ES2902784T3 - Una forma de dosificación parenteral estable de acetato de Cetrorelix - Google Patents
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Abstract
Una forma de dosificación parenteral que comprende: una solución acuosa estéril, estable, lista para inyectar, que comprende: i) Cetrorelix, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad de 0.25 mg/ml, ii) ácido láctico para ajustar el pH en el intervalo de 3 a 5, iii) Impureza A, un decapéptido de fórmula I en una cantidad inferior al 1% p/v de la base de Cetrorelix, **(Ver fórmula)** iv) un agente osmótico, y v) agua para inyección.
Description
DESCRIPCIÓN
Una forma de dosificación parenteral estable de acetato de Cetrorelix
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una forma de dosificación parenteral estable con una solución acuosa estable estéril lista para inyectar de acetato de Cetrorelix. La invención también se refiere a un dispositivo de inyección que ha sido llenado previamente con la solución acuosa estable estéril, lista para inyectar, de acetato de Cetrorelix. La presente invención se refiere a una forma de dosificación parenteral que comprende una solución acuosa estéril y estable, lista para inyectar, de acetato de Cetrorelix para su uso en la inhibición de picos prematuros de hormona luteinizante en mujeres sometidas a estimulación ovárica controlada.
Antecedentes de la invención
Cetrorelix es un antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (antagonista de la GnRH) acetil-D-3-(2'-naftilo)-alanina-D-4-clorofenilalanina-D-3-(3'-piridil)-alanina-L-serina-L-tirosina-D-citrulina-L-leucina-L-arginina-L-prolina-D-alanina-amida (C70H92ClN17O14) que tiene la siguiente fórmula. Es un decapéptido con un grupo amida ácida terminal. Actúa bloqueando la acción de la GnRH sobre la hipófisis, suprimiendo así rápidamente la producción y acción de la hormona leutinizante y la hormona estimulante del folículo.
Se requieren soluciones acuosas de péptidos para la administración parenteral. Sin embargo, las soluciones acuosas de péptidos como Cetrorelix son susceptibles a la degradación química. También son propensos a la agregación por la cual la turbidez o la opacidad de la solución aumenta al almacenar.
El primer producto en el mercado fue Cetrotide®. Está disponible como polvo liofilizado en viales de vidrio que contienen 0.25 mg o 3 mg de Cetrorelix. Una jeringa de vidrio llenada previamente que tiene 1 ml o 3 ml de agua estéril para inyección se proporciona por separado y la solución se prepara solo antes de la inyección. Por lo tanto, el primer producto resolvió el problema de la degradación en solución acuosa simplemente evitando preparar una forma de dosificación que contenía una solución acuosa que debía almacenarse en el tiempo. En su lugar, se eliminó el agua y se preparó un liofilizado para evitar problemas de inestabilidad. Sin embargo, esta solución al problema tiene claras desventajas: (1) proceso costoso que consume mucho tiempo; (2) el producto no está listo para inyectarse y requiere reconstitución antes de la administración; y (3) la solución reconstituida es estable solo por un corto período de tiempo. Cetrotide® por lo tanto, no satisfacía la necesidad de una solución acuosa lista para inyectar.
La patente US 7,718,599 reveló que las soluciones acuosas de Cetrorelix eran propensas a la agregación. Bajo el microscopio de luz polarizada se observaron estructuras cristalinas líquidas. A las soluciones de acetato de Cetrorelix (2.5 mg/ml) se añadió ácido glucónico por lo que, a concentraciones de ácido glucónico inferiores al 0.07% que dieron como resultado un pH de 3.7, se observó agregación en 2 días. Se informó un fallo similar cuando el pH fue superior a 3.7. Cuando la concentración de ácido glucónico se incrementó a 0.71%, que dio como resultado un pH de 3.1, la agregación se observó en 12 días, lo que indica que las concentraciones más altas de ácido glucónico y, por lo tanto, un pH más bajo, condujeron a una mejoría. La desventaja del procedimiento es que el grado de resolución del problema de agregación depende de la concentración de ácido glucónico y el pH disminuye con más ácido glucónico. Sin embargo, la patente US 7,718,599 no informó el efecto del pH en la estabilidad química de Cetrorelix. Además, no hubo formulaciones en las que no se observara agregación durante los estudios de estabilidad de almacenamiento a largo plazo.
La patente US 2013/0303464 revela una preparación acuosa lista para usar de Cetrorelix que comprende acetato de Cetrorelix, ácido acético glacial, un agente ajustador de la tonicidad y agua para inyección. Un pH adecuado se ilustró con ejemplos de trabajo donde el pH era de aproximadamente 3. El pH preferido según la invención fue el pH 2.8 a 3.5.
La patente US 7,214,662 reveló soluciones acuosas de péptidos, incluido el acetato de Cetrorelix, y sugirió soluciones al problema de la agregación. Enseñó que los ácidos carboxílicos y especialmente los ácidos hidroxicarboxílicos, preferiblemente ácido glucónico en combinación con un tensioactivo reducen la agregación. El uso de ácido carboxílico según la patente US 7,214,662 dio como resultado un pH bajo como pH 2.5 a 3.
