の無機塩及び／又は有機塩が含まれる液状医薬製剤においては、製剤中のテリパラチド又はその塩（成分１）の脱アミド体の生成と成分１のアスパラギン酸残基異性化体の生成とが共に抑制され得る。

本発明の液状医薬製剤は、実質的に緩衝剤が含まれない液状医薬製剤であり得て、中でも実質的に酢酸緩衝剤が含まれない液状医薬製剤が好ましい。

ここで緩衝剤が「実質的に」含まれないとは、例えば、テリパラチド又はその塩（成分１）や他の添加物の分解、サルファー処理等のアルカリ対策してないガラス容器に入れた時のアルカリ溶出など、薬液の成分やその反応物、薬液を充填している容器や容器から薬液に溶出される成分、及び、保存時の外部環境が薬液に与える様々な影響などに起因する経時的なｐＨ変動を抑制できない緩衝剤の含有を、含有とみなさないという意味である。

緩衝剤が液状医薬製剤に「実質的に」含まれないとみなされる例として、極微量の緩衝剤が液状医薬製剤に含まれる場合を挙げることができる。その量は選択される緩衝剤によって異なり得るが、例えば１ｍＭ以下、好ましくは０．５ｍＭ以下、更に好ましくは０．１ｍＭ以下の濃度の緩衝剤が液状医薬製剤に含まれていたとしても、緩衝剤は液状医薬製剤に「実質的に」含まれないとみなされる。

緩衝剤が液状医薬製剤に「実質的に」含まれないとみなされる別の例としては、ｐＨが特定範囲又は特定値である本発明の液状医薬製剤の態様において、同範囲或いは値の下限及び上限からそれぞれ±１の範囲においては少なくとも緩衝能を有さない緩衝剤の含有を挙げることができる。例えば、ｐＨが４〜５である本発明の液状医薬製剤の態様において、ｐＨが３〜６の範囲においては少なくとも緩衝能を有さない緩衝剤が含有する場合や、ｐＨが４．６である本発明の液状医薬製剤の態様において、ｐＨが３．６〜５．６の範囲においては少なくとも緩衝能を有さない緩衝剤が含有する場合には、本発明の液状医薬製剤には緩衝剤が「実質的に」含まれないとみなされる。

緩衝剤が液状医薬製剤に「実質的に」含まれないとみなされる別の例としては、ｐＨが特定範囲又は特定値である本発明の液状医薬製剤の態様において、緩衝剤のｐＫａ±１が同ｐＨ範囲又は値に含まれない又は重複しないような緩衝剤が液状医薬製剤に含まれる場合を挙げることができる。例えば、酢酸緩衝剤のｐＫａ（実際には酢酸のｐＫａである。）は４．７６であるから、この±１は３．７６〜５．７６となり、ｐＨが３．７６未満や５．７６超を示す液状医薬製剤に酢酸緩衝剤が含まれていても、酢酸緩衝剤は液状医薬製剤に「実質的に」含まれないとみなされる。

なお、リン酸は多価酸であって３種類のｐＫａ（２．１２、７．２１、１２．３２）を有することになることから、Ｈ_３ＰＯ_４とＮａＨ_２ＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４とＮａ_２ＨＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４とＮａ_３ＰＯ_４のそれぞれの組み合わせは、個々のｐＨ範囲における緩衝作用を有することになるが、その組み合わせが特に明示されていない場合、上記３つのｐＫａのうちいずれのｐＫａについてもその±１が特定されたｐＨの範囲に含まれない又は重複しないような液状医薬製剤にリン酸緩衝剤が含まれていてもリン酸緩衝剤は液状医薬製剤に「実質的に」含まれないとみなされる。

なお、本発明の液状医薬製剤にある弱酸（例：酢酸）の共役塩基（例：酢酸ナトリウム）が含まれているが、その弱酸（例：酢酸）が前記製剤に含まれない場合、同共役塩基は、本発明に係る緩衝剤と見做されない。しかし、同共役塩基が前述の本発明に係る「少なくとも１種以上の無機塩及び／又は有機塩（成分２）」に相当する場合には、本発明に係る「少なくとも１種以上の無機塩及び／又は有機塩（成分２）」である。

（５）添加剤（成分３〜６）：
本発明の液状医薬製剤には、各種の添加物を含有せしめることもできる。添加物として、例えば、可溶化剤、安定化剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤（保存剤）などを挙げることができる。

本発明に係る可溶化剤として、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、プチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポピドン、ポリソルベート８０などを例示できる。

本発明に係る等張化剤として、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、グルコース、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどを例示できる。

本発明に係るｐＨ調節剤として、希塩酸、硫酸、燐酸、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、トリエタノールアミン、などを例示できる。

本発明に係る防腐剤（保存剤）として、パラオオキシ安息香酸メチル、パラオオキシ安息香酸エチル、パラオオキシ安息香酸プロピル、安息香酸ナトリウム、フェノール、クレゾール、ソルビン酸、ベンジルアルコールなどを例示できる。

本発明に係る安定化剤として、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、スクロース、グルコース、トレハロース、マルトース、ラクトース、メチオニン、ヒスチジン、デキストラン４０、メチルセルロース、ゼラチン、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、Ｌ−プロリン、ベタイン、エクトイン、ヒドロキシエクトイン、Ｌ−アルギニン或いはその塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン或いはその塩酸塩、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロプル−β−シクロデキストリン、Ｌ−リジン或いはその塩酸塩、Ｎ−アセチル−ＤＬ−トリプトファンなどを例示できる。安定化剤として、Ｌ−プロリン、Ｌ−アルギニン或いはその塩酸塩、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、Ｌ−リジン或いはその塩酸塩、マンニトール及びメチオニンを好ましく例示でき、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、Ｄ−マンニトール及びＬ−メチオニンを最も好ましく例示できる。

本発明に係る安定化剤の含有量は特に限定されないが、本発明の液状医薬製剤に含有されるテリパラチド又はその塩（成分１）の含有量の０．１〜１０００倍程度（質量比）含まれることが好ましい。

（５−１）メチオニン（成分３）：
本発明の液状医薬製剤にメチオニンを含有せしめることができる。

本発明の液状医薬製剤にメチオニンを添加する際には、テリパラチド又はその塩（成分１）の含有量の０．１倍（質量比）以上含まれることが好ましく、０．３倍以上、０．５倍以上、又は０．７倍以上含まれることが更に好ましい。メチオニン添加量の上限については、本発明の液状医薬製剤に溶解される範囲において特に限定されないが、例えば、１０．０倍以下、又は５．０倍以下をそれぞれ好ましく例示でき、２．０倍以下を更に好ましく例示でき、１．０倍以下を最も好ましく例示できる。本発明の液状医薬製剤に対するメチオニン添加量として、０．５〜１．０倍程度（テリパラチド又は塩に対する質量比）を好ましく例示できる。

本発明の液状医薬製剤にメチオニンを含有せしめると、テリパラチド又はその塩（成分１）の類縁体生成（例：テリパラチド又はその塩におけるメチオニン残基の酸化体の生成）が抑制され得る。

