JP2010515713A - タンパク質の安定化 - Google Patents
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Abstract
Description
・充填剤:典型的には、糖、またはソルビトールもしくはマンニトールなどの糖アルコール。
・安定剤:典型的には、凍結乾燥の際にタンパク質の構造を保護し得る、トレハロースまたはショ糖などの水置換用の糖。
・浸透圧調節剤:典型的には、無機塩およびアミノ酸(一般的にはグリシまたはアルギニン)。これらの賦形剤は、イオン強度を調節するために用いられる。イオン強度は、凍結乾燥プロセスの際および再構築した後のタンパク質の特定の利用の際の両方における、タンパク質製剤の重要なパラメーターであることが多い。
・サーファクタント:固体表面へのタンパク質の吸着、攪拌により誘発される凝集、および凍結乾燥の際の損傷を防ぐために効果的であり得る。
・浸透圧調節剤:典型的には、無機塩およびアミノ酸(一般的にはグリシンまたはアルギニン)。これらの賦形剤は、タンパク質製剤の重要なパラメーターであるイオン強度を調節するために用いられる。
・サーファクタント:固体表面へのタンパク質の吸着、または攪拌により誘発される凝集を防ぐために効果的であり得る。
・安定剤:典型的には、トレハロースまたはショ糖などの水置換用の糖。これらは、タンパク質の融点に影響し、その結果、タンパク質の安定性を向上させ得ることが知られている。
[H2O]=定数=55.5Mであるため:
Ka=Keq[H2O]=[H3O+][X−]/[HX]
pKa=−logKa
a.所望の温度でタンパク質が安定性を有するpHを決定する工程;
b.工程(a)のpHよりも少なくとも1単位大きいかまたは小さいpKaを有する少なくとも1つの置換バッファーを組成物に加える工程;および
c.組成物のpHを工程(a)のpHに調節する工程
を含み、水性組成物は、従来のバッファーを約2mMより高い濃度で含まず、従来のバッファーは、工程(a)のpHから1単位の範囲内であるpKaを有する方法を含む。
(i)水系は、従来のバッファー、すなわち、組成物の保存の所望の温度範囲で組成物のpHから1単位の範囲内であるpKaを有する化合物を実質的に有していないこと、
(ii)組成物のpHは、組成物がpHに対して最大の測定可能な安定性を有する値に設定されること
を特徴とする。
(i)水系は、従来のバッファー、すなわち、組成物の保存の所望の温度範囲で組成物のpHから1単位の範囲内であるpKaを有する化合物を実質的に有していないこと、
(ii)組成物のpHは、組成物がpHに対して最大の測定可能な安定性を有する値に設定されること、
(iii)1つ以上の添加剤は、前記タンパク質とのプロトンの交換が可能であり、組成物の保存の所望の温度範囲で組成物のpHよりも少なくとも1単位大きいかまたは小さいpKa値を有すること
を特徴とする。
従来のバッファー(100mM)のケースにおいて、
・ それぞれのプロトン交換により、結合の形成または結合の切断が生じる。このようなプロセスは、タンパク質と周囲の種との間のエネルギーの交換(例えば、関与する種の並進運動エネルギー)、およびタンパク質におけるプロトンが交換される部分の電荷の特徴における変化を伴う。したがって、タンパク質がその水性環境と平衡している場合に生じる連続的なプロトンの交換は、タンパク質の構造の変動およびその結果生じるタンパク質の物理的不安定性の原因である可能性が非常に高い。
・ 脱アミドなどの、タンパク質の安定性に影響する様々な化学的プロセスは、プロトンの交換を伴う。したがって、これらのプロセスの速度を最小化することにより、タンパク質が安定し得る。
タンパク質ホルモンまたはペプチドホルモンおよび成長因子の機能は、特異的受容体に結合するそれらの能力に依存する。このような結合の事象はタンパク質の立体配座に密接に関連している。したがって、タンパク質の三次元構造の保持、または少なくとも、主要なドメインの3D構造の保持は、それらの機能にとって極めて重要である。構造的特徴および機能的特徴の保持も、タンパク質治療の規制認可にとって最も重要なものである。治療用のタンパク質ホルモンまたはペプチドホルモンの例には、
インスリン(糖尿病の治療)
グルカゴン(糖尿病の治療)
ヒト成長ホルモン
ゴナドトロピン
ヒト甲状腺刺激ホルモン(甲状腺癌の治療)
顆粒球コロニー刺激因子(化学療法の一部として用いられる)
が含まれる。
治療用酵素の機能は、それらの分子構造および立体配座に直接的に依存する。不可逆的な立体配座の変化および不可逆的な凝集により、治療用酵素が不活性化する。タンパク質の構造的特徴の保持も、規制認可の必須の必要条件である。治療用のタンパク質ホルモンまたはペプチドホルモンの例には、
ストレプトキナーゼ(虚血性脳卒中の治療における血栓溶解剤)
アスパラギナーゼ
尿酸オキシダーゼ
パパイン(組織のデブリードマン)
が含まれる。
タンパク質ワクチンの免疫原活性は、とりわけ立体配座エピトープに関する、主要なタンパク質抗原の構造的完全性に(大部分)依存する(この場合、抗体は、天然のフォールディングによって一緒にされたポリペプチド鎖の異なる領域に結合することが求められる)。不可逆的な立体配座の変化および不可逆的な凝集により、ワクチンが不活性化する。それぞれのタンパク質分子のかなりの領域が依然として溶媒水と完全に相互作用している場合、アルミナ粒子などの粒子上、または他の(粒子ではない)表面上に吸着したタンパク質にも、同様の考察が当てはまる。これは、一部は実用上のまたは事業計画上の制限をにより、また一部はコストによりコールドチェーンの維持が非常に困難であるかまたは不可能である第三世界におけるワクチンの流通において、とりわけ重要なものである。本発明は、組換えタンパク質ワクチンおよび弱毒化ウイルスワクチンまたは全細胞ワクチンに応用することができ、ポリペプチド鎖からなる主要な抗原を提供することができる。このようなワクチンの例には、
B型肝炎ワクチン
マラリアワクチン
ヒトパピローマワクチン
A型髄膜炎ワクチン
C型髄膜炎ワクチン
百日咳ワクチン
ポリオワクチン
が含まれる。
治療用抗体の機能は、標的抗原とのそれらの特異的な相互作用に基づく。したがって、治療用抗体の機能を維持するためには、それらの有効期間の間にわたる三次元構造の保持が必須である。免疫グロブリンのフォールディング部分またはドメインが、固有の、強固な、安定な構造であるため、抗体は、通常は周囲温度で非常に安定であるが、保存時のそれらの安定性をさらに向上させることで本発明の利益を享受し得る。例えば癌治療において使用することのできる、治療用抗体の例には、
抗上皮成長因子受容体(EGFR)モノクローナル抗体
抗HER2モノクローナル抗体(乳癌の治療)
抗CD52モノクローナル抗体(慢性リンパ性白血病の治療)
抗CD20モノクローナル抗体(侵攻性リンパ腫の治療)
が含まれる。
インターフェロンは、例えば多発性硬化症の治療に用いられる、治療上重要な、かなり不安定なポリペプチドである。本発明を応用することにより、インターフェロンα、インターフェロンβ、およびインターフェロンγを含むインターフェロンの有効期間およびコストパフォーマンスが向上し得る。
以下のものは、とりわけ水溶液において、コストパフォーマンスおよび向上した有効期間の観点において本発明の応用の利益を享受し得る、他の治療用タンパク質の例である。
エリスロポエチン(赤血球の産生を刺激する)
ダルベポエチンアルファ(赤血球の産生を刺激する)
血液凝固因子、主に第VIII因子および第IX因子(血友病の治療および制御)
免疫抑制剤(喘息、アレルギー性鼻炎、または多発性硬化症などの様々な症状の治療)
ヒトアルブミン
プロテインC(抗血栓剤)
構造的特徴の保持は、診断用タンパク質、とりわけ酵素および抗体の機能にとって極めて重要である。とりわけ、アッセイを較正しQCを行うために用いる、キットにおける分析物の標準品は、厳密に安定化されていなければならず、それは、標準品の完全性におけるあらゆるずれが、キット全体の精度における結果的に生じるずれの原因となるからである。不正確な動作により、誤った結果またはパフォーマンスの低下(例えば、手順の進行の滞り)が生じ得る。したがって、製品寿命を通しての診断用タンパク質の機能的活性の安定性は最も重要なものである。診断用製品の製造では、処理の実質的な障害の原因となるコストの高い凍結乾燥を排除するアプローチおよび製剤を見い出すことが望まれている。診断用タンパク質の例には、
モノクローナル抗体
ポリクローナル抗体
抗体−酵素複合体
グルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、コレステロールオキシダーゼなどのオキシダーゼ
ペルオキシダーゼ
アルカリホスファターゼ
グルタミン酸デヒドロゲナーゼ、グルコースデヒドロゲナーゼなどのデヒドロゲナーゼ
インベルターゼなどのイソメラーゼ
トリプシンまたはキモトリプシンなどの加水分解酵素
ホルモン、成長因子、微生物タンパク質、代謝性タンパク質、可溶性形態の構造タンパク質などのような、キットの形態で供給される統合的アッセイの標準品
が含まれる。
アミラーゼ
プロテアーゼ
リパーゼ
が含まれる。
治療用または診断用タンパク質の標準品は、治療方法および診断方法の標準化において極めて重要である。標準品の安定性が根本的に重要である。それ故に、様々なタンパク質ベースの標準品が、本発明の理想的な標的である。
a.インターフェロンβ、顆粒球コロニー刺激因子、B型肝炎抗原、A型肝炎およびC型肝炎ワクチンまたはそれらの前駆体もしくは誘導体からなる群から選択されるタンパク質、
b.亜硫酸、アスパルテーム、ビス(2-ヒドロキシエチル)イミノトリス(ヒドロキシメチル)メタン、N-(2-アセトアミド)-2-イミノ二酢酸、2-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]エタンスルホン酸、ピペラジン、N,N'-ビス(2-エタンスルホン酸)、リン酸、N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2-アミノエタンスルホン酸、3-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸、トリエタノールアミン、ピペラジン-N,N'-ビス(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、N-トリス(ヒドロキシメチル)グリシン、N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-3-アミノプロパンスルホン酸またはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤;および、
c.ヒスチジン、マレイン酸、亜硫酸、シクラミン酸、硫酸水素、セリン、アルギニン、リジン、プリン、アスパラギン、メチオニン、スレオニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン、アラニン、グリシン、トリプトファン、ゲンチジン酸、サリチル酸、グリオキシル酸、アスパルテーム、グルクロン酸またはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤、
を含有する水性組成物を提供する。
a.ヒルジン、イズロニダーゼまたはそれらの前駆体もしくは誘導体からなる群から選択されるタンパク質;
b.アスパラギン酸、セリン、アルギニン、プリン、リジン、アスパラギン、メチオニン、スレオニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン、アラニン、グリシン、トリプトファン、ゲンチジン酸、サリチル酸、グリオキシル酸、アスパルテーム、グルクロン酸、グルコン酸、乳酸、グリコール酸またはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤;および、
c.亜硫酸、アルギニン、プリン、アスパラギン、スレオニン、アスパルテーム、リン酸、N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2-アミノエタンスルホン酸、3-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸、トリエタノールアミン、ピペラジン-N,N'-ビス(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、N-トリス(ヒドロキシメチル)グリシン、N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-3-アミノプロパンスルホン酸またはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤、
