JP7147020B2

JP7147020B2 - テリパラチド又はその塩を含有する安定な液状医薬製剤

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Description

本発明は、テリパラチド又はその塩を含有する液状医薬製剤に関する。

ＰＴＨ（副甲状腺ホルモン）は、カルシトニン類やビタミンＤ類とともに、血中カルシウム濃度の調節に関与するホルモンである。

天然型のＰＴＨの生理活性同等物であるＰＴＨペプチドについては、ＰＴＨペプチド含有凍結乾燥製剤やＰＴＨペプチド含有液剤も知られている（特許文献１、２）。また、ＰＴＨ等を含む生理活性ペプチドの、放射線等の照射滅菌による安定性改善方法も知られている（特許文献３）。さらに、安定性に優れるテリパラチド含有液状医薬組成物も知られている（特許文献４）。また、テリパラチドのプレフィルドシリンジ製剤も知られている（特許文献５）。あるいは、ヒトＰＴＨ（１－３４）（テリパラチド）を有効成分とし保存安定性に優れた液体医薬組成物を含む医薬製剤も知られている（特許文献６）。

一方、エデト酸ナトリウム、グリシン、チオグリコール酸、塩酸システイン、N-アセチル-L-システイン（NAC）、Ｌ－塩酸ヒスチジン、システイン、メチオニン、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、アスコルビン酸、ピルベート、ピルビン酸ナトリウム、ビタミンE（すなわち、α-トコフェロールなどのトコフェロール）、ビタミンEの誘導体（例えば、酢酸トコフェロール）を安定化剤として使用することも報告されている（特許文献７～１１）。

特開平５－３０６２３５号公報特開２００４－０１０５１１号公報特開２００７－１８６４６６号公報国際公開第２０１９／０５９３０２号特開２０１８－１８８３９９号公報特開２０１９－１５６８０５号公報特開２００３－１９２５８３号公報特開２００３－２１２７７２号公報特表２０１７－５０５３３１号公報特表２０１６－５０３０５８号公報特開平１１－２０９２８８号公報特表２００１－５２５３７２号公報

テリボン（登録商標）皮下注用５６．５μｇ添付文書（２０１９年１１月改訂（第２版）、２０１９年６月改訂（第１版））テリボン（登録商標）皮下注２８．２μｇオートインジェクター添付文書（２０１９年９月作成（第１版））フォルテオ（登録商標）皮下注キット６００μｇ添付文書（２０１９年４月改訂（第１版）） Netsu Sokuktei 39(2)2012, The Japan Society of Calorimetry and Thermal Analysis 47 Takai et al., Peptide Chemistry 1979, (1980), pp.187-192 Merrifield, Advances In Enzymology, (1969), Vol.32, pp.221-296 Sung et al., Journal of Biological Chemistry, (1991), Vol.266, No.5, pp.2831-2835 Robinson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (2001), Vol.98, No.8, pp.4367-4372 Journal of Biological Chemistry, (1991), Vol.266, No.33, pp.22549-22556 ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY, (1972), Vol.150, pp.782-785 MOLECULAR PHARMACOLOGY, (2015), Vol.87, pp.766-775 生物工学、第９５巻、第８号、４７６～４７９頁 Endocrinology, (1969), vol.85, pp.801-810 日本結晶学会誌 (1998), vol.40, pp.272-278 Biochemistry, (1993), vol.32, pp.6050-6057

本発明の課題の一つは、テリパラチド又はその塩を含有する液状医薬製剤であって長期に安定な液状医薬製剤を提供することである。特に、４．０以上かつ６．０以下のｐＨで安定性が大きく向上するテリパラチド又はその塩を含有する液状医薬製剤を提供することである。また、前記液状医薬製剤の保存方法、前記液状医薬製剤を製造する方法、前記液状医薬製剤におけるテリパラチド又はその塩を安定化する方法、及び前記液状医薬製剤におけるテリパラチド又はその塩の分解を抑制する方法を提供することもそれぞれ本発明の課題の一つである。

テリパラチド又はその塩は、ペプチドであることから、その等電点（ｐＩ）を有する。一般的に、テリパラチド又はその塩のｐＩは、８．３～８．４であることが知られている（特許文献４）。テリパラチド又はその塩を含有する溶液について、そのｐＨがｐＩよりも低い場合にはテリパラチド又はその塩は全体として正に、ｐＩよりも高い場合にはテリパラチド又はその塩は全体として負に帯電している。

ペプチドの安定性に影響を与える因子の一つに、静電相互作用（静電的相互作用とも称される）がある（非特許文献４）。ペプチド含有溶液のｐＨがそのペプチドのｐＩを跨いで変化する場合には、テリパラチド又はその塩の全体としての帯電状態が逆転（正→負、又は負→正）するため、そのペプチドの安定性に大きな変化を与える可能性があると考えられる。

有機酸又は無機酸或いはそれらの塩であって、ｐＨ４．０～６．０（「ｐＨ４．０～６．０」は「ｐＨ４．０以上６．０以下」を意味する）の間にその酸解離定数（ｐＫａ）を有さない有機酸又は無機酸或いはそれらの塩は、その溶液中におけるｐＨが少なくともｐＨ４．０～６．０の範囲においては全体としてその電離状態には大きな変化は無い。同様に、同範囲においてｐＩを有さないテリパラチド又はその塩を含有する溶液中では、溶液中のｐＨをｐＨ４．０～６．０の間で変動させたとしてもｐＨがｐＩを跨いで変化しないため、全体としてその帯電状態は大きく変化しない。

こうした中、本発明者らは、ｐＨ４．０～６．０の間にそのｐＫａを有さない有機酸又は無機酸或いはそれらの塩のうち、特定の酸性添加剤を、テリパラチド又はその塩を含有する液状製剤に添加することにより、４．０以上かつ６．０以下のｐＨ範囲において、ｐＨの上昇に対してテリパラチド又はその塩の安定性の１つの指標が非線形に向上すること等を見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明としては以下のものが挙げられる。

[１] 成分１及び成分２を含有し、ｐＨが５．０を超過して６．０以下である液状医薬製剤；
成分１）テリパラチド又はその塩
成分２）以下の条件１）～３）全てを充足する成分
条件１）医薬品添加物である
条件２）有機酸又は無機酸（酸ａ）或いはそれらの塩であって、酸ａのｐＫａのうち、ｐＨ４．０～６．０の範囲にｐＫａは存在せず、かつ、酸ａの少なくともいずれか１つのｐＫａが４．０未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である
条件３）酸ａの分子量が７０～１８０の範囲である。
[２] 成分１及び成分２を含有し、ｐＨが４．０以上６．０以下である液状医薬製剤；
成分１）テリパラチド又はその塩
成分２）以下の条件１）～４）全てを充足する成分
条件１）医薬品添加物である
条件２）有機酸（酸ａ）又はその塩であって、酸ａのｐＫａのうち、ｐＨ４．０～６．０の範囲にｐＫａは存在せず、かつ、酸ａの少なくともいずれか１つのｐＫａが４．０未満である、有機酸又はその塩である
条件３）酸ａの分子量が７０～１８０の範囲である
条件４）酸ａが環状基を有しているカルボン酸である。
[３] 成分１及び成分２を含有し、ｐＨが４．０以上６．０以下である液状医薬製剤；
成分１）テリパラチド又はその塩
成分２）以下の条件１）～４）全てを充足する成分
条件１）医薬品添加物である
条件２）無機酸（酸ａ）又はその塩であって、酸ａのｐＫａのうち、ｐＨ４．０～６．０の範囲にｐＫａは存在せず、かつ、酸ａの少なくともいずれか１つのｐＫａが４．０未満である、無機酸又はその塩である
条件３）酸ａの分子量が７０～１８０の範囲である
条件４）酸ａが硫黄原子を含む無機酸である。
[４] テリパラチド又はその塩がテリパラチド酢酸塩である、[１]～[３]のいずれかに記載の液状医薬製剤。
[５] テリパラチド又はその塩の１回投与当たりの含有量がテリパラチド換算で２８．２μｇである、[１]～[４]のいずれかに記載の液状医薬製剤。
[６] 成分１と成分２の質量比が１：１５以上である、[１]～[５]のいずれかに記載の液状医薬製剤。
[７] 酸ａがカルボン酸である有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である、[１]に記載の液状医薬製剤。
[８] 成分２が、ピルビン酸、サリチル酸、チオグリコール酸、乳酸、マレイン酸、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン、フェニルアラニン、プロリン、亜硫酸、硫酸、ピロ亜硫酸、及び、リン酸からなる群より選ばれる有機酸又は無機酸、あるいはそれらの塩である、[１]に記載の液状医薬製剤。
[９] 成分２が、サリチル酸、フェニルアラニン、チロシン、及び、トリプトファンからなる群より選ばれる有機酸又はその塩である、[２]に記載の液状医薬製剤。
[１０] 成分２が、亜硫酸、硫酸、及び、ピロ亜硫酸からなる群より選ばれる無機酸又はその塩である、[３]に記載の液状医薬製剤。
[１１] 成分１を含有し、ｐＨが４．０以上６．０以下である液状医薬製剤の保存方法であって、以下の条件１）～３）全てを充足する成分２を同液状医薬製剤に含有せしめて保存する工程を含む、液状医薬製剤の保存方法；
成分１）テリパラチド又はその塩
成分２）以下の条件１）～３）全てを充足する成分
条件１）医薬品添加物である
条件２）有機酸又は無機酸（酸ａ）或いはそれらの塩であって、酸ａのｐＫａのうち、ｐＨ４．０～６．０の範囲にｐＫａは存在せず、かつ、酸ａの少なくともいずれか１つのｐＫａが４．０未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である
条件３）酸ａの分子量が７０～１８０の範囲である。
[１２] 成分１を含有し、ｐＨが４．０以上６．０以下である液状医薬製剤における、成分１の安定化方法であって、以下の条件１）～３）全てを充足する成分２を同液状医薬製剤に含有せしめる工程を含む、成分１の安定化方法；
成分１）テリパラチド又はその塩
成分２）以下の条件１）～３）全てを充足する成分
条件１）医薬品添加物である
条件２）有機酸又は無機酸（酸ａ）或いはそれらの塩であって、酸ａのｐＫａのうち、ｐＨ４．０～６．０の範囲にｐＫａは存在せず、かつ、酸ａの少なくともいずれか１つのｐＫａが４．０未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である
条件３）酸ａの分子量が７０～１８０の範囲である。
[１３] 成分１を含有し、ｐＨが４．０以上６．０以下である液状医薬製剤における、成分１の分解を抑制する方法であって、以下の条件１）～３）全てを充足する成分２を同液状医薬製剤に含有せしめる工程を含む、成分１の分解抑制方法；
成分１）テリパラチド又はその塩
成分２）以下の条件１）～３）全てを充足する成分
条件１）医薬品添加物である
条件２）有機酸又は無機酸（酸ａ）或いはそれらの塩であって、酸ａのｐＫａのうち、ｐＨ４．０～６．０の範囲にｐＫａは存在せず、かつ、酸ａの少なくともいずれか１つのｐＫａが４．０未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である
条件３）酸ａの分子量が７０～１８０の範囲である。
[１４] 成分１を含有し、ｐＨが４．０以上６．０以下である液状医薬製剤の製造方法であって、以下の条件１）～３）全てを充足する成分２を同液状医薬製剤に含有せしめる工程を含む、液状医薬製剤の製造方法；
成分１）テリパラチド又はその塩
成分２）以下の条件１）～３）全てを充足する成分
条件１）医薬品添加物である
条件２）有機酸又は無機酸（酸ａ）或いはそれらの塩であって、酸ａのｐＫａのうち、ｐＨ４．０～６．０の範囲にｐＫａは存在せず、かつ、酸ａの少なくともいずれか１つのｐＫａが４．０未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である
条件３）酸ａの分子量が７０～１８０の範囲である。