（５−２）Ｄ−マンニトール（成分４）：
本発明の液状医薬製剤にＤ−マンニトールを含有せしめることができる。

Ｄ−マンニトールの含有量は、特に制限されないが、テリパラチド又はその塩（成分１）の含有量の１０〜１０００倍程度（質量比）含まれることが好ましい。

本発明の液状医薬製剤にＤ−マンニトールを含有せしめると、テリパラチド又はその塩（成分１）の類縁体生成（例：テリパラチド又はその塩における２３位トリプトファン残基の酸化体の生成）が抑制され得る。

（５−３）特定の添加剤（成分５）：
本発明の液状医薬製剤には、Ｌ−プロリン、ベタイン、エクトイン、ヒドロキシエクトイン、Ｌ−アルギニン或いはその塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン或いはその塩酸塩、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、Ｌ−リジン或いはその塩酸塩、Ｎ−アセチル−ＤＬ−トリプトファン、及び、Ｎ−アセチル−アルギニンからなる群より選ばれる１以上の成分（成分５）を含ませることができる。成分５として、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、Ｎ−アセチル−アルギニン、Ｌ−リジン或いはその塩酸塩、Ｌ−プロリン、及び、Ｌ−アルギニン或いはその塩酸塩からなる群より選ばれる１以上の成分であることが好ましい。このような液状医薬製剤は、長期に安定であり得る。

成分５を液状医薬製剤に含有せしめる場合には、液状医薬製剤に緩衝剤が含まれることが好ましく、例えば、酢酸緩衝剤が含まれることが好ましい。また、これらの添加剤を液状医薬製剤に含有せしめる場合には、液状医薬製剤のｐＨは特に限定されず、後記の好適な範囲にすることもできる。

（６）ｐＨ：
本発明における液状医薬製剤のｐＨは特に限定されない。

本発明の液状医薬製剤のｐＨは、好適には以下を例示できる。即ち、中性又は酸性（ｐＨが８．０以下）であることができ、下限としては例えば３．０以上、３．６以上、３．８以上、４．０以上、４．０超、４．１以上、４．２以上、又は４．４以上とすることが好ましい。また、上限としては例えば７．０以下、７．０未満、６．０以下、５．０以下、５．０未満、４．９以下、４．８以下、又は４．６以下とすることが好ましい。中でも、５．０以下とすることが好ましく、更には、３．０以上かつ５．０未満、３．６以上かつ４．１以下、４．０以上かつ５．０未満、又は４．２以上かつ５．０未満とすることが好ましく、中でも、４．５〜４．７の範囲を最も好ましく例示できる。

ＰＴＨや（テリパラチド等の）ＰＴＨ断片を水溶液剤とした場合、その保存安定性が悪いことから、従来は凍結乾燥製剤としたり、ポリオールやｍ−クレゾール等の特定の安定化剤や保存剤を用いた水溶液剤とすることが行われてきた。また、ペプチドやタンパク質は一般に水溶液中で不安定であることから、それを液状医薬製剤とする際には、緩衝剤を製剤に添加してｐＨ変動を小さくすることが一般的であった（非特許文献２、特許文献４等を参照）。

一方、本発明の好ましい態様によれば、テリパラチド又はその塩（成分１）を含有する液状医薬製剤において、そのｐＨの範囲を前記の好適な範囲に特定することで、前記製剤に緩衝剤を実質的に含有せしめることなく、長期安定性を示す液状医薬製剤とすることができる。なお、後述するように、本発明の液状医薬製剤を充填する容器として特定の容器を用いれば、更に安定性を向上させることが可能となる。

本発明の液状医薬製剤のｐＨは、自体公知の方法により、例えば、緩衝剤やｐＨ調節剤を用いて調整することができる。

（７）液状医薬製剤の製法：
本発明の液状医薬製剤は、自体公知の種々の製法により製造可能である。通常は、本発明の液状医薬製剤を構成する前述の各種の成分を適宜選択し、適切な溶媒と混合して溶解させればよい。

本発明の液状医薬製剤を、皮下投与用液状医薬製剤、注射用液状医薬製剤、又は皮下投与用の注射用液状医薬製剤として製造する場合には、水性液状医薬製剤とすることが好ましい。水性液状医薬製剤の場合、投与前に無菌処理されたものであることが好ましい。無菌処理として無菌操作法を採用する場合には、秤量した各原料を注射用水などに溶解させ、溶解液を濾過滅菌することにより液状医薬製剤を製造することができる。注射用水は、一般的に、発熱性物質（エンドトキシン）試験に適合した滅菌精製水として理解され、蒸留法により製造された注射用水は、注射用蒸留水と称呼される場合もある。

この注射用液状医薬製剤を、更に洗浄・滅菌処理された容器に充填・密封し、検査・包装等を経て、注射用液状医薬製剤を充填してなる注射剤を製造することができる。ここで容器としては、例えば、アンプル、バイアル、プレフィルドシリンジ、バックなどを例示できる。容器の材質は、特に限定されないが、ガラスやプラスチックを挙げることができる。強度、取扱い容易さ、安全性などの観点から、容器の材質としてプラスチックを好ましく例示できる。

（８）凍結乾燥：
本発明の液状医薬製剤は、凍結乾燥製剤から再構成されてなる液状医薬製剤の態様を含んでもよい。また、本発明の液状医薬製剤は、凍結乾燥製剤から再構成されてなる液状医薬製剤ではなくてもよい。従来、テリパラチド又はその塩を含有する凍結乾燥製剤を用時に生理食塩水等に溶解させて液状医薬製剤とすることが知られているが、本発明の液状医薬製剤は、このような凍結乾燥製剤の再溶解品（用時調製品）であってもよく、このような凍結乾燥製剤を経ない製剤（予め液剤化された製剤）であってもよい。

２．成分１の脱アミドを抑制する方法：
脱アミドは、対象となる有機化合物におけるアミドが非酵素的に取り除かれる反応を意味する。タンパク質やペプチド（以降、タンパク質等と称することもある。）には、アスパラギン残基やグルタミン残基を含むものもあるが、いずれの残基も側鎖にアミドを有しており、このアミドが取り除かれる反応も脱アミドに含まれる（非特許文献６）。タンパク質等の医薬製剤におけるタンパク質等の分解とそれに続く活性の低減は、医薬品産業において重要な課題を与え得る。

タンパク質等はそれぞれ一次〜四次構造が相違する。そして、脱アミド反応はその対象となる個々のタンパク質等の一次〜四次構造に依存することも知られている（非特許文献６）。

非特許文献８において、小ペプチドのアスパラギン残基の脱アミド反応は、反応液のイオン強度に影響を受けないこと（Abstract）、また、反応液への塩化ナトリウム添加は脱アミド反応を抑制しないこと（Table III）が開示されている。また、非特許文献８が参照する文献において、塩化ナトリウム添加によるイオン強度増加は、脱アミド反応を加速させることも報告されている（McKerrow and Robinson, 1971; Scotchler and Robinson, 1974；22553頁左欄）。一方、本発明においては、塩化ナトリウムなど１種以上の無機塩及び／又は有機塩（成分２）を液状医薬製剤に添加することによって液状医薬製剤中のテリパラチド酢酸塩の脱アミド反応が顕著に抑制され得る。