Descripción de la invención
El objeto de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación parenteral que comprenda una solución acuosa estable estéril, lista para inyectar, de acetato de Cetrorelix. Otro objeto de la invención es proporcionar un dispositivo de inyección llenado previamente con la solución acuosa estable estéril de acetato de Cetrorelix. El término "listo para inyectar" tal como se utiliza en el presente documento se refiere a una solución acuosa estable estéril, lista para inyectar, de acetato de Cetrorelix que es adecuada para la administración directa subcutánea o intramuscular, es decir que está lista para inyectar y no hay ningún requisito de reconstitución o dilución antes de la inyección. Más particularmente, el objetivo es que la solución acuosa estable estéril de acetato de Cetrorelix, dispensada en un dispositivo de inyección, esté lista para inyectar, no solo sea físicamente estable en términos de control sobre la agregación o el desarrollo de turbidez, sino que también sea químicamente estable de modo que las impurezas permanezcan bajas mientras la forma de dosificación parenteral se almacena en el estante y hasta que se inyecta en el paciente por vía subcutánea o intramuscular.
La degradación de los péptidos puede conducir a la generación de otros péptidos y/o derivados peptídicos que pueden tener, ellos mismos, actividad farmacológica. Por lo tanto, el objetivo más particular era desarrollar un procedimiento apropiado para separar las impurezas individuales y cuantificarlas. El objetivo era limitar la concentración de tales impurezas. Los inventores descubrieron un procedimiento cromatográfico líquido de alto rendimiento que daba picos separados para varias impurezas que estaban aquí sin haberse informado en el estado de la técnica. Mientras que el estado de la técnica abogaba por valores bajos de pH para disminuir la tendencia a la aglomeración, los inventores encontraron con el uso de su procedimiento de HPLC que, en la forma de dosificación parenteral de la presente invención, un pH de 3 a 5 era óptimo para la estabilidad química en términos de aumentos en el nivel de impurezas durante un período de tiempo y también la solución acuosa de acetato de Cetrorelix podría prepararse a este pH más alto sin problemas de aglomeración.
Una impureza descubierta por los inventores fue la impureza A representada por el compuesto de la Fórmula I que se da a continuación.
La impureza B se caracteriza por tener una estructura representada por el compuesto de la Fórmula II que se indica a continuación:
La impureza D se caracteriza por tener una estructura representada por el compuesto de la Fórmula III que se indica a continuación:
La impureza F se caracteriza por tener una estructura representada por el compuesto de la Fórmula IV que se indica
a continuación:
El estado de la técnica consideraba que un pH bajo, de 3.0, era el pH óptimo para la estabilidad; sin embargo, los
inventores encontraron que a valores de pH de 2.5 a 3.0 defendidos por el estado de la técnica, el nivel de impureza
A aumenta significativamente al almacenar la solución a 25°C/60% de humedad relativa. Nada en el estado de la
técnica ha identificado los compuestos de las fórmulas I, II, III y IV, es decir, las impurezas A, B, D y F,
respectivamente. Los inventores actuales encontraron que no solo la solución acuosa estable de acetato de
Cetrorelix podía prepararse a un pH de 3 a 5 sin problemas de aglomeración, sino que también el nivel de impureza
A y las impurezas totales estaban bien controladas y permanecen a bajas concentraciones al almacenar la forma de
dosificación parenteral a 25°C/60% de HR durante al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses o al
menos 6 meses. La forma de dosificación parenteral también podría almacenarse a 2 a 8° C con buena estabilidad
durante al menos 24 meses.
En un aspecto, la presente invención proporciona una forma de dosificación parenteral que comprende una solución
acuosa estéril y estable, lista para inyectar, que comprende:
i) Cetrorelix o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad de 0.25 mg/ml,
ii) ácido láctico para ajustar el pH en el intervalo de 3 a 5,
iii) Impureza A, un decapéptido de fórmula I en una cantidad inferior al 1% p/v de base de Cetrorelix
iv) un agente osmótico; y
v) agua para inyección.
La forma de dosificación parenteral que comprende la solución acuosa estéril y estable, lista para inyectar, de Cetrorelix según la presente invención permanece física y químicamente estable cuando se almacena a 2 a 8°C durante al menos 1 mes, al menos 3 meses, al menos 6 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses; o a temperatura ambiente (25°C/60% HR) durante al menos 1 mes, al menos 3 meses o al menos 6 meses.
Las formas de realización preferidas de la forma de dosificación parenteral estable se pueden etiquetar con una vida útil a 2 a 8°C de al menos 24 meses o de 24 meses. Las formas de realización más preferidas de la forma de dosificación parenteral se pueden etiquetar con una vida útil de al menos 6 meses o de 6 meses en una condición de almacenamiento de temperatura ambiente (25°C/60% RH).