本発明によれば、テリパラチド又はその塩を含有する液状医薬製剤であって長期に安定な液状医薬製剤が提供される。また、これとは別に、その前記液状医薬製剤の保存方法、その前記液状医薬製剤を製造する方法、前記液状医薬製剤におけるテリパラチド又はその塩を安定化する方法、又は前記液状医薬製剤におけるテリパラチド又はその塩の分解を抑制する方法が提供される。

サリチル酸ナトリウムの存在及び非存在時のテリパラチド残存率の差と、ｐＨの関係を示す図である。横軸（ｘ）はｐＨ、縦軸（ｙ）は残存率差Δａ（４週間保管におけるサリチル酸ナトリウム存在時のテリパラチド残存率（ａ２）－サリチル酸ナトリウム非存在時のテリパラチド残存率（ａ１））を示す。チオ硫酸ナトリウムの存在時及び非存在時のテリパラチド残存率の差と、ｐＨの関係を示す図である。横軸（ｘ）はｐＨ、縦軸（ｙ）は残存率差Δａ（４週間保管におけるチオ硫酸ナトリウム存在時のテリパラチド残存率（ａ２）－チオ硫酸ナトリウム非存在時のテリパラチド残存率（ａ１））を示す。非特許文献９に記載されている、従来からの報告に基づく脱アミド反応のメカニズムを転記したものである。非特許文献９に記載されている、脱アミド反応のメカニズムにおけるスクシンイミド中間体への遷移反応を転記したものである。非特許文献９に記載されている、脱アミド反応のメカニズムにおけるスクシンイミド中間体への遷移反応の化学量論説明の部分の抜粋を転記したものである。

以下、本発明を具体的な実施の形態に即して詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施の形態に束縛されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、任意の形態で実施することが可能である。

（１）液状医薬製剤：
本発明の一態様において、液状医薬製剤は、後述のテリパラチド又はその塩（成分１）を含有する液状の医薬製剤であれば、その形態は特に限定されない。例としては、経口投与用製剤（内服剤）又は非経口投与用製剤が挙げられるが、非経口投与用製剤が好ましい。非経口投与用製剤の例としては、外用剤等の局所投与用製剤や注射剤等の全身投与用製剤が挙げられるが、全身投与用製剤が好ましく、特に注射剤が好ましい。また、全身投与の具体的な投与経路としては、静脈内投与、筋肉内投与、皮内投与、皮下投与用等が挙げられるが、皮下投与が好ましい。即ち、本発明の一態様において、液状医薬製剤としては、好ましくは皮下投与用液状医薬製剤又は注射用液状医薬製剤を例示でき、最も好ましくは皮下注射用液状医薬製剤が例示される。

本発明の一態様において、液状医薬製剤における「医薬」とは、哺乳動物（ヒト、サル、ラットなど）に対して任意の疾病の予防／治療／診断に用いられる薬剤を意味する。液状医薬製剤としては、好ましくはヒト用の液状医薬製剤が例示される。

本発明の一態様において、液状医薬製剤に用いる溶媒は特に限定されず、水性溶媒でも非水性溶媒でもよいが、水性溶媒であることが好ましい。即ち、本発明の一態様において、液状医薬製剤は水性医薬製剤であることが好ましい。本発明の一態様において、液状医薬製剤が、皮下投与用液状医薬製剤、注射用液状医薬製剤、又は、皮下投与用の注射用液状医薬製剤であるときには、とりわけ液状医薬製剤は水性医薬製剤であることが好ましく、例えば、注射用水又は生理食塩水などによって調製され得る。水性溶媒は、本発明の主旨を逸脱しない範囲において、緩衝剤等の各種の成分を含有していてもよい。

（２）テリパラチド又はその塩（成分１）：
本発明の一態様において、ヒトＰＴＨ（１－３４）は、ヒト副甲状腺ホルモンであるヒトＰＴＨ（１－８４）のアミノ酸配列において、Ｎ末端側からみて第１番目から第３４番目までのアミノ酸残基からなる部分アミノ酸配列で示されるペプチドである。

本発明の一態様において、テリパラチドは、フリー体のヒトＰＴＨ（１－３４）を意味する。テリパラチドは塩の形態であることもできる。

本発明の一態様において、テリパラチドの塩としては、テリパラチドと１種又は２種以上の揮発性有機酸とによって形成される任意の塩が挙げられる。揮発性有機酸としては、トリフルオロ酢酸、蟻酸、酢酸などが例示される。フリー体のテリパラチドと揮発性有機酸とが塩を形成する際の両者の比率は、当該塩を形成する限りにおいて特に限定されない。中でも、揮発性有機酸としては、酢酸が好ましい。即ち、本発明の一態様において、テリパラチドの塩としては、テリパラチド酢酸塩を好ましく例示できる。

テリパラチド又はその塩（成分１）は、ペプチドであることから、その等電点（ｐＩ）を有する。ｐＩの測定については、自体公知の方法（例えばＨＰＬＣや電気泳動などを用いた方法）により実施可能である。一般的に、テリパラチド又はその塩（成分１）のｐＩは、８．３～８．４であることが知られている（特許文献４）。

本発明の一態様において、液状医薬製剤に含有されるテリパラチド又はその塩（成分１）の量は特に限定されないが、好適には以下を例示できる。即ち、下限としては１０μｇ以上であることが好ましく、２０μｇ以上、２５μｇ以上、２７μｇ以上、更には２８μｇ以上であることがより好ましい。また、上限としては１００μｇ以下であることが好ましく、９０μｇ以下、８０μｇ以下、７０μｇ以下、更には６０μｇ以下であることがより好ましい。中でも、テリパラチドとして、成分１の含有量は、２８．２μｇ又は５６．５μｇであることが好ましい。用いるテリパラチドが酢酸塩の場合は、酢酸量を加味した量が例示でき、テリパラチド五酢酸塩の場合は、テリパラチド酢酸塩として、成分１の含有量は３０．３μｇであることが好ましい。あるいは、成分１の含有量は、テリパラチド酢酸塩として、６０．６μｇであることもできる。

本発明の一態様において、液状医薬製剤に含有されるテリパラチド又はその塩（成分１）の１回投与当たりの含有量は特に限定されないが、好適には以下を例示できる。即ち、下限としては２５μｇ以上、２７μｇ以上、更には２８μｇ以上であることがより好ましい。また、上限としては８０μｇ以下、７０μｇ以下、更には６０μｇ以下であることがより好ましい。中でも、成分１の１回投与当たりの投与量は、テリパラチドとして２８．２μｇ又は５６．５μｇを好ましく例示できる。用いるテリパラチドが酢酸塩の場合は、酢酸量を加味した量が例示でき、テリパラチド五酢酸塩の場合は、テリパラチド酢酸塩として、成分１の１回投与当たりの含有量は３０．３μｇであることが好ましい。あるいは、テリパラチド酢酸塩として、成分１の１回投与当たりの含有量は６０．６μｇであることもできる。