テリパラチド又はその塩（成分１）の脱アミドとは、テリパラチド又はその塩が呈するあらゆる生化学的脱アミド反応を包含する。本発明における脱アミドとは、テリパラチド又はその塩のアミノ酸配列において、Ｎ末端から１０、１６、３３番目のアスパラギン残基及び２９番目のグルタミン残基のうち少なくとも１残基の側鎖におけるアミド官能基が取り除かれる反応であることができる。テリパラチドの一次構造において、アスパラギン残基のＣ末端側にくるアミノ酸残基として、リジン、セリン、フェニルアラニンがある。

アスパラギン残基の側鎖における脱アミドとは、同アスパラギン残基と隣接する残基と形成されているペプチド結合の窒素と同アスパラギン残基の側鎖におけるアミドが反応し、スクシンイミド中間体を経て、アスパラギン酸残基又はイソアスパラギン酸残基に変化する反応を意味する。グルタミン残基の側鎖における脱アミドもアスパラギン残基の側鎖における脱アミドと同様である。

成分１の脱アミドとして、例えば、成分１のＮ末端から１６番目のアスパラギン残基がアスパギン酸残基に変化する脱アミド反応、成分１のＮ末端から１６番目のアスパラギン残基がイソアスパギン酸残基に変化する脱アミド反応を好ましく例示することができる。

テリパラチド又はその塩の脱アミドの抑制は、例えば、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析）による周知技術を用いて検出及び定量することができる。

成分１の脱アミドを抑制するに好適な成分１と成分２の質量比は特に限定されないが、前記のとおり、下限としては例えば１：５以上であることが好ましく、１：１０以上、１：１５以上であることがさらに好ましく、中でも１：２０以上であることがより好ましく、１：３５以上であることが最も好ましい。一方、上限としては例えば１：５００以下であることが好ましく、１：３００以下であることがより好ましく、１：８０以下であることが最も好ましい。１：２０又はそれ以上の成分２を液状医薬製剤に含有させると、成分１の脱アミド反応が顕著に抑制され得る。

成分１の脱アミドの抑制を目的に、液状医薬製剤に成分２を添加することもできるが、液状医薬製剤のｐＨを好適化することも好ましい。成分１の脱アミドを抑制するに好適なｐＨとして、前記の好適なｐＨ範囲を例示することができる。液状医薬製剤に成分２を添加すると共にｐＨを好適化することはさらに好ましい。

成分１の脱アミドを抑制するために、例えば、ｐＨを４．６以下にすることが好ましく、４．４以下、又は４．１以下にすることがさらに好ましい。下限は特に限定されないが、例えば、３．０以上にすることが好ましく、３．４、又は３．６以上にすることがより好ましい。例えば、ｐＨを３．６〜４．１とすることで、液状医薬製剤に成分２を添加しなくとも、脱アミドが顕著に抑制され得る。

成分１の脱アミドの抑制を目的に、液状医薬製剤に緩衝剤を実質的に含有せしめてもよく、含有させなくてもよい。ただし、液状医薬製剤に成分２を添加する場合には、さらに緩衝剤を実質的に含有せしめることが好ましい。とりわけ、液状医薬製剤のｐＨを５．０未満とする際、液状医薬製剤に成分２を添加すると共に、緩衝剤を実質的に含有せしめることが好ましい。

本発明における１つの態様として、液状医薬製剤のｐＨを５．０未満とし、液状医薬製剤に成分２を添加する一方で、液状医薬製剤に緩衝剤を実質的に含有せしめないこともできる。このような態様において、例えば、成分２に起因する反応の特異性（例：成分１のＮ末端から３０番目のアスパラギン酸残基がイソアスパラギン酸残基に変化する異性化反応への影響を抑制しつつ、成分１の脱アミド反応を抑制するなど）を向上させ得る。

本発明における１つの態様として、液状医薬製剤のｐＨを５．０以上とし、液状医薬製剤に成分２を添加する一方で、液状医薬製剤に緩衝剤を実質的に含有せしめないこともできる。このような態様において、例えば、成分２に起因する反応の特異性を向上させ得る。ここで、反応の特異性として、例えば、成分１の異性化反応への影響を抑制しつつ、成分１の脱アミド反応を抑制するなどの特異性を挙げることができる。さらに、成分１の脱アミド反応を抑制する点に着目すれば、例えば、成分１のＮ末端から１６番目のアスパラギン残基がアスパギン酸に変化する脱アミド反応への影響を抑制しつつ、成分１のＮ末端から１６番目のアスパラギン残基がイソアスパギン酸に変化する脱アミド反応を抑制する特異性を好ましく例示することもできる。

本方法は、本発明の液状医薬製剤を保存する際に特に有利であり、とりわけ３箇月間又はそれ以上の期間に渡って、室温下又は冷蔵下において、保存する際にその品質を維持する目的などで利用され得る。

３．成分１のアスパラギン酸残基の異性化を抑制する方法：
テリパラチド又はその塩（成分１）のアスパラギン酸残基の異性化とは、テリパラチド又はその塩のアミノ酸配列において、Ｎ末端から３０番目のアスパラギン酸残基がイソアスパラギン酸残基に変化する反応であることができる。アスパラギン酸残基からイソアスパラギン酸残基への構造変化は当業者であれば理解し得て（非特許文献８など）、周知技術を用いてその反応を検出及び定量することができる。

成分１のアスパラギン酸残基の異性化を抑制するに好適な成分１と成分２の質量比（以下適宜（成分１）：（成分２）の比で表記する。）は、特に限定されないが、前記のとおり、下限としては例えば１：５以上であることが好ましく、１：１０以上、１：１５以上であることがさらに好ましく、中でも１：２０以上であることがより好ましく、１：３５以上であることが最も好ましい。一方、上限としては例えば１：５００以下であることが好ましく、１：３００以下であることがより好ましく、１：８０以下であることが最も好ましい。１：２０又はそれ以上の成分２を液状医薬製剤に含有させると、成分１のアスパラギン酸残基の異性化反応が顕著に抑制され得る。

成分１のアスパラギン酸残基の異性化の抑制を目的に、液状医薬製剤に成分２を添加することもできるが、液状医薬製剤のｐＨを好適化することも好ましい。成分１のアスパラギン酸残基の異性化を抑制するに好適なｐＨとして、前記の好適なｐＨ範囲を例示することができる。液状医薬製剤に成分２を添加すると共にｐＨを好適化することはさらに好ましい。

成分１のアスパラギン酸残基の異性化を抑制するために、例えば、ｐＨを４．６以下にすることが好ましく、４．４以下、又は４．１以下にすることがさらに好ましい。下限は特に限定されないが、例えば、３．０以上にすることが好ましく、３．４、又は３．６以上にすることがより好ましい。例えば、ｐＨを３．６〜４．１とすることで、液状医薬製剤に成分２を添加しなくとも、アスパラギン酸残基の異性化が顕著に抑制され得る。