を含む水性組成物を提供する。
a.ガラクトシダーゼ、グルコセレブロシダーゼ、アプロチニン、コラゲナーゼ、ヒト成長ホルモン、DNase I、インターロイキン1受容体アンタゴニスト、インターフェロンα、モノクローナル抗体(例えば、抗EGFR IgG、TNF結合IgG、抗CD20抗体、抗VEGF抗体、抗RSV抗体)、無細胞百日咳ワクチン、ジフテリア(Dyptheria)ワクチン、HPVワクチン、TBワクチンまたはそれらの前駆体もしくは誘導体からなる群から選択されるタンパク質;
b.アスパラギン酸、グルタミン酸、ゲンチジン酸、酒石酸、サリチル酸、グリオキシル酸、アスパルテーム、グルクロン酸、グルコン酸、乳酸、グリコール酸、アデニン、コハク酸、アスコルビン酸、安息香酸、フェニル酢酸、没食子酸、シトシンまたはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤;および、
c.セリン、アルギニン、リジン、プリン、アスパラギン、メチオニン、スレオニン、チロシン、トリプトファン、アスパルテーム、3-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸、トリエタノールアミン、ピペラジン-N,N'-ビス(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、N-トリス(ヒドロキシメチル)グリシン、N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-3-アミノプロパンスルホン酸、アンモニウムイオン、ホウ酸、2-(N-シクロヘキシルアミノ)エタンスルホン酸、トリエタノールアミンまたはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤、
を含有する水性組成物を提供する。
a.TNF受容体、ダルベポエチン(darbepoietin)α、α1アンチトリプシンインヒビター、ナトリウム利尿ペプチド、プロテインC、卵胞刺激ホルモン、インスリン、インスリン様成長因子、骨形成タンパク質、ケラチノサイト増殖因子、インターロイキン-2、インターフェロン(Intergeron)γ、狂犬病ワクチン、ロタウイルスワクチン、破傷風トキソイドまたはそれらの前駆体もしくは誘導体からなる群から選択されるタンパク質;
b.アスパラギン酸、グルタミン酸、酒石酸、サリチル酸、フマル酸、グリオキシル酸、グルクロン酸、グルコン酸、乳酸、グリコール酸、アデニン、コハク酸、アスコルビン酸、安息香酸、フェニル酢酸、没食子酸、シトシン、p-アミノ安息香酸、ソルビン酸、酢酸、プロピオン酸、アルギン酸またはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤;および、
c.アスパラギン酸、セリン、アルギニン、リジン、プリン、アスパラギン、グルタミン酸、メチオニン、スレオニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン、アラニン、グリシン、トリプトファン、アデニン、p-アミノ安息香酸、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、N-トリス(ヒドロキシメチル)グリシン、N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-3-アミノプロパンスルホン酸、アンモニウムイオン、ホウ酸、2-(N-シクロヘキシルアミノ)エタンスルホン酸、トリエタノールアミン、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、パルミチン酸またはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤、
を含有する水性組成物を提供する。
a.アルファセプト(Alfacept)、アルテプラーゼ、ボツリヌス毒素、副甲状腺ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、甲状腺刺激ホルモン、カルシトニン、エリスロポエチン、ヘモフィルスbワクチン、日本脳炎ワクチン、ブドウ球菌ワクチン、マラリアワクチンまたはそれらの前駆体もしくは誘導体からなる群から選択されるタンパク質;
b.アスパラギン酸、グルタミン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、乳酸、グリコール酸、アデニン、コハク酸、アスコルビン酸、安息香酸、フェニル酢酸、グルタル酸、没食子酸、シトシン、p-アミノ安息香酸、ソルビン酸、酢酸、プロピオン酸、アルギン酸、尿酸またはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤;および、
c.アスパラギン酸、セリン、アルギニン、リジン、プリン、アスパラギン、グルタミン酸、メチオニン、スレオニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン、アラニン、グリシン、トリプトファン、アデニン、p-アミノ安息香酸、アンモニウムイオン、ホウ酸、2-(N-シクロヘキシルアミノ)エタンスルホン酸、トリエタノールアミン、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、パルミチン酸、クレアチニンまたはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤、
を含む水性組成物を提供する。
a.尿酸オキシダーゼ、活性化凝固第VII因子、活性化凝固第VIII因子、活性化凝固第IX因子、アンチトロンビン、セクレチン、黄体形成ホルモン、カリクレインインヒビター、インターロイキン-11またはそれらの前駆体もしくは誘導体からなる群から選択されるタンパク質;
b.グルタミン酸、マロン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、アデニン、コハク酸、アスコルビン酸、安息香酸、フェニル酢酸、グルタル酸、没食子酸、シトシン、ソルビン酸、酢酸、プロピオン酸、アルギン酸、尿酸またはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤;および、
c.アスパラギン酸、セリン、アルギニン、リジン、グルタミン酸、メチオニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン、アラニン、グリシン、トリプトファン、アデニン、アンモニウムイオン、ホウ酸、2-(N-シクロヘキシルアミノ)エタンスルホン酸、トリエタノールアミン、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、パルミチン酸、クレアチニンまたはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤、
を含む水性組成物を提供する。
a.ストレプトキナーゼ、炭疽菌リコンビナント致死因子、インフルエンザワクチンまたはそれらの前駆体もしくは誘導体からなる群から選択されるタンパク質;
b.マレイン酸、マロン酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、グルタル酸、シトシン、ソルビン酸、酢酸、プロピオン酸、アルギン酸、尿酸、2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸、炭酸水素、ビス(2-ヒドロキシエチル)イミノトリス(ヒドロキシメチル)メタンまたはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤;および、
c.アスパラギン酸、グルタミン酸、イソロイシン、バリン、ロイシン、アラニン、グリシン、アデニン、尿酸、トリエタノールアミン、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、パルミチン酸、クレアチニン、クレアチンまたはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤、
を含む水性組成物を提供する。
a.尿酸オキシダーゼまたは炭疽菌リコンビナント感染防御抗原またはそれらの前駆体もしくは誘導体からなる群から選択されるタンパク質;
b.マレイン酸、マロン酸、クエン酸、マレイン酸、グルタル酸、没食子酸、アルギン酸、尿酸、2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸、炭酸水素、ビス(2-ヒドロキシエチル)イミノトリス(ヒドロキシメチル)メタン、N-(2-アセトアミド)-2-イミノ二酢酸、2-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]エタンスルホン酸、ピペラジン、N,N'-ビス(2-エタンスルホン酸)またはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤;および、
c.アスコルビン酸、尿酸、クレアチニン、クレアチン、チロシン、アラニンまたはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤、
を含む水性組成物を提供する。
a.系が、有意な量の従来のバッファー、すなわち、該組成物の保存における所望の温度範囲で、該組成物のpHに近いpKaを有する化合物を含有せず;および、
b.該組成物のpHが、pHに関して該組成物が最大の測定可能な安定性を有する値である
を特徴とする水溶液系をさらに包含する。
ホウ酸(Fluka、Code 15660)
カタラーゼ(ウシ肝臓由来、Sigma C9322、2380U/固形物mg)
クエン酸(Fisher、Code C/6200/53)
シトシン(Sigma、Code C3506)
脱イオン水(伝導度<10μScm−1;分析試薬グレード、Fisher、またはSanyo Fistreem MultiPureのいずれか)
オルトリン酸水素二ナトリウム(Fisher、Code S/4520/53)
マレイン酸二ナトリウム(Sigma、Code M9009)
リンゴ酸二ナトリウム(Aldrich、Code 233935)
DMSO−ジメチルスルホキシド(Sigma−Aldrich Code154938−500)
グルコース(Fisher、Code G050061)
グルコースオキシダーゼ(Biocatalysts G575P 約150U/固形物mg)
B型肝炎組換えワクチン(Shantha)
ヒト成長ホルモン(ソマトロピン)標準品は、国立生物学的製剤研究所(Potters Bar、UK)から供給されたものであった。実験のためのさらなるサンプルは、地域の一般診療所の処方箋で得たものであった。
塩酸(Fisher、Code J/4310/17)
過酸化水素(Sigma、Code H1009)
D,L−乳酸(Fluka、Code 1077141)
ラクトペルオキシダーゼ(牛乳由来、DMV International:ABTS法で1050単位mg−1、pH5.0)
リジン(Sigma、Code L5501)
ニコチン酸(Sigma、Code N4126)
PBS−リン酸緩衝生理食塩水(Sigma D1408)
ヨウ化カリウム(Fisher、Code 5880/53)
塩化ナトリウム(Fisher、Code C/3160/63)
クエン酸ナトリウム(Sigma、Code S1804)
水酸化ナトリウム(Fisher、Code J/7800/15)
オルトリン酸二水素ナトリウム(Fisher,Code S/3760/60)
乳酸ナトリウム(Fluka、Code 71723)
尿酸ナトリウム(Sigma、Code U2875)
デンプン(Acros Organics、Code 177132500)
コハク酸(Fluka、Code 14079)
TMB−テトラメチルベンジジン(Sigma T−2885)
TRIS塩基−トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(Fisher Bioreagents、Code BPE152−1)