La concentración de decapéptidos de la fórmula I (Impureza A) permanece en el intervalo de 0.001 % a 1.0 %, preferiblemente 0.05 a 0.5 % en peso de la base de Cetrorelix; la impureza máxima desconocida única sigue siendo inferior al 0.5 % en peso de la base de Cetrorelix y la impureza total permanece en no más del 3.5 % en peso de la base de Cetrorelix tras el almacenamiento a 2 a 8°C durante al menos 1 mes. al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 6 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses y/o a temperatura ambiente (25°C/60% HR) durante al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses o al menos 6 meses. La forma de dosificación parenteral que comprende la solución acuosa estéril, lista para inyectar, de Cetrorelix según la presente invención es físicamente estable sin agregación, formación de gel o precipitación de la solución acuosa durante la vida útil. La agregación o formación de gel se puede determinar midiendo la opacidad o turbidez de la solución. Se mide en unidad FTU (Unidad de Turbidez de Formazina) o unidad NTU (Unidad de Turbidez Nefelométrica). La prueba se realiza según el protocolo descrito en la Farmacopea Europea 9.0. Se dice que la solución está libre de cualquier agregación o formación de gel si el valor de opacidad/turbidez es menor o igual a 8 FTU/NTU. Cuanto más altos son los valores de FTU/NTU, mayor es la opacidad o turbidez en la solución y viceversa. Los valores de NTU de la forma de dosificación parenteral, lista para inyectar, según la presente invención siguen siendo inferiores a 2 NTU, preferiblemente menos de 1 NTU, más preferiblemente menos de 0.5 NTU, inicialmente y tras el almacenamiento a largo plazo de la forma de dosificación a 2 a 8°C durante al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 6 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses y/o a temperatura ambiente (25°C/60% HR) durante al menos 6 meses. Por lo tanto, no se produce agregación, formación de gel o precipitación de la solución acuosa durante la vida útil. Además, no ocurre un aumento sustancial de la viscosidad de la solución tras el almacenamiento.
La forma de dosificación parenteral que comprende la solución acuosa estéril y estable, lista para inyectar, de Cetrorelix contiene acetato de Cetrorelix a una concentración que oscila entre 0.26 mg/ml y 0.28 mg/ml, cantidad equivalente a 0.25 mg/ml de base de Cetrorelix. Preferiblemente, el acetato de Cetrorelix está presente en la solución acuosa estéril y estable, lista para inyectar, a una concentración equivalente a 0.25 mg/ml de base de Cetrorelix. Se reivindica Cetrorelix, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una cantidad de 0.25 mg/ml.
En una forma de realización, la forma de dosificación parenteral que comprende la solución acuosa estéril y estable, lista para inyectar, de Cetrorelix según la presente invención comprende un agente ajustador del pH a una concentración suficiente para ajustar el pH en el intervalo de 3 a 5.
La forma de dosificación parenteral que comprende la solución acuosa estéril y estable, lista para inyectar, de Cetrorelix según la presente invención comprende ácido láctico como agente ajustador del pH a una concentración suficiente para ajustar el pH en el intervalo de 3 a 5, más preferiblemente en el intervalo de 4 a 4.5. Se divulga un pH de la solución acuosa estéril y estable, lista para inyectar, que puede ser, por ejemplo, 3, 3.05, 3.10, 3.15, 3.20, 3.25, 3.30, 3.35, 3.40, 3.45, 3.5, 3.55, 3.60, 3.65, 3.70, 3.75, 3.80, 3.85, 3.90, 3.95, 4.00, 4.05, 4.10, 4.15, 4.20, 4.25, 4.30, 4.35, 4.40, 4.45, 4.50, 4.55, 4.60, 4.65, 4.70, 4.75, 4.80, 4.85, 4.90, 4.95, 5.00, 5.05, 5.10, 5.15, 5.20, 5.25, 5.30, 5.35, 5.40, 5.45, 5.50, 5.55 y 6 o intervalos intermedios de los mismos. Se reivindica el ácido láctico para ajustar el pH en el intervalo de 3 a 5.
El ácido orgánico puede seleccionarse de cualquier ácido orgánico soluble en agua, parenteralmente aceptable, pero es preferiblemente ácido acético, más preferiblemente ácido láctico. Las reivindicaciones revelan ácido láctico. Por ejemplo, el ácido láctico puede utilizarse en la solución acuosa estéril, lista para inyectar, según la presente invención a una concentración que oscila entre aproximadamente 0.013 mg/ml y 0.53 mg/ml, preferiblemente en cantidades que oscilan desde aproximadamente 0.033 mg/ml hasta aproximadamente 0.53 mg/ml; e intervalos intermedios de los mismos. Preferiblemente, según la presente invención, la solución acuosa estéril y estable, lista para inyectar, de Cetrorelix comprende Cetrorelix (base) y ácido orgánico en una relación de peso que oscila entre 0.47:1 y 19,23:1, preferiblemente en una relación de peso que oscila entre aproximadamente 0.47:1 a 7,57:1, más preferiblemente en una relación de peso que oscila desde aproximadamente 1.56:1 a 7.57:1 y intervalos intermedios de los mismos.
La forma de dosificación parenteral que comprende la solución acuosa estéril y estable, lista para inyectar, de Cetrorelix según la presente invención comprende un agente osmótico o agente ajustador de la tonicidad, en cantidades adecuadas para ajustar la osmolalidad de la solución en el intervalo de aproximadamente 250-375
mOsm/kg, preferiblemente 270-330 mOsm/kg. El agente osmótico que se puede utilizar en la solución acuosa según la presente invención se selecciona de, pero no se limita a, manitol, glicerol, sorbitol, cloruro de sodio, cloruro de potasio, dextrosa, sacarosa y similares y mezclas de los mismos. Según una forma de realización preferida, el agente osmótico es el manitol y se puede usar en la solución acuosa en una cantidad que oscila de aproximadamente 40.0 mg/ml a 60.0 mg/ml, preferiblemente en una cantidad que oscila de aproximadamente 50.0 mg/ml a 58.0 mg/ml. En una forma de realización preferida, el agente osmótico es el manitol y se utiliza en la solución acuosa estéril, lista para inyectar, en una cantidad de aproximadamente 55,0 mg/ml.