成分１のアスパラギン酸残基の異性化抑制を目的に、液状医薬製剤に緩衝剤を実質的に含有せしめてもよく、含有させなくてもよい。ただし、液状医薬製剤に成分２を添加する場合には、さらに緩衝剤を実質的に含有せしめることが好ましい。とりわけ、液状医薬製剤のｐＨを５．０未満とする際、液状医薬製剤に成分２を添加すると共に、さらに緩衝剤を実質的に含有せしめることが好ましい。中でも、成分１のＮ末端から３０番目のアスパラギン酸残基がイソアスパラギン酸残基に変化する異性化反応を抑制することを目的とした場合であって、ｐＨを５．０未満とする際、液状医薬製剤に成分２を添加すると共に、さらに緩衝剤を実質的に含有せしめることが非常に好ましい。

本方法は、本発明の液状医薬製剤を保存する際に特に有利であり、とりわけ３箇月間又はそれ以上の期間に渡って、室温下又は冷蔵下において、保存する際にその品質を維持する目的などで利用され得る。

４．保存方法：
ＰＴＨを水溶液剤とした場合、その保存安定性は悪く、この問題点を回避することは肝要である（特許文献２）。また、タンパク質等の医薬製剤におけるタンパク質等の分解とそれに続く活性の低減は、医薬品産業において重要な課題を与え得る。

本発明の液状医薬製剤の保存安定性を高めることを目的に、液状医薬製剤を保存する過程において発生又は増加する成分１の各種類縁体を抑制することが望ましい。例えば、本発明の液状医薬製剤の保存時において、成分１の脱アミド体、成分１の切断体、成分１のアスパラギン酸残基の異性化体、成分１の酸化体などの成分１の類縁体の発生又は増加を抑制することが好ましい。従って、本発明の液状医薬製剤の保存安定性を高めることを目的に、成分２〜５のうち少なくとも１成分の添加、ｐＨの好適化、保存温度／湿度の管理といった手段を講じることが好ましい。

中でも、本発明の液状医薬製剤の保存安定性を高めることを目的に、そのｐＨを好適化することが好ましい。例えば、そのｐＨを中性又は酸性（ｐＨが８．０以下）とすることができ、下限としては、例えば３．０以上、３．６以上、３．８以上、４．０以上、４．０超、４．１以上、４．２以上、又は４．４以上とすることが好ましい。また、上限としては例えば７．０以下、７．０未満、６．０以下、５．０以下、５．０未満、４．９以下、４．８以下、又は４．６以下とすることが好ましい。好適な範囲として、例えば、３．０以上かつ５．０以下、又は４．０以上かつ５．０以下とすることができる。

保存の際に液状医薬製剤を格納する容器は特に制限されないが、ガラス製医療容器（ガラス製アンプル、ガラス製バイアル、ガラス製シリンジ等）やプラスチック製医療容器（プラスチック製アンプル、プラスチック製バイアル、プラスチック製シリンジ等）に充填されて保存されることが好ましい。

本発明の液状医薬製剤の保存安定性を高めることを目的に、緩衝剤を液状医薬製剤に実質的に含有せしめてもよく、実質的に含有せしめなくてもよい。本発明の液状医薬製剤をガラス製医療容器に充填する場合、緩衝剤を液状医薬製剤に実質的に含有せしめないことが好ましい。一方、本発明の液状医薬製剤をプラスチック製医療容器に充填する場合、緩衝剤を液状医薬製剤に実質的に含有せしめることが好ましい。これらの保存方法の態様においては、本発明の液状医薬製剤の保存開始時におけるｐＨを４．０以上かつ５．０以下とすることが好ましい。

本発明の液状医薬製剤の保存安定性を高めることを目的に、成分２〜５の少なくとも１の成分を製剤に添加することが好ましく、中でも、少なくとも成分５を本発明の液状医薬製剤に含有せしめることが好ましい。

成分５を本発明の液状医薬製剤に含有せしめる場合、本発明の液状医薬製剤の保存開始時におけるｐＨは特に限定されないが、例えば、４．０以上かつ５．２以下とすることが好ましい。成分５を本発明の液状医薬製剤に含有せしめる場合、本発明の液状医薬製剤の緩衝剤を実質的に含有せしめることが好ましく、酢酸緩衝剤を実質的に含有せしめることがより好ましい。

成分５を本発明の液状医薬製剤に含有せしめる場合、成分５の添加量は特に限定されないが、成分１：成分５の質量比においては、１：１〜２０００とすることが好ましい。

本発明の液状医薬製剤の保存安定性の指標として、例えば、成分１含有量や成分１類縁物質総量を挙げることができ、一定期間保存後の成分１含有量（例：保存開始時の成分１含有量に対する相対量であってもよい）や成分１類縁物質総量を測定／定量等することによって、本発明の液状医薬製剤の保存安定性を評価することができる。本発明の液状医薬製剤中のテリパラチド又はその塩（成分１）の類縁物質総量や成分１量は、例えば、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析）による周知技術を用いて検出及び定量することができる。

５．成分１の酸化体の生成を抑制する方法：
テリパラチド水溶液にメチオニンを添加するとテリパラチドが安定化することや放射線滅菌した樹脂製のプレフィルドシリンジに充填したテリパラチド水溶液が同液に含まれるメチオニンによって安定化されることも知られている（特許文献２〜３）。

本発明の液状医薬製剤におけるテリパラチド又はその塩（成分１）の酸化体生成を抑制する方法において、成分１の酸化体とは、様々な種類の成分１酸化体のうち少なくとも１種類以上の酸化体を意味し、例えば、８酸化体、１８酸化体、８−１８酸化体、及び２３酸化体を好ましく例示することができる。

ここで、８酸化体とは、テリパラチド又はその塩（成分１）のＮ末端から８番目のメチオニン残基がスルホキシド化された酸化体を、１８酸化体とは、成分１のＮ末端から１８番目のメチオニン残基がスルホキシド化された酸化体を、８−１８酸化体とは、成分１のＮ末端から８番目及び１８番目のメチオニン残基が共にスルホキシド化された酸化体を、それぞれ、意味する。

ここで、２３酸化体とは、テリパラチド又はその塩（成分１）のＮ末端から２３番目のトリプトファン残基が酸化されている酸化体を意味する。

より具体的には、２３酸化体として、特許文献５記載の類縁物質９’〜１１’のいずれかを好ましく例示することができる。なお、特許文献５記載の類縁物質９’とは、テリパラチドの２３位トリプトファンに対応する残基が下記（ａ）残基であり、その他の構造は元のテリパラチドと同一であるテリパラチド類縁体（ヒトＰＴＨ（１−３４）−Ｔｒｐ２３［二酸化］）を意味する。類縁物質１０’とは、テリパラチドの２３位トリプトファンに対応する残基が下記（ｃ）−１または下記（ｃ）−２で示される残基であり、その他の構造は元のテリパラチドと同一であるテリパラチド類縁体（ヒトＰＴＨ（１−３４）−Ｔｒｐ２３［一酸化］）を意味する。類縁物質１１’とは、テリパラチドの２３位トリプトファンに対応する残基が下記（ｂ）残基であり、その他の構造は元のテリパラチドと同一であるテリパラチド類縁体（ヒトＰＴＨ（１−３４）−Ｔｒｐ２３［二酸化−ギ酸脱離］）を意味する。

本発明の液状医薬製剤における成分１の酸化体生成の抑制は、例えば、本発明の液状医薬製剤の製造時における製剤中の成分１の酸化体生成の抑制であってもよく、本発明の液状医薬製剤の運搬時／保存時における製剤中の成分１の酸化体生成の抑制であってもよい。

