CN115105584B - 一种卡式瓶多剂量笔式注射组合包装的干扰素注射液 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种卡式瓶多剂量笔式注射组合包装的干扰素注射液，涉及医药制剂技术领域，包括干扰素注射液，干扰素注射液中包括的干扰素类型包括重组人干扰素α1b、重组人干扰素α2b、重组人干扰素α2a中的一种或二种以上；还包括保护剂、稳定剂、附加调节剂、表面活性剂、抑菌剂及渗透压调节剂中的一种或二种以上。本发明通过对新的卡式瓶多剂量笔式注射器中多结构的特殊限定，以及注射液配方的改进，实现了注射液在普通室内条件下较长时间的稳定保存，即使开封后，也能够保持上述效果，本发明提供的注射液，能够在室温或高温/有光照条件下较长期稳定保存。

Description

一种卡式瓶多剂量笔式注射组合包装的干扰素注射液
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种卡式瓶多剂量笔式注射组合包装的干扰素注射液。
背景技术
干扰素作为一种广谱抗病毒类药物，广泛应用于病毒类疾病的治疗。目前，干扰素已经被公认为治疗慢性乙肝、丙肝等病毒性疾病的首选药物。核苷类药物利巴韦林以其价格低廉为优势，曾一度被用作治疗慢性乙肝、丙肝的一线药物，但随着肝炎病毒变异株、耐药株的出现，核苷类药物治疗慢性肝炎的临床效果逐渐受到影响。目前，临床上应用较多的是α型重组人干扰素。
重组人干扰素α2b属于Ⅰ型干扰素的α系列，重组人干扰素α2b是由带有人干扰素α2b基因的PBV889质粒转化BMH71-18大肠杆菌得到工程菌，再将工程菌经发酵后收集到的菌体进行破碎，用先进的生物工程手段将干扰素蛋白从菌体内分离并经纯化得到高纯度的重组人干扰素α2b。目前，干扰素已有多种剂型和多种给药途径，如冻干粉针剂、软膏剂、注射液、栓剂、滴眼剂、口含制剂、外用凝胶制剂、鼻腔内给药制剂、长效及缓释制剂等。重组人干扰素α2b在临床和市售中多以注射液和冻干粉针剂的形式出现。冻干粉针剂虽具有保存期长、生物活性稳定等优点，但注射液较传统冻干粉针剂相比具有以下优势：生产过程中无需冻干，简化了生产程序，节约了生产成本；使用方便，用药前无需复溶，直接注射，减少了二次污染的机会。
传统的注射液几十年来一直采用安瓿瓶内包材，在注射给药前开瓶程序相对繁琐且存在一定的不安全因素(1)安瓿瓶在进行不规则破坏性开口时会产生很多玻璃屑，部分玻璃屑会进入药液中，随同药液进入人体，对人体造成伤害；(2)注射液是在万级中局部百级的洁净环境中经过滤除菌后分装而来，安瓿瓶包装的注射液在实施注射时药液要暴露在无洁净度要求的空气中，空气中的微粒和微生物有污染药液的可能，对患者造成潜在的危害；(3)安瓿瓶包装的注射液在实施注射时无论是静脉注射还是肌肉注射均需借助一次性注射器完成，而一次性注射器中的微粒和可能的灭菌不完全等都有可能污染药液，对患者造成不利影响。
慢性病毒性肝炎患者治疗周期较长，一般为半年到一年甚至更长，在治疗期间如果患者为住院治疗，可以由护士根据医生医嘱给药；患者出院后，采用传统给药方式，患者每次用药均需要去医院注射非常不便，经常出现漏打情况，甚至出现无法坚持用药而影响治疗效果。
卡式瓶多剂量笔注射组合方式，是近年来发展起来的一种患者可独立多次使用注射液药品的新的注射方式，其已经广泛应用于胰岛素注射液产品上。中国专利CN202010511189.6公开了一种卡式瓶多剂量笔式注射组合包装的干扰素注射液，卡式瓶包装是一种药品新型包装材料，类似没有推杆的注射器，相当于“没底的瓶子”，该瓶前部装有橡胶密封保护的注射用针头，瓶口用胶塞铝盖密封，尾部用橡胶活塞密封，卡式瓶包装的注射液在实施注射时只需将卡式瓶连同针头装入配套的且可重复使用的多剂量笔式注射器中即可进行注射；同时可实现患者在医生的医嘱指导下，使用多剂量笔式注射器实现自行注射给药，免除了来往医院的奔波和出行的不便对治疗的干扰。但该技术仍存在以下问题：鉴于使用者平均年龄较大，经常常出现保藏不当(未按要求2～8℃避光保存)或将注射液从保藏环境取出至室温有光环境后忘记注射等现象，采用该专利技术，我们验证，普通室内条件下(室温20-30℃，有散射光)仅能保证5h-11h(不等)稳定，超过这一时间，则会出现生物学活性大幅下降，pH发生显著变化的问题，虽然我们对患者用药有明确的标准规定，需要从保藏环境取出后及时注射，但许多患者取出忘记注射，生活环境放置一段时间，甚至超过1天后，出于各种考虑，并不会将该注射液丢弃，而是选择直接注射，这样就要求我们的组合包装注射液能够尽量保证注射液在普通室内条件下长时间保持稳定。
发明内容