La solución acuosa estéril lista para inyectar de la forma de dosificación parenteral de la presente invención no contiene ácido láctico en forma de sus derivados, polímeros o copolímeros como el ácido poliláctico o el ácido poliláctico-co-glicólico. Preferiblemente, el ácido láctico se utiliza como un único agente de ajuste del pH. En las formas de realización preferidas, la solución acuosa estéril lista para inyectar está libre de cualquier tensioactivo, como tween 80, polisorbatos, poloxámeros, spans y similares. La solución acuosa estéril lista para inyectar de la forma de dosificación parenteral evita el uso de tensioactivos, agentes complejantes, conservantes o antioxidantes para la solubilización o estabilización. En ciertas formas de realización, la solución está libre de agentes complejantes como las ciclodextrinas, libre de co-solventes como alcoholes o glicoles y también está libre de conservantes y antioxidantes.
En otro aspecto, la presente invención proporciona la solución acuosa estéril de acetato de Cetrorelix como la anterior que permanece estable durante al menos 1 mes, preferiblemente durante al menos 3 meses y más preferiblemente durante al menos 6 meses a una temperatura de 25°C y un 60 % de humedad relativa.
En otro aspecto, la presente invención proporciona la solución acuosa estéril de acetato de Cetrorelix como la anterior que permanece estable durante al menos 1 mes, preferiblemente durante al menos 3 meses, más preferiblemente durante al menos 6 meses, incluso más preferiblemente durante al menos 12 meses o 18 meses, y más preferiblemente durante al menos 24 meses a 2-8°C.
La forma de dosificación parenteral estable que comprende la solución acuosa estéril y estable, lista para inyectar, de Cetrorelix según la presente invención es adecuada para su administración por vía subcutánea o intramuscular. La solución acuosa estéril y estable, lista para inyectar, es adecuada para la administración subcutánea directa, es decir, está lista para inyectar o lista para autoadministrarse y no hay necesidad de reconstitución o dilución antes de su uso. La solución acuosa estéril y estable, lista para inyectar, según la presente invención no implica liofilización. La forma de dosificación parenteral estable de la presente invención es adecuada para la autoadministración y permite al paciente autoadministrarse un pequeño volumen de la solución acuosa por vía subcutánea. El volumen de la solución acuosa estéril, lista para inyectar, de Cetrorelix envasado en el depósito del dispositivo de inyección varía de aproximadamente 0.5 ml a 10.0 ml, preferiblemente de 1.0 ml a 2.0 ml, más preferiblemente 1.0 ml. Según una de las formas de realización preferidas, la solución acuosa estéril y estable, lista para inyectar, de Cetrorelix se envasa en el depósito del dispositivo de inyección en un volumen de 1.0 ml. Preferiblemente la forma de dosificación parenteral según la presente invención es adecuada para administrar una dosis única de acetato de Cetrorelix. En una forma de realización, la forma de dosificación parenteral comprende un volumen de llenado de aproximadamente 1.0 ml de solución acuosa de acetato de Cetrorelix adecuado para la autoadministración como dosis única. En alguna forma de realización, la forma de dosificación parenteral puede comprender una solución acuosa de Cetrorelix a un volumen de llenado de aproximadamente 10.0 ml, adecuado para la administración de dosis múltiples.
El dispositivo de inyección según la forma de dosificación parenteral estable de la presente invención puede seleccionarse entre, pero no limitarse a, jeringas llenadas previamentes, autoinyectores y similares. En una forma de realización preferida, el dispositivo de inyección es una jeringa llenada previamente. En otra realización preferida, el dispositivo de inyección es un autoinyector, como un autoinyector de pluma. Estas jeringas o autoinyectores llenados previamentes son adecuados para la autoadministración o autoinyección de la solución farmacológica por parte de los pacientes que la necesitan, proporcionando así un enfoque fácil de usar.
En una forma de realización preferida, el dispositivo de inyección es una jeringa llenada previamente. La jeringa llenada previamente consta de los siguientes componentes: un depósito como, por ejemplo, un barril o un cartucho que almacena la solución acuosa; una aguja pedunculada unida en un extremo del depósito; un escudo de aguja o tapa de punta que cubre la aguja y sella la abertura de la punta de la aguja, opcionalmente, un escudo rígido que cubre el escudo de la aguja o la tapa de la punta; un tapón de émbolo en el otro extremo del depósito que detiene y sella la solución acuosa envasada en el depósito; una varilla de émbolo que encaja en el tapón del émbolo y se usa para empujar el tapón del émbolo junto con la solución hacia el extremo de la aguja mientras se administra el medicamento.