本発明の一態様において、液状医薬製剤に含有されるテリパラチド又はその塩（成分１）の濃度は特に限定されないが、好適には以下を例示できる。即ち、テリパラチドとして、下限としては５０μｇ／ｍＬ以上であることが好ましく、７０μｇ／ｍＬ以上、８０μｇ／ｍＬ以上、１００μｇ／ｍＬ以上であることがより好ましい。また、上限としては５００μｇ／ｍＬ以下であることが好ましく、２５０μｇ／ｍＬ以下、２００μｇ／ｍＬ以下、１８０μｇ／ｍＬ以下、１６０μｇ／ｍＬ以下、更には１５０μｇ／ｍＬ以下であることがより好ましい。中でも、１００～１３０μｇ／ｍＬが好ましく、１１２μｇ／ｍＬを最も好ましく例示できる。

本発明の一態様において、液状医薬製剤に含有されるテリパラチド又はその塩（成分１）は、自体公知の方法（例えば非特許文献５～７等に記載の方法）により製造され得る。

本発明の一態様において、「テリパラチド又はその塩（成分１）」がテリパラチド塩である場合、液状医薬製剤においてテリパラチド塩が乖離して生成するカウンターの塩は、本発明に係る緩衝剤と見做されない。さらに、同塩は、本発明に係る「有機酸又は無機酸或いはそれらの塩（成分２）」とも見做されない。

（３）有機酸又は無機酸或いはそれらの塩（成分２）：
本発明に係る液状医薬製剤は、１以上の有機酸又は無機酸或いはそれらの塩（成分２）が含まれている点に１つの特徴点を有する。このような液状医薬製剤においては、好ましくは、成分１の安定性に寄与し得、中でも成分１の長期保存安定性に寄与し得る。別の態様として、成分２は成分１の分解の抑制に寄与し得る。保存安定性が高いとは、液状医薬製剤が一定条件において保管された場合に、液状医薬製剤における成分１がその含量を維持、又は本発明の構成が採用されない場合（比較例又は対照例）に比して成分１の含量がより維持されることをいう。また、分解の抑制とは、液状医薬製剤が一定条件において保管された場合に、液状医薬製剤における成分１が分解することによる、成分１の含量低下が実質的に確認されないか、又は含量低下が本発明の構成が採用されない場合（比較例又は対照例）に比して低減していることをいう。

本発明に係る１以上の有機酸又は無機酸或いはそれらの塩（成分２）は、以下の条件１）～３）全てを充足する成分である。

条件１）医薬品添加物である；条件２）有機酸又は無機酸（酸ａ）或いはそれらの塩であって、酸ａのｐＫａのうち、ｐＨ４．０～６．０の範囲にｐＫａは存在せず、かつ、酸ａの少なくともいずれか１つのｐＫａが４．０未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である；条件３）酸ａの分子量が７０～１８０の範囲である。

（３－１）医薬品添加物
本発明において、医薬品添加物とは、医薬品添加剤とも呼ばれ、製剤に含まれる有効成分（テリパラチド又はその塩）以外の成分で、有効成分及び製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、または使用性を向上させるなどの目的で用いられる成分であって、当業者であれば容易に認識される成分である。医薬品添加物は、具体的には、医薬品添加物辞典「日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２０１６年）」に記載されるものでよく、安定化剤、抗酸化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、保存剤、無痛化剤、溶解剤、溶解補助剤等を挙げることができる。

（３－２）有機酸
本発明において有機酸とは、炭素を主成分として、酸性の性質を有する有機化合物の総称を意味する。有機酸としては、例えば、カルボン酸、スルホン酸、フェノール類を挙げることができ、中でもカルボン酸が好ましい。カルボン酸は、少なくとも１つのカルボキシ基（－COOH）を有する有機酸であって、一般的に、R-COOH（Rは一価の官能基）と表すことができる。カルボキシ基が２つある酸はジカルボン酸、カルボキシ基が３つある酸はトリカルボン酸と呼ばれることもある。

本発明において有機酸は、環状基を有していることが好ましい。中でも環状基を有しているカルボン酸が好ましい。ここで、環状基とは、環状化合物を構成する環構成原子上の１個の水素原子を除去して生成される１価の残基である。環状化合物は、特に限定されないが、飽和環化合物又は芳香環化合物が例示され、芳香環化合物が好ましい。芳香環化合物としては、芳香族炭素環化合物又は芳香族複素環化合物であってもよい。すなわち、環状基としては、アリール又はヘテロアリールであってもよい。環状化合物は、炭素環式化合物（環を構成する元素が炭素である環式化合物）であってもよく、複素環式化合物（環を構成する元素が炭素及び炭素以外の元素の両方を含む環式化合物）であってもよい。また、環状化合物は、５～７員環であることが好ましく、６員環であることが最も好ましい。環状基は環状化合物基と呼ばれることもあるし、環状化合物基は単に環状基と呼ばれることもある。例えば、芳香族化合物基が単に芳香環基と呼ばれる場合もある。

環状化合物は、その環構成原子の任意の１又は２個以上の水素原子が、水酸基、ハロゲン、アルキル、及び／又はアルケニルによって、置換されていてもよい。環状化合物としては、特に限定されないが、ベンゼン、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン、又はピリミジンが例示され、ベンゼン又はチオフェンが好ましい。環状化合物基として、具体的には、シクロペンチル、シクロへキシル、ヒドロキシシクロへキシル、シクロへプチル、フェニル、ヒドロキシフェニル、ベンジル、スチリル、２－フリル、３－チエニル、４－ピリジルなどを例示できる。

また、本発明において有機酸は、アミノ酸のような両性化合物である有機酸であってもよい。ここで、アミノ酸のｐＩの上限は特に限定されないが、１１以下が例示され、１０以下が好ましく、９以下がより好ましく、８以下がさらに好ましく、７以下が特に好ましく、６以下が最も好ましい。また、アミノ酸のｐＩの上限の別の態様として、５以下が例示され、５未満が好ましく、４以下がより好ましく、４未満がさらに好ましく、３以下が好ましい。また、アミノ酸のｐＩの下限も特に限定されないが、２以上が好ましく、３以上がさらに好ましく、４以上が最も好ましい。また、アミノ酸のｐＩの下限の別の態様として、６超が例示され、７以上が好ましく、８以上がより好ましい。ｐＩが２以上４未満、２以上５未満、又は６超１１以下も好ましい態様として例示される。

本発明において有機酸は、塩の形態、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属、マグネシウム、アルミニウム、鉄、亜鉛などのその他金属、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエタノール等の脂肪族アミン類、アニリン、フェチネルアミン等の芳香族アミン類、ピロリジン、ピぺリジンなどの複素環アミン類との塩の形態であってもよい。

本発明において有機酸は、溶媒和物、例えば、水和物の形態となっていてもよいし、無水物であってもよい。また、本発明において有機酸は単独又は組み合わせて使用することができる。

有機酸又はその塩として、例えば、ピルビン酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸、エデト酸、没食子酸、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、酒石酸、チオグリコール酸、チオグリコール酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、乳酸カルシウム、マレイン酸、リンゴ酸、リンゴ酸ナトリウム、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－アスパラギン酸カリウム、Ｌ－アスパラギン酸カルシウム、Ｌ－アスパラギン酸ナトリウム、クエン酸、その他アミノ酸類（例：アラニン、グリシン、アルギニン、メチオニン、リジン、ロイシン、システイン、ヒスチジン）又はその塩を挙げることができる。中でも、サリチル酸、サリチル酸ナトリウムが好ましい。

（３－３）無機酸
本発明において無機酸とは、塩素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子等の炭素原子以外の非金属原子を含む酸をいう。無機酸としては、例えば、リン酸、ピロリン酸、過リン酸、硫酸、亜硫酸、チオ硫酸、ピロ亜硫酸、硝酸、亜硝酸、塩酸、亜塩素酸、次亜塩素酸、過酸化水素、フッ素化水素酸、過硫酸などが挙げられる。これらの中では、特に、塩素原子、硫黄原子、リン原子を含む無機酸が好ましく、硫黄原子を含む無機酸が最も好ましい。

本発明において無機酸は、塩の形態、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属、マグネシウム、アルミニウム、鉄、亜鉛などのその他金属、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエタノール等の脂肪族アミン類、アニリン、フェチネルアミン等の芳香族アミン類、ピロリジン、ピぺリジンなどの複素環アミン類との塩の形態であってもよい

本発明において無機酸は、溶媒和物、例えば、水和物の形態となっていてもよい。また、本発明において無機酸は単独又は組み合わせて使用することができる。

無機酸又はその塩として、例えば、塩酸、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、塩化アンモニウム、塩化カルシウム、塩化セチルピリジニウム、塩化第二鉄、亜硫酸、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸、硫酸水素ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸アルミニウムカリウム、硫酸オキシキノリン、チオ硫酸、チオ硫酸ナトリウム、チオ硫酸カリウム、ピロ亜硫酸、ピロ亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、重硫酸、リン酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カリウム、ピロリン酸、ピロリン酸四ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレートを挙げることができる。

（３－４）ｐＫａと分子量
（Ａ）本発明の安定化効果のメカニズムに関する考察
（Ａ－１）主にテリパラチド又はその塩の脱アミド及び／又はアスパラギン酸残基異性化（Ａｓｐ異性化）という分解の抑制作用という機序を通じた本発明の安定化効果の可能性に関する考察

本発明に係る有機酸又は無機酸あるいはそれらの塩が、液状医薬製剤の保存時において、同製剤に共存するテリパラチド又はその塩の分解を抑制し、その分解抑制が同製剤のｐＨの上昇に対して非線形（本願明細書において、「分解抑制がｐＨの上昇に対して非線形」とは、ｐＨの微小変化に対する分解抑制効果の変化量が、ｐＨの上昇と共に非線形的に変動することを意味する）に向上する科学的メカニズムは不明である。発明者は、これに拘泥するわけではないが、次のような機序が働いている可能性を考慮している。ここで、分解抑制効果とは、例えば、本願明細書の実施例及び比較例において、「差分指標１」で示され得る分解抑制効果である。