基于上述问题和市场需求，本发明进一步研究开发了一种新的卡式瓶多剂量笔式注射组合包装的干扰素注射液，该方法通过对试剂和卡式瓶的设计，实现了注射液在普通室内条件下较长时间的稳定保存，即使开封后，也能够保持上述效果。具体方案如下：
一种卡式瓶多剂量笔式注射组合包装的干扰素注射液，包括干扰素注射液和卡式瓶多剂量笔式注射器，所述干扰素注射液中包括天然的或基因重组的人干扰素α、β、γ的任一型别；所述卡式瓶多剂量笔式注射器包括笔芯1、笔芯架2、笔身3、笔帽4、针头5；
笔芯的上端部设有活塞102，笔芯的下端部设有胶塞103，在胶塞和活塞之间的笔芯内部形成一封闭腔101，该封闭腔中包装有所述干扰素注射液100；笔芯架主体为圆筒状，上端有对外连接接口202，下端有对外连接接口203，二者之间为圆筒状两端开口的空腔201，笔芯位于该空腔中，笔芯下端抵住对外连接接口203连接处内壁，笔芯上端抵住对外连接接口202连接处内壁；所述针头包括连接接口501和针尖，连接接口501与笔芯架的对外连接接口203能够紧密连接；笔身包括注射按钮301，剂量调节栓302，剂量显示窗303，外壳304，下端连接口305，活塞杆306，注射按钮设置于外壳上端，剂量调节栓位于注射按钮与外壳之间，剂量显示窗位于外壳侧壁，活塞杆伸出外壳下端，在外壳内部与剂量调节栓、注射按钮相连接，下端连接口能够与笔芯架上端的对外连接接口202紧密连接。
优选地，所述对外连接接口202、对外连接接口203为螺纹连接接口。
优选地，卡式瓶多剂量笔式注射器还包括针帽5，结构为帽状硅胶套，针帽能够紧密地套在针尖上。
优选地，卡式瓶多剂量笔式注射器还包括外针帽6，结构为帽状套，外针帽能够紧密地套在针帽上。
优选地，针头中的针尖在连接接口两侧均突出，为尖状，其连接接口501与笔芯架的对外连接接口203紧密连接(若为螺纹结构，即为悬紧)时，上端针尖能够刺破笔芯下端部的胶塞103，进入封闭腔101，接触干扰素注射液100。
优选地，上述连接口之间的连接方式优选双螺纹结构。
优选地，设所述笔芯外径为d1，笔芯架内径为d2，笔芯架外径为d3，笔身内径为d4，则有：d2-d1＝βd0，其中β为常数，取值为1.3-1.4，d0为基准差，范围在0.3-0.4mm。
优选地，d4-d3＝γ(d2-d1)，γ为常数，取值为1.1-1.4。
优选地，所述笔芯外壁为棕色透明塑料材质，笔芯架外壁为红色透明塑料材质，计量显示窗为蓝色透明塑料材质；所述外壳为不透光材质。
优选地，上述透明塑料材质包括PC或PMMA。
优选地，上述透明塑料材质透光率为90-95％。(采用市售符合上述透光率要求的材料即可)
优选地，笔芯外壁透光率为80-85％，笔芯架外壁透光率为90-95％，计量显示窗透光率为85-90％。
优选地，所述干扰素注射液中包括的干扰素类型包括重组人干扰素α1b、重组人干扰素α2b、重组人干扰素α2a中的一种或二种以上。
优选地，所述干扰素注射液还包括保护剂、稳定剂、附加调节剂、表面活性剂、抑菌剂及渗透压调节剂中的一种或二种以上。
优选地，所述干扰素注射液的制备方法为：包括其中的干扰素的干扰素原液中加入保护剂、稳定剂、附加调节剂、表面活性剂、抑菌剂及渗透压调节剂中的一种或二种以上混匀，灭菌分装；或者在混匀后加入注射用水至所需浓度后，再次混匀，灭菌分装。
优选地，所述干扰素原液，干扰素浓度为9.0×106IU/ml-3.0×107IU/ml。
优选地，所述保护剂包括精氨酸、谷甾醇、人血白蛋白的混合物。
优选地，所述保护剂中的精氨酸、谷甾醇、人血白蛋白在干扰素注射液中的浓度分别为3-5％wt、0.3-0.5％wt、0.6-1.5％wt。
优选地，所述干扰素原液的缓冲体系为0.05-0.1MpH6.5-7.0的磷酸盐缓冲溶液。
优选地，所述稳定剂为蔗糖和甲硫氨酸的混合物。
优选地，所述稳定剂中蔗糖和甲硫氨酸在干扰素注射液中的浓度分别为5.0-20.0g/L、2.0-5.0g/L。
优选地，所述附加调节剂包括水溶性β-1,3葡聚糖、赖氨酸的混合物。
优选地，所述附加调节剂中水溶性β-1,3葡聚糖、赖氨酸在干扰素注射液中的浓度分别为0.5-1.2％wt、0.5-1.0％wt。
优选地，所述表面活性剂包括泊洛沙姆188，在干扰素注射液中的浓度为1.0-1.5g/L。
优选地，所述抑菌剂包括间甲酚，在干扰素注射液中的浓度为1.0-1.5g/L。
优选地，所述渗透压调节剂包括氯化钠，在干扰素注射液中的浓度为1.2-1.5g/L。
优选地，所述干扰素注射液最终成品的pH为6.4-6.8。
优选地，体系pH用磷酸盐缓冲溶液体系进行调节。
优选地，所述所得干扰素注射液成品封装在上文所述笔芯的封闭腔101中，注射器剂量调节最小刻度为每格0.05mL。
