ES2204661T3 - Composiciones farmaceuticas liofilizadas que contienen factor de liberacion de la hormona de crecimiento. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas liofilizadas que contienen factor de liberacion de la hormona de crecimiento.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende una mezcla íntima sólida de factor de liberación de la hormona del crecimiento humana también llamado GRF y una cantidad estabilizante de sacarosa, sola o en combinación con otros excipientes.
Description
Composiciones farmacéuticas liofilizadas que
contienen factor de liberación de la hormona de crecimiento.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que contienen Factor de Liberación de la Hormona de
Crecimiento (GRF). Más precisamente, se refiere a las composiciones
de GRF estabilizadas con sacarosa.
En los primeros años de la década de 1980 varios
grupos aislaron y caracterizaron el factor de liberación de la
hormona del crecimiento (GRF).
El GRF (también llamado Somatorelina) es un
péptido segregado por el hipotálamo, el cual actúa sobre su
receptor y puede promover la liberación de la hormona del
crecimiento (GH) de la pituitaria anterior. Existe como péptido de
44-, 40-, o 37-aminoácidos; la forma de
44-aminoácidos puede convertirse fisiológicamente
en formas más cortas. Se han informado las tres formas como
activas, residiendo la actividad principalmente en los residuos de
los primeros 29 aminoácidos. Se ha preparado por tecnología de ADN
recombinante un péptido sintético que corresponde a la secuencia de
1-29 aminoácidos de GRF humano
[hGRF(1-29)], llamado también Sermorelina,
según se describe en la patente europea EP 105.759.
Se ha utilizado la Sermorelina en forma de
acetato para el diagnóstico y el tratamiento de la deficiencia de
la hormona del crecimiento.
El GRF tiene de hecho un valor terapéutico para
el tratamiento de ciertos trastornos relacionados con la hormona
del crecimiento. El uso de GRF para estimular la liberación de GH
es un método fisiológico para promover el crecimiento de los huesos
largos o el anabolismo de las proteínas.
Es bien sabido que la forma natural de GRF puede
sufrir degradación química en disoluciones acuosas, principalmente
de Asn en posición 8, que da como resultado una potencia biológica
reducida (Friedman, A. R. et al., Int. J. Peptide, Protein
Res., 37, 14-20, 1991; Bongers, J., Int. J.
Peptide, Protein Res., 39, 364-374, 1992).
Las principales reacciones hidrolíticas que
ocurren en el GRF son sensibles al pH y se han informado que son:
transposiciones de Asp^{3}, a pH 4-6,5, escisión
de la unión Asp^{3}-Ala^{4} a pH
2,5-4,5, pérdida del grupo amida y transposición de
Asn^{8} a pH superior a 7 (Felix A. M. et al., Peptides,
editores: Giralt E. Y Andreu D., pp 732-733, Escom
Publishers 1991). Debido a las vías de degradación combinadas, las
disoluciones acuosas no estabilizadas de GRF son más estables en el
intervalo de pH de 4-5. Bongers et al. (Bongers et
al.) han mostrado que la reacción de pérdida del grupo amida en
Asn^{8} aumenta rápidamente cuando el pH se eleva por encima de
pH 3.
El documento de patente WO 98/53.844 describe
composiciones farmacéuticas líquidas estables de hGRF que contienen
nicotinamida y propilenglicol.
Varios trabajadores han hecho análogos de GRF por
substitución de aminoácidos en la secuencia de GRF natural para
mejorar la estabilidad química (Serono Symposia USA, 1996; Friedman
1991). Mientras que la modificación puede ser un medio efectivo
para mejorar la estabilidad y retener la bioactividad, puede ser
indeseable debido a la inmunogénesis alterada, lo que podría ser un
problema para terapias crónicas tales como la deficiencia de hormona
del crecimiento.
De acuerdo con la patente europea EP 189.673 y la
de EE.UU. US 4.963.529 (Sumitomo Pharma Inc.) pueden prepararse las
formulaciones de GRF por liofilización y estabilizarse con albúmina
de suero humano o glicina. La patente japonesa JP 3.083.931 y la
europea EP 417.930 describen una preparación nasal que contiene GRF
que produce baja irritación en la mucosa nasal al añadirle cloruro
de sodio y/o alcoholes de azúcares, tales como manitol o
sorbitol.