また、本発明に係る有機酸又は無機酸あるいはそれらの塩が、液状医薬製剤の保存時において、同製剤に共存するテリパラチド又はその塩の分解を抑制し、その分解抑制度が同製剤のｐＨの上昇に対して向上する（ｐＨの上昇に伴う安定化増強効果）科学的メカニズムは不明である。発明者は、これに拘泥するわけではないが、この点についても、次のような機序が働いている可能性を考慮している。ここで、分解抑制度とは、例えば、本願明細書の実施例及び比較例において、「差分指標２（％）」で示され得る度合いである。

ここで、差分指標１と差分指標２（％）を簡単に述べる。
差分指標１は、Δaであり、下記式：
Δa=［成分２存在時の一定期間保存後のテリパラチド残存率（ａ２）］－［成分２非存在時の一定期間保存後のテリパラチド残存率（ａ１）］
で表される。
差分指標２（％）は、「差分指標２（％）」=Δa /(100-a1)×100(%)で表される。
分母の「100-a1」は、成分２非存在時の一定期間保存後のテリパラチド以外の成分（テリパラチド不純物）量（厳密にはテリパラチド不純物割合）を意味しており、従って、分母の数値が大きいほど、不安定であることを意味する。そして、後記の実施例２、４を例にすると、ｐＨが上昇すると、当該「100-a1」は大きくなっている（すなわちｐＨが大きくなるほど不安定）。そうすると、当該「100-a1」を分母に持つ差分指標２は、成分２に特段の安定化増強効果が無い限り、「不安定であるほど」その数値が小さくなる、つまり「ｐＨが上昇するほど」その数値が小さくなる方向に進む筈であり、比較例２では、ｐＨの上昇に伴い差分指標２’が低下している。一方、実施例２、４のように成分２を含む場合、ｐＨが上昇するにつれて差分指標２が逆に大きくなっている。本明細書では、これをもって「ｐＨの上昇に伴う安定化増強効果」という。テリパラチド不純物には、特許文献４に記載のテリパラチドの脱アミド体（N16→iso-D16、N16→D16）又はＡｓｐ異性化体（D30→iso-D30）を含み得る。
本明細書では、さらに「(b1-b2)/b1×100(%)」を差分指標２’（％）と表記している。「Δa /(100-a1)×100(%)」の差分指標２（％）と「(b1-b2)/b1×100(%)」の差分指標２’（％）は、厳密には異なる。しかし、前者は、「テリパラチド不純物（脱アミド体（N16→iso-D16、N16→ D16）又はＡｓｐ異性化体（D30→iso-D30）を含み得る）のΔ」に着目し、後者は、「テリパラチド脱アミド体及びＡｓｐ異性化体の合計のΔ」に着目したものであり、いずれも脱アミド体（N16→iso-D16、N16→ D16）又はＡｓｐ異性化体（D30→iso-D30）を含むテリパラチド不純物に着目している点で共通するため、同様の評価指標といえる。

従来、テリパラチド又はその塩を含む液状医薬製剤の保存時において、テリパラチド又はその塩に対して脱アミド・Ａｓｐ異性化・酸化といった複数の分解反応が認められていることやその分解抑制によって安定化が図られることが報告されている（特許文献４）。

そして、同文献において、テリパラチド又はその塩を含む液状医薬製剤の保存時において、同製剤のｐＨの上昇に依存して、テリパラチド又はその塩の脱アミド・Ａｓｐ異性化が非線形又は線形に亢進することも報告されている（特許文献４；表１４－４）。

一方、同文献において、テリパラチド又はその塩を含む液状医薬製剤の保存時において、テリパラチド又はその塩の酸化（８番目又は１８番目のメチオニン残基の酸化等）が検出又は推認されているものの、製剤が示すｐＨがこれら酸化に対して与える影響は示されていないと考えられる（特許文献４；表１５及び２１）。

本発明に係る有機酸又は無機酸あるいはそれらの塩を液状医薬製剤に含ませない場合、同製剤に含まれるテリパラチド又はその塩の分解がｐＨの上昇に依存して非線形的に亢進する傾向が認められている（本願明細書の実施例１～４）。この傾向を前述の同文献の開示に照らすと、本発明に係る有機酸又は無機酸あるいはそれらの塩は、液状医薬製剤の保存時において、主にテリパラチド又はその塩の脱アミド及び／又はＡｓｐ異性化という分解の抑制作用を通じて、ｐＨの上昇に依存する非線形的な安定化効果（差分指標１）及びｐＨの上昇に伴う安定化増強効果（差分指標２）を奏している可能性が高いと推察され得る。

同文献は、テリパラチド又はその塩を含む液状医薬製剤の保存時において、テリパラチド又はその塩に対して脱アミド・Ａｓｐ異性化が認められ、無機酸塩の１種である塩化ナトリウムがその分解を優れて抑制することを開示するものの、同抑制において、ｐＨ５を超過する範囲においてｐＨの上昇に依存する非線形性は認識されず（特許文献４）、また、液状医薬製剤を塩化ナトリウム非添加で一定期間保存した後の脱アミド体及びＡｓｐ異性化の合計増加分（本願明細書の比較例２、ｂ１）あたりの塩化ナトリウム添加による分解抑制の度合い（脱アミド体及びＡｓｐ異性化の合計割合の塩化ナトリウム非添加と対比した変化量ｂ１－ｂ２）は、ｐＨの上昇に依存する非線形的な増加が認識されないばかりか、むしろｐＨの上昇に依存して減少している（本願明細書の比較例２、差分指標２’）。したがって、本発明に係る有機酸又は無機酸あるいはそれらの塩は、塩化ナトリウムの安定化メカニズムとは少なくとも部分的には異なるメカニズムにより、主にテリパラチド又はその塩の脱アミド及び／又はＡｓｐ異性化という分解の抑制作用を通じて、ｐＨの上昇に依存する非線形的な安定化効果（差分指標１）及びｐＨの上昇に伴う安定化増強効果（差分指標２）を奏している可能性が考慮される。

（Ａ－２）スクシンイミド中間体への遷移段階に関する考察（１）

脱アミド及びＡｓｐ異性化は共にスクシンイミド中間体を経由する（非特許文献９、非特許文献１４）。ここでは、脱アミドにおけるスクシンイミド中間体への遷移段階を例にとって以下に考察する。

非特許文献９は、サイズが小さいペプチドにおける脱アミドのメカニズム等を報告している。具体的には、非特許文献９で引用される従来からの報告に基づくメカニズムであって、スクシンイミド中間体を介して脱アミドされる反応である（ＳＣＨＥＭＥ I ｐａｔｈ（ａ）；図３に転記）。

さらに、非特許文献９は、さらにスクシンイミド中間体への遷移について詳細なメカニズムを考察し（ＳＣＨＥＭＥ II；図４に転記）、スクシンイミド中間体への遷移（ＳＣＨＥＭＥ I ｐａｔｈ（ａ））が脱アミド反応の律速段階である既報を引用している（２２５５５頁の右カラム）。したがって、これに拘泥するわけではないが、１つの理論として、本発明に係る有機酸又は無機酸あるいはそれらの塩は、スクシンイミド中間体への遷移段階において、塩化ナトリウムの安定化メカニズムとは少なくとも部分的に異なる機序が作動している可能性が考慮される。そこで、スクシンイミド中間体への遷移段階について、さらに考察を重ねる。

非特許文献９は、多くの小ペプチドが水溶液中において一連の相互変換する回転可能な配座異性体を有することに照らして、その配座異性体の１つ（ＳＣＨＥＭＥ II；ＳＴＲＵＣＴＵＴＥ II）がスクシンイミド中間体に進むための適切な立体配置を有することを開示する（２２５５５頁の右カラム）。

そして、非特許文献９は、適切な立体配置を有する配座異性体（ＳＣＨＥＭＥ II；ＳＴＲＵＣＴＵＴＥ II）が高いエネルギーを有していることから、（一連の相互変換する様々な回転可能な配座異性体から）当該配座異性体に変換される率はとても小さい（すなわち、ＳＣＨＥＭＥ III（図５に転記）において、「Ｋ」が非常に小さい）こと等を開示する（２２５５６頁の左カラム）。

前記（２）の式によれば、反応温度、被検ペプチド、被検ペプチド濃度、塩基の種類、及び塩基（[Ｂ]）の濃度を定めることで、同塩基が触媒する反応速度は概ね決定されることになり、また、塩基（[Ｂ]）の濃度に応じて反応速度が変化することになると考えられる。

一方、本発明に係る有機酸又は無機酸あるいはそれらの塩を液状医薬製剤に含ませない場合、同製剤に含まれるテリパラチド又はその塩の分解がｐＨの上昇に依存して非線形的に亢進する傾向が認められている（本願明細書の実施例１～４）ものの、同分解は水酸化物イオン濃度に依存して進んではいない（すなわち、本願明細書の実施例１～４において、ｐＨが４から６に変動された際、水酸化物イオン濃度は１００倍となるが、その変動に応じて分解速度は１００倍程度にまでは亢進してはいない）と考察される。

この点に関係して、非特許文献９は、リン酸イオン濃度とｋ_ｏｂｓが線形となっていない事実の解釈困難性に触れつつ、１つの可能性として、反応律速段階が「塩基非関与」のものへ変化していることを開示している（２２５５５頁の右カラム）。