优选地，在一些实施例中，所述所得干扰素注射液成品封装在上文所述笔芯的封闭腔101中，规格为3000万IU/3ml/支，注射器剂量调节最小刻度为每格50万IU，一次最大给药为12个格即600万IU。
有益效果
本发明的有益效果在于：
本发明提供的卡式瓶多剂量笔式注射组合包装的干扰素注射液，具有特殊的卡式瓶多剂量笔式注射器，通过对新的卡式瓶多剂量笔式注射器中多结构的特殊限定，实现了注射液在普通室内条件下较长时间的稳定保存，即使开封后，也能够保持上述效果，本发明提供的注射液，能够在室温/高温/光照条件下长期稳定保存。
附图说明
图1是本发明提供的注射液的卡式瓶多剂量笔式注射器中，封装有注射液的笔芯的外观图；
图2是本发明提供的注射液的卡式瓶多剂量笔式注射器各部件外观图；
图3是本发明提供的卡式瓶多剂量笔式注射组合包装的干扰素注射液实际使用场景图；
图4是本发明提供的注射液的卡式瓶多剂量笔式注射器爆炸图(a)、笔芯与笔芯架刨面结构示意图(b)。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
除非特别指出，以下实施例和对比例为平行试验，采用同样的处理步骤和参数。
制备例：干扰素注射液配方：
干扰素注射液配方(1)
所述干扰素注射液中包括的干扰素类型包括重组人干扰素α2b。
所述干扰素注射液还包括保护剂、稳定剂、表面活性剂、抑菌剂及渗透压调节剂。
所述干扰素原液，干扰素浓度为9.0×106IU/ml-3.0×107IU/ml。
所述保护剂包括精氨酸、谷甾醇、人血白蛋白的混合物。
所述保护剂中的精氨酸、谷甾醇、人血白蛋白在干扰素注射液中的浓度分别为3％wt、0.4％wt、0.6％wt。
所述干扰素原液的缓冲体系为0.1MpH6.5的磷酸盐缓冲溶液。
所述稳定剂为蔗糖和甲硫氨酸的混合物。
所述稳定剂中蔗糖和甲硫氨酸在干扰素注射液中的浓度分别为10.0g/L、3.0g/L。
所述表面活性剂包括泊洛沙姆188，在干扰素注射液中的浓度为1.0g/L。
所述抑菌剂包括间甲酚，在干扰素注射液中的浓度为1.0g/L。
所述渗透压调节剂包括氯化钠，在干扰素注射液中的浓度为1.2g/L。
所述干扰素注射液最终成品的pH为6.5。
体系pH用磷酸盐缓冲溶液体系进行调节。
对比配方0与干扰素注射液配方(1)的区别为，不加入保护剂。
对比配方1与干扰素注射液配方(1)的区别为，精氨酸作为保护剂，在干扰素注射液中的浓度为4％wt。
对比配方2与干扰素注射液配方(1)的区别为，谷甾醇作为保护剂，在干扰素注射液中的浓度为4％wt。
对比配方3与干扰素注射液配方(1)的区别为，人血清白蛋白作为保护剂，在干扰素注射液中的浓度为4％wt。
对比配方4与干扰素注射液配方(1)的区别为，保护剂包括精氨酸、谷甾醇，在干扰素注射液中的浓度分别为3％wt、0.4％wt。
对比配方5与干扰素注射液配方(1)的区别为，保护剂包括精氨酸、人血白蛋白，在干扰素注射液中的浓度分别为3％wt、0.6％wt。
对比配方6与干扰素注射液配方(1)的区别为，保护剂包括谷甾醇、人血白蛋白，在干扰素注射液中的浓度分别为0.4％wt、0.6％wt。
干扰素注射液配方(2)
所述干扰素注射液中包括的干扰素类型包括重组人干扰素α2b。
所述干扰素注射液还包括保护剂、稳定剂、附加调节剂、表面活性剂、抑菌剂及渗透压调节剂。
所述干扰素原液，干扰素浓度为9.0×106IU/ml-3.0×107IU/ml。
所述保护剂包括精氨酸、谷甾醇、人血白蛋白的混合物。
所述保护剂中的精氨酸、谷甾醇、人血白蛋白在干扰素注射液中的浓度分别为3％wt、0.4％wt、0.6％wt。
所述干扰素原液的缓冲体系为0.1MpH6.5的磷酸盐缓冲溶液。
所述稳定剂为蔗糖和甲硫氨酸的混合物。
所述稳定剂中蔗糖和甲硫氨酸在干扰素注射液中的浓度分别为10.0g/L、3.0g/L。
所述表面活性剂包括泊洛沙姆188，在干扰素注射液中的浓度为1.0g/L。
所述抑菌剂包括间甲酚，在干扰素注射液中的浓度为1.0g/L。
所述渗透压调节剂包括氯化钠，在干扰素注射液中的浓度为1.2g/L。
所述干扰素注射液最终成品的pH为6.5。
体系pH用磷酸盐缓冲溶液体系进行调节。
所述附加调节剂包括水溶性β-1,3葡聚糖、赖氨酸，二者在干扰素注射液中的浓度分别为0.5％wt、1.0％wt。
所述附加调节剂包括水溶性β-1,3葡聚糖、赖氨酸，二者在干扰素注射液中的浓度分别为1.2％wt、0.5％wt。
对比配方7与干扰素注射液配方(2)的区别为，所述附加调节剂包括水溶性β-1,3葡聚糖，在干扰素注射液中的浓度为1.2％wt。
对比配方8与干扰素注射液配方(2)的区别为，所述附加调节剂包括赖氨酸，在干扰素注射液中的浓度为0.5％wt。
对比配方9与干扰素注射液配方(2)的区别为，干扰素注射液最终成品的pH为7.0。