ウリカーゼ(Sigma、Code U0880)
各実施例において、所与の酵素の水溶液は、選択された添加剤と共に2mLのガラスバイアル内に調製した。それぞれの溶液をタンパク質活性または構造的完全性についてアッセイした。次にバイアルを封止し、所与の温度で所与の時間にわたりインキュベートした。次に溶液を再びアッセイし、活性または構造的完全性の回復を元の(すなわちプレインキュベーションの)結果のパーセンテージとして表した。周囲よりも高い温度を用いて、周囲温度での作業よりも厳しいものとし、タンパク質の安定性の指標がさらに早く得られるようにした。
グルコースオキシダーゼの安定性を、350μgmL−1の濃度の水溶液において試験した。安定性を、従来のバッファーの存在下および非存在下の両方ならびに置換バッファーの存在下において調製した溶液間で比較した。それぞれのケースにおいて、製剤のpHは、その特定の製剤におけるグルコースオキシダーゼの安定性に対して最適であった。安定性は以下の製剤において比較した。
・10mMのクエン酸塩(pH5.4);クエン酸ナトリウム(10mM)とクエン酸(10mM)とを混合することで調製し、所望のpHとした;グルコースオキシダーゼをこの製剤に加えて350μgmL−1の濃度とし、pHをグルコースオキシダーゼの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で5.4に調節した。
・10mMのニコチン酸塩(pH5.2);ニコチン酸(10mM)を水に溶解し、水酸化ナトリウム(5M)でpHを調節することで調製した;グルコースオキシダーゼをこの製剤に加えて350μgmL−1の濃度とし、pHをグルコースオキシダーゼの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で5.2に調節した。
・10mMの乳酸塩(pH5.0);乳酸ナトリウム(10mM)と乳酸(10mM)とを混合することで調製し、所望のpHとした;グルコースオキシダーゼをこの製剤に加えて350μgmL−1の濃度とし、pHをグルコースオキシダーゼの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で5.0に調節した。
・10mMのTRIS(pH5.3);トリス塩基(10mM)を水に溶解し、塩酸(5M)でpHを調節することで調製した;グルコースオキシダーゼをこの製剤に加えて350μgmL−1の濃度とし、pHをグルコースオキシダーゼの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で5.3に調節した。
・10mMの乳酸塩+10mMのTRIS(pH5.0);乳酸(10mM)およびトリス塩基(10mM)を水に溶解し、塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)でpHを調節することで調製した;グルコースオキシダーゼをこの製剤に加えて350μgmL−1の濃度とし、pHをグルコースオキシダーゼの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で5.0に調節した。
・ニートのタンパク質(pH4.9);グルコースオキシダーゼ(350μgmL−1)を水に直接溶解し、塩酸(10mM)でpHを調節することで調製した。
グルコースオキシダーゼの安定性を、350μgmL−1の濃度の水溶液において試験した。安定性を、従来のバッファーの存在下および非存在下の両方ならびに置換バッファーの存在下において調製した溶液間で比較した。それぞれのケースにおいて、製剤のpHは、その特定の製剤におけるグルコースオキシダーゼの安定性に対して最適であった。安定性は以下の製剤において比較した。
・10mMのクエン酸塩(pH5.2);クエン酸ナトリウム(10mM)とクエン酸(10mM)とを混合することで調製し、所望のpHとした;グルコースオキシダーゼをこの製剤に加えて350μgmL−1の濃度とし、pHをグルコースオキシダーゼの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で5.2に調節した。
・200mMのクエン酸塩(pH5.0);クエン酸ナトリウム(200mM)とクエン酸(200mM)とを混合することで調製し、所望のpHとした;グルコースオキシダーゼをこの製剤に加えて350μgmL−1の濃度とし、pHをグルコースオキシダーゼの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で5.0に調節した。
・10mMのコハク酸塩(pH5.2);コハク酸(10mM)を水に溶解し、水酸化ナトリウム(5M)でpHを調節することで調製した;グルコースオキシダーゼをこの製剤に加えて350μgmL−1の濃度とし、pHをグルコースオキシダーゼの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で5.2に調節した。
・200mMのコハク酸塩(pH5.2);コハク酸(200mM)を水に溶解し、水酸化ナトリウム(5M)でpHを調節することで調製した;グルコースオキシダーゼをこの製剤に加えて350μgmL−1の濃度とし、pHをグルコースオキシダーゼの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で5.2に調節した。
・10mMのニコチン酸塩(pH5.2);ニコチン酸(10mM)を水に溶解し、水酸化ナトリウム(5M)でpHを調節することで調製した;グルコースオキシダーゼをこの製剤に加えて350μgmL−1の濃度とし、pHをグルコースオキシダーゼの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で5.2に調節した。
・10mMの乳酸塩(pH4.7);乳酸ナトリウム(10mM)と乳酸(10mM)とを混合することで調製し、所望のpHとした;グルコースオキシダーゼをこの製剤に加えて350μgmL−1の濃度とし、pHをグルコースオキシダーゼの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で4.7に調節した。
・200mMの乳酸塩(pH4.7);乳酸ナトリウム(200mM)と乳酸(200mM)とを混合することで調製し、所望のpHとした;グルコースオキシダーゼをこの製剤に加えて350μgmL−1の濃度とし、pHをグルコースオキシダーゼの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で4.7に調節した。
・10mMのTRIS(pH5.0);トリス塩基(10mM)を水に溶解し、塩酸(5M)でpHを調節することで調製した;グルコースオキシダーゼをこの製剤に加えて350μgmL−1の濃度とし、pHをグルコースオキシダーゼの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で5.0に調節した。
・200mMのTRIS(pH5.5);トリス塩基(200mM)を水に溶解し、塩酸(5M)でpHを調節することで調製した;グルコースオキシダーゼをこの製剤に加えて350μgmL−1の濃度とし、pHをグルコースオキシダーゼの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で5.5に調節した。
・10mMの乳酸塩+10mMのTRIS(pH4.7);乳酸(10mM)およびトリス塩基(10mM)を水に溶解し、塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)でpHを調節することで調製した;グルコースオキシダーゼをこの製剤に加えて350μgmL−1の濃度とし、pHをグルコースオキシダーゼの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で4.7に調節した。
・200mMの乳酸塩+200mMのTRIS(pH5.3);乳酸(200mM)およびトリス塩基(200mM)を水に溶解し、塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)でpHを調節することで調製した;グルコースオキシダーゼをこの製剤に加えて350μgmL−1の濃度とし、pHをグルコースオキシダーゼの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で5.3に調節した。
カタラーゼの安定性を、100μgmL−1の濃度の水溶液において試験した。安定性を、従来のバッファーの存在下および非存在下の両方ならびに置換バッファーの存在下において調製した溶液間で比較した。それぞれのケースにおいて、製剤のpHは、その特定の製剤におけるカタラーゼの安定性に対して最適であった。安定性は以下の製剤において比較した。
・10mMのクエン酸塩(pH6.4);クエン酸ナトリウム(10mM)とクエン酸(10mM)とを混合することで調製し、所望のpHとした;カタラーゼをこの製剤に加えて100μgmL−1の濃度とし、pHをカタラーゼの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で6.4に調節した。
・10mMのマレイン酸塩(pH6.5);マレイン酸ナトリウム(10mM)を水に溶解し、塩酸(5M)でpHを調節することで調製した;カタラーゼをこの製剤に加えて100μgmL−1の濃度とし、pHをカタラーゼの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で6.5に調節した。
・10mMの乳酸塩(pH6.4);乳酸ナトリウム(10mM)と乳酸(10mM)を混合することで調製し、所望のpHとした;カタラーゼをこの製剤に加えて100μgmL−1の濃度とし、pHをカタラーゼの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で6.4に調節した。
・10mMのTRIS(pH6.7);トリス塩基(10mM)を水に溶解し、塩酸(5M)でpHを調節することで調製した;カタラーゼをこの製剤に加えて100μgmL−1の濃度とし、pHをカタラーゼの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で6.7に調節した。
・10mMの乳酸塩+10mMのTRIS(pH6.9);乳酸(10mM)およびトリス塩基(10mM)を水に溶解し、塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)でpHを調節することで調製した;カタラーゼをこの製剤に加えて100μgmL−1の濃度とし、pHをカタラーゼの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で6.9に調節した。
・ニートのタンパク質(pH6.8);カタラーゼ(100μgmL−1)を水に直接溶解し、塩酸(10mM)でpHを調節することで調製した。
・2.73mLのクエン酸/リン酸バッファー(0.1M、pH5.0)
・100μLのTMB(3mg/mL、DMSO内に溶解)
・100μLのラクトペルオキシダーゼ
カタラーゼの安定性を、100μgmL−1の濃度の水溶液において試験した。安定性を、従来のバッファーの存在下および非存在下の両方ならびに置換バッファーの存在下において調製した溶液間で比較した。それぞれのケースにおいて、製剤のpHは、その特定の製剤におけるカタラーゼの安定性に対して最適であった。安定性は以下の製剤において比較した(全ての製剤は、酵素の溶解度を向上させるために200mMのNaClを含むものであった):
・10mMのクエン酸塩(pH6.8);クエン酸ナトリウム(10mM)とクエン酸(10mM)とを混合することで調製し、所望のpHとした;カタラーゼをこの製剤に加えて100μgmL−1の濃度とし、塩化ナトリウムを加えて200mMの濃度とした;pHをカタラーゼおよび塩化ナトリウムの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で6.8に調節した。
・10mMのマレイン酸塩(pH6.8);マレイン酸ナトリウム(10mM)を水に溶解し、塩酸(5M)でpHを調節することで調製した;カタラーゼをこの製剤に加えて100μgmL−1の濃度とし、塩化ナトリウムを加えて200mMの濃度とした;pHをカタラーゼおよび塩化ナトリウムの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で6.8に調節した。