本発明の液状医薬製剤における成分１の酸化体生成の抑制を目的に、メチオニン（成分３）及び／又はマンニトール（成分４）を製剤に添加することが好ましい。

本発明の液状医薬製剤において、８酸化体、１８酸化体、及び８−１８酸化体のうち少なくとも１種類以上の酸化体の生成を抑制することを目的とする場合には、成分３を製剤に含有せしめることが好ましい。成分３含有量は特に限定されないが、成分１：成分３の質量比が、１：０．５又はそれ以上であることが好ましい。成分３の添加量の上限は特に限定されないが、好ましくは成分１の１００倍以下、５０倍以下、１０倍以下、又は５倍以下であることができ、１倍以内であることが好ましい。すなわち、成分１：成分３の質量比が、１：０．２〜１．０となるように、成分１及び成分３を液状医薬製剤に含有せしめることが好ましい。

本発明の液状医薬製剤における成分１の酸化体生成の抑制を高めることを目的に、そのｐＨを好適化することが好ましい。例えば、そのｐＨを中性又は酸性（ｐＨが８．０以下）とすることができ、下限としては、例えば３．０以上、３．６以上、３．８以上、４．０以上、４．０超、４．１以上、４．２以上、又は４．４以上とすることが好ましい。また、上限としては例えば７．０以下、７．０未満、６．０以下、５．０以下、５．０未満、４．９以下、４．８以下、又は４．６以下とすることが好ましい。

本発明の液状医薬製剤における成分１の酸化体生成の抑制を高めるために、製剤中に緩衝剤を実質的に含有せしめてもよく、含有せしめなくてもよい。本発明の液状医薬製剤における成分１の酸化体生成の抑制を高めるために、緩衝剤を実質的に含有せしめないことが好ましい。

本発明の類縁体生成を抑制する方法において、テリパラチド又はその塩（成分１）の酸化体量は、例えば、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析）による周知技術を用いて検出及び定量することができる。

本方法は、本発明の液状医薬製剤を保存する際に特に有利であり、とりわけ３箇月間又はそれ以上の期間に渡って、室温下又は冷蔵下において、保存する際にその品質を維持する目的などで利用され得る。

６．成分１の類縁体、類縁体を指標とする検査法、類縁体量が低減されている製剤：
ＰＴＨを水溶液剤とした場合、その保存安定性は悪く、この問題点を回避することは肝要である（特許文献２）。したがって、テリパラチド又はその塩（成分１）を含有する液状医薬製剤の品質を管理する新たな方法の提供は有用である。

本発明の一態様として、以下の類縁体（１）〜（４）、さらにそれらの少なくともいずれか１の類縁体の存在を検出又は定量する工程を含む、成分１を含有する液状医薬製剤の検査方法（例；品質検査方法）が提供される。

（１）脱アミド体（Ｎ１６→ｉｓｏ−Ｄ１６）：
脱アミド体（Ｎ１６→ｉｓｏ−Ｄ１６）とは、テリパラチドのＮ末端から１６番目に存在するアスパラギン残基がイソアスパラギン酸残基に変化した脱アミド体であって、その他の残基はテリパラチドの対応する残基と同一である、脱アミド体を意味する。

（２）脱アミド体（Ｎ１６→Ｄ１６）：
脱アミド体（Ｎ１６→Ｄ１６）とは、テリパラチドのＮ末端から１６番目に存在するアスパラギン残基がアスパラギン酸残基に変化した脱アミド体であって、その他の残基はテリパラチドの対応する残基と同一である、脱アミド体を意味する。

（３）Ａｓｐ異性化体（Ｄ３０→ｉｓｏ−Ｄ３０）：
Ａｓｐ異性化体（Ｄ３０→ｉｓｏ−Ｄ３０）とは、テリパラチドのＮ末端から３０番目に存在するアスパラギン酸残基がイソアスパラギン酸残基に変化した異性化体であって、その他の残基はテリパラチドの対応する残基と同一である、異性化体を意味する。

（４）脱アミド体（Ｎ１０）−Ａｓｐ異性化体（Ｄ３０→ｉｓｏ−Ｄ３０）：
脱アミド体（Ｎ１０）−Ａｓｐ異性化体（Ｄ３０→ｉｓｏ−Ｄ３０）とは、テリパラチドのＮ末端から１０番目に存在するアスパラギン残基が脱アミドされて生成された脱アミド体であって、その結果、同残基がアスパラギン酸残基又はイソアスパラギン酸残基に変化してなる脱アミド体であり、かつ、テリパラチドのＮ末端から３０番目に存在するアスパラギン酸残基がイソアスパラギン酸残基に変化してなるアスパラギン酸残基異性化体を意味する。

類縁体は、例えば、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析）による周知技術を用いて、検出又は定量され得る。本方法及び本類縁体は、例えば、成分１を含有する液状医薬製剤の品質を管理するために有用である。

本発明の一態様として、上記の類縁体（１）〜（４）の少なくともいずれか１の類縁体の含有量が低減された成分１を含有する液状医薬製剤が提供される。各類縁体の含有量は特に限定されないが、テリパラチド及びその類縁物質の総質量を１００とした場合の割合（％）として、５％以下、４％以下、３％以下、又は２％以下であることが好ましく、１％以下であることがさらに好ましい。

７．光安定化方法：
遮光保存を要する医療用医薬品は、少なくとも数千品目程度存在しており、医薬製剤の適正管理のために十分に光安定な条件の下で保存されることが好ましい。

一般的に、ペプチドは、曝光されることで、分解や凝集する場合がある（非特許文献１２）。また、光及び熱に対し安定なＰＴＨ水溶液が開示されている（特許文献２）。

本発明の液状医薬製剤は、遮光されることで、例えば、箱で包装された状態で保存されることにより、その光安定性が向上し得る。ここで、包装に用いる箱の材質・構造・形状は特に限定されないが、箱は単数又は複数の液状医薬製剤を纏めて包装する医薬品個装箱であってもよく、単数又は複数の医薬品個装箱を包装する元梱ダンボールであってもよい。

医薬品個装箱は、医薬品の破損等や異物の混入等を防ぎ、また、添付文書を内包する紙製の箱であり得る。その開封部にはミシン目やジッパー等を設けることが好ましい。医薬品個装箱の紙質はダンボールであってもよく、紙であってもよい。

医薬品の破損等や異物の混入等の対策の一環として、液状医薬製剤にブリスター包装やピロー包装を施してから、医薬品個装箱に包装してもよい。また、ブリスター包装やピロー包装の材質は特に限定されないが、例としてプラスチック素材が挙げられる。

元梱ダンボールの材質・構造・形状等は特に限定されないが、例えば、Ａフルート（Ａ／Ｆ）、Ｂフルート（Ｂ／Ｆ）、又はダブルフルート（ＡＢ／Ｆ）であることができる。表面ライナーは、例えば、Ｃ５、Ｋ５、Ｋ６、又は、Ｋ７であることができ、中芯は、Ｓ１２０、又は、Ｓ１６０でありえる。中芯の代わりに強化中芯（Ｐ１６０など）を用いてもよい。表面ライナーは、片面でもよく（片面ダンボール）、両面でもよい（両面ダンボール）。元梱ダンボールとして、Ａフルート（Ｋ６×Ｓ１２０×Ｋ６）を好ましく例示可能である。