对比配方10与干扰素注射液配方(2)的区别为，干扰素注射液最终成品的pH为7.5。
当干扰素采用重组人干扰素α1b或重组人干扰素α2a时，所得结果及变化趋势与采用重组人干扰素α2b差异不大，因此本发明中不多做赘述，仅列举采用重组人干扰素α2b的效果。
按上述配方制备干扰素注射液的步骤：
重组人干扰素原液由本公司制备，所用的辅料均为商购。
(1)相对密度测定
首先，称量容量瓶的重量；而后，称量100ml制剂和容量瓶的总重量；后者与前者之差即为100ml制剂的重量，将容量瓶洗净、烘干，定容加入100ml冷却的注射用水，称量100ml注射用水和容量瓶的总重量，减去容量瓶的重量即为100ml注射用水的重量，100ml制剂的重量与100ml注射用水的重量的比值即为制剂的相对密度(ρ，kg/L)。
(2)半成品配制
加入注射用水溶解，然后定容到实际预配制的半成品体积(V，L)，搅拌至混匀。
取3个灭菌后的10L瓶，分别加入注射用水约为预配制半成品体积的10％，根据重组人干扰素α2b注射液制剂配方组分及各组分的浓度范围，按照一定的配置比例计算重组人干扰素α2b原液量和每个组分的使用量，然后进行称量，将称量好的表面活性剂加入到第一个装有注射用水的10L瓶中，轻摇15分钟，使其充分溶解；准确称量抑菌剂，加入到第二个装有注射用水的10L瓶中，轻摇15分钟，使其充分溶解；将其他称量好的磷酸盐缓冲溶液(磷酸氢二钠、磷酸二氢钠)、稳定剂、附加调节剂(配方中不包括此组分的即不加)、及渗透压调节剂一并加入到第三个装有注射用水的10L瓶中，轻摇使其溶解。
在配液间层流罩下向配液罐中加入预配制半成品体积约50％冷却的注射用水，再依次加入上述三个10L瓶中的溶液，启动配液罐搅拌功能，搅拌10分钟，准确量取重组人干扰素α2b原液和保护剂，加入到配液罐中，利用配液罐的称重模块，准确加入注射用水定重量至实际配制的半成品重量(m＝V×110％×ρ)，然后搅拌15分钟。
(3)除菌过滤
1)把滤器上的进液硅胶管与配液罐供液管道相连，滤出液管道通过无菌操作隔离器的管道孔送入无菌操作隔离器的缓冲舱，密闭管道孔，将连接在半成品罐上的进液管道通过无菌操作隔离器的管道孔送入无菌操作隔离器的缓冲舱，密闭管道孔，将样品瓶及瓶栓等物品通过缓冲舱门放入无菌操作隔离器缓冲舱中，打开无菌操作隔离器VHP，灭菌30～40分钟。
2)将连接在滤器上的滤出液管道及连接在半成品罐进液管道去外包装后通过主舱和缓冲舱之间的管道孔送入无菌操作隔离器主舱，密闭管道孔，样品瓶及瓶栓等物品通过两舱之间的门放入无菌操作隔离器主舱中，去除最内层包装，将两管道卡扣相连。
3)将半成品罐放置地秤上清零，打开配液罐罐底阀，供液阀，开始除菌过滤，观察滤器的上下滤板处及排气阀，无液体溢出方可进行下一步操作，将配液罐中液体滤至灭菌后的半成品罐中至预配制半成品体积，以重量计为(m＝V×ρ)，关闭蠕动泵，用止血钳将滤器滤出液硅胶管夹住，此桶滤过液即为重组人干扰素α2b注射液半成品，然后进行半成品检定，合格后方可进行下一步分装。
上述配制过程中注意药品残留误差及无菌规范操作等问题。
实施例1
一种卡式瓶多剂量笔式注射组合包装的干扰素注射液，包括干扰素注射液和卡式瓶多剂量笔式注射器；所述干扰素注射液采用干扰素注射液配方(1)制备；所述卡式瓶多剂量笔式注射器包括笔芯1、笔芯架2、笔身3、笔帽4、针头5；
笔芯的上端部设有活塞102，笔芯的下端部设有胶塞103，在胶塞和活塞之间的笔芯内部形成一封闭腔101，该封闭腔中包装有所述干扰素注射液100；笔芯架主体为圆筒状，上端有对外连接接口202，下端有对外连接接口203，二者之间为圆筒状两端开口的空腔201，笔芯位于该空腔中，笔芯下端抵住对外连接接口203连接处内壁，笔芯上端抵住对外连接接口202连接处内壁；所述针头包括连接接口501和针尖，连接接口501与笔芯架的对外连接接口203能够紧密连接；笔身包括注射按钮301，剂量调节栓302，剂量显示窗303，外壳304，下端连接口305，活塞杆306，注射按钮设置于外壳上端，剂量调节栓位于注射按钮与外壳之间，剂量显示窗位于外壳侧壁，活塞杆伸出外壳下端，在外壳内部与剂量调节栓、注射按钮相连接，下端连接口能够与笔芯架上端的对外连接接口202紧密连接。
将所得干扰素注射液封装在笔芯的封闭腔101中，规格为3ml/支，注射器剂量调节最小刻度为每格0.05mL。
实施例(包括以下实施例)笔芯中分别灌装干扰素配方1、对比配方1-6、干扰素配方2、对比配方7-10的注射液，(各组分可以先用缓冲液配制成比较高浓度的半成品，后经浓度、体积计算，加入一定量到制备滴眼液的体系中，获得所需浓度。)
按照中国专利CN111494611A(我们早期工作)公开的方法进行稳定性考察：