・10mMのリン酸塩(pH6.8);リン酸二水素ナトリウム(10mM)を水に溶解し、水酸化ナトリウム(5M)でpHを調節することで調製した;カタラーゼをこの製剤に加えて100μgmL−1の濃度とし、塩化ナトリウムを加えて200mMの濃度とした;pHをカタラーゼおよび塩化ナトリウムの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で6.8に調節した。
・10mMの乳酸塩(pH6.4);乳酸ナトリウム(10mM)と乳酸(10mM)とを混合することで調製し、所望のpHとした;カタラーゼをこの製剤に加えて100μgmL−1の濃度とし、塩化ナトリウムを加えて200mMの濃度とした;pHをカタラーゼおよび塩化ナトリウムの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で6.4に調節した。
・10mMのプリン(pH6.4);プリン(10mM)を水に溶解し、塩酸(5M)でpHを調節することで調製した;カタラーゼをこの製剤に加えて100μgmL−1の濃度とし、塩化ナトリウムを加えて200mMの濃度とした;pHをカタラーゼおよび塩化ナトリウムの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で6.4に調節した。
・10mMのリジン(pH6.6);リジン(10mM)を水に溶解し、塩酸(5M)でpHを調節することで調製した;カタラーゼをこの製剤に加えて100μgmL−1の濃度とし、塩化ナトリウムを加えて200mMの濃度とした;pHをカタラーゼおよび塩化ナトリウムの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で6.6に調節した。
・10mMの乳酸塩+10mMのプリン(pH7.0);乳酸(10mM)およびプリン(10mM)を水に溶解し、塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)でpHを調節することで調製した;カタラーゼをこの製剤に加えて100μgmL−1の濃度とし、塩化ナトリウムを加えて200mMの濃度とした;pHをカタラーゼおよび塩化ナトリウムの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で7.0に調節した。
・ニートのタンパク質(pH6.4);カタラーゼ(100μgmL−1)を200mMの塩化ナトリウムに直接溶解し、塩酸(10mM)でpHを調節することで調製した。
ウリカーゼの安定性を、250μgmL−1の水溶液において試験した。安定性を、従来のバッファーの存在下および非存在下の両方ならびに置換バッファーの存在下において調製した溶液間で比較した。それぞれのケースにおいて、製剤のpHは、その特定の製剤におけるウリカーゼの安定性に対して最適であった。安定性は以下の製剤において比較した:
・20mMのホウ酸塩(pH8.6);ホウ酸(boric)(20mM)を水に溶解し、水酸化ナトリウム(5M)でpHを調節することで調製した;ウリカーゼをこの製剤に加えて250μgmL−1の濃度とし、pHをウリカーゼの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で8.6に調節した。
・20mMのプリン(pH8.6);プリン(20mM)を水に溶解し、水酸化ナトリウム(5M)でpHを調節することで調製した;ウリカーゼをこの製剤に加えて250μgmL−1の濃度とし、pHをウリカーゼの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で8.6に調節した。
・20mMのコハク酸塩(pH8.6);コハク酸(20mM)を水に溶解し、水酸化ナトリウム(5M)でpHを調節することで調製した;ウリカーゼをこの製剤に加えて250μgmL−1の濃度とし、pHをウリカーゼの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で8.6に調節した。
・20mMのシトシン(pH9.0);シトシン(20mM)を水に溶解し、水酸化ナトリウム(5M)でpHを調節することで調製した;ウリカーゼをこの製剤に加えて250μgmL−1の濃度とし、pHをウリカーゼの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で9.0に調節した。
・20mMのグリシン(pH9.0);グリシン(20mM)を水に溶解し、塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)でpHを調節することで調製した;ウリカーゼをこの製剤に加えて250μgmL−1の濃度とし、pHをウリカーゼの添加の後に確認し、必要であれば塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)で9.0に調節した。
・1.5mLのホウ酸バッファー(25mM、pH8.5);水酸化ナトリウム(5M)を用いて25mMのホウ酸のpHを調節することで調製した
・0.8mLの尿酸ナトリウム(2mM)
を1cmのキュベット内で混合した。
・0.8mLのクエン酸/リン酸バッファー(0.5M、pH4.0);0.5Mのクエン酸と0.5Mのリン酸水素二ナトリウムとを混合して調製し、所望のpHとした
・100μLのTMB(3mgmL−1、DMSO内に溶解)
・100μLのラクトペルオキシダーゼ(1mgmL−1、水に溶解)
をこの特定の順序で加えた(最初の試薬はちょうど5分の時点で加えられるべきであり、他の試薬の添加のタイミングはそれほど重要なものではない)。
B型肝炎組換えワクチンの安定性を、適切なアジュバント(水酸化アルミニウム懸濁液)の存在下で、20μgmL−1のタンパク質および0.5mgmL−1の水酸化アルミニウムの水溶液において試験した。これらの濃度は、市販のワクチン製品におけるものと同一である。安定性を、従来のバッファーの存在下および置換バッファーの存在下において調製した溶液間で比較した。それぞれのケースにおいて、製剤のpHは、その特定の製剤におけるB型肝炎抗原の安定性に対して最適であった。安定性は以下の製剤において比較した(全ての製剤は、アルミナへのワクチンの最適な結合を確実にするために40mMのリン酸ナトリウムを含むものであった):
・40mMのコハク酸塩(pH5.0);コハク酸(40mM)とリン酸二水素ナトリウム(40mM)とを水に溶解し、塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)でpHを調節することで調製した;水酸化アルミニウムアジュバントに吸着したB型肝炎抗原を製剤に加えて、製剤において20μgmL−1のタンパク質および0.5mgmL−1の水酸化アルミニウムとした。
・10mMのリンゴ酸塩(pH5.0);リンゴ酸ナトリウム(40mM)とリン酸二水素ナトリウム(40mM)とを水に溶解し、塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)でpHを調節することで調製した;水酸化アルミニウムアジュバントに吸着したB型肝炎抗原を製剤に加えて、製剤において20μgmL−1のタンパク質および0.5mgmL−1の水酸化アルミニウムとした。
・40mMの乳酸塩(pH5.0);乳酸ナトリウム(40mM)およびリン酸二水素ナトリウム(40mM)を水に溶解し、塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)でpHを調節することで調製した;水酸化アルミニウムアジュバントに吸着したB型肝炎抗原を製剤に加えて、製剤において20μgmL−1のタンパク質および0.5mgmL−1の水酸化アルミニウムとした。
・40mMの乳酸塩+40mMのTRIS(pH5.0);乳酸(40mM)、トリス塩基(40mM)、およびリン酸二水素ナトリウム(40mM)を水に溶解し、塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)でpHを調節することで調製した;水酸化アルミニウムアジュバントに吸着したB型肝炎抗原を製剤に加えて、製剤において20μgmL−1のタンパク質および0.5mgmL−1の水酸化アルミニウムとした。
・40mMのヒスチジン(pH5.0);ヒスチジン(40mM)およびリン酸二水素ナトリウム(40mM)を水に溶解し、塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)でpHを調節することで調製した;水酸化アルミニウムアジュバントに吸着したB型肝炎抗原を製剤に加えて、製剤において20μgmL−1のタンパク質および0.5mgmL−1の水酸化アルミニウムとした。
ヒト成長ホルモンの安定性を、1.25mgmL−1の水溶液において試験した。安定性を、従来のバッファーの存在下および置換バッファーの存在下の両方において調製した溶液間で比較した。それぞれのケースにおいて、製剤のpHは、その特定の製剤におけるヒト成長ホルモンの安定性に対して最適であった。安定性は以下の製剤において比較した。
・20mMのクエン酸塩(pH6.0);クエン酸(20mM)とクエン酸ナトリウムとを混合することで調製し、所望のpHとした;ヒト成長ホルモンをこの製剤に加えて1.25mgmL−1の濃度とした。
・20mMのTRIS(pH6.0);トリス塩基(20mM)を水に溶解し、塩酸(5M)でpHを調節することで調製した;ヒト成長ホルモンをこの製剤に加えて1.25mgmL−1の濃度とした。
・20mMの乳酸塩(pH6.0);乳酸ナトリウム(10mM)と乳酸(10mM)とを混合することで調製し、所望のpHとした;ヒト成長ホルモンをこの製剤に加えて1.25mgmL−1の濃度とした。
・20mMの乳酸塩+20mMのTRIS(pH6.0);乳酸(20mM)およびトリス塩基(20mM)を水に溶解し、塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)でpHを調節することで調製した;ヒト成長ホルモンをこの製剤に加えて1.25mgmL−1の濃度とした。
・20mMのシトシン(pH6.0);シトシン(20mM)を水に溶解し、水酸化ナトリウム(5M)でpHを調節することで調製した;ヒト成長ホルモンをこの製剤に加えて1.25mgmL−1の濃度とした。
・20mMのプリン(pH6.0);プリン(20mM)を水に溶解し、塩酸(5M)または水酸化ナトリウム(5M)でpHを調節することで調製した;ヒト成長ホルモンをこの製剤に加えて1.25mgmL−1の濃度とした。
・10mMのシトシン+10mMのプリン(pH6.0);シトシン(10mM)およびプリン(10mM)を共溶解し、水酸化ナトリウム(5M)でpHを調節することで調製した;ヒト成長ホルモンをこの製剤に加えて1.25mgmL−1の濃度とした。
Claims (184)
- a. 該タンパク質が目的の温度で安定性を有するpHを決定すること;
b. 工程(a)のpHよりも少なくとも1単位高いかまたは低いpKaを有する少なくとも1つの置換バッファーを該組成物に添加すること;および、
c. 該組成物のpHを工程(a)のpHに調整すること;
を含む、所望の温度で、タンパク質を含有する水性組成物のタンパク質安定性を増大させる方法であって、該水性組成物が、工程(a)のpHの1単位内であるpKaを有する従来のバッファーを約2 mMを超える濃度で含まない、該方法。 - 該所望の温度がタンパク質の保存温度である、請求項1に記載の方法。
- 該所望の温度が周囲温度である、請求項1に記載の方法。
- 該所望の温度が周囲温度より高い、請求項1に記載の方法。
- 該水性組成物が水溶液である、請求項1から4のうちいずれか1つに記載の方法。
- 該水性組成物が水性ゲル形態である、請求項1から4のいずれか1つに記載の方法。
- 該置換バッファーが約1 mMから約1 Mの濃度である、請求項1から6のうちいずれか1つに記載の方法。
- 該置換バッファーが約2 mMから約200 mMの濃度である、請求項7に記載の方法。
- 該置換バッファーが約5 mMから約100 mMの濃度である、請求項8に記載の方法。
- 工程(a)のpHよりも少なくとも1単位大きいpKaを有する少なくとも1つの置換バッファーおよび工程(a)のpHよりも少なくとも1単位小さいpKaを有する少なくとも1つの置換バッファーを、工程(b)において該組成物に添加する、請求項1から9のうちいずれか1つに記載の方法。