En otra realización preferida, el dispositivo de inyección es un autoinyector. El autoinyector puede tener diseños variados. En un diseño preferido, el autoinyector comprende los siguientes componentes:
un montaje central o porción del cuerpo que sea adecuada para sostener una jeringa llenada previamente, y la jeringa comprende un depósito como un barril o un cartucho que almacena la solución acuosa, el depósito tiene una
aguja pedunculada en un extremo y un tapón de émbolo en el otro extremo. La parte del cuerpo central puede tener una ventana de inspección clara a través de la cual es visible la solución en el depósito. El autoinyector comprende además un montaje frontal que tiene una porción de tapa que sostiene un escudo de aguja o tapa de punta, y se puede unir al montaje central que cubre la aguja pedunculada y sella la abertura de la punta de la aguja. El autoinyector comprende además un montaje trasero que comprende una varilla de plástico con un montaje de resorte y un botón de activación. Durante la autoadministración de la solución acuosa, primero, la tapa junto con el escudo de la aguja se retira de la parte del cuerpo exponiendo la aguja y, posteriormente, después de colocar la parte del cuerpo del autoinyector en el sitio de administración, se presiona el botón de activación que empuja la varilla de plástico con el montaje de resorte hacia el tapón del émbolo que conduce a la entrega de la solución acuosa a través de la aguja al paciente.
El depósito puede ser un barril o un cartucho, como, por ejemplo, un barril de una jeringa llenada previamente o un cartucho de un autoinyector. Puede estar compuesto por un material seleccionado de vidrio, plástico o un material polimérico. En algunas formas de realización preferidas, el depósito está compuesto de vidrio, como el vidrio siliconado USP Tipo I o el material de vidrio no pirógeno. En otras formas de realización, el reservorio está formado por un material plástico o polimérico no vítreo seleccionado a partir de polímero de cicloolefina, copolímero de cicloolefina, poliolefinas, copolímeros de bloque y polímeros a base de estireno-poliolefina, policarbonatos y similares. En una forma de realización preferida, el depósito es un barril de vidrio no pirógeno de una jeringa llenada previamente o un cartucho de vidrio no pirógeno de un autoinyector.
En una o más formas de realización, el reservorio puede tener una aguja apilada en un extremo. En algunas otras formas de realización, el depósito no tiene aguja y tiene un cierre con punta luer en un extremo con la disposición de adherir una aguja en la punta del leur antes de su uso. La aguja pedunculada puede estar hecha de acero inoxidable. La punta de la aguja está escudada o cubierta con un escudo de aguja o una tapa de punta. El depósito que contiene la solución acuosa estéril del medicamento se sella además con un tapón, como un tapón de émbolo en el otro extremo. Estos tapones, escudos de agujas o tapas de punta proporcionan una barrera física y de esterilidad contra el entorno exterior.
Preferiblemente, el tapón del émbolo, el escudo de la aguja/tapa de la punta o la tapa del cierre leur se compone de un componente que no es de vidrio. El componente no vítreo puede ser un caucho o material elastomérico como, por ejemplo, caucho de bromobutilo, caucho de clorobutilo, caucho USP tipo II, caucho natural compuesto de policis-1,4-isopreno, caucho de estireno butadieno y similares. Otros materiales adecuados incluyen polietileno de alta densidad o polietileno de baja densidad u otros materiales plásticos. En las formas de realización preferidas, el tapón del émbolo está hecho de caucho de bromobutilo y el escudo de la aguja o la tapa de la punta está hecho de caucho natural. El escudo de la aguja puede estar cubierto además en un lado exterior por un escudo rígido hecho de polipropileno. Este protege el escudo de la aguja de daños y mejora la eliminación del escudo de la aguja antes de la inyección. El montaje del dispositivo de inyección puede tener una varilla de émbolo que se adhiere al tapón del émbolo y se usa para empujar el tapón del émbolo junto con la solución hacia el extremo de la aguja mientras se administra el medicamento.
Preferiblemente, la solución acuosa estéril y estable, lista para inyectar, de Cetrorelix se envasa en el depósito del dispositivo de inyección y se tapona de tal manera que no quede aire en cabeza dentro del depósito. La solución acuosa en el depósito siempre permanece en contacto con el tapón del émbolo compuesto de material elastomérico o de caucho durante el almacenamiento. En el caso de jeringas llenada previamentes que tienen una aguja pedunculada hecha de acero inoxidable, la aguja está cubierta por un escudo de aguja o tapa de punta, la solución acuosa permanece en contacto con la aguja y el escudo de aguja o tapa de punta durante el almacenamiento.
Opcionalmente, el dispositivo de inyección puede envasarse o encerrarse en un embalaje secundario. El embalaje secundario puede ser un blíster o una bolsa de aluminio y/o un cartón opaco. Opcionalmente, se puede colocar un eliminador de oxígeno adecuado dentro del embalaje secundario.
Las pruebas de estabilidad de la forma de dosificación parenteral se realizan almacenando la forma de dosificación a 2-8°C y a temperatura ambiente (25°C/60 % de humedad relativa). Durante las pruebas de estabilidad, la solución estéril lista para inyectar de Cetrorelix permanece en contacto con el tapón del émbolo y el escudo de la aguja está hecho de material de caucho elastomérico, así como con la aguja apilada de acero inoxidable.