(一)注射液成品长期(2～8℃)稳定性考察
将采用实施例1包装的干扰素配方1三个批次抽样样品的组合包装注射液置于2～8℃条件下，定期取样对重点考察项目进行检测，检测结果见表1。
表1.实施例1组合包装注射液成品长期(2～8℃)的稳定性考察结果
Figure GDA0004051292320000091
Figure GDA0004051292320000101
细菌内毒素均合格，异常毒素均合格。
长期(2～8℃)稳定性考察小结：由表1可以看出，将注射液置于2～8℃条件下保存，定期取样对重点考察项目进行检测，目前已完成24个月的稳定性考察，三批制品的外观、可见异物、pH检测结果与初始检测结果比较未发生改变，生物学活性检测结果较初始检测结果基本无变化，pH无变化，该制品在2～8℃条件下稳定性良好，可以长期避光保存至少24个月。
(二)注射液成品开封(2～8℃)稳定性考察
将采用实施例1包装的干扰素配方1三个批次抽样样品的组合包装注射液开启后置于2～8℃条件下，定期取样对重点考察项目进行检测，检测结果见表2。
表2.实施例1组合包装注射液成品开启后长期(2～8℃)的稳定性考察结果
Figure GDA0004051292320000102
Figure GDA0004051292320000111
细菌内毒素均合格，异常毒素均合格。
开封(2～8℃)稳定性研究小结：由表2可以看出，将注射液开启后放置于2～8℃条件下的供试品考察至第49天各项检测结果均符合质量标准要求，放置49天后生物学活性检测结果较初始检测结果比较无明显变化，综上可见，制剂使用过程中存放于2～8℃条件下可稳定保存至少49天，因此，药品开启后于2～8℃避光条件下保存，7周的使用期限内可保证药品的安全性和有效性。
(三)注射液常温稳定性考察
将采用实施例1包装的干扰素配方及对比配方各1个批次抽样样品的组合包装注射液在25±2℃下存放，定期取样对重点考察项目进行检测，检测结果见表3。
表3.注射液成品常温稳定性考察结果
Figure GDA0004051292320000121
Figure GDA0004051292320000131
(四)注射液高温稳定性考察
将采用实施例1包装的干扰素配方及对比配方各1个批次抽样样品的组合包装注射液在37±2℃下存放，定期取样对重点考察项目进行检测，检测结果见表4。
表4.注射液成品高温稳定性考察结果
Figure GDA0004051292320000132
Figure GDA0004051292320000141
Figure GDA0004051292320000151
(五)注射液光照的稳定性考察
将采用实施例1包装的干扰素配方及对比配方各1个批次抽样样品的组合包装注射液在4500Lx±500Lx(25±2℃)光照度下存放，定期取样对重点考察项目进行检测，检测结果规律与表3相似。
实施例2
一种卡式瓶多剂量笔式注射组合包装的干扰素注射液，包括干扰素注射液和卡式瓶多剂量笔式注射器，所述干扰素注射液采用干扰素注射液配方(1)制备；所述卡式瓶多剂量笔式注射器包括笔芯1、笔芯架2、笔身3、笔帽4、针头5；
笔芯的上端部设有活塞102，笔芯的下端部设有胶塞103，在胶塞和活塞之间的笔芯内部形成一封闭腔101，该封闭腔中包装有所述干扰素注射液100；笔芯架主体为圆筒状，上端有对外连接接口202，下端有对外连接接口203，二者之间为圆筒状两端开口的空腔201，笔芯位于该空腔中，笔芯下端抵住对外连接接口203连接处内壁，笔芯上端抵住对外连接接口202连接处内壁；所述针头包括连接接口501和针尖，连接接口501与笔芯架的对外连接接口203能够紧密连接；笔身包括注射按钮301，剂量调节栓302，剂量显示窗303，外壳304，下端连接口305，活塞杆306，注射按钮设置于外壳上端，剂量调节栓位于注射按钮与外壳之间，剂量显示窗位于外壳侧壁，活塞杆伸出外壳下端，在外壳内部与剂量调节栓、注射按钮相连接，下端连接口能够与笔芯架上端的对外连接接口202紧密连接。
将所得干扰素注射液封装在笔芯的封闭腔101中，规格为3ml/支，注射器剂量调节最小刻度为每格0.05mL。
所述对外连接接口202、对外连接接口203为螺纹连接接口。
螺纹接口在本发明中由于卡扣式接口，能够进一步保证密封性。
实施例3
一种卡式瓶多剂量笔式注射组合包装的干扰素注射液，包括干扰素注射液和卡式瓶多剂量笔式注射器，所述干扰素注射液采用干扰素注射液配方(1)制备；所述卡式瓶多剂量笔式注射器包括笔芯1、笔芯架2、笔身3、笔帽4、针头5；