- 該置換バッファーが工程(a)のpHよりも少なくとも1.5単位大きいまたは小さいpKaを有する、請求項1から10のうちいずれか1つに記載の方法。
- 工程(a)のpHよりも少なくとも1.5単位大きいpKaを有する少なくとも1つの置換バッファーおよび工程(a)のpHよりも少なくとも1.5単位小さいpKaを有する少なくとも1つの置換バッファーを、工程(b)において該組成物に添加する、請求項10に記載の方法。
- 該置換バッファーが工程(a)のpHよりも少なくとも2単位大きいまたは小さいpKaを有する、請求項1から12のうちいずれか1つに記載の方法。
- 工程(a)のpHよりも少なくとも2単位大きいpKaを有する少なくとも1つの置換バッファーおよび工程(a)のpHよりも少なくとも2単位小さいpKaを有する少なくとも1つの置換バッファーを、工程(b)において該組成物に添加する、請求項12に記載の方法。
- 各置換バッファーが工程(a)のpHから約1単位から約5単位であるpKaを有する、請求項1から14のうちいずれか1つに記載の方法。
- 各置換バッファーが工程(a)のpHから約1単位から約4単位であるpKaを有する、請求項15に記載の方法。
- 少なくとも40%のタンパク質活性を、所望の温度で少なくとも1週間保持する、請求項1から16のうちいずれか1つに記載の方法。
- 少なくとも40%のタンパク質活性を、所望の温度で少なくとも4週間保持する、請求項17に記載の方法。
- 少なくとも50%のタンパク質活性を、所望の温度で少なくとも1週間保持する、請求項17に記載の方法。
- 少なくとも50%のタンパク質活性を、所望の温度で少なくとも4週間保持する、請求項17に記載の方法。
- 少なくとも40%のタンパク質の構造的完全性を、所望の温度で少なくとも1週間保持する、請求項1から20のうちいずれか1つに記載の方法。
- 少なくとも40%のタンパク質の構造的完全性を、所望の温度で少なくとも4週間保持する、請求項21に記載の方法。
- 少なくとも50%のタンパク質の構造的完全性を、所望の温度で少なくとも1週間保持する、請求項21に記載の方法。
- 少なくとも50%のタンパク質の構造的完全性を、所望の温度で少なくとも4週間保持する、請求項21に記載の方法。
- 少なくとも1つの置換バッファーが有機物である、請求項1から24のうちいずれか1つに記載の方法。
- 少なくとも1つの置換バッファーが無機物である、請求項1から25のうちいずれか1つに記載の方法。
- 該タンパク質が治療薬である、請求項1から26のうちいずれか1つに記載の方法。
- 該タンパク質がホルモンである、請求項1から27のうちいずれか1つに記載の方法。
- 該タンパク質がインスリンである、請求項28に記載の方法。
- 該タンパク質がグルカゴンである、請求項28に記載の方法。
- 該タンパク質がヒト成長ホルモンである、請求項28に記載の方法。
- 工程(a)のpHが6であり、少なくとも1つの置換バッファーが7以上のpKaを有する、請求項31に記載の方法。
- 少なくとも1つの置換バッファーが、TRIS、プリンおよびシトシンからなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 工程(a)のpHが6であり、少なくとも1つの置換バッファーが5.0以下のpKaを有する、請求項31に記載の方法。
- 該置換バッファーが乳酸塩である、請求項34に記載の方法。
- 該タンパク質がゴナドトロピンである、請求項28に記載の方法。
- 該タンパク質がヒト甲状腺刺激ホルモンである、請求項28に記載の方法。
- 該タンパク質が顆粒球コロニー刺激因子である、請求項27に記載の方法。
- 該タンパク質が酵素である、請求項1から27のいずれか1つに記載の方法。
- 該タンパク質がストレプトキナーゼである、請求項39に記載の方法。
- 該タンパク質がアスパラギナーゼである、請求項39に記載の方法。
- 該タンパク質が尿酸オキシダーゼである、請求項39に記載の方法。
- 該タンパク質がパパインである、請求項39に記載の方法。
- 該タンパク質がワクチン抗原である、請求項1から27のいずれか1つに記載の方法。
- 該水性組成物がワクチンである、請求項1から27および44のいずれか1つに記載の方法。
- 該ワクチンがB型肝炎ワクチンである、請求項45に記載の方法。
- 工程(a)のpHが5であり、少なくとも1つの置換バッファーが6以上のpKaを有する、請求項46に記載の方法。
- 該置換バッファーがトリスおよびヒスチジンからなる群から選択される、請求項47に記載の方法。
- 工程(a)のpHが5であり、少なくとも1つの置換バッファーが4以下のpKaを有する、請求項46に記載の方法。
- 該置換バッファーが乳酸塩およびヒスチジンからなる群から選択される、請求項49に記載の方法。
- 該ワクチンがマラリアワクチンである、請求項45に記載の方法。
- 該ワクチンがヒトパピローマワクチンである、請求項45に記載の方法。
- 該ワクチンがA型髄膜炎ワクチンである、請求項45に記載の方法。
- 該ワクチンがC型髄膜炎ワクチンである、請求項45に記載の方法。
- 該ワクチンが百日咳ワクチンである、請求項45に記載の方法。
- 該ワクチンがポリオワクチンである、請求項45に記載の方法。
- 該タンパク質が抗体である、請求項1から27のいずれか1つに記載の方法。
- 該抗体がポリクローナル抗体である、請求項57に記載の方法。
- 該抗体がモノクローナル抗体である、請求項57に記載の方法。
- 該抗体が抗上皮成長因子受容体モノクローナル抗体である、請求項57に記載の方法。
- 該抗体が抗HER2モノクローナル抗体である、請求項57に記載の方法。
- 該抗体が抗CD52モノクローナル抗体である、請求項57に記載の方法。
- 該抗体が抗CD20モノクローナル抗体である、請求項57に記載の方法。
- 該タンパク質がインターフェロンである、請求項1から27のいずれか1つに記載の方法。
- 該インターフェロンがインターフェロンβである、請求項64に記載の方法。
- 該タンパク質がエリスロポエチンである、請求項1から27のいずれか1つに記載の方法。
- 該タンパク質がダルベポエチンαである、請求項1から27のいずれか1つに記載の方法。
- 該タンパク質が血液凝固因子である、請求項1から27のいずれか1つに記載の方法。
- 該血液凝固因子が第VIII因子である、請求項68に記載の方法。
- 該血液凝固因子が第IX因子である、請求項68に記載の方法。
- 該タンパク質がヒトアルブミンである、請求項1から27のいずれか1つに記載の方法。
- 該タンパク質がプロテインCである、請求項1から27のいずれか1つに記載の方法。
- 該タンパク質が抗体-酵素複合体である、請求項1から27のいずれか1つに記載の方法。
- 該タンパク質がオキシダーゼである、請求項39に記載の方法。
- 該オキシダーゼが、グルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼおよびコレステロールオキシダーゼからなる群から選択される、請求項74に記載の方法。
- 該オキシダーゼがグルコースオキシダーゼであり、工程(a)のpHが5であって少なくとも1つの置換バッファーが6以上のpKaを有する、請求項74に記載の方法。
- 少なくとも1つの置換バッファーがTIRSである、請求項76に記載の方法。
- 少なくとも1つの置換バッファーが4以下のpKaを有する、請求項74に記載の方法。
- 少なくとも1つの置換バッファーが乳酸塩である、請求項78に記載の方法。
- 該タンパク質がペルオキシダーゼである、請求項39に記載の方法。
- 該タンパク質がアルカリホスファターゼである、請求項39に記載の方法。
- 該タンパク質が脱水素酵素である、請求項39に記載の方法。
- 該脱水素酵素がグルタミン酸脱水素酵素およびグルコース脱水素酵素からなる群から選択される、請求項82に記載の方法。
- 該タンパク質がイソメラーゼである、請求項39に記載の方法。
- 該タンパク質が加水分解酵素である、請求項39に記載の方法。
- 該加水分解酵素がトリプシンまたはキモトリプシンである、請求項85に記載の方法。
- 該タンパク質がアミラーゼ、プロテアーゼおよびリパーゼからなる群から選択される、請求項39に記載の方法。
- 該タンパク質がカタラーゼである、請求項39に記載の方法。
- 工程(a)のpHが6.7であり、少なくとも1つの置換バッファーが7.7以上のpKaを有する、請求項88に記載の方法。
- 工程(a)のpHが6.7であり、少なくとも1つの置換バッファーが5.7以下のpKaを有する、請求項88に記載の方法。
- 少なくとも1つの置換バッファーがTRIS、リジンおよび乳酸塩からなる群から選択される、請求項89に記載の方法。
- 少なくとも1つの置換バッファーが乳酸塩およびリジンからなる群から選択される、請求項90に記載の方法。
- 該タンパク質がウリカーゼである、請求項39に記載の方法。
- 工程(a)のpHが8.3であり、少なくとも1つの置換バッファーが9.3以上のpKaを有する、請求項93に記載の方法。
- 工程(a)のpHが8.3であり、少なくとも1つの置換バッファーが7.3以下のpKaを有する、請求項93に記載の方法。
- タンパク質および、請求項1から95のいずれか1つに従って得ることができる所望の温度で安定性が増大された少なくとも1つの置換バッファーを含有する水性組成物。
- 請求項3に記載の方法に従って得ることができる、請求項96に記載の水性組成物。
- 請求項5に記載の方法に従って得ることができる、請求項96に記載の水性組成物。
- 請求項10に記載の方法に従って得ることができる、請求項96に記載の水性組成物。
- 請求項14に記載の方法に従って得ることができる、請求項96に記載の水性組成物。
- タンパク質および少なくとも1つ以上の置換バッファーを含有する水性組成物であって、各置換バッファーが組成物のpHより少なくとも1単位大きいまたは小さいpKaを有するが、ただし該組成物は該組成物のpHの1pH単位以内であるpKaを有する従来のバッファーを実質的に有しない、水性組成物。
- 該組成物が約1 mM未満で従来のバッファーを含む、請求項101に記載の水性組成物。
- プロテアーゼインヒビター、キレート化剤、保存剤、糖類または洗浄剤を含めたタンパク質安定化剤をさらに含有する、請求項101または102のいずれかに記載の水性組成物。
- 各置換バッファーが該pHよりも少なくとも2単位高いかまたは低いpKaを有する、請求項101から103のいずれか1つに記載の水性組成物。
- 各置換バッファーが、ヒスチジン、マレイン酸、亜硫酸、シクラミン酸、硫酸水素、セリン、アルギニン、リジン、アスパラギン、メチオニン、スレオニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン、アラニン、グリシン、トリプトファン、ゲンチジン酸塩、サリチル酸、グリオキシル酸、アスパルテーム、グルクロン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、酒石酸、グルコン酸、乳酸、グリコール酸、アデニン、コハク酸、アスコルビン酸、安息香酸、フェニル酢酸、没食子酸、シトシン、p-アミノ安息香酸、ソルビン酸、酢酸、プロピオン酸、アルギン酸、尿酸、2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸、炭酸水素、ビス(2-ヒドロキシエチル)イミノトリス(ヒドロキシメチル)メタン、N-(2-アセトアミド)-2-イミノ二酢酸、2-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]エタンスルホン酸、ピペラジン、N,N'-ビス(2-エタンスルホン酸)、リン酸、N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2-アミノエタンスルホン酸、3-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2,ヒドロキシプロパンスルホン酸、トリエタノールアミン、ピペラジン-N,N'-ビス(2, ヒドロキシプロパンスルホン酸)、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、N-トリス(ヒドロキシメチル)グリシン、N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-3-アミノプロパンスルホン酸、アンモニウムイオン、ホウ酸、2-(N-シクロヘキシルアミノ)エタンスルホン酸、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、パルミチン酸、クレアチン、クレアチニン、およびそれらの塩からなる群から選択される、請求項101から104のいずれか1つに記載の水性組成物。