本発明の光安定化方法や光安定な状態での保存方法において、液状医薬製剤には、メチオニンを含有せしめることが好ましく、さらに、塩化ナトリウムやマンニトールを含ませることが好ましい。両方法において、光安定性は、液状医薬製剤保存後に含まれる成分１の類縁体、とりわけ、８酸化体及び／又は１８酸化体生成量を指標として測定することができる。すなわち、これらの酸化体の生成抑制を指標として、光安定化の度合いを測定することができる。液状医薬製剤は、プラスチック製又はガラス製のバイアルやプレフィルドシリンジに充填されている製剤であることが好ましい。

以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施例にも束縛されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、任意の形態で実施することが可能である。

なお、以下の実施例において、「処方」及び「処方製剤」を本発明の「液状医薬製剤」に相当する文言として表記する場合もある。

実施例１（液状医薬製剤の調製）：
（１）脱アミド体及びアスパラギン酸残基異性化体の生成抑制試験に供した液状医薬製剤の調製：
（１−１）製造１：
下記表１に従って処方１〜１１を調製した。

各処方の具体的調製法は次の通りである。まず表中の「添加剤」欄に記載の各添加剤溶液を注射用水と共に混合し、その混合液に１ｍＬのテリパラチド酢酸塩溶液（テリパラチドとして２８２０μｇ／ｍＬ）を添加し、約１９ｍＬの薬液ａを調製した。さらに、その薬液ａに対して、表中の「ｐＨ調整剤」欄に記載のｐＨ調整剤を添加することで、表中の「ｐＨ」欄に記載のｐＨに調整し、２０ｍＬの各処方を調製した。

各処方を濾過滅菌処理した後に、プラスチック製シリンジに０．２ｍＬずつ充填することによって、各処方が充填されたプラスチック製シリンジ（処方製剤）を製造し、脱アミド体の生成抑制試験に供した。

各処方の組成は表中の「最終含有量」欄に記載の通りである。

（１−２）製造２：
下記表２に従って対照処方１２〜対照処方１７を調製した。

各処方の具体的調製法は次の通りである。まず表中の「添加剤」欄に記載の各添加剤溶液を含む溶解液とテリパラチド酢酸塩（テリパラチドとして２８．２ｍｇ）の溶解液による溶解物を混合し、全量１７５ｍＬの薬液ａを調製した。その後、薬液ａに対して表中の「ｐＨ調整剤」欄に記載のｐＨ調整剤を添加することで、表中の「ｐＨ」欄に記載のｐＨに調整し、全量２００ｍＬの各処方を調製した。

各処方を濾過滅菌処理した後に、プラスチック製シリンジに０．２ｍＬずつ充填することによって、各処方が充填されたプラスチック製シリンジ（処方製剤）を製造し、脱アミド体の生成抑制試験に供した。

各処方の組成は表中の「最終含有量」欄に記載の通りである。

（１−３）製造３：
下記表３に従って処方１８〜処方２９を調製した。

各処方の具体的調製法は次の通りである。まず表中の「添加剤」欄に記載の各添加剤溶液／添加剤を注射用水と共に混合し、その混合液に１ｍＬのテリパラチド酢酸塩溶液（テリパラチドとして２８２０μｇ／ｍＬ）を添加し、約１９ｍＬの薬液ａを調製した。さらに、その薬液ａに対して、表中の「ｐＨ調整剤」欄に記載のｐＨ調整剤を添加することで、表中の「ｐＨ」欄に記載のｐＨに調整し、２０ｍＬの各処方を調製した。

各処方を濾過滅菌処理した後に、プラスチック製シリンジに０．２ｍＬずつ充填することによって、各処方が充填されたプラスチック製シリンジ（処方製剤）を製造し、脱アミド体の生成抑制試験に供した。

各処方の組成は表中の「最終含有量」欄に記載の通りである。

（２）メチオニンの効果試験に供した液状医薬製剤の調製：
下記表４に従って処方３０〜３２を調製した。

各処方の具体的調製法は次の通りである。まず表中の「添加剤」欄に記載の各添加剤とテリパラチド酢酸塩（テリパラチドとして１４１ｍｇ）を注射用水と共に混合し、溶解を確認後、注射用水を用いて全量９８０ｇの薬液ａを調製した。その後、薬液ａに対して塩酸を添加することで、表中の「ｐＨ」欄に記載のｐＨに調整後、注射用水を用いて全量１０００ｇの処方を調製した。

各処方を濾過滅菌処理した後に、プラスチック製シリンジに０．２ｍＬずつ充填することによって、各処方が充填されたプラスチック製シリンジ（処方製剤）を製造し、メチオニンの効果試験に供した。

各処方の組成は表中の「最終含有量」欄に記載の通りである。

（３）充填容器に関する安定性試験に供した液状医薬製剤の調製：
下記表５に従って処方３３〜４０を調製した。

具体的な処方各調製法については次の通りである。まず表中の「添加剤」欄に記載の各添加剤を注射用水と共に混合し、全量３０００ｍＬの溶液ａを調製した。１６００ｍＬの溶液ａに対してテリパラチド酢酸塩（テリパラチドとして２８２ｍｇ）を溶解させて薬液ａを調製した。その後、薬液ａに対して希釈した塩酸を添加することで、表中の「ｐＨ」欄に記載のｐＨに調整後、前記の溶液ａを用いて全量２０００ｍＬの処方を調製した。

各処方を濾過滅菌処理した後に、２ｍＬのアンプルに２ｍＬずつ充填して、各処方が充填されたアンプル（処方アンプル製剤）を製造し、充填容器に関する安定性試験に供した。また、各処方を濾過滅菌処理した後に、プラスチック製シリンジに０．２ｍＬずつ充填して、各処方が充填されたプラスチック製シリンジ（処方シリンジ製剤）を製造し、充填容器に関する安定性試験に供した。

各処方の組成は表中の「最終含有量」欄に記載の通りである。

（４）対照比較に関する安定性試験に供した液状医薬製剤の調製：
下記表６に従って処方４１及び処方４２を調製した。

各処方の具体的調製法は次の通りである。まず表中の「添加剤」欄に記載の各添加剤溶液／添加剤を注射用水と共に混合し、その混合液に表中の「テリパラチド添加量」欄に記載のテリパラチド酢酸塩を含む溶液（テリパラチドとして２８２０μｇ／ｍＬ）を添加し、約１９ｍＬの薬液ａを調製した。薬液ａのｐＨが表中の「ｐＨ」欄に記載のｐＨであったため、ｐＨ調整剤によるｐＨ調整は行わず、さらに、その薬液ａに対して、メスアップを実施し、２０ｍＬの各処方を調製した。

各処方を濾過滅菌処理した後に、プラスチック製シリンジに０．２ｍＬずつ充填することによって、各処方が充填されたプラスチック製シリンジ（処方製剤）を製造し、対照比較に関する安定性試験に供した。