ここで、ｐＨの上昇がＰＴＨの構造に与える影響を報告している文献（非特許文献１０）を参酌すると、塩基性アミノ酸が酸性アミノ酸より多く存在しているＰＴＨは、ｐＨの上昇によって、静電的相互作用を制限し、その制限が追加の分子内相互作用を許していること（７８４頁の右欄）や、円偏光二色性スペクトル測定における２２２ｎｍの負の極大がｐＨの上昇によって大きくなっている（すなわち、αヘリックスの含量が増加している）ことを理解できる。

また、テリパラチド分子において、Ｎ末端から３番目～１２番目及び１７番目～２６番目の部分にヘリックスが存在していることも報告されている（非特許文献１５）。Ｎ末端から１０番目にアスパラギン残基が存在していること等から、テリパラチドにおいてヘリックス含量の増加が生じるとテリパラチドの脱アミド反応の進みやすさなどが影響を受ける可能性があると考えられる。

テリパラチドはヒトＰＴＨ（１－３４）であり、同様に塩基性アミノ酸が酸性アミノ酸より多く存在していることから、テリパラチド又はその塩が、ｐＨの上昇によって、二次構造などの構造変化を招き、結果として、例えば、適切な立体配置を有する配座異性体（ＳＣＨＥＭＥ II；ＳＴＲＵＣＴＵＴＥ II）への変換率（前記（２）の式における「Ｋ」）が変動している可能性を考慮することもできる。

スクシンイミド中間体への遷移段階における、本発明に係る有機酸又は無機酸あるいはそれらの塩と塩化ナトリウムの安定化のメカニズムの相違は、いわば、塩基種の相違に依存するであろうから、以下のように考察を重ねる。

（Ａ－３）スクシンイミド中間体への遷移段階に関する考察（２）

本願明細書の実施例において開示されている２種類の無機酸塩及び有機酸塩（チオ硫酸ナトリウム及びサリチル酸ナトリウム）の酸のｐＫａは、それぞれ、０．６と１．６及び２．８１と１３．４であることから、それらが置かれている環境のｐＨが４から６に上昇したとしても電離状態には大きな変化は無い。つまり、この間、チオ硫酸イオンは概ね２価のアニオンであり、サリチル酸は概ね１価のアニオンであり、両酸の電離状態に大きな変化がない。

また、本願明細書の比較例において開示されている無機酸塩（塩化ナトリウム）の酸のｐＫａは１未満であるから、置かれている環境のｐＨが４～５程度に上昇したとしても電離状態には大きな変化は無い。つまり、この間、塩化物イオンは概ね１価の状態が維持されている。

従って、本発明に係る有機酸又は無機酸あるいはそれらの塩と塩化ナトリウムの安定化のメカニズムの相違を静電的相互作用の違いに帰着させることは困難と考えられる。

一方、サリチル酸はベンゼン環を有し、塩酸やチオ硫酸はベンゼン環のような芳香族環を有さない。従って、本発明に係る有機酸又は無機酸あるいはそれらの塩と塩化ナトリウムの安定化のメカニズムの相違を疎水性相互作用の違いに帰着させることも同様に困難と考えられる。

また、サリチル酸は有機酸であり、チオ硫酸は無機酸であって、塩酸は無機酸であることから、有機酸／無機酸という区別を前述の相違の説明とすることも困難と考えられる。

ところで、チオ硫酸及びサリチル酸の分子量は、それぞれ、約１１０及び約１４０程度であり、塩酸の分子量は４０程度である。分子量の観点では、チオ硫酸及びサリチル酸と塩酸は明確に相違する。

非特許文献９は、塩基種の「分子の大きさ」が脱アミド反応に関与する可能性を開示している。すなわち、適切な立体配置を有する配座異性体（ＳＣＨＥＭＥ II；ＳＴＲＵＣＴＵＴＥ II）に対して塩基がアスパラギン残基の主鎖における窒素に結合する水素分子に接近して相互作用してなる中間体（ＳＣＨＥＭＥ II；ＳＴＲＵＣＴＵＴＥ III）を形成しようとする際、アスパラギン残基のＣ末端側の隣の残基の炭素原子に結合する側鎖が障壁となり得ることから、塩基が「ｂｕｌｋｅｙ（嵩高い）」ことは好ましくないことを開示している。

非特許文献１１は、キナーゼは、βシートから主に構成されているＮ末端ドメインとαヘリックスから構成されているＣ末端ドメインを有し、それらをヒンジ領域で結合させており、「低分子量」の多くのキナーゼ阻害剤が同ヒンジ領域をターゲットにしていることを報告している（７６６頁の右欄）。

このように、タンパク質やペプチドに相互作用する分子種においては、その分子量が重要であることを考慮すると、本発明において、ｐＨが４から６に上昇したとしても電離状態には大きな変化がない有機酸又は無機酸或いはその塩であって、かつその酸の分子量がある程度の範囲に収まっていることによって、例えば、脱アミドにおけるスクシンイミド中間体への遷移段階において、本発明の特異的な効果を奏し得ると考えることは１つの理論として合理的である。

（Ｂ）ｐＫａ

本発明に係る有機酸又は無機酸（酸ａ）或いはそれらの塩は、酸ａが示すいずれのｐＫａもｐＨ４．０～６．０の範囲に存在しない点を１つの特徴とする。このような特徴によって、酸ａはｐＨ４．０～６．０の環境下で電離状態に大きな変化がない酸となる。

ｐＫａは、酸の強さを定量的に表すための指標の１つであり、酸解離定数とも呼ばれ、２５℃、水中における数値であり、化学便覧基礎編改訂５版ＩＩ－３３１～ＩＩ－３４３（日本化学会編、丸善出版株式会社）に記載の方法によって算出することができる。ｐＫａは文献等（例えば理科年表平成２５年（机上版）、丸善出版株式会社）で公知の数値を用いることもできる。例えば、サリチル酸のｐＫａは２．８１、１３．４であり、チオ硫酸のｐＫａは０．６、１．６である。

酸ａは、そのｐＫａの少なくとも１つが４．０未満であることが好ましく、３未満であることがさらに好ましい。また、酸ａの共役塩基（例：酸ａがＨ_２ＳＯ_３（亜硫酸）である場合、その共役塩基はＨＳＯ_３ ^－）の塩基性が高まることでスクシンイミド中間体への遷移を進めやすい可能性があると考察され得る観点から、そのｐＫａの少なくとも１つが０以上であることが好ましく、１以上であることがさらに好ましい。

また、酸ａが示すいずれのｐＫａもｐＨ６．０～７．０の範囲に存在しない、及び／又は、酸ａが示すいずれのｐＫａも３．０～４．０の範囲に存在しない、ことが好ましい。このような特性によって、酸ａはｐＨ４．０～６．０の環境下での電離状態変化をより一層に抑制し得る。

（Ｃ）分子量
本発明に係る有機酸又は無機酸（酸ａ）或いはそれらの塩は、酸ａの分子量が所定範囲にあることを１つの特徴とする。このような特徴によって、酸ａは、ｐＨの上昇に依存する非線形的な安定化効果（差分指標１）及びｐＨの上昇に伴う安定化増強効果（差分指標２）を奏し得ると考えられる。

酸ａの分子量は、１８０以下であることを例示でき、１７０以下であることが好ましく、１５０又は１６０以下であることがさらに好ましく、１４０以下であることが最も好ましい。酸ａの分子量は、７０以上であることを例示でき、８０以上であることが好ましく、９０又は１００以上であることがさらに好ましく、１１０以上であることが最も好ましい。チオ硫酸の分子量は約１１４であり、サリチル酸の分子量は約１３８である。

（Ｄ）好適な例
いずれのｐＫａもｐＨ４．０～６．０の範囲に存在しない有機酸であって、少なくともいずれか１つのｐＫａが４．０未満である有機酸であり、かつ、その分子量が７０～１８０の範囲である有機酸として、以下の酸を例示することができる。

また、いずれのｐＫａもｐＨ４．０～６．０の範囲に存在しない無機酸であって、少なくともいずれか１つのｐＫａが４．０未満である無機酸であり、かつ、その分子量が７０～１８０の範囲である無機酸として、以下の酸を例示することができる。

なお、本願明細書の実施例において開示されている２種類の無機酸塩及び有機酸塩（チオ硫酸ナトリウム及びサリチル酸ナトリウム）の酸のｐＫａは、それぞれ、０．６と１．６及び２．８１と１３．４であることから、それらが置かれている環境のｐＨが４から６に上昇したとしても電離状態には大きな変化は無い。つまり、この間、チオ硫酸イオンは概ね２価のアニオンであり、サリチル酸は概ね１価のアニオンであり、両酸の電離状態に大きな変化がない。

本発明に係る液状医薬製剤に含有される有機酸又は無機酸或いはそれらの塩の濃度は特に限定されないが、下限としては２５０μｇ／ｍＬ以上、５００μｇ／ｍＬ以上、１ｍｇ／ｍＬ以上であることがさらに好ましく、中でも２ｍｇ／ｍＬ以上であることがより好ましい。一方、上限としては２５０ｍｇ／ｍＬ以下、１００ｍｇ／ｍＬ以下、又は２５ｍｇ／ｍＬ以下であることが好ましく、中でも１１ｍｇ／ｍＬ以下であることがより好ましい。