- 各置換バッファーが約1 mMから約1 Mの濃度である、請求項101から105のいずれか1つに記載の水性組成物。
- 各置換バッファーが約2 mMから約200 mMの濃度である、請求項106に記載の水性組成物。
- 各置換バッファーが約5 mMから約100 mMの濃度である、請求項106に記載の水性組成物。
- pHが約5であり、グルコースオキシダーゼ、ならびにTRISおよび乳酸塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤を含有する、水性組成物。
- pHが約6.7であり、カタラーゼ、ならびにTRIS、リジンおよび乳酸塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤を含有する、水性組成物。
- pHが約8.3であり、ウリカーゼ、ならびにTRIS、リジンおよび乳酸塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤を含有する、水性組成物。
- pHが約5であり、B型肝炎抗原、ならびにTRIS、ヒスチジンおよび乳酸塩から選択される少なくとも1つの添加剤を含有する、水性組成物。
- pHが約6であり、ヒト成長ホルモン、ならびにTRIS、シトシン、プリンおよび乳酸塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤を含有する、水性組成物。
- タンパク質および1以上の置換バッファーを含む水性組成物であって、該タンパク質が安定であるpHを該組成物が有し、該置換バッファーが該pHよりも少なくとも1単位高いかまたは低いpKaを有する、水性組成物。
- 安定化されたタンパク質および少なくとも1つの添加剤を含む水性組成物で、pH4〜5に調整されており、該pHの1pH単位内のpKaを有するバッファーを実質的に含まない組成物であって、少なくとも1つの添加剤が、ヒスチジン、マレイン酸、亜硫酸、シクラミン酸、硫酸水素、セリン、アルギニン、リジン、プリン、アスパラギン、メチオニン、スレオニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン、アラニン、グリシン、トリプトファン、ゲンチジン酸、サリチル酸またはそれらの塩からなる群から選択される、水性組成物。
- 安定化されたタンパク質および少なくとも1つの添加剤を含む水性組成物で、pH4〜5に調整されており、該pHの1pH単位内のpKaを有するバッファーを実質的に含まない組成物であって、少なくとも1つの添加剤が、マレイン酸、亜硫酸、2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸、炭酸水素、ヒスチジン、ビス(2-ヒドロキシエチル)イミノトリス(ヒドロキシメチル)メタン、N-(2-アセトアミド)-2-イミノ二酢酸、2-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]エタンスルホン酸、ピペラジン、N,N'-ビス(2-エタンスルホン酸)、リン酸、N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2-アミノエタンスルホン酸、3-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸、トリエタノールアミン、ピペラジン-N,N'-ビス(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)またはそれらの塩からなる群から選択される、水性組成物。
- 安定化されたタンパク質および少なくとも1つの添加剤を含む水性組成物で、pH4.5〜5.5に調整されており、該pHの1pH単位内のpKaを有するバッファーを実質的に含まない組成物であって、少なくとも1つの添加剤が、ヒスチジン、マレイン酸、亜硫酸、シクラミン酸、硫酸水素、セリン、アルギニン、リジン、プリン、アスパラギン、メチオニン、スレオニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン、アラニン、グリシン、トリプトファン、ゲンチジン酸、サリチル酸、グリオキシル酸、アスパルテーム、グルクロン酸またはそれらの塩からなる群から選択される、水性組成物。
- 安定化されたタンパク質および少なくとも1つの添加剤を含む水性組成物で、pH4.5〜5.5に調整されており、該pHの1pH単位内のpKaを有するバッファーを実質的に含まない組成物であって、少なくとも1つの添加剤が、亜硫酸、アスパルテーム、ビス(2-ヒドロキシエチル)イミノトリス(ヒドロキシメチル)メタン、N-(2-アセトアミド)-2-イミノ二酢酸、2-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]エタンスルホン酸、ピペラジン、N,N'-ビス(2-エタンスルホン酸)、リン酸、N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2-アミノエタンスルホン酸、3-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸、トリエタノールアミン、ピペラジン-N,N'-ビス(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、N-トリス(ヒドロキシメチル)グリシン、N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-3-アミノプロパンスルホン酸またはそれらの塩からなる群から選択される、水性組成物。
- pH4.5〜5.5に調整されており、該pHの1pH単位内のpKaを有するバッファーを実質的に含まない組成物であって:
a.インターフェロンβ、顆粒球コロニー刺激因子、B型肝炎抗原、A型肝炎およびC型肝炎ワクチンまたはそれらの前駆体もしくは誘導体からなる群から選択されるタンパク質、
b.亜硫酸、アスパルテーム、ビス(2-ヒドロキシエチル)イミノトリス(ヒドロキシメチル)メタン、N-(2-アセトアミド)-2-イミノ二酢酸、2-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]エタンスルホン酸、ピペラジン、N,N'-ビス(2-エタンスルホン酸)、リン酸、N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2-アミノエタンスルホン酸、3-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸、トリエタノールアミン、ピペラジン-N,N'-ビス(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、N-トリス(ヒドロキシメチル)グリシン、N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-3-アミノプロパンスルホン酸またはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤;および、
c.ヒスチジン、マレイン酸、亜硫酸、シクラミン酸、硫酸水素、セリン、アルギニン、リジン、プリン、アスパラギン、メチオニン、スレオニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン、アラニン、グリシン、トリプトファン、ゲンチジン酸、サリチル酸、グリオキシル酸、アスパルテーム、グルクロン酸またはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤、
を含む、水性組成物。 - 安定化されたタンパク質および少なくとも1つの添加剤を含む水性組成物で、pH5〜6に調整されており、該pHの1pH単位内のpKaを有するバッファーを実質的に含まない組成物であって、少なくとも1つの添加剤が、アスパラギン酸、セリン、アルギニン、プリン、リジン、アスパラギン、メチオニン、スレオニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン、アラニン、グリシン、トリプトファン、ゲンチジン酸、サリチル酸、グリオキシル酸、アスパルテーム、グルクロン酸、グルコン酸、乳酸、グリコール酸またはそれらの塩からなる群から選択される、水性組成物。
- 安定化されたタンパク質および少なくとも1つの添加剤を含む水性組成物で、pH5〜6に調整されており、該pHの1pH単位内のpKaを有するバッファーを実質的に含まない組成物であって、少なくとも1つの添加剤が、亜硫酸、アルギニン、プリン、アスパラギン、スレオニン、アスパルテーム、リン酸、N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2,アミノエタンスルホン酸、3-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸、トリエタノールアミン、ピペラジン-N,N'-ビス(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、N-トリス(ヒドロキシメチル)グリシン、N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-3-アミノプロパンスルホン酸またはそれらの塩からなる群から選択される、水性組成物。
- pH5〜6に調整されており、該pHの1pH単位内のpKaを有するバッファーを実質的に含まない組成物であって:
a.ヒルジン、イズロニダーゼまたはそれらの前駆体もしくは誘導体からなる群から選択されるタンパク質;
b.アスパラギン酸、セリン、アルギニン、プリン、リジン、アスパラギン、メチオニン、スレオニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン、アラニン、グリシン、トリプトファン、ゲンチジン酸、サリチル酸、グリオキシル酸、アスパルテーム、グルクロン酸、グルコン酸、乳酸、グリコール酸またはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤;および、
c.亜硫酸、アルギニン、プリン、アスパラギン、スレオニン、アスパルテーム、リン酸、N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2-アミノエタンスルホン酸、3-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸、トリエタノールアミン、ピペラジン-N,N'-ビス(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、N-トリス(ヒドロキシメチル)グリシン、N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-3-アミノプロパンスルホン酸またはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤、
を含む、水性組成物。 - 安定化されたタンパク質および少なくとも1つの添加剤を含む水性組成物で、pH5.5〜6.5に調整されており、該pHの1pH単位内のpKaを有するバッファーを実質的に含まない組成物であって、少なくとも1つの添加剤が、アスパラギン酸、グルタミン酸、ゲンチジン酸、酒石酸、サリチル酸、グリオキシル酸、アスパルテーム、グルクロン酸、グルコン酸、乳酸、グリコール酸、アデニン、コハク酸、アスコルビン酸、安息香酸、フェニル酢酸、没食子酸、シトシンまたはそれらの塩からなる群から選択される、水性組成物。