En las formas de realización preferidas, la forma de dosificación parenteral que comprende la solución acuosa estéril lista para inyectar de Cetrorelix según la presente invención permanece física y químicamente estable durante un período de 1 año, preferiblemente 2 años cuando se almacena a 2-8°C y al menos durante 6 meses a temperatura ambiente (25°C, 60 % de humedad relativa). La concentración de impureza A sigue siendo inferior al 1.0 % en peso de la base de Cetrorelix tras el almacenamiento del dispositivo de inyección llenado a temperatura ambiente (25°C/60 % de humedad relativa) durante al menos 6 meses y a 2-8°C durante al menos 24 meses. Se ha encontrado que la vida útil extrapolada de la solución acuosa de Cetrorelix determinada por el cálculo de Minitab para la impureza A considerando niveles de no más del 1% es de 122 meses.
En un aspecto, la presente invención se refiere a una forma de dosificación parenteral que comprende:
una solución acuosa estéril y estable, lista para inyectar, que comprenda:
i) Cetrorelix o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad de 0.25 mg/ml,
ii) ácido láctico para ajustar el pH en el intervalo de 3 a 5,
iii) Impureza A, un decapéptido de fórmula I en una cantidad inferior al 1% p/v de la base de Cetrorelix,
iv) un agente osmótico, y
(v) agua para inyección, para uso en la inhibición de aumentos prematuros de la hormona luteinizante en mujeres que se someten a estimulación ovárica controlada.
En lo sucesivo, la invención se describirá más específicamente a modo de Ejemplos. Los ejemplos no pretenden limitar el alcance de la invención y se utilizan simplemente como ilustraciones.
Ejemplo 1a
Identificación del producto de degradación
Con el fin de investigar la degradación de Cetrorelix, se prepararon sustancias relacionadas con péptidos de Cetrorelix mediante la técnica conocida de síntesis de péptidos en fase sólida. La síntesis implicó el acoplamiento de un aminoácido a la vez secuencialmente a partir de un aminoácido c-terminal en una resina. La síntesis de la cadena peptídica se llevó a cabo utilizando el Fluorenilmetiloxicarboil(Fmoc)/tButilo (Fmoc/tBu) con N,N'-diisopropil carbodiimida (DIPC) como reactivo de acoplamiento. Los grupos Fmoc se eliminaron mediante tratamiento con piperidina al 20% en dimetilformamida. El péptido formado en la resina finalmente se escindió utilizando ácido trifluoroacético para obtener sustancias relacionadas que se purificaron aún más mediante cromatografía líquida de alto rendimiento en fase inversa (RP-HPLC) en una columna de sílice C 18 utilizando un gradiente de acetonitrilo/agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.1%. Las sustancias relacionadas con el péptido purificado fueron liofilizadas para obtener forma sólida pura. La estructura de estas sustancias relacionadas se caracterizó por RMN de protones, RMN de carbono, espectroscopia de masas y análisis elemental y se denominaron impurezas A, B, D y F.
Impureza-A:- Ac-2-D-Nal-4-Cl-D-Phe-3-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-OH (estructura detallada representada como el Compuesto de la Fórmula I),
Impureza-B:- 2-D-Nal-4-Cl-D-Phe-3-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2 (estructura detallada representada como el Compuesto de la Fórmula II),
Impureza-D:- Ac-2-D-Nal-4-Cl-D-Phe-3-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-OH (estructura detallada representada como el Compuesto de la Fórmula III),
Impureza-F:- Ac-2-D-Nal-4-Cl-D-Phe-3-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-OH (estructura detallada representada como el Compuesto de la Fórmula IV) .
Se identificaron los picos de degradación separados en la columna de HPLC como estos compuestos en función de su tiempo de retención relativo. Los detalles del procedimiento HPLC se proporcionan en el Ejemplo 1B a continuación:
Ejemplo 1b
Cetrorelix y las impurezas identificadas, a saber, la impureza A, la impureza B, la impureza D y la impureza F de las muestras de solución acuosa se separaron en una columna de fase inversa (C-18) utilizando la técnica de gradiente (Columna: X-Select CHS C18, (150 x 4,6) mm, 25p (por Waters, Irlanda, parte No: 186006729), detectados y cuantificados por espectroscopia ultravioleta a una longitud de onda de 225 nm. La fase móvil se ejecutó a un caudal de 0.7 ml/min y 1.0 ml/min. El tiempo de ejecución del cromatograma fue de 150 minutos.
Detalles de la fase móvil:
Fase móvil A: Una mezcla de solución reguladora como se muestra más adelante, con acetonitrilo y tetrahidrofurano en la proporción de (700:280:20), desgasificada por sonicación.
Fase B móvil: Una mezcla de solución reguladora como se muestra a continuación, con acetonitrilo y tetrahidrofurano en la proporción de (500:480:20), desgasificada por sonicación.
Regulador: 2.5 g de ortofosfato dihidrógeno de amonio y 0.75 g de sal sódica de 1-octano ácido sulfónico en 1000 ml de agua con pH ajustado a 8.0 ± 0.05 utilizando trietilamina.
Diluyente: Mezcla de agua, acetonitrilo y ácido fórmico en la proporción de (700:300:1).