本発明の一態様において、液状医薬製剤に１以上の有機酸又は無機酸或いはそれらの塩が含有される場合、そのテリパラチド又はその塩（成分１）に対する質量比（成分１：成分２の質量比）は特に限定されないが、下限としては例えば１：５以上であることが好ましく、１：８以上、１：１０以上、１：１５以上であることがさらに好ましく、中でも１：２０以上であることが最も好ましい。一方、上限としては例えば１：５００以下であることが好ましく、１：３００以下であることが好ましく、１：２００以下であることが好ましく、１：１００以下であることがより好ましく、１：８０以下であることが最も好ましい。

本発明の一態様において「有機酸又は無機酸或いはそれらの塩（成分２）」は、後述する緩衝剤の成分とは同一成分であってもよく、異なる成分であってもよい。

本願明細書の実施例２,４における有機酸又は無機酸或いはそれらの塩（成分２）及び本願明細書の比較例１～３における対比成分を以下に纏める。

（４）緩衝剤：
本発明に係る液状医薬製剤に緩衝剤を含ませてもよいし、含ませなくてもよい。ここで、緩衝剤は液状医薬製剤のｐＨを安定化させることができる、医薬分野で一般的に使用されるものであれば特に限定されない。このようにｐＨを一定に保とうとする働きを緩衝作用といい、その作用を示す尺度を緩衝能という（非特許文献１２）。

本発明に係る液状医薬製剤に緩衝剤を含ませる場合、後述の液状医薬製剤に係るｐＨに応じて当該ｐＨ又はその極近辺のｐＨに有効緩衝域を示す緩衝剤などが適宜に選択され得る。例えば、本発明に係る液状医薬製剤のｐＨを４～５の範囲に調整等する場合、有効緩衝域が３．８０～５．８０である酢酸緩衝剤が好適に使用され得る。

また、例えば、互いに相違するｐＫａを示す緩衝液を混合することにより、広いｐＨで概ね均一の緩衝能を示す広域緩衝剤を調製することもでき、このような広域緩衝剤を用いてもよい。

本発明に係る液状医薬製剤は、実質的に緩衝剤が含まれない液状医薬製剤であり得る。とりわけ、本発明に係る液状医薬製剤のｐＨが４．０～６．０の範囲においては、その他のｐＨ範囲と対比して成分１が安定的な傾向が認められることから、本発明に係る液状医薬製剤に実質的に緩衝剤が含ませないこともできる。

実質的に緩衝剤が含まれない液状医薬製剤として、実質的に酢酸緩衝剤が含まれない液状医薬製剤が好ましい。「実質的に」については、当業者は、例えば、既報（特許文献４）を参酌等することで容易に理解することができる。

即ち、ここで緩衝剤が「実質的に」含まれないとは、例えば、テリパラチド又はその塩（成分１）や他の添加物の分解、サルファー処理等のアルカリ対策してないガラス容器に入れた時のアルカリ溶出など、薬液の成分やその反応物、薬液を充填している容器や容器から薬液に溶出される成分、及び、保存時の外部環境が薬液に与える様々な影響などに起因する経時的なｐＨ変動を抑制できない緩衝剤の含有を、含有とみなさないという意味である。

緩衝剤が液状医薬製剤に「実質的に」含まれないとみなされる例として、極微量の緩衝剤が液状医薬製剤に含まれる場合を挙げることができる。その量は選択される緩衝剤によって異なり得るが、例えば１ｍＭ以下、好ましくは０．５ｍＭ以下、更に好ましくは０．１ｍＭ以下の濃度の緩衝剤が液状医薬製剤に含まれていたとしても、緩衝剤は液状医薬製剤に「実質的に」含まれないとみなされる。

緩衝剤が液状医薬製剤に「実質的に」含まれないとみなされる別の例としては、ｐＨが特定範囲である本発明の液状医薬製剤の態様において、同範囲の下限及び上限からそれぞれ±１の範囲においては少なくとも緩衝能を有さない緩衝剤の含有を挙げることができる。例えば、ｐＨが４～６である本発明の液状医薬製剤の態様において、ｐＨが３～７の範囲においては少なくとも緩衝能を有さない緩衝剤が含有する場合には、本発明の液状医薬製剤には緩衝剤が「実質的に」含まれないとみなされる。

緩衝剤が液状医薬製剤に「実質的に」含まれないとみなされる別の例としては、ｐＨが特定範囲である本発明の液状医薬製剤の態様において、緩衝剤のｐＫａ±１が同ｐＨ範囲に含まれない又は重複しないような緩衝剤が液状医薬製剤に含まれる場合を挙げることができる。例えば、酢酸緩衝剤のｐＫａ（実際には酢酸のｐＫａである。）は４．７６であるから、この±１は３．７６～５．７６となり、ｐＨが５．７６超を示す液状医薬製剤に酢酸緩衝剤が含まれていても、酢酸緩衝剤は液状医薬製剤に「実質的に」含まれないとみなされる。

なお、本発明に係る液状医薬製剤に添加した緩衝剤の酸成分が本発明に係る「有機酸又は無機酸（成分２）」に相当する場合、緩衝剤は成分２としても取り扱う。

（５）ｐＨ：
本発明の一態様において、液状医薬製剤のｐＨは特に限定されないが、液状医薬製剤のｐＨは、好適には以下を例示できる。即ち、中性又は酸性（ｐＨが８．０以下）であることができ、下限としては例えば３．６以上、３．８以上、４．０以上、４．１以上、４．２以上、４．４以上、４．５以上、４．６以上、４．７以上、４．８以上、４．９以上、５．０以上、５．１以上、５．２以上、５．３以上、５．４以上、又は５．５以上とすることが好ましい。また、上限としては例えば７．０以下、６．５以下、６．４以下、６．３以下、６．２以下、６．１以下、又は６．０以下とすることが好ましい。中でも、６．０以下とすることが好ましく、更には、４．０以上かつ６．５以下、４．０以上かつ６．０以下、４．５以上かつ６．０以下、５．０以上かつ６．０以下、又は５．５以上かつ６．０以下とすることが好ましい。ここで、それぞれのｐＨの下限値に係る「以上」を「超過」に、それぞれのｐＨの上限値に係る「以下」を「未満」とした態様もここに開示されている。最も好ましいｐＨとして、「５．０を超過して６．０以下」及び「４．０を超過して６．０以下」を挙げることができる。

ＰＴＨや（テリパラチド等の）ＰＴＨ断片を水溶液剤とした場合、その保存安定性が悪いことから、従来は凍結乾燥製剤としたり、ポリオールやｍ－クレゾール等の特定の安定化剤や保存剤を用いた水溶液剤とすることが行われてきた。また、ペプチドやタンパク質は一般に水溶液中で不安定であることから、それを液状医薬製剤とする際には、緩衝剤を製剤に添加してｐＨ変動を小さくすることが一般的であった（非特許文献３、特許文献１２等を参照）。

一方、本発明の好ましい態様によれば、テリパラチド又はその塩（成分１）を含有する液状医薬製剤において、そのｐＨの範囲を前記の好適な範囲に特定することで、前記製剤に緩衝剤を実質的に含有せしめることなく、長期安定性を示す液状医薬製剤とすることができる。なお、後述するように、本発明の液状医薬製剤を充填する容器として特定の容器を用いれば、更に安定性を向上させることが可能となる。

本発明の液状医薬製剤のｐＨは、自体公知の方法により、例えば、緩衝剤やｐＨ調節剤を用いて調整することができる。

（６）その他の成分
本発明に係る液状医薬製剤は、成分１や成分２と異なる他の成分、例えば、安定化剤、抗酸化剤、等張化剤、保存剤、無痛化剤、溶解剤、溶解補助剤などを適宜に含有することができる

（７）液状医薬製剤の製法
本発明の一態様において、成分１を含有し、ｐＨが４．０以上６．０以下である液状医薬製剤の製造方法であって、以下の条件１）～３）全てを充足する成分２を同液状医薬製剤に含有せしめる工程を含む、液状医薬製剤の製造方法を提供する。

成分１）テリパラチド又はその塩
成分２）以下の条件１）～３）全てを充足する成分
条件１）医薬品添加物である
条件２）有機酸又は無機酸（酸ａ）或いはそれらの塩であって、酸ａのｐＫａのうち、ｐＨ４．０～６．０の範囲にｐＫａは存在せず、かつ、酸ａの少なくともいずれか１つのｐＫａが４．０未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である
条件３）酸ａの分子量が７０～１８０の範囲である。

ここで、成分１は、前述の「（２）テリパラチド又はその塩（成分１）」に開示された任意の態様であってもよく、成分２は、前述の「（３）有機酸又は無機酸或いはそれらの塩（成分２）」に開示された任意の１又は２種類以上の成分２の態様であってよく、製造物である液状医薬製剤のｐＨは「（５）ｐＨ」に開示された任意の態様であってよい。

成分１と成分２の配合比（質量比）は特に限定されないが、下限としては例えば１：５以上であることが好ましく、１：８以上、１：１０以上、１：１５以上であることがさらに好ましく、中でも１：２０以上であることが最も好ましい。一方、上限としては例えば１：５００以下であることが好ましく、１：３００以下であることが好ましく、１：２００以下であることが好ましく、１：１００以下であることが好ましく、１：８０以下であることが最も好ましい。

本発明の液状医薬製剤は、自体公知の種々の製法により製造可能である。通常は、本発明の液状医薬製剤を構成する前述の各種の成分を適宜選択し、適切な溶媒と混合して溶解させればよい。製造する際、成分１や成分２と異なる他の成分、例えば、安定化剤、抗酸化剤、等張化剤、保存剤、無痛化剤、溶解剤、溶解補助剤などをも適宜に製剤に添加され得る。