- 安定化されたタンパク質および少なくとも1つの添加剤を含む水性組成物で、pH5〜6に調整されており、該pHの1pH単位内のpKaを有するバッファーを実質的に含まない組成物であって、少なくとも1つの添加剤が、セリン、アルギニン、リジン、プリン、アスパラギン、メチオニン、スレオニン、チロシン、トリプトファン、アスパルテーム、3-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸、トリエタノールアミン、ピペラジン-N,N'-ビス(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、N-トリス(ヒドロキシメチル)グリシン、N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-3-アミノプロパンスルホン酸、アンモニウムイオン、ホウ酸塩、2-(N-シクロヘキシルアミノ)エタンスルホン酸、トリエタノールアミンまたはそれらの塩からなる群から選択される、水性組成物。
- pH5.5〜6.5に調整されており、該pHの1pH単位内のpKaを有するバッファーを実質的に含まない組成物であって:
a.ガラクトシダーゼ、グルコセレブロシダーゼ、アプロチニン、コラゲナーゼ、ヒト成長ホルモン、DNase I、インターロイキン1受容体アンタゴニスト、インターフェロンα、抗EGFR IgG、TNF結合IgG、抗CD20抗体、抗VEGF抗体、抗RSV抗体を含めたモノクローナル抗体、無細胞百日咳ワクチン、ジフテリアワクチン、HPVワクチン、TBワクチンまたはそれらの前駆体もしくは誘導体からなる群から選択されるタンパク質;
b.アスパラギン酸、グルタミン酸、ゲンチジン酸、酒石酸、サリチル酸、グリオキシル酸、アスパルテーム、グルクロン酸、グルコン酸、乳酸、グリコール酸、アデニン、コハク酸、アスコルビン酸、安息香酸、フェニル酢酸、没食子酸、シトシンまたはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤;および、
c.セリン、アルギニン、リジン、プリン、アスパラギン、メチオニン、スレオニン、チロシン、トリプトファン、アスパルテーム、3-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸、トリエタノールアミン、ピペラジン-N,N'-ビス(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、N-トリス(ヒドロキシメチル)グリシン、N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-3-アミノプロパンスルホン酸、アンモニウムイオン、ホウ酸、2-(N-シクロヘキシルアミノ)エタンスルホン酸、トリエタノールアミンまたはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤、
を含む、水性組成物。 - 安定化されたタンパク質および少なくとも1つの添加剤を含む水性組成物で、pH6〜7に調整されており、該pHの1pH単位内のpKaを有するバッファーを実質的に含まない組成物であって、少なくとも1つの添加剤が、アスパラギン酸、グルタミン酸、酒石酸、サリチル酸、フマル酸、グリオキシル酸、グルクロン酸、グルコン酸、乳酸、グリコール酸、アデニン、コハク酸、アスコルビン酸、安息香酸、フェニル酢酸、没食子酸、シトシン、p-アミノ安息香酸、ソルビン酸、酢酸、プロピオン酸、アルギン酸またはそれらの塩からなる群から選択される、水性組成物。
- 安定化されたタンパク質および少なくとも1つの添加剤を含む水性組成物で、pH6〜7に調整されており、該pHの1pH単位内のpKaを有するバッファーを実質的に含まない組成物であって、少なくとも1つの添加剤が、アスパラギン酸、セリン、アルギニン、リジン、プリン、アスパラギン、グルタミン酸、メチオニン、スレオニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン、アラニン、グリシン、トリプトファン、アデニン、p-アミノ安息香酸、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、N-トリス(ヒドロキシメチル)グリシン、N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-3-アミノプロパンスルホン酸、アンモニウムイオン、ホウ酸、2-(N-シクロヘキシルアミノ)エタンスルホン酸、トリエタノールアミン、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、パルミチン酸またはそれらの塩からなる群から選択される、水性組成物。
- pH6〜7に調整されており、該pHの1pH単位内のpKaを有するバッファーを実質的に含まない組成物であって:
a.TNF受容体、ダルベポエチンα、α-1-アンチトリプシンインヒビター、ナトリウム利尿ペプチド、プロテインC、卵胞刺激ホルモン、インスリン、インスリン様成長因子、骨形成タンパク質、ケラチノサイト増殖因子、インターロイキン-2、インターフェロンγ、狂犬病ワクチン、ロタウイルスワクチン、破傷風トキソイドまたはそれらの前駆体もしくは誘導体からなる群から選択されるタンパク質;
b.アスパラギン酸、グルタミン酸、酒石酸、サリチル酸、フマル酸、グリオキシル酸、グルクロン酸、グルコン酸、乳酸、グリコール酸、アデニン、コハク酸、アスコルビン酸、安息香酸、フェニル酢酸、没食子酸、シトシン、p-アミノ安息香酸、ソルビン酸、酢酸、プロピオン酸、アルギン酸またはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤;および
c.アスパラギン酸、セリン、アルギニン、リジン、プリン、アスパラギン、グルタミン酸、メチオニン、スレオニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン、アラニン、グリシン、トリプトファン、アデニン、p-アミノ安息香酸、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、N-トリス(ヒドロキシメチル)グリシン、N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-3-アミノプロパンスルホン酸、アンモニウムイオン、ホウ酸、2-(N-シクロヘキシルアミノ)エタンスルホン酸、トリエタノールアミン、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、パルミチン酸またはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤、
を含む、水性組成物。 - 安定化されたタンパク質および少なくとも1つの添加剤を含む水性組成物で、pH6.5〜7.5に調整されており、該pHの1pH単位内のpKaを有するバッファーを実質的に含まない組成物であって、少なくとも1つの添加剤が、アスパラギン酸、グルタミン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、乳酸、グリコール酸、アデニン、コハク酸、アスコルビン酸、安息香酸、フェニル酢酸、グルタル酸、没食子酸、シトシン、p-アミノ安息香酸、ソルビン酸、酢酸、プロピオン酸、アルギン酸、尿酸またはそれらの塩からなる群から選択される、水性組成物。
- 安定化されたタンパク質および少なくとも1つの添加剤を含む水性組成物で、pH6.5〜7.5に調整されており、該pHの1pH単位内のpKaを有するバッファーを実質的に含まない組成物であって、少なくとも1つの添加剤が、アスパラギン酸、セリン、アルギニン、リジン、プリン、アスパラギン、グルタミン酸、メチオニン、スレオニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン、アラニン、グリシン、トリプトファン、アデニン、p-アミノ安息香酸、アンモニウムイオン、ホウ酸、2-(N-シクロヘキシルアミノ)エタンスルホン酸、トリエタノールアミン、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、パルミチン酸、クレアチニンまたはそれらの塩からなる群から選択される、水性組成物。
- pH6〜7に調整されており、該pHの1pH単位内のpKaを有するバッファーを実質的に含まない組成物であって:
a.アルファセプト、アルテプラーゼ、ボツリヌス毒素、副甲状腺ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、甲状腺刺激ホルモン、カルシトニン、エリスロポエチン、ヘモフィルスbワクチン、日本脳炎ワクチン、ブドウ球菌ワクチン、マラリアワクチンまたはそれらの前駆体もしくは誘導体からなる群から選択されるタンパク質;
b.少なくとも1つの添加剤が、アスパラギン酸、グルタミン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、乳酸、グリコール酸、アデニン、コハク酸、アスコルビン酸、安息香酸、フェニル酢酸、グルタル酸、没食子酸、シトシン、p-アミノ安息香酸、ソルビン酸、酢酸、プロピオン酸、アルギン酸、尿酸またはそれらの塩からなる群から選択され;および
c.アスパラギン酸、セリン、アルギニン、リジン、プリン、アスパラギン、グルタミン酸、メチオニン、スレオニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン、アラニン、グリシン、トリプトファン、アデニン、p-アミノ安息香酸、アンモニウムイオン、ホウ酸、2-(N-シクロヘキシルアミノ)エタンスルホン酸、トリエタノールアミン、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、パルミチン酸、クレアチニンまたはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤、
を含む、水性組成物。 - 安定化されたタンパク質および少なくとも1つの添加剤を含む水性組成物で、pH7〜8に調整されており、該pHの1pH単位内のpKaを有するバッファーを実質的に含まない組成物であって、少なくとも1つの添加剤が、グルタミン酸、マロン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、アデニン、コハク酸、アスコルビン酸、安息香酸、フェニル酢酸、グルタル酸、没食子酸、シトシン、ソルビン酸、酢酸、プロピオン酸、アルギン酸、尿酸またはそれらの塩からなる群から選択される、水性組成物。
- 安定化されたタンパク質および少なくとも1つの添加剤を含む水性組成物で、pH7〜8に調整されており、該pHの1pH単位内のpKaを有するバッファーを実質的に含まない組成物であって、少なくとも1つの添加剤が、アスパラギン酸、セリン、アルギニン、リジン、グルタミン酸、メチオニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン、アラニン、グリシン、トリプトファン、アデニン、アンモニウムイオン、ホウ酸、2-(N-シクロヘキシルアミノ)エタンスルホン酸、トリエタノールアミン、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、パルミチン酸、クレアチニンまたはそれらの塩からなる群から選択される、水性組成物。
- pH7〜8に調整されており、該pHの1pH単位内のpKaを有するバッファーを実質的に含まない組成物であって:
a.尿酸オキシダーゼ、活性化凝固第VII因子、活性化凝固第VIII因子、活性化凝固第IX因子、アンチトロンビン、セクレチン、黄体形成ホルモン、カリクレインインヒビター、インターロイキン-11またはそれらの前駆体もしくは誘導体からなる群から選択されるタンパク質;
b.グルタミン酸、マロン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、アデニン、コハク酸、アスコルビン酸、安息香酸、フェニル酢酸、グルタル酸、没食子酸、シトシン、ソルビン酸、酢酸、プロピオン酸、アルギン酸、尿酸またはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤;および、
c.アスパラギン酸、セリン、アルギニン、リジン、グルタミン酸、メチオニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン、アラニン、グリシン、トリプトファン、アデニン、アンモニウムイオン、ホウ酸、2-(N-シクロヘキシルアミノ)エタンスルホン酸、トリエタノールアミン、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、パルミチン酸、クレアチニンまたはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤、