笔芯的上端部设有活塞102，笔芯的下端部设有胶塞103，在胶塞和活塞之间的笔芯内部形成一封闭腔101，该封闭腔中包装有所述干扰素注射液100；笔芯架主体为圆筒状，上端有对外连接接口202，下端有对外连接接口203，二者之间为圆筒状两端开口的空腔201，笔芯位于该空腔中，笔芯下端抵住对外连接接口203连接处内壁，笔芯上端抵住对外连接接口202连接处内壁；所述针头包括连接接口501和针尖，连接接口501与笔芯架的对外连接接口203能够紧密连接；笔身包括注射按钮301，剂量调节栓302，剂量显示窗303，外壳304，下端连接口305，活塞杆306，注射按钮设置于外壳上端，剂量调节栓位于注射按钮与外壳之间，剂量显示窗位于外壳侧壁，活塞杆伸出外壳下端，在外壳内部与剂量调节栓、注射按钮相连接，下端连接口能够与笔芯架上端的对外连接接口202紧密连接。
将所得干扰素注射液封装在笔芯的封闭腔101中，规格为3ml/支，注射器剂量调节最小刻度为每格0.05mL。
所述对外连接接口202、对外连接接口203为螺纹连接接口。
卡式瓶多剂量笔式注射器还包括针帽5，结构为帽状硅胶套，针帽能够紧密地套在针尖上。
采用针帽能够保证针头中针尖及其内部的清洁，对保藏时间和其他注射液相关指标无显著影响。
本实施例的进一步优化：卡式瓶多剂量笔式注射器还包括外针帽6，结构为帽状套，外针帽能够紧密地套在针帽上。同样地，加入外针帽能够进一步保证针头中针尖及其内部的清洁，对保藏时间和其他注射液相关指标无显著影响。
实施例4
一种卡式瓶多剂量笔式注射组合包装的干扰素注射液，包括干扰素注射液和卡式瓶多剂量笔式注射器，所述干扰素注射液采用干扰素注射液配方(1)制备；所述卡式瓶多剂量笔式注射器包括笔芯1、笔芯架2、笔身3、笔帽4、针头5；
笔芯的上端部设有活塞102，笔芯的下端部设有胶塞103，在胶塞和活塞之间的笔芯内部形成一封闭腔101，该封闭腔中包装有所述干扰素注射液100；笔芯架主体为圆筒状，上端有对外连接接口202，下端有对外连接接口203，二者之间为圆筒状两端开口的空腔201，笔芯位于该空腔中，笔芯下端抵住对外连接接口203连接处内壁，笔芯上端抵住对外连接接口202连接处内壁；所述针头包括连接接口501和针尖，连接接口501与笔芯架的对外连接接口203能够紧密连接；笔身包括注射按钮301，剂量调节栓302，剂量显示窗303，外壳304，下端连接口305，活塞杆306，注射按钮设置于外壳上端，剂量调节栓位于注射按钮与外壳之间，剂量显示窗位于外壳侧壁，活塞杆伸出外壳下端，在外壳内部与剂量调节栓、注射按钮相连接，下端连接口能够与笔芯架上端的对外连接接口202紧密连接。
将所得干扰素注射液封装在笔芯的封闭腔101中，规格为3ml/支，注射器剂量调节最小刻度为每格0.05mL。
所述对外连接接口202、对外连接接口203为螺纹连接接口。
卡式瓶多剂量笔式注射器还包括针帽5，结构为帽状硅胶套，针帽能够紧密地套在针尖上。
针头中的针尖在连接接口两侧均突出，为尖状，其连接接口501与笔芯架的对外连接接口203紧密连接(若为螺纹结构，即为悬紧)时，上端针尖能够刺破笔芯下端部的胶塞103，进入封闭腔101，接触干扰素注射液100。
针头的特定结构保障悬紧该接口即可直接注射，无需另行破坏笔芯的密封性。
实施例5
一种卡式瓶多剂量笔式注射组合包装的干扰素注射液，包括干扰素注射液和卡式瓶多剂量笔式注射器，所述干扰素注射液采用干扰素注射液配方(1)制备；所述卡式瓶多剂量笔式注射器包括笔芯1、笔芯架2、笔身3、笔帽4、针头5；
笔芯的上端部设有活塞102，笔芯的下端部设有胶塞103，在胶塞和活塞之间的笔芯内部形成一封闭腔101，该封闭腔中包装有所述干扰素注射液100；笔芯架主体为圆筒状，上端有对外连接接口202，下端有对外连接接口203，二者之间为圆筒状两端开口的空腔201，笔芯位于该空腔中，笔芯下端抵住对外连接接口203连接处内壁，笔芯上端抵住对外连接接口202连接处内壁；所述针头包括连接接口501和针尖，连接接口501与笔芯架的对外连接接口203能够紧密连接；笔身包括注射按钮301，剂量调节栓302，剂量显示窗303，外壳304，下端连接口305，活塞杆306，注射按钮设置于外壳上端，剂量调节栓位于注射按钮与外壳之间，剂量显示窗位于外壳侧壁，活塞杆伸出外壳下端，在外壳内部与剂量调节栓、注射按钮相连接，下端连接口能够与笔芯架上端的对外连接接口202紧密连接。
将所得干扰素注射液封装在笔芯的封闭腔101中，规格为3ml/支，注射器剂量调节最小刻度为每格0.05mL。
所述对外连接接口202、对外连接接口203为螺纹连接接口。
卡式瓶多剂量笔式注射器还包括针帽5，结构为帽状硅胶套，针帽能够紧密地套在针尖上。
针头中的针尖在连接接口两侧均突出，为尖状，其连接接口501与笔芯架的对外连接接口203紧密连接(若为螺纹结构，即为悬紧)时，上端针尖能够刺破笔芯下端部的胶塞103，进入封闭腔101，接触干扰素注射液100。