Para que se proporcionen materiales como hGRF a
personal sanitario y a pacientes, estos materiales deben prepararse
como composiciones farmacéuticas. Tales composiciones deben
mantener actividad durante periodos apropiados de tiempo, deben ser
aceptables en su dominio para una administración fácil y rápida en
humanos, y debe poder fabricarse fácilmente. En muchos casos se
proporcionan las formulaciones farmacéuticas en forma congelada o
liofilizada. En este caso, la composición debe descongelarse o
reconstituirse antes de su uso. A menudo se usa la forma congelada
o liofilizada para mantener la integridad bioquímica y la
bioactividad del agente medicinal contenido en la composición en
una amplia variedad de condiciones de almacenamiento, como se
reconoce por los expertos en la técnica que las preparaciones
liofilizadas a menudo mantienen la actividad mejor que el líquido
del cual se obtienen. Tales preparaciones liofilizadas se
reconstituyen antes de su uso añadiéndoles una cantidad de
diluyente/s farmacéuticamente aceptables, tales como agua estéril
para inyección o disolución salina fisiológica estéril, y otros
parecidos.
El GRF humano se encuentra comercialmente en
formulaciones liofilizadas estabilizadas con manitol GEREF®,
Serono.
Ahora hemos encontrado que la sacarosa confiere
una estabilidad mejor a las formulaciones liofilizadas de hGRF.
El propósito principal de la presente invención
es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden una
mezcla íntima sólida de GRF humano y una cantidad estabilizante de
sacarosa.
Un propósito adicional es proporcionar un proceso
para la preparación de la composición farmacéutica citada, que
comprende la etapa de liofilizar una disolución acuosa de los
componentes en los recipientes. Otro propósito es proporcionar una
forma de presentación de la composición farmacéutica citada que
comprende la mezcla sólida citada herméticamente cerrada en
condiciones estériles en recipientes adecuados para su
almacenamiento antes de su utilización y adecuados para la
reconstitución de la mezcla con sustancias inyectables. Tales
recipientes pueden ser adecuados para una administración de dosis
única o para administración de dosis múltiples. También tales
composiciones liofilizadas contienen preferiblemente un agente
bacteriostático. Preferiblemente el agente bacteriostático es
m-cresol.
Adicionalmente las composiciones liofilizadas de
la invención pueden incluir agentes tamponantes. Puede utilizarse
cualquier tampón que sea apropiado para las preparaciones
farmacéuticas, por ejemplo acetato, fosfato o citrato. La cantidad
de agente tamponante que se añada a la preparación será tal que el
pH de las composiciones liofilizadas se mantenga dentro del
intervalo deseado después de la reconstitución. El intervalo de pH
deseado de acuerdo con esta invención está entre 2 y 7,
preferiblemente entre 4 y 6.
Otro propósito es proporcionar una disolución
reconstituida de la mezcla sólida citada en una disolución
inyectable, tal como agua para inyección o disolución salina
fisiológica. Tal reconstitución se realiza convenientemente justo
antes de su uso como inyección.
No hay una limitación crítica de la cantidad de
sacarosa a añadir al ingrediente activo, pero será apropiado añadir
de 1 a 200 mg/vial, preferiblemente de 20 a 100 mg/vial de
sacarosa.
De acuerdo con la invención, la palabra
"hGRF" pretende cubrir cualquier péptido de GRF humano, con
referencia particular a los péptidos 1-44,
1-40, 1-29 y sus amidas
correspondientes (que contienen NH_{2} en su extremo) o incluso a
sus mezclas. Todos son compuestos comerciales. El hGRF preferido en
el hGRF(1-29)-NH_{2}. No
hay una limitación crítica a la cantidad de ingrediente activo
presente en cada vial. Tal cantidad está comprendida preferiblemente
entre 0,1 y 100 mg/vial.
Ahora se describirá la invención por medio de los
siguientes Ejemplos.
Para evaluar el efecto de los excipientes sobre
la estabilidad de los ingredientes activos, se han preparado tres
formulaciones de hGRF recombinante con varios excipientes:
sacarosa, manitol y tampón manitol/fosfato. El volumen de llenado
era 2 ml. Las composiciones de las diferentes formulaciones que se
prepararon, se presentan en la Tabla 1.