（５）添加剤評価に関する安定性試験に供した液状医薬製剤の調製：
下記表７に従って処方４３〜処方５９を調製した。

各処方の具体的調製法は次の通りである。まず表中の「添加剤」欄に記載の各添加剤溶液／添加剤を注射用水と共に混合し、その混合液に１ｍＬのテリパラチド酢酸塩溶液（テリパラチドとして２８２０μｇ／ｍＬ）を添加し、約１９ｍＬの薬液ａを調製した。さらに、その薬液ａに対して、表中の「ｐＨ調整剤」欄に記載のｐＨ調整剤を添加することで、表中の「ｐＨ」欄に記載のｐＨに調整し、２０ｍＬの各処方を調製した。

各処方を濾過滅菌処理した後に、ガラスバイアルに０．４ｍＬずつ充填することによって、各処方が充填された処方製剤を製造し、添加剤評価に関する安定性試験に供した。

各処方の組成は表中の「最終含有量」欄に記載の通りである。なお、表中の「ｐＨ調整剤」欄に「なし」と記載されている場合には、ｐＨ調整剤によるｐＨ調整は行わず、メスアップのみ行って「ｐＨ」欄に記載のｐＨに調整した。

さらに、下記表８に従って処方６０及び処方６１を調製した。
各処方の具体的調製法は次の通りである。表中の「添加物」欄記載のテリパラチド量を秤量した後に、表中の「溶媒」欄記載の溶媒により溶解をし、表中の「メスアップ」欄記載の容量にメスアップすることで各処方を調製した。

その後、各処方を濾過滅菌処理した後に、ガラスバイアルに０．４ｍＬずつ充填することによって、各処方が充填された処方製剤を製造し、添加剤評価に関する安定性試験に供した。

（６）対照液状医薬製剤の調製：
下記表９に従って処方６２を調製した。

具体的な処方各調製法については次の通りである。まず表中の「添加剤」欄に記載の各添加剤を注射用水と共に混合し、全量３０００ｇの溶液ａを調製した。２４８０ｇの溶液ａに対してテリパラチド酢酸塩（テリパラチドとして３５２．５ｍｇ）を溶解し、溶液ａを用いて全量を２５００ｇとし、処方６２を調製した。

処方６２を濾過滅菌した後に、プラスチック製シリンジに０．２ｍＬずつ充填し、処方６２を充填したシリンジを処方６２製剤として利用した。

実施例２（脱アミド体及びアスパラギン酸残基異性化体の生成抑制試験）：
（１）試験方法：
前述の「脱アミド体及びアスパラギン酸残基異性化体の生成抑制試験に供した液状医薬製剤」において調製された処方１〜２９製剤を用いて脱アミド体及びアスパラギン酸残基異性化体の生成抑制試験を実施した。

具体的には、各処方製剤を２５℃／６０％ＲＨの安定性試験器に保存した後、経時的にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーにより安定性を測定し、生成した不純物の解析を行った。

（２）試験結果：
試験結果を以下の表１０〜１４に記す。表中の数値は処方に含まれるテリパラチド及びその類縁物質の総量を１００とした場合の割合（％）を示す。

表中の「脱アミド体（Ｎ１６→ｉｓｏ−Ｄ１６）」とは、テリパラチドのＮ末端から１６番目に存在するアスパラギン残基が脱アミドされて生成された脱アミド体であって、その結果、同残基がイソアスパラギン酸残基に変化した脱アミド体を意味する。

表中の「脱アミド体（Ｎ１６→Ｄ１６）」とは、テリパラチドのＮ末端から１６番目に存在するアスパラギン残基が脱アミドされて生成された脱アミド体であって、その結果、同残基がアスパラギン酸残基に変化した脱アミド体を意味する。

表中の「Ａｓｐ異性化体（Ｄ３０→ｉｓｏ−Ｄ３０）」とは、テリパラチドのＮ末端から３０番目に存在するアスパラギン酸残基がイソアスパラギン酸残基に変化してなるアスパラギン酸残基異性化体を意味する。

また、以下の記載中「脱アミド体（Ｎ１０）−Ａｓｐ異性化体（Ｄ３０→ｉｓｏ−Ｄ３０）」とは、テリパラチドのＮ末端から１０番目に存在するアスパラギン残基が脱アミドされて生成された脱アミド体であって、その結果、同残基がアスパラギン酸残基又はイソアスパラギン酸残基に変化してなる脱アミド体であり、かつ、テリパラチドのＮ末端から３０番目に存在するアスパラギン酸残基がイソアスパラギン酸残基に変化してなるアスパラギン酸残基異性化体を意味する。

表中の「脱アミド体」とは、脱アミド体（Ｎ１０）−Ａｓｐ異性化体（Ｄ３０→ｉｓｏ−Ｄ３０）、脱アミド体（Ｎ１６→ｉｓｏ−Ｄ１６）、及び、脱アミド体（Ｎ１６→Ｄ１６）の総称を意味する（すなわち、脱アミド体の表中数値は前記３化合物の総量を意味する）。表中の「Ａｓｐ異性化体」とは、脱アミド体（Ｎ１０）−Ａｓｐ異性化体（Ｄ３０→ｉｓｏ−Ｄ３０）及びＡｓｐ異性化体（Ｄ３０→ｉｓｏ−Ｄ３０）の総称を意味する（すなわち、Ａｓｐ異性化体の表中数値は前記２化合物の総量を意味する）。

実施例３（メチオニンの効果試験）：
（１）試験方法：
前述の「メチオニンの効果試験に供した液状医薬製剤」において調製された処方３０〜３２製剤を用いて、メチオニンの効果試験を実施した。

具体的には、各処方製剤を５℃の安定性試験器に保存した後、６箇月目にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーにより安定性を測定した。

（２）試験結果：
試験結果を以下の表１５及び１６に記す。
表中の「類縁物質量」は、処方に含まれるテリパラチド及びその類縁物質の総量を１００とした場合の割合（％）を示す。ただし、表中の「対開始時含量」とは、保存前のテリパラチド量を１００とした場合の６箇月目に残存していたテリパラチド量の割合（％）を示す。

表中の「８酸化体」とは、テリパラチドのＮ末端から８番目のメチオニン残基がスルホキシド化されたテリパラチド酸化体を、表中の「１８酸化体」とは、テリパラチドのＮ末端から１８番目のメチオニン残基がスルホキシド化されたテリパラチド酸化体を、それぞれ、意味する。

実施例４（充填容器に関する安定性試験）：
（１）試験方法：
前述の「充填容器に関する安定性試験に供した液状医薬製剤」において調製された処方３３〜４０アンプル製剤、及び、前述の「充填容器に関する安定性試験に供した液状医薬製剤」において調製された処方３３〜４０シリンジ製剤を用いて、安定性試験を実施した。

具体的には、各処方製剤を２５℃／６０％ＲＨの安定性試験器に保存した後、３箇月目にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーにより安定性を測定した。

（２）試験結果：
試験結果を以下の表１７及び表１８に記す。
表中の「対開始時含量」とは、保存前のテリパラチド量を１００とした場合の３箇月目に残存していたテリパラチド量の割合（％）を示す。表中の「類縁物質総量」とは、３箇月目に存在している（テリパラチド量及び類縁物質総量）を１００とした場合の３箇月目に存在している類縁物質総量の割合（％）を示す。

