JP2018188399A

JP2018188399A - テリパラチドのプレフィルドシリンジ製剤

Info

Publication number: JP2018188399A
Application number: JP2017093680A
Authority: JP
Inventors: 健作松田; Kensaku Matsuda; 卓広村上; Takuhiro Murakami
Original assignee: Nipro Corp
Current assignee: Nipro Corp
Priority date: 2017-05-10
Filing date: 2017-05-10
Publication date: 2018-11-29

Abstract

【課題】スクシンイミド体およびＲＲＴ０．８７における類縁物質の増加を抑えたテリパラチドのプレフィルドシリンジ製剤を提供することを目的とする。【解決手段】プレフィルドシリンジに、テリパラチドもしくはテリパラチド酢酸塩およびメチオニンを含み、かつｐＨが４．５〜５．１である水溶液が充填されてなる製剤である。好ましい１つの実施形態では、ｐＨは４．７〜４．９であり、さらに好ましい１つの実施形態では、５℃で２年保存した場合におけるスクシンイミド体およびＲＲＴ０．８７における類縁物質の含有量が、面積百分率法で、１％以下である。【選択図】図１

Description

本発明は、テリパラチドのプレフィルドシリンジ製剤に関する。

テリパラチドは、ヒトパラトルモン（ＰＴＨ）のＮ末端から３４個のアミノ酸を切り出したポリペプチドで構成される副甲状腺ホルモンであり、血中カルシウム濃度の調節に関与する。テリパラチドを有効成分として含む製剤は、骨粗鬆症の治療薬である。わが国では、ペプチド合成により製造されたテリパラチド酢酸塩を含む治療薬（テリボン（登録商標：非特許文献１））と、遺伝子組換え技術を用いた細胞より産生されたテリパラチド（遺伝子組換え体）を含む治療薬（フォルテオ（登録商標：非特許文献２））の２種類が存在する。テリボン（登録商標）は、用時溶解型凍結乾燥製剤であり、週１回院内にて投与される。一方、フォルテオ（登録商標）は、プレフィルドシリンジ製剤であり、１日１回自身で投与する。

テリボン（登録商標）は、用時溶解型凍結乾燥製剤であり、かつ有効成分の量が５６．５μｇと少ないことから、溶解操作において水溶液のロスが発生しないよう慎重に調製しなければならず、プレフィルドシリンジ製剤化が望まれている。この際、フォルテオ（登録商標）の処方を参考に、ｐＨ３．８〜４．５の範囲で製剤化すると、スクシンイミド体の増加が懸念された。一方、ｐＨを５．１よりも高い製剤にすると、ＲＲＴ０．８７における類縁物質の増加が懸念された。

「テリボン（登録商標）」添付文書「フォルテオ（登録商標）」添付文書

本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、スクシンイミド体およびＲＲＴ０．８７における類縁物質の増加を抑えたテリパラチドのプレフィルドシリンジ製剤を提供することにある。

本発明は、プレフィルドシリンジに、テリパラチドもしくはテリパラチド酢酸塩およびメチオニンを含み、かつｐＨが４．５〜５．１である水溶液が充填されてなる製剤である。
１つの実施形態では、ｐＨは４．７〜４．９である。
１つの実施形態では、５℃で２年保存した場合におけるスクシンイミド体およびＲＲＴ０．８７における類縁物質の含有量が、面積百分率法で、テリパラチドと各類縁物質の合計量に対して１％以下である。

本発明によれば、安定なテリパラチドのプレフィルドシリンジ製剤を提供することができる。

実施例１〜４のテリパラチドのプレフィルドシリンジ製剤の２５℃保存における、スクシンイミド体の１ヶ月間の経時変化を示すグラフである。実施例１〜４のテリパラチドのプレフィルドシリンジ製剤の２５℃保存における、ＲＲＴ０．８７の類縁物質の１ヶ月間の経時変化を示すグラフである。

以下、本発明について詳述する。なお、本発明は下記のみによって限定されるものではなく、本発明はその目的を達成する限りにおいて種々の実施形態を有し得る。

本発明は、テリパラチドもしくはテリパラチド酢酸塩およびメチオニンを含み、かつｐＨが４．５〜５．１である水溶液（以下、「テリパラチドを含む水溶液」と称する）が充填されてなるプレフィルドシリンジ製剤である。

プレフィルドシリンジは、シリンジバレルと、前記シリンジバレルの先端を密封する封止キャップと、前記シリンジバレル内に収納され、前記シリンジバレル内を液密に摺動可能なガスケットにて構成される。後述するテリパラチドを含む水溶液は、前記プレフィルドシリンジに充填されてなる。具体的には、後述するテリパラチドを含む水溶液は、前記シリンジバレル内に収納される。

プレフィルドシリンジの部材を構成する材料としては、テリパラチドが過度に吸着しない材料であれば、特に限定されるものではない。シリンジバレルの材料は主にポリエチレンおよびポリプロピレンなどのプラスチックが採用される。また、封止キャップ及びガスケットの材料は、ブチルゴムおよびイソプレンゴム等の合成ゴム、ＳＥＢＳおよびＳＥＰＳ等の熱可塑性エラストマー、これらエラストマーとポリプロピレン又はポリエチレンとの組成物等が採用される。

シリンジバレルの容量は、テリパラチドの投与量に応じて適宜設定されるため、特に限定されるものではない。例えば、テリパラチドの投与量がテリボン（登録商標）と同じ５６．５μｇである場合は、シリンジバレルの容量は０．５〜５ｍＬのものが好適に採用される。