本発明に係る液状医薬製剤を注射用液状医薬製剤として製造する場合には、水性液状医薬製剤とすることが好ましい。水性液状医薬製剤の場合、投与前に無菌処理されたものであることが好ましい。無菌処理として無菌操作法を採用する場合には、秤量した各原料を注射用水などに溶解させ、溶解液を濾過滅菌することにより液状医薬製剤を製造することができる。注射用水は、一般的に、発熱性物質（エンドトキシン）試験に適合した滅菌精製水として理解され、蒸留法により製造された注射用水は、注射用蒸留水と称呼される場合もある。

この注射用液状医薬製剤を、更に洗浄・滅菌処理された容器に充填・密封し、検査・包装等を経て、注射用液状医薬製剤を充填してなる注射剤を製造することができる。ここで容器としては、例えば、アンプル、バイアル、プレフィルドシリンジ、バックなどを例示できる。容器の材質は、特に限定されないが、ガラスやプラスチックを挙げることができる。強度、取扱い容易さ、安全性などの観点から、容器の材質としてプラスチックを好ましく例示できる。

（８）凍結乾燥：
本発明に係る液状医薬製剤は、凍結乾燥製剤から再構成されてなる液状医薬製剤の態様を含んでもよい。また、本発明の液状医薬製剤は、凍結乾燥製剤から再構成されてなる液状医薬製剤ではなくてもよい。従来、テリパラチド又はその塩を含有する凍結乾燥製剤を用時に生理食塩水等に溶解させて液状医薬製剤とすることが知られているが、本発明の一態様において、液状医薬製剤は、このような凍結乾燥製剤の再溶解品（用時調製品）であってもよく、このような凍結乾燥製剤を経ない製剤（予め液剤化された製剤）であってもよい。

（９）安定化方法：
本発明の一態様において、成分１を含有する液状医薬製剤は、前記成分２を添加することにより成分１を安定化することができる。成分２は前記の有機酸又は無機酸或いはそれらの塩から１又は２種類以上を適宜に選択することができる。

ここで、成分１の安定化は、成分１の分解（例えば、酸化、脱アミド、切断、Ａｓｐ異性化）、成分１の変性、成分１の不活性化、及び成分１の沈殿などの状態又はその状態亢進に対する抑制／抑止を包括的に含む。ただし、前述のように、本発明に係る有機酸又は無機酸あるいはそれらの塩は、液状医薬製剤の保存時において、主に成分１の脱アミド及び／又はＡｓｐ異性化という分解の抑制作用を通じて、ｐＨの上昇に依存する非線形的な安定化効果（差分指標１）及びｐＨの上昇に伴う安定化増強効果（差分指標２）を奏している可能性が高いと推察され得ることから、成分１の安定化として、成分１の分解の抑制が好ましく、成分１の脱アミド及び／又はＡｓｐ異性化の抑制をさらに好ましく例示できる。

具体的には、本発明の一態様において、成分１を含有し、ｐＨが４．０以上６．０以下である液状医薬製剤における、成分１の安定化方法であって、以下の条件１）～３）全てを充足する成分２を同液状医薬製剤に含有せしめる工程を含む、成分１の安定化方法を提示することができる。

ここで、成分１は、前述の「（２）テリパラチド又はその塩（成分１）」に開示された任意の態様であってもよく、成分２は、前述の「（３）有機酸又は無機酸或いはそれらの塩（成分２）」に開示された任意の１又は２種類以上の成分２の態様であってよく、液状医薬製剤のｐＨは「（５）ｐＨ」に開示された任意の態様であってよい。

また、成分１を含有する液状医薬製剤は、前記「（４）緩衝剤」を含有することもできる。さらに、成分１を含有する液状医薬製剤は、成分１に前記「（６）その他の成分」を含有することもできる。

成分１の分解は、例えば、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析）による周知技術を用いて検出及び定量することができる（特許文献４）。成分１の変性や不活性化は、例えば、成分１の活性測定方法により測定可能である（非特許文献１３）。成分１の沈殿は、例えば、本発明に係る液状医薬製剤を外観から観察し得る白い濁りとして検出できる。

安定化は、例えば、液状医薬製剤が一定条件において保存された場合に、液状医薬製剤における成分１がその含量又は活性が維持される、又は、本発明の構成が採用されない場合（比較例又は対照例）に比して成分１の含量又は活性がより維持されることによって確認することができる。

（１０）分解抑制方法：
本発明の一態様において、成分１を含有する液状医薬製剤は、前記成分２を添加することにより成分１の分解を抑制することができる。成分２は前記の有機酸又は無機酸或いはそれらの塩から１又は２種類以上を適宜選択することができる。

ここで、成分１の分解抑制は、例えば、酸化、脱アミド、切断、Ａｓｐ異性化などの状態又はその状態亢進に対する抑制／抑止を包括的に含む。ただし、前述のように、本発明に係る有機酸又は無機酸あるいはそれらの塩は、液状医薬製剤の保存時において、主に成分１の脱アミド及び／又はＡｓｐ異性化という分解の抑制作用を通じて、ｐＨの上昇に依存する非線形的な安定化効果（差分指標１）及びｐＨの上昇に伴う安定化増強効果（差分指標２）を奏している可能性が高いと推察され得ることから、成分１の分解抑制として、成分１の脱アミド及び／又はＡｓｐ異性化の抑制を好ましく例示できる。

具体的には、本発明の一態様において、成分１を含有し、ｐＨが４．０以上．６．０以下ある液状医薬製剤における、成分１の分解を抑制する方法であって、以下の条件１）～３）全てを充足する成分２を同液状医薬製剤に含有せしめる工程を含む、成分１の分解抑制方法を提示することができる。

成分１の分解は、例えば、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析）による周知技術を用いて検出及び定量することができる（特許文献４）。

分解の抑制としては、液状医薬製剤が一定条件において保存された場合に、液状医薬製剤における成分１が分解することによる、成分１の含量低下が実質的に確認されないか、又は含量低下が本発明の構成が採用されない場合（比較例又は対照例）に比して低減していることが例示される。

（１１）保存方法：
本発明の一態様として、成分１を含有し、ｐＨが４．０以上６．０以下である液状医薬製剤の保存方法であって、以下の条件１）～３）全てを充足する成分２を同液状医薬製剤に含有せしめて保存する工程を含む、液状医薬製剤の保存方法を提示することができる；
成分１）テリパラチド又はその塩
成分２）以下の条件１）～３）全てを充足する成分
条件１）医薬品添加物である
条件２）有機酸又は無機酸（酸ａ）或いはそれらの塩であって、酸ａのｐＫａのうち、ｐＨ４．０～６．０の範囲にｐＫａは存在せず、かつ、酸ａの少なくともいずれか１つのｐＫａが４．０未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である
条件３）酸ａの分子量が７０～１８０の範囲である。

本発明の保存方法により、液状医薬製剤の保存時に生じる成分１の分解、例えば、酸化、脱アミド、切断、Ａｓｐ異性化などに対する抑制効果が得られる。成分１の分解抑制として、成分１の脱アミド及び／又はＡｓｐ異性化の抑制を好ましく例示できる。

以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施例にも束縛されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、任意の形態で実施することが可能である。

なお、以下の実施例において、「処方」及び「処方製剤」を本発明の「液状医薬製剤」に相当する文言として表記する場合もある。

実施例１（液状医薬製剤の製造）
（１）サリチル酸ナトリウム添加による安定性試験に供した液状医薬製剤の製造
下記表４にしたがって処方１０１～１０７、対照処方１０１～１０４を調製した。

各処方の具体的調製法は次の通りである。まず表中の「製造時の添加量」欄に記載の有効成分及び各添加剤を約２５ｍＬの注射用水に溶解した。さらに、表中の「ｐＨ」欄に記載のｐＨに調整するために、ｐＨ４．０もしくはｐＨ５．０に調整する場合は０．０１Ｎ塩酸を用いて、ｐＨ６．０に調整する場合は０．０１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨを調整した。その後、注射用水にて全量が４０ｇになるよう重量補正した。重量補正した薬液は０．２２μｍのろ過フィルターを用いてろ過した後、約０．５ｍＬずつプラスチック製シリンジに充填した。なお、最終含有量のテリパラチド濃度の表記はテリパラチド酢酸塩濃度をテリパラチド換算で表記したものである。

各処方の組成は表４中の「最終含有量」欄に記載の通りである。

（２）チオ硫酸ナトリウム添加による安定性試験に供した液状医薬製剤の製造
下記表５にしたがって処方１００１～１００３、対照処方１００１～１００３を調製した。

各処方の組成は表５中の「最終含有量」欄に記載の通りである。

実施例２（サリチル酸ナトリウム添加による液状医薬製剤の安定化効果の確認）
実施例１（１）において調製した処方１０１～１０４、対照処方１０１～１０４を用いて安定性試験を実施した。

具体的には、各処方製剤を４０℃／７５％ＲＨの安定性試験器に保存した後、２週間目、４週間目にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーにより安定性を測定した。

高速液体クロマトグラフィーの条件は以下の通りである。

（１）検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１４ｎｍ）
（２）カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍのステンレス管に３．５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製のＺｏｒｂａｘ３００ＳＢ－Ｃ１８、又は同等品）
（３）カラム温度：４０℃付近の一定温度
（４）移動相
移動相Ａ：無水硫酸ナトリウム２８．４ｇを水９００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ２．３に調整した後、水を加えて１０００ｍＬとする。この液９００ｍＬにアセトニトリル１００ｍＬを加える。
移動相Ｂ：無水硫酸ナトリウム２８．４ｇを水９００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ２．３に調整した後、水を加えて１０００ｍＬとする。この液５００ｍＬにアセトニトリル５００ｍＬを加える。
（５）移動相の送液
移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を下記表６のように変えて濃度勾配制御する。