设所述笔芯外径为d1，笔芯架内径为d2，笔芯架外径为d3，笔身内径为d4，则有：d2-d1＝βd0，其中β为常数，取值为1.3-1.4，d0为基准差，范围在0.3-0.4mm。
设所述笔芯外径为d1，笔芯架内径为d2，笔芯架外径为d3，笔身内径为d4，则有：d2-d1＝βd0＝0.5mm，其中β为常数，取值为1.3-1.4，d0为基准差，范围在0.3-0.4mm，d4-d3＝0.8mm。
采用这一参数后，注射液常温稳定性和高温稳定性得到提升。
实施例6
一种卡式瓶多剂量笔式注射组合包装的干扰素注射液，包括干扰素注射液和卡式瓶多剂量笔式注射器，所述干扰素注射液采用干扰素注射液配方(1)制备；所述卡式瓶多剂量笔式注射器包括笔芯1、笔芯架2、笔身3、笔帽4、针头5；
笔芯的上端部设有活塞102，笔芯的下端部设有胶塞103，在胶塞和活塞之间的笔芯内部形成一封闭腔101，该封闭腔中包装有所述干扰素注射液100；笔芯架主体为圆筒状，上端有对外连接接口202，下端有对外连接接口203，二者之间为圆筒状两端开口的空腔201，笔芯位于该空腔中，笔芯下端抵住对外连接接口203连接处内壁，笔芯上端抵住对外连接接口202连接处内壁；所述针头包括连接接口501和针尖，连接接口501与笔芯架的对外连接接口203能够紧密连接；笔身包括注射按钮301，剂量调节栓302，剂量显示窗303，外壳304，下端连接口305，活塞杆306，注射按钮设置于外壳上端，剂量调节栓位于注射按钮与外壳之间，剂量显示窗位于外壳侧壁，活塞杆伸出外壳下端，在外壳内部与剂量调节栓、注射按钮相连接，下端连接口能够与笔芯架上端的对外连接接口202紧密连接。
将所得干扰素注射液封装在笔芯的封闭腔101中，规格为3ml/支，注射器剂量调节最小刻度为每格0.05mL。
所述对外连接接口202、对外连接接口203为螺纹连接接口。
卡式瓶多剂量笔式注射器还包括针帽5，结构为帽状硅胶套，针帽能够紧密地套在针尖上。
针头中的针尖在连接接口两侧均突出，为尖状，其连接接口501与笔芯架的对外连接接口203紧密连接(若为螺纹结构，即为悬紧)时，上端针尖能够刺破笔芯下端部的胶塞103，进入封闭腔101，接触干扰素注射液100。
设所述笔芯外径为d1，笔芯架内径为d2，笔芯架外径为d3，笔身内径为d4，则有：d2-d1＝βd0＝0.5mm，其中β为常数，取值为1.3-1.4，d0为基准差，范围在0.3-0.4mm。
d4-d3＝γ(d2-d1)＝0.7mm，γ为常数，取值为1.1-1.4。
(经验证，d2-d1，d4-d3，分别取值0.4、0.5，0.5、0.6时，效果与上述基本一致；但当d2-d1在0.6mm以上，整体效果上与实施例2相似，不及实施例5)
采用这一参数后，注射液常温稳定性和高温稳定性进一步得到提升。
实施例7
一种卡式瓶多剂量笔式注射组合包装的干扰素注射液，包括干扰素注射液和卡式瓶多剂量笔式注射器，所述干扰素注射液采用干扰素注射液配方(1)制备；所述卡式瓶多剂量笔式注射器包括笔芯1、笔芯架2、笔身3、笔帽4、针头5；
笔芯的上端部设有活塞102，笔芯的下端部设有胶塞103，在胶塞和活塞之间的笔芯内部形成一封闭腔101，该封闭腔中包装有所述干扰素注射液100；笔芯架主体为圆筒状，上端有对外连接接口202，下端有对外连接接口203，二者之间为圆筒状两端开口的空腔201，笔芯位于该空腔中，笔芯下端抵住对外连接接口203连接处内壁，笔芯上端抵住对外连接接口202连接处内壁；所述针头包括连接接口501和针尖，连接接口501与笔芯架的对外连接接口203能够紧密连接；笔身包括注射按钮301，剂量调节栓302，剂量显示窗303，外壳304，下端连接口305，活塞杆306，注射按钮设置于外壳上端，剂量调节栓位于注射按钮与外壳之间，剂量显示窗位于外壳侧壁，活塞杆伸出外壳下端，在外壳内部与剂量调节栓、注射按钮相连接，下端连接口能够与笔芯架上端的对外连接接口202紧密连接。
将所得干扰素注射液封装在笔芯的封闭腔101中，规格为3ml/支，注射器剂量调节最小刻度为每格0.05mL。
所述对外连接接口202、对外连接接口203为螺纹连接接口。
卡式瓶多剂量笔式注射器还包括针帽5，结构为帽状硅胶套，针帽能够紧密地套在针尖上。
针头中的针尖在连接接口两侧均突出，为尖状，其连接接口501与笔芯架的对外连接接口203紧密连接(若为螺纹结构，即为悬紧)时，上端针尖能够刺破笔芯下端部的胶塞103，进入封闭腔101，接触干扰素注射液100。
设所述笔芯外径为d1，笔芯架内径为d2，笔芯架外径为d3，笔身内径为d4，则有：d2-d1＝βd0＝0.5mm，其中β为常数，取值为1.3-1.4，d0为基准差，范围在0.3-0.4mm。