実施例５（対照比較に関する安定性試験）：
（１）試験方法：
前述の「対照比較に関する安定性試験に供した液状医薬製剤」において調製された処方４１〜４２製剤、及び、前述の「充填容器に関する安定性試験に供した液状医薬製剤」において調製された処方３８シリンジ製剤を用いて、安定性試験を実施した。

具体的には、各処方を２５℃／６０％ＲＨの安定性試験器に保存した後、１，３箇月目にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーにより安定性を測定した。

（２）試験結果：
試験結果を以下の表１９に記す。
表中の「対開始時含量（３ヵ月保存後）」とは、保存前のテリパラチド量を１００とした場合の３箇月目に残存していたテリパラチド量の割合（％）を示す。表中の「類縁物質総量（３ヵ月保存後）」とは、３箇月目に存在している（テリパラチド量及び類縁物質総量）を１００とした場合の３箇月目に存在している類縁物質総量の割合（％）を示す。

実施例６（特定類縁体抑制に関する安定性試験）：
（１）試験方法：
前述の「充填容器に関する安定性試験に供した液状医薬製剤の調製」において調製された処方３３、３８製剤、及び、前述の「対照液状医薬製剤の調製」において調製された処方６２製剤を用いて特定類縁体抑制に関する安定性試験を実施した。

具体的には、各処方製剤を５℃の安定性試験器に保存した後、経時的にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーにより安定性を測定した。高速液体クロマトグラフィーの条件は以下の通りである。

（１）検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１４ｎｍ）
（２）カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍのステンレス管に３．５μｍの液体ク
ロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｉｅｓ社製のＺｏｒｂａｘ ３００ＳＢ−Ｃ１８、又は同等品）
（３）カラム温度：４０℃付近の一定温度
（４）移動相
移動相Ａ：無水硫酸ナトリウム２８．４ｇを水９００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ２．３に調整した後、水を加えて１０００ｍＬとする。この液９００ｍＬにアセトニトリル１００ｍＬを加える。
移動相Ｂ：無水硫酸ナトリウム２８．４ｇを水９００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ２．３に調整した後、水を加えて１０００ｍＬとする。この液５００ｍＬにアセトニトリル５００ｍＬを加える。
（５）移動相の送液
移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を下記表２０のように変えて濃度勾配制御する。

（６）流量：毎分１．０ｍＬ
（７）検出時間：試料溶液注入後４５分間。ただし溶媒ピークの後ろからとする。

（２）試験結果：
各処方の相対保持時間０．７２の類縁物質の量を下記表２１に示す。
表中の「開始時含量」とは、保存前の（テリパラチド量及び類縁物質総量）を１００とした場合に存在していた相対保持時間０．７２の類縁物質量の割合（％）を示す。表中の「３箇月含量」とは、３箇月目に存在している（テリパラチド量及び類縁物質総量）を１００とした場合の３箇月目に存在している相対保持時間０．７２の類縁物質量の割合（％）を示す。

相対保持時間０．７２の類縁物質の構造は不明である。ただし、前記の高速液体クロマトグラフィーの条件（１）〜（７）は、特許文献５の［００８７］〜［００８９］に記載の条件と実質的に同一であることから、特許文献５記載の類縁物質９’〜１１’（相対保持時間０．６９〜０．７４；特許文献５の表３参照）のいずれか又はその混合物である可能性が高いと発明者は考察している。

なお、特許文献５記載の類縁物質９’とは、テリパラチドの２３位トリプトファンに対応する残基が上記（ａ）残基であり、その他の構造は元のテリパラチドと同一であるテリパラチド類縁体（ヒトＰＴＨ（１−３４）−Ｔｒｐ２３［二酸化］）を意味する。類縁物質１０’とは、テリパラチドの２３位トリプトファンに対応する残基が上記（ｃ）−１または上記（ｃ）−２で示される残基であり、その他の構造は元のテリパラチドと同一であるテリパラチド類縁体（ヒトＰＴＨ（１−３４）−Ｔｒｐ２３［一酸化］）を意味する。類縁物質１１’とは、テリパラチドの２３位トリプトファンに対応する残基が上記（ｂ）残基であり、その他の構造は元のテリパラチドと同一であるテリパラチド類縁体（ヒトＰＴＨ（１−３４）−Ｔｒｐ２３［二酸化−ギ酸脱離］）を意味する。

実施例７（添加剤評価に関する安定性試験）：
（１）試験方法：
前述の「添加剤評価に関する安定性試験に供した液状医薬製剤の調製」において調製された処方４３〜６１を用いて添加剤評価に関する安定性試験を実施した。

具体的には、各処方製剤を２５℃／６０％ＲＨの安定性試験器に保存した後、１箇月目および３箇月目にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーにより安定性を測定した。

（２）試験結果：
試験結果を以下の表２２に示す。
表中において「−」は、測定されなかった事実を意味する。

表中の「開始時含量」とは、保存前の（テリパラチド量及び類縁物質総量）を１００とした場合に存在していた類縁物質総量の割合（％）を示す。表中の「１箇月含量」とは、１箇月目に存在している（テリパラチド量及び類縁物質総量）を１００とした場合の１箇月目に存在している類縁物質総量の割合（％）を示す。表中の「３箇月含量」とは、３箇月目に存在している（テリパラチド量及び類縁物質総量）を１００とした場合の３箇月目に存在している類縁物質総量の割合（％）を示す。

実施例８（光安定性試験）：
（１）試験方法：
前述の「充填容器に関する安定性試験に供した液状医薬製剤」において調製された処方３８シリンジ製剤又は紙箱等で包装された同製剤を、市販の光安定性試験装置に供し、Ｄ６５ランプを光源として（照度：２５００ｌｘ）、５℃±３℃の条件の下、１２０万ｌｘ・ｈｒ以上かつ２００ｗ・ｈ／ｍ^２を満たす期間として２０日間、又は、６０万ｌｘ・ｈｒ以上を満たす期間として１０日間にわたり、曝光した。曝光後、サンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーにより製剤中の類縁体総量ならびに８酸化体および１８酸化体を測定した。ここで、紙箱等で包装された同製剤とは、シリンジ製剤をデバイスに組み込み、そのデバイスをさらにブリスター包装し、個装箱に内包させたものである。

（２）試験結果：
測定結果を以下の表に示す。測定時期欄における各数値は、保存前の（テリパラチド量及び類縁物質総量）を１００とした場合の該当酸化体量の割合（％）を示す。

本発明の液状医薬製剤は、物性及び薬物動態の観点で優れている。本発明の各方法（脱アミド反応抑制方法、保存方法、及び類縁体生成抑制方法）も画期的な主薬制御方法である。本発明は医薬品産業において極めて有用である。

Claims (3)

1. ガラス製医療用容器に充填されている、成分１を含有する液状医薬製剤であって、ｐＨが４．１以上かつ４．６以下である、緩衝剤を実質的に含有しない、ヒト皮下投与用の液状医薬製剤；
   ・成分１）テリパラチド酢酸塩。
2. 成分１含有量がテリパラチド換算で２５〜３０μｇである、請求項１に記載の液状医薬製剤。
3. １回投与当たりの成分１含有量がテリパラチド換算で２８．２μｇである、請求項１に記載の液状医薬製剤。