（６）流量：毎分１．０ｍＬ
（７）検出時間：試料溶液注入後４５分間。ただし溶媒ピークの後ろからとする。

試験結果を以下の表７に記す。
表中の数値は、保存前のテリパラチド量を１００とした場合の２週間目あるいは４週間目に残存していたテリパラチド量の割合（％）を示す。

表７は、サリチル酸ナトリウムを添加した処方では、いずれのｐＨにおいても、サリチル酸ナトリウムを添加しない対照処方よりも長期に安定であることを示している。また特に、高いｐＨ領域において、サリチル酸ナトリウム添加による安定化効果が顕著であることを示している。

例えば、４０℃／７５％ＲＨにおける液状医薬製剤保管後の、サリチル酸ナトリウムが存在する場合としない場合とのテリパラチド残存割合（％）の差（Δａ）と、ｐＨとの関係を表８に示す。

液状医薬製剤について、より長期の保存安定性を測る指標として、液状医薬製剤４週間保管時のテリパラチド残存割合の差（差分指標１：表８におけるΔａ（＝４週間保管におけるサリチル酸ナトリウム存在時のテリパラチド残存率（ａ２）－サリチル酸ナトリウム非存在時のテリパラチド残存率（ａ１））を確認したところ、ｐＨとΔａとの間には線形性が無いことを見出した。また、サリチル酸ナトリウム非存在時のテリパラチド不純物（テリパラチド以外の成分：脱アミド体（N16→iso-D16、N16→ D16）又はＡｓｐ異性化体（D30→iso-D30）を含み得る）の含有率（１００－ａ１）に対するΔａの割合（差分指標２）はｐＨ上昇に伴い上昇していた。

そこで、ｐＨとΔａについて２次回帰を行ったところ、非常に高い相関を認めることができた（図１）。図１において、ｐＨが４．０を超えたところでΔａの急激な増加が認められ、ｐＨ５以上においてΔａの増加がより顕著となった。

なお、２次回帰は、マイクロソフトＥｘｃｅｌの「近似曲線の書式設定」における「多項式近似（次数２）」機能を用いることにより行った。

実施例３（サリチル酸ナトリウム添加による安定化効果の用量依存性確認）
実施例１（１）において調製した処方１０４～１０７、対照処方１０４を用いて安定性試験を実施した。

具体的には、各処方製剤を４０℃／７５％ＲＨの安定性試験器に保存した後、２週間目、４週間目にサンプリングを行い、実施例２と同様にして高速液体クロマトグラフィーにより安定性を測定した。

試験結果を以下の表９に記す。
表中の数値は、保存前のテリパラチド量を１００とした場合の２週間目あるいは４週間目に残存していたテリパラチド量の割合（％）を示す。

表９は、テリパラチドを含む水性製剤に１ｍｇ／ｍＬのサリチル酸ナトリウムを添加することにより、液状製剤が十分に安定化され、サリチル酸ナトリウムの添加量を増やしても、安定化効果はほとんど変化しないことを示している。

実施例４（チオ硫酸ナトリウム添加による液状医薬製剤の安定化効果の確認）
実施例１（２）において調製した処方１００１～１００３、対照処方１００１～１００３を用いて安定性試験を実施した。

（３）試験結果：
試験結果を以下の表１０に記す。
表中の数値は、保存前のテリパラチド量を１００とした場合の２週間目あるいは４週間目に残存していたテリパラチド量の割合（％）を示す。

表１０は、チオ硫酸ナトリウムを添加した処方では、いずれのｐＨにおいても、チオ硫酸ナトリウムを添加しない対照処方よりも、長期に安定であることを示している。また、特に、高いｐＨ領域において、チオ硫酸ナトリウム添加による安定化効果が顕著であることを示している。

例えば、４０℃／７５％ＲＨにおける液状医薬製剤保管後の、チオ硫酸ナトリウムが存在する場合としない場合とのテリパラチド残存割合（％）の差（Δａ）と、ｐＨとの関係を表１１に示す。

液状医薬製剤について、より長期の保存安定性を測る指標として、液状医薬製剤４週間保管時のテリパラチド残存割合の差（差分指標１：表１１におけるΔａ（＝４週間保管におけるチオ硫酸ナトリウム存在時のテリパラチド残存率（ａ２）－チオ硫酸ナトリウム非存在時のテリパラチド残存率（ａ１））を確認したところ、ｐＨとΔａとの間には線形性が無いことを見出した。また、チオ硫酸ナトリウム非存在時のテリパラチド不純物（テリパラチド以外の成分：脱アミド体（N16→iso-D16、N16→ D16）又はＡｓｐ異性化体（D30→iso-D30）を含み得る）の含有率（１００－ａ１）に対するΔａの割合（差分指標２）はｐＨ上昇に伴い上昇していた。

そこで、ｐＨとΔａについて２次回帰を行ったところ、非常に高い相関を認めることができた（図２）。図２において、ｐＨが４．５以上のところでΔａが増加に転じ、ｐＨ５以上においてΔａの増加がより顕著となった。

比較例１（ｍ－クレゾール添加による液状医薬製剤の安定化効果の確認）
（１）処方の調製
下記表１２にしたがって比較処方１～２を調製した。注射用水800mLにD-マンニトール50mgを溶解させ、溶解液に注射用水を加えて1000mLにマスアップして溶解液を調製した。溶解液180mLを採取し0.01N塩酸でpHを4.0又は5.0に調整し、溶解液を加えて200mLまでメスアップすることで、原薬溶解用液を調製した。原薬溶解用液150mLに対して表１２に記載の最終濃度になるようテリパラチド酢酸塩を添加することで薬液を調製した。薬液を無菌ろ過し、アンプルに充てん・熔閉して、比較処方１～２を調製した。最終含有量のテリパラチド濃度の表記はテリパラチド酢酸塩濃度をテリパラチド換算で表記したものである。

下記表１２にしたがって比較処方３～４を調製した。注射用水800mLにD-マンニトール50mgを溶解させ、注射用水を加えて1000mLにマスアップすることで、溶解液(1)を調製した。溶解液(1)400mLを採取し、m-クレゾール1.30mL(d=1.04g/ml)を加えた上、溶解液(1)で450mLにマスアップすることで、溶解液(2)を調製した。溶解液(2)180mLを採取し、0.01N塩酸でpHを4.0又は5.0に調整し、溶解液(2)を用いて200mLまでメスアップして、原薬溶解用液を調製した。原薬溶解用液150mLに対して表１２に記載の最終濃度になるようテリパラチド酢酸塩を添加することで薬液を調製した。薬液を無菌ろ過し、アンプルに充てん・熔閉して、比較処方３～４を調製した。最終含有量のテリパラチド濃度の表記はテリパラチド酢酸塩濃度をテリパラチド換算で表記したものである。

各処方の組成は表１２中の「最終含有量」欄に記載の通りである。

（２）試験法
調製した比較処方１～４を用いて安定性試験を実施した。具体的には、各処方製剤を４０℃／７５％ＲＨの安定性試験器に保存した後、２週間目、４週間目にサンプリングを行い、実施例２と同様にして高速液体クロマトグラフィーにより安定性を測定した。

（３）試験結果
試験結果を以下の表１３に記す。表中の「４０℃４Ｗ（ａ１）」又は「４０℃４Ｗ（ａ２）」欄の数値は、保存前のテリパラチド量を１００とした場合の４週間目に残存していたテリパラチド量の割合（％）を示す。

比較例２（塩化ナトリウム添加による液状医薬製剤の安定化効果の確認）
（１）処方の調製
特許文献４の実施例１に記載の方法に従って、表１４に記載の比較処方５～１０を調製した。

（２）試験法
特許文献４の実施例２に記載の方法に従って、表１４に記載の比較処方５～１０を用いて安定性試験を実施した。

（３）試験結果
試験結果を以下の表１５に記す。表中の「２５℃３Ｍ（ｂ１）」又は「２５℃３Ｍ（ｂ２）」は、３箇月後に存在していたテリパラチドの脱アミド体及びＡｓｐ異性化体量の合計の割合（％）から開始時に存在していたテリパラチドの脱アミド体及びＡｓｐ異性化体量の合計の割合（％）を差し引いた値（％）を示す。

比較例３（アスコルビン酸添加による液状医薬製剤の安定化効果の確認）

慣用の方法に沿って、アスコルビン酸含有の比較処方１１を調製した。調製した比較処方１１を用いて安定性試験を実施した。具体的には、処方を４０℃／７５％ＲＨの安定性試験器に保存した後、２週間目、４週間目にサンプリングを行い、実施例２と同様にして高速液体クロマトグラフィーにより安定性を測定した。保存前のテリパラチド量を１００とした場合の２週間目及び４週間目に残存していたテリパラチド量の割合（％）はそれぞれ、１２．０（％）及び８．７（％）であった。

本発明の液状医薬製剤は、長期に安定な液状医薬製剤であって、医薬品産業において極めて有用である。

Claims

成分１を含有する、ｐＨ６．０の液状医薬製剤の保存時における成分１の分解抑制方法であって、同製剤の調製時において、成分２を添加することを特徴とする、成分１の分解抑制方法；
成分１）テリパラチド酢酸塩
成分２）サリチル酸、チオ硫酸及びそれらの塩から選ばれる１又は２種以上の成分。