を含む、水性組成物。 - 安定化されたタンパク質および少なくとも1つの添加剤を含む水性組成物で、pH7.5〜8.5に調整されており、該pHの1pH単位内のpKaを有するバッファーを実質的に含まない組成物であって、少なくとも1つの添加剤が、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、グルタル酸、シトシン、ソルビン酸、酢酸、プロピオン酸、アルギン酸、尿酸、2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸、炭酸水素、ビス(2-ヒドロキシエチル)イミノトリス(ヒドロキシメチル)メタンまたはそれらの塩からなる群から選択される、水性組成物。
- 安定化されたタンパク質および少なくとも1つの添加剤を含む水性組成物で、pH7.5〜8.5に調整されており、該pHの1pH単位内のpKaを有するバッファーを実質的に含まない組成物であって、少なくとも1つの添加剤が、アスパラギン酸、グルタミン酸、イソロイシン、バリン、ロイシン、アラニン、グリシン、アデニン、尿酸、トリエタノールアミン、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、パルミチン酸、クレアチニン、クレアチンまたはそれらの塩からなる群から選択される、水性組成物。
- pH7.5〜8.5に調整されており、該pHの1pH単位内のpKaを有するバッファーを実質的に含まない組成物であって:
a.ストレプトキナーゼ、炭疽菌リコンビナント致死因子、インフルエンザワクチンまたはそれらの前駆体もしくは誘導体からなる群から選択されるタンパク質;
b.マレイン酸、マロン酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、グルタル酸、シトシン、ソルビン酸、酢酸、プロピオン酸、アルギン酸、尿酸、2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸、炭酸水素、ビス(2-ヒドロキシエチル)イミノトリス(ヒドロキシメチル)メタンまたはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤;および、
c.アスパラギン酸、グルタミン酸、イソロイシン、バリン、ロイシン、アラニン、グリシン、アデニン、尿酸、トリエタノールアミン、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、パルミチン酸、クレアチニン、クレアチンまたはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤、
を含む、水性組成物。 - 安定化されたタンパク質および少なくとも1つの添加剤を含む水性組成物で、pH8〜9に調整されており、該pHの1pH単位内のpKaを有するバッファーを実質的に含まない組成物であって、少なくとも1つの添加剤が、マレイン酸、マロン酸、クエン酸、マレイン酸、グルタル酸、没食子酸、アルギン酸、尿酸、2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸、炭酸水素、ビス(2-ヒドロキシエチル)イミノトリス(ヒドロキシメチル)メタン、N-(2-アセトアミド)-2-イミノ二酢酸、2-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]エタンスルホン酸、ピペラジン、N,N'-ビス(2-エタンスルホン酸)またはそれらの塩からなる群から選択される、水性組成物。
- 安定化されたタンパク質および少なくとも1つの添加剤を含む水性組成物で、pH8〜9に調整されており、該pHの1pH単位内のpKaを有するバッファーを実質的に含まない組成物であって、少なくとも1つの添加剤が、アスコルビン酸、尿酸、クレアチニン、クレアチン、チロシン、アラニンまたはそれらの塩からなる群から選択される、水性組成物。
- pH8〜9に調整されており、該pHの1pH単位内のpKaを有するバッファーを実質的に含まない組成物であって:
a.尿酸オキシダーゼまたは炭疽菌リコンビナント感染防御抗原またはそれらの前駆体もしくは誘導体からなる群から選択されるタンパク質;
b.マレイン酸、マロン酸、クエン酸、マレイン酸、グルタル酸、没食子酸、アルギン酸、尿酸、2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸、炭酸水素、ビス(2-ヒドロキシエチル)イミノトリス(ヒドロキシメチル)メタン、N-(2-アセトアミド)-2-イミノ二酢酸、2-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]エタンスルホン酸、ピペラジン、N,N'-ビス(2-エタンスルホン酸)またはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤;および、
c.アスコルビン酸、尿酸、クレアチニン、クレアチン、チロシン、アラニンまたはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤、
を含む、水性組成物。 - 各添加剤の濃度が1 Mより低い、請求項115から140のいずれか1つに記載の組成物。
- 各添加剤の濃度が1 Mより高い、請求項115から140のいずれか1つに記載の組成物。
- 各添加剤の濃度が5 mMから500mMである、請求項115から140のいずれか1つに記載の組成物。
- 各添加剤の濃度が10 mMから200mMである、請求項115から140のいずれか1つに記載の組成物。
- 無機塩、糖または糖アルコール、保存剤、プロテアーゼインヒビター、キレート化剤、イオン性界面活性剤または非イオン性界面活性剤のいずれかをさらに含む、請求項115から140のいずれか1つに記載の組成物。
- 1mMより高い濃度における組成物の保存の所望の温度範囲で、組成物のpHから1単位内のpKaを有するいずれの化合物も含有しない、請求項115から140のいずれか1つに記載の組成物。
- タンパク質および1以上の添加剤を含有し、
(i)系が、有意な量の従来のバッファー、すなわち、組成物の保存における所望の温度範囲で該組成物のpHの1pH単位内のpKaを有する化合物を含有せず;
(ii)該組成物のpHが、pHに関して該組成物が最大の測定可能な安定性を有する値であり;および、
(iii)該1以上の添加剤が、該タンパク質とプロトンを交換する能力があり、該組成物の保存の所望の温度範囲で、該組成物のpHより少なくとも1単位大きいまたは小さいpKa値を有する、
ことを特徴とする、水溶液系。 - タンパク質を含有し、
(i)系が有意な量の従来のバッファー、すなわち、組成物の保存における所望の温度範囲で該組成物のpHの1pH単位内のpKaを有する化合物を含有せず;および、
(ii)該組成物のpHが、pHに関して該組成物が最大の測定可能な安定性を有する値である、
ことを特徴とする、水溶液系。 - 請求項147または148のいずれか1つに記載の系であって、該pHがpHに関して該組成物が最大の測定可能な安定性を有するpHの±0.5 pH単位の範囲内である系。
- 請求項147または148のいずれか1つに記載の系であって、該pHがpHに関して該組成物が最大の測定可能な安定性を有するpHの±1 pH単位の範囲内である系。
- 500 μMより高い濃度における組成物の保存の所望の温度範囲で、該組成物のpHから0.3単位内のpKaを有するいずれの化合物も含有しない、請求項147から150のいずれか1つに記載の系。
- 2 mMより高い濃度における組成物の保存の所望の温度範囲で、該組成物のpHから0.3単位内のpKaを有するいずれの化合物も含有しない、請求項147から150のいずれか1つに記載の系。
- 5 mMより高い濃度における組成物の保存の所望の温度範囲で、該組成物のpHから0.3単位内のpKaを有するいずれの化合物も含有しない、請求項147から150のいずれか1つに記載の系。
- 500 μMより高い濃度における組成物の保存の所望の温度範囲で、該組成物のpHから0.6単位内のpKaを有するいずれの化合物も含有しない、請求項147から150のいずれか1つに記載の系。
- 2 mMより高い濃度における組成物の保存の所望の温度範囲で、該組成物のpHから0.6単位内のpKaを有するいずれの化合物も含有しない、請求項147から150のいずれか1つに記載の系。
- 5 mMより高い濃度における組成物の保存の所望の温度範囲で、該組成物のpHから0.6単位内のpKaを有するいずれの化合物も含有しない、請求項147から150のいずれか1つに記載の系。
- 500 μMより高い濃度における組成物の保存の所望の温度範囲で、該組成物のpHから1単位内のpKaを有するいずれの化合物も含有しない、請求項147から150のいずれか1つに記載の系。
- 2 mMより高い濃度における組成物の保存の所望の温度範囲で、該組成物のpHから1単位内のpKaを有するいずれの化合物も含有しない、請求項147から150のいずれか1つに記載の系。
- 5 mMより高い濃度における組成物の保存の所望の温度範囲で、該組成物のpHから1単位内のpKaを有するいずれの化合物も含有しない、請求項147から150のいずれか1つに記載の系。
- 多価アルコールをさらに含有する、請求項147に記載の系。
- 少なくとも0.5%(w/w)の該多価アルコールを含有する、請求項160に記載の系。
- 無機塩をさらに含有する、請求項147に記載の系。
- 保存剤をさらに含有する、請求項147に記載の系。
- プロテアーゼインヒビターをさらに含有する、請求項147に記載の系。
- サーファクタントをさらに含有する、請求項147に記載の系。
- キレート化剤をさらに含有する、請求項147に記載の系。
- 該タンパク質が天然状態である、請求項147に記載の系。
- 該タンパク質安定性が機能的および/または構造的特性の保持に関して測定された、請求項147に記載の系。
- 該タンパク質がホルモンまたは増殖因子である、請求項147に記載の系。
- 該タンパク質が治療用酵素である、請求項147に記載の系。
- 該タンパク質が治療用抗体である、請求項147に記載の系。
- 該タンパク質がインターフェロンである、請求項147に記載の系。
- 該タンパク質が免疫原性である、請求項147に記載の系。
- 水溶液、懸濁液または分散液である、請求項147に記載の系。
- 固体吸着剤をさらに含有する、請求項147に記載の系。
- 該固体吸着剤がアルミナを含めたワクチンアジュバントである、請求項175に記載の系。
- 該タンパク質が免疫原性である、請求項175に記載の系。
- さらにリン酸塩を含有する、請求項175に記載の系。
- タンパク質および該組成物のpHよりも少なくとも1単位大きいまたは小さいpKaを有する少なくとも1つの酸または塩基を含有する組成物であって、該酸または塩基のプロトン化形態または脱プロトン化形態の濃度のどちらか低い方が、該組成物のpHの少なくとも1単位以上でも以下でもないpKを有する組成物におけるいずれか他の酸または塩基の対応するプロトン化形態または脱プロトン化形態の濃度より高い、組成物。
- 安定化されたタンパク質および1以上の添加剤を含有する水性組成物であって、pHに影響を及ぼす該添加剤が該組成物のpHより少なくとも1単位大きいまたは小さいpKaを有する酸または塩基を含むが、但し、1以上の添加剤がヒスチジンを含有する場合に該タンパク質は抗体でない、水性組成物。
- 安定化されたタンパク質および1以上の添加剤を含有する水性組成物であって、pHに影響を及ぼす該添加剤が該組成物のpHより少なくとも1.5単位大きいまたは小さいpKaを有する酸または塩基を含む、水性組成物。
- 安定化されたタンパク質を含有する水性組成物であって、該組成物のpHは該組成物のpHより少なくとも1単位大きいまたは小さいpKaを有する酸または塩基により本質的に緩衝されるが、但し、1以上の添加剤がヒスチジンを含有する場合に該タンパク質は抗体でない、水性組成物。
- ヒトまたは動物の体に施す治療または診断に用いるための、請求項96から182のいずれか1つに記載の組成物。
- 請求項96から182のいずれか1つに記載の組成物を含有する、密閉容器。
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