La preparación del liofilizado se realizó
disolviendo el polvo a granel de hGRF en las disoluciones que
contenían los estabilizantes. Las disoluciones obtenidas se
filtraron y se envasaron en viales de vidrio y se liofilizaron. Se
realizó el estudio de estabilidad de tales formulaciones almacenadas
a 40ºC y 50ºC durante 4 semanas, determinando el pH y la pureza del
péptido.
\newpage
La metodología de valoración cromatográfica (HPLC
en fase inversa) para evaluar la pureza del hGRF fue una elución en
gradiente a través de una columna C-18, utilizando
una fase móvil (TFA/agua/acetonitrilo) a 1 ml/min y detección UV a
214 nm.
El pH se determinó con un pHmetro en los viales
reconstituidos con 5 ml de agua para inyección
Los resultados se compendian en las Tablas 2 y
3.
Los resultados mostraron que la fórmula que
contenía sacarosa presentaba un perfil de estabilidad mejor cuando
se comparaba con las formulaciones que contenían manitol o tampón
manitol/fosfato.
Se prepararon formulaciones adicionales que
tenían la composición de la formulación 3 descrita en la Tabla 1 en
diferentes recipientes (viales); la composición se presenta en la
Tabla 4
Las formulaciones se almacenaron a 5ºC, 25ºC y
40ºC y se ensayaron para comprobar su estabilidad utilizando los
métodos analíticos descritos anteriormente (pH, pureza y título por
RP).
Se han generado datos de estabilidad hasta de 24
semanas; los resultados se presentan en las Tablas 5 a 7
También se estudió la estabilidad de las
disoluciones reconstituidas con 1,5 y con 5 ml de
m-cresol al 0,3% a 5 \pm 3ºC y a 25 \pm 2ºC
hasta 1 mes.
En la Tablas 8 a 10 se presentan los datos de
estabilidad de las disoluciones reconstituidas.
Materiales: sacarosa extrapura DAB, Ph Eur, BP,
NF (Merck); agua para inyección.
Como recipientes se han utilizado viales DIN 2R y
DIN 6R (vidrio de borosilicato tipo I), tapones de caucho
(Pharmagummi W1816 V50) y anillos de aluminio y cápsulas del tipo
flip-off (Pharma-Metal GmbH).
Se disuelve sacarosa (17,1 g) en agua para
inyección (500 ml) para obtener la disolución de sacarosa de
partida.
Se añade el granel de hGRF (2 g) a la disolución
de sacarosa hasta que se obtiene un peso final de 400 g, se filtra
la disolución por un filtro estéril de 0,22 \mum Durapore
(Millipore).
Se envasan 0,6 y 2 ml de la disolución estéril de
hGRF en viales, se transfieren al liofilizador y se liofilizan de
acuerdo con el siguiente ciclo:
\newpage
| \bullet Congelado: | -25ºC durante 3 horas |
| -15ºC durante 1 hora | |
| -45ºC durante 3 horas | |
| \bullet Secado primario: | -10ºC durante 13 horas |
| \bullet Secado secundario: | desde -10ºC hasta +40ºC en 8 horas; +40ºC hasta el final del ciclo. |
Claims (10)
1. Una composición farmacéutica que comprende una
mezcla íntima sólida de factor de liberación de la hormona del
crecimiento humana también llamado GRF y una cantidad estabilizante
de sacarosa, sola o en combinación con otros excipientes.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que la mezcla íntima sólida es un
liofilizado.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que el agente
estabilizante es sacarosa sola.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que contiene 3 ó 10
mg/vial de hGRF.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende 3 ó 10
mg/vial de hGRF y 20,52 ó 68,4 mg/vial de sacarosa.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además
agentes tamponantes.
7. Un proceso para preparar una composición
farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 6, que comprende la preparación de una disolución acuosa de los
componentes, la distribución en recipientes y la liofilización en
los recipientes.
8. Formas de presentación de composiciones
farmacéuticas que comprenden la mezcla sólida de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, herméticamente cerradas
en condiciones estériles dentro de un recipiente adecuado para su
almacenamiento antes de su uso y para la reconstitución de la
mezcla en un disolvente o en una disolución para inyectables.
9. Una disolución que comprende la mezcla sólida
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
reconstituida en un disolvente o una disolución para
inyectables.
10. La disolución de acuerdo con la
reivindicación 9, en la que el pH está comprendido entre 4 y 6.
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