Tabla 1: Detalles de gradiente de elución
Preparación de la solución madre de impurezas: 3.125 mg de cada una de impurezas A; La impureza B, la impureza D y la impureza F se tomaron en un matraz volumétrico de 50 ml y se disolvieron en aproximadamente 5 ml de diluyente por sonicación, seguido de la constitución del volumen utilizando el diluyente.
Preparación de la solución de idoneidad del sistema: Se preparó pesando y transfiriendo aproximadamente 12.5 mg de acetato de Cetrorelix estándar de trabajo a un matraz a volumetrico de 100 ml y disolviéndolo en aproximadamente 50 ml de diluyente por sonicación, seguido de la adición de aproximadamente 2 ml de solución madre de impurezas y completando el volumen utilizando el diluyente.
Preparación de la solución estándar de acetato de Cetrorelix: La solución estándar de acetato de Cetrorelix se preparó pesando y transfiriendo 20 mg de acetato de Cetrorelix estándar de trabajo a un matraz volumétrico de 250 ml y disolviéndolo en aproximadamente 50 ml de diluyente por sonicación y completando el volumen con el diluyente. Dos ml de esta solución se transfirieron a un matraz volumetrico de 250 ml y un volumen completado hasta la marca utilizando el diluyente con mezcla.
Preparación de la solución de prueba: La solución acuosa de acetato de Cetrorelix de aproximadamente 10 jeringas llenada previamentes de la muestra a ensayar (preparada según el ejemplo descrito anteriormente) se mezcló en un recipiente. La solución comprende acetato de Cetrorelix, un ácido orgánico, un agente osmótico y agua para inyección. Con precisión, se transfirieron aproximadamente 5.0 ml de esta solución a un matraz a volumetrico de 10 ml y se agregaron aproximadamente 3 ml del diluyente y la solución se sonicó durante 5 minutos con agitación intermedia. El volumen se completó usando el diluyente con mezcla.
El placebo se preparó transfiriendo con precisión alrededor de 5.0 ml de solución placebo a un matraz volumétrico de 10 ml, añadiendo aproximadamente 3 ml de diluyente y sonicando durante 5 minutos con agitación intermedia. El volumen se completó usando el diluyente con mezcla. Se inyectaron inyecciones de 50 microlitros por duplicado del diluyente como blanco en el sistema cromatográfico. Posteriormente, se inyectó la solución de idoneidad del sistema y se registró el cromatograma. La resolución entre acetato de Cetrorelix Impureza D y Cetrorelix acetato Impureza F no es inferior a 2.0. Después de esto, se inyectaron seis réplicas de solución estándar. Posteriormente, la muestra y la preparación con placebo se inyectaron en el sistema cromatográfico.
El tiempo de retención relativo y el factor de respuesta relativo del acetato de Cetrorelix y las impurezas A, B, D y F con respecto al acetato de Cetrorelix se presentan en la tabla 2 a continuación.
Tabla 2:
El porcentaje de impurezas A, B, D, F e impureza desconocida se calculó excluyendo los picos de diluyentes y placebo. La suma de todas las impurezas conocidas y desconocidas proporcionó % de impurezas totales.
El % de impurezas identificadas (A, B, D, F) se calculó mediante la siguiente fórmula:
A l WS 2 10 P 1
~ÁSX 250 X 25ÓX Y XTC X~RRF
Donde,
A1 = Respuesta máxima de cada impureza conocida en el cromatograma de preparación de la prueba
AS = Respuesta máxima promedio de Cetrorelix en el cromatograma de la preparación estándar
WS = Peso del acetato de Cetrorelix estándar de trabajo en mg
V = Volumen de la muestra tomada en ml
P = % de potencia de estándar de trabajo Cetrorelix (tal cual)
LC = Etiqueta de Cetrorelix en mg por ml (0.25 mg/ml)
RRF = Factor de respuesta relativa de cada impureza
El % de impureza desconocida se calculó siguiendo la fórmula siguiente.
A l WS 2 10 P
AS X 250 X 250 X V X LC
Donde,
A1 = Respuesta máxima de cada impureza desconocida en el cromatograma de preparación de la prueba
AS = Respuesta máxima promedio de Cetrorelix en el cromatograma de preparación estándar
WS = Peso del acetato de Cetrorelix estándar de trabajo en mg
V = Volumen de la muestra tomada en ml
P = % de potencia de estándar de trabajo de Cetrorelix (tal cual)
LC = Etiqueta de Cetrorelix en mg por ml (0.25 mg/ml)
El total de impurezas (%) = Suma de % de impurezas conocidas y % de impurezas desconocidas.