テリパラチドを含む水溶液は、テリパラチドもしくはテリパラチド酢酸塩およびメチオニンを含む。

テリパラチドは、ヒトパラトルモン（ＰＴＨ）のＮ末端から３４個のアミノ酸を切り出したポリペプチドで構成される副甲状腺ホルモンである。その製造方法は、ペプチド合成法または遺伝子組換え法のいずれでもあってよい。

メチオニンはＤＬ体またはＬ体のいずれであってもよい。メチオニンの添加量は、テリパラチド１重量部に対し５重量部以上添加すれば、テリパラチドを安定にさせるが、水溶液の溶解度等を鑑みて５〜４，０００重量部、好ましくは、５〜４００重量部で設定される。

テリパラチドを含む水溶液は、そのｐＨを４．５〜５．１の範囲で設定する。テリパラチドを含む水溶液のｐＨが４．５よりも小さいと、テリパラチドの類縁物質の１つであるスクシンイミド体の量が経時的に増加する。一方で、テリパラチドを含む水溶液のｐＨが５．１よりも大きいと、テリパラチドの類縁物質の１つであるＲＲＴ０．８７の類縁物質の量が経時的に増加する。ＲＲＴ０．８７の類縁物質は、ＨＰＬＣ（ＵＶ２１４ｎｍ）で測定した場合におけるリテンションタイム０．８７に生じるピークに由来する類縁物質を指す。この両類縁物質の経時的増加をバランスよく抑制できる観点で、テリパラチドを含む水溶液のｐＨは、４．７〜４．９の範囲で設定するのが好ましい。テリパラチドを含む水溶液のｐＨは、酢酸または酢酸塩にて調整する。

テリパラチドを含む水溶液は、テリパラチドをより安定化させるために、例えば、スクロース、グルコース、トレハロース、ラフィノース、マンニトール、ソルビトールおよびイノシトール等の糖類、フェノール、グリセリンおよびプロピレングリコール等のアルコールを適宜添加してもよい。糖類は、例えば、テリパラチド１重量部に対し５０〜４０，０００重量部、アルコールは例えば、１〜１，０００重量部が挙げられる。

本発明のテリパラチドのプレフィルドシリンジ製剤は、５℃で２年保存した場合におけるスクシンイミド体およびＲＲＴ０．８７の類縁物質の含有量が１％以下である。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

（実施例１）
注射用水１ｍＬあたり、酢酸ナトリウム３．４ｍｇ、メチオニン２．０ｍｇ、フェノール０．５ｍｇ、マンニトール２０．０ｍｇを溶解した。酢酸でｐＨを４．５に調整した後、１ｍＬあたりテリパラチド５６．５μｇを溶解することで、テリパラチドを含む水溶液を調製した。このテリパラチドを含む水溶液をプレフィルドシリンジに充填した。

（実施例２）
テリパラチドを含む水溶液のｐＨを４．９に調整した以外は実施例１と同様にプレフィルドシリンジ製剤を製造した。

（実施例３）
テリパラチドを含む水溶液のｐＨを５．１に調整した以外は実施例１と同様にプレフィルドシリンジ製剤を製造した。

（実施例４）
フェノールを添加しなかったこと以外は実施例２と同様にプレフィルドシリンジ製剤を製造した。

（実験例１：総類縁物質の含有割合（％）の測定）
実施例１〜４で得られた製剤を２５℃で１ヶ月間保存した。保存開始時点、保存開始から０．２５、０．５、１ヶ月後の各時点における各製剤中のテリパラチドの類縁物質であるスクシンイミド体およびＲＲＴ０．８７の類縁物質の量をＨＰＬＣ（ＵＶ２１４ｎｍ）でそれぞれ測定した。類縁物質量の含有割合を、テリパラチドを含む各ピーク面積の合計量に対する各類縁物質のピーク面積の百分率として算出した。得られた結果について、スクシンイミド体の量の経時変化を図１に、ＲＲＴ０．８７の類縁物質の量の経時変化を図２に示す。

図１に示すように、ｐＨが低くなるにつれてスクシンイミド体の増加が見られた。実施例１よりもｐＨを低くすると、５℃で２年保存した場合におけるスクシンイミド体の含有量が１％を超える可能性が極めて高いことが示唆された。

一方、図２に示すように、ｐＨが高くなるにつれてＲＲＴ０．８７の類縁物質の増加が見られた。実施例３よりもｐＨを高くすると、５℃で２年保存した場合におけるＲＲＴ０．８７の類縁物質の含有量が１％を超える可能性が極めて高いことが示唆された。

以上、図１および図２の結果を勘案すると、ｐＨ４．５〜５．１の範囲が、スクシンイミド体およびＲＲＴ０．８７の類縁物質の両方の類縁物質の増加を抑制できることが示唆された。

本発明によれば、安定したテリパラチドのプレフィルドシリンジ製剤を提供することができる。

Claims

テリパラチドのプレフィルドシリンジ製剤であって、
プレフィルドシリンジに、
テリパラチドもしくはテリパラチド酢酸塩およびメチオニンを含み、かつｐＨが４．５〜５．１である水溶液が充填されてなる製剤。
ｐＨが、４．７〜４．９である請求項１に記載の製剤。
５℃で２年保存した場合におけるスクシンイミド体およびＲＲＴ０．８７の類縁物質の含有量が、面積百分率法で、１％以下である請求項１または２に記載の製剤。