d4-d3＝γ(d2-d1)＝0.7mm，γ为常数，取值为1.1-1.4。
笔芯外壁为棕色半透明材质，笔芯架外壁为红色半透明材质，计量显示窗为蓝色半透明材质，笔芯外壁透光率为80-85％，笔芯架外壁透光率为90-95％，计量显示窗透光率为85-90％。
本实施例注射液光照稳定性更佳。
将采用实施例2-7包装的干扰素配方2各3个批次抽样样品的组合包装注射液置于2～8℃条件下，定期取样对重点考察项目进行检测，24个月的稳定性考察检测结果均为合格。开封(2～8℃)稳定性考察，考察至第49天各项检测结果均符合质量标准要求。常温稳定性考察
将采用实施例5、6、7包装的干扰素配方2各1个批次抽样样品的组合包装注射液进行常温稳定性考察、高温稳定性考察和光照稳定性考察，常温、高温考察结果见表5-6。光照稳定性考察结果，实施例5、6结果与表5中配方2结果规律相似，但实施例7的光照稳定性显然更加优秀，尤其是在生物学活性方面，更加稳定，可以保持24个月活性未见显著下降。
表5.实施例5、6、7注射液成品常温稳定性考察结果
Figure GDA0004051292320000211
Figure GDA0004051292320000221
表6.实施例5、6、7注射液成品高温稳定性考察结果
Figure GDA0004051292320000222
Figure GDA0004051292320000231
以上对本发明优选的具体实施方式和实施例作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式和实施例，在本领域技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明构思的前提下作出各种变化。

Claims (9)

1.一种卡式瓶多剂量笔式注射组合包装的干扰素注射液，其特征在于：包括干扰素注射液，干扰素注射液中包括的干扰素类型包括重组人干扰素α1b、重组人干扰素α2b、重组人干扰素α2a中的一种或二种以上；
所述干扰素注射液还包括保护剂、稳定剂、表面活性剂、抑菌剂及渗透压调节剂；
所述保护剂包括精氨酸、谷甾醇、人血白蛋白的混合物；
所述稳定剂为蔗糖和甲硫氨酸的混合物；
所述干扰素注射液最终成品的pH为6.4-6.8。
2.根据权利要求1所述的卡式瓶多剂量笔式注射组合包装的干扰素注射液，其特征在于：所述干扰素注射液还包括附加调节剂。
3.根据权利要求1或2所述的卡式瓶多剂量笔式注射组合包装的干扰素注射液，其特征在于：所述干扰素注射液的制备方法为：包括其中的干扰素的干扰素原液中加入保护剂、稳定剂、附加调节剂、表面活性剂、抑菌剂及渗透压调节剂中的一种或二种以上混匀，灭菌分装；或者在混匀后加入注射用水至所需浓度后，再次混匀，灭菌分装。
4.根据权利要求3所述的卡式瓶多剂量笔式注射组合包装的干扰素注射液，其特征在于：所述干扰素原液，干扰素浓度为9.0×106IU/ml-3.0×107IU/ml。
5.根据权利要求1所述的卡式瓶多剂量笔式注射组合包装的干扰素注射液，其特征在于：所述保护剂中的精氨酸、谷甾醇、人血白蛋白在干扰素注射液中的浓度分别为3-5%wt、0.3-0.5%wt、0.6-1.5%wt。
6.根据权利要求2所述的卡式瓶多剂量笔式注射组合包装的干扰素注射液，其特征在于：所述附加调节剂包括水溶性β-1,3葡聚糖、赖氨酸的混合物。
7.根据权利要求6所述的卡式瓶多剂量笔式注射组合包装的干扰素注射液，其特征在于：所述附加调节剂中水溶性β-1,3葡聚糖、赖氨酸在干扰素注射液中的浓度分别为0.5-1.2%wt、0.5-1.0%wt。
8.根据权利要求1所述的卡式瓶多剂量笔式注射组合包装的干扰素注射液，其特征在于：还包括卡式瓶多剂量笔式注射器，所述卡式瓶多剂量笔式注射器包括笔芯(1)、笔芯架(2)、笔身(3)、笔帽(4)、针头(5)；所述笔芯的上端部设有活塞(102)，笔芯的下端部设有胶塞(103)，在胶塞和活塞之间的笔芯内部形成一封闭腔(101)，该封闭腔中包装有所述干扰素注射液(100)；笔芯架主体为圆筒状，上端有对外连接接口(202)，下端有对外连接接口(203)，二者之间为圆筒状两端开口的空腔(201)，笔芯位于该空腔中，笔芯下端抵住对外连接接口(203)连接处内壁，笔芯上端抵住对外连接接口(202)连接处内壁；所述针头包括连接接口(501)和针尖，连接接口(501)与笔芯架的对外连接接口(203)能够紧密连接；笔身包括注射按钮(301)，剂量调节栓(302)，剂量显示窗(303)，外壳(304)，下端连接口(305)，活塞杆(306)，注射按钮设置于外壳上端，剂量调节栓位于注射按钮与外壳之间，剂量显示窗位于外壳侧壁，活塞杆伸出外壳下端，在外壳内部与剂量调节栓、注射按钮相连接，下