Procedimiento de preparación: El agua para inyección se tomó a temperaturas entre 2°C y 8°C en un recipiente. Se añadió manitol y se disolvió gradualmente en agua para inyección con agitación, hasta obtener una solución clara. A esto se le agregó acetato de Cetrorelix y se disolvió gradualmente con agitación. Se comprobó el pH de la solución y se ajustó al pH mencionado en la Tabla 3 para cada ejemplo de la invención y ejemplos comparativos, utilizando la cantidad especificada (volumen) de 0.1 % p/v de solución de ácido láctico. El volumen se completó con agua para inyección. Las soluciones se agitaron durante 10-15 minutos. Las soluciones de los Ejemplos se filtraron asépticamente a través de un lecho de filtro de membrana de 0.2 micras. La solución se envasó asépticamente en el depósito del dispositivo de inyección, es decir, en el barril de una jeringa de vidrio de 1 ml con un volumen de llenado de 1.1 ml. La aguja apilada en el barril fue taponada por un escudo de aguja elastomérico, cubierto por una tapa rígida antes de envasar. Después del envasado, la jeringa de vidrio (barril) se taponó con el tapón del émbolo mediante el tapón de vacío de tal manera que no quedaba aire en el espacio en cabeza dentro de la jeringa. Al almacenarse, la solución acuosa permanece en contacto con el tapón del émbolo hecho de caucho, la aguja apilada hecha de acero inoxidable y el escudo de la aguja hecho de caucho natural.
La solución acuosa, lista para injectar, de los ejemplos de trabajo 1 a 9 y los ejemplos comparativos 10 a 14 se sometieron a análisis químicos en diferentes etapas. Inicialmente, el % de ensayo de Cetrorelix en la solución antes y después de la filtración se analizó mediante el procedimiento HPLC descrito anteriormente. Se determinó el cambio en el % del ensayo químico antes y después de la filtración. Las soluciones de los ejemplos contenidos en las jeringas de vidrio se sometieron a pruebas de estabilidad de almacenamiento. El % de ensayo, el nivel de productos de degradación como los compuestos de las fórmulas I, II, III y IV y el nivel de impurezas desconocidas y totales en la solución filtrada, envasada en el dispositivo de inyección de la forma de dosificación parenteral en el punto de tiempo inicial y tras el almacenamiento en diferentes puntos de tiempo a temperatura ambiente (25°C/60 % de humedad relativa) y a 2 a 8°C se determinaron utilizando el procedimiento de cromatografía líquida de alto rendimiento descrito anteriormente.
Se encontró que después de 3 meses de almacenamiento a temperatura ambiente, el nivel de impurezas A, B, impureza máxima desconocida única y las impurezas totales permanecieron sin cambios o el cambio fue pequeño. En base a estos datos, se espera que la forma de dosificación parenteral de la presente invención sea químicamente estable durante un largo período de tiempo. Se encontró que las soluciones no presentaban ningún problema de aglomeración o aumento de la viscosidad cuando se preparaban y cuando se envasaban en el dispositivo de inyección y se almacenaban. Los datos también demostraron que no hubo absorción o adsorción de Cetrorelix sobre o dentro de los componentes del dispositivo, por ejemplo, el tapón de caucho que estuvo en contacto con la solución durante el período de almacenamiento.
Los resultados de estabilidad para la forma de dosificación parenteral estable a 25°C/60% HR y 2-8°C según la presente invención se proporcionan en la tabla 4 y tabla 5 a continuación:
Tabla 6
Los resultados de estabilidad para intervalos de pH intermedios adicionales se estudiaron en diferentes puntos de tiempo tras el almacenamiento a 25°C/60% HR y 2-8°C y se indican en la Tabla 7 a continuación:
Tabla 8
Tabla 9
Ejemplos comparativos:
Tabla 11
Claims (12)
1. Una forma de dosificación parenteral que comprende:
una solución acuosa estéril, estable, lista para inyectar, que comprende:
i) Cetrorelix, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad de 0.25 mg/ml,
ii) ácido láctico para ajustar el pH en el intervalo de 3 a 5,
iii) Impureza A, un decapéptido de fórmula I en una cantidad inferior al 1% p/v de la base de Cetrorelix,
iv) un agente osmótico, y
v) agua para inyección.
2. La forma de dosificación parenteral según la reivindicación 1, en la que el agente osmótico está presente en una cantidad suficiente para la osmolalidad de la solución en el intervalo de 250 a 375 mOsm/Kg.
3. La forma de dosificación parenteral según la reivindicación 1, en la que la solución acuosa estéril, estable, lista para inyectar, está presente en el depósito de un dispositivo de inyección.
4. La forma de dosificación parenteral según la reivindicación 3, en la que el dispositivo de inyección es una jeringa llenada previamente.
5. La forma de dosificación parenteral según la reivindicación 3, en la que el dispositivo de inyección es un autoinyector.
6. La forma de dosificación parenteral según la reivindicación 5, en la que el dispositivo de inyección es un autoinyector de pluma.
7. La forma de dosificación parenteral según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la solución acuosa estéril es estable durante al menos 1 mes a una temperatura de 25°C y una humedad relativa del 60 %.
8. La forma de dosificación parenteral según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la solución acuosa estéril es estable durante al menos 3 meses a una temperatura de 25°C y una humedad relativa del 60 %.
9. La forma de dosificación parenteral según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la solución acuosa estéril es estable durante al menos 6 meses a una temperatura de 25°C y una humedad relativa del 60 %.
10. La forma de dosificación parenteral según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la forma de dosificación parenteral es adecuada para uso subcutáneo.
11. La forma de dosificación parenteral según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la forma de dosificación parenteral es adecuada para uso intramuscular.
12. Una forma de dosificación parenteral según la reivindicación 1, para su uso en la inhibición de aumentos prematuros de la hormona luteinizante en mujeres sometidas a estimulación ovárica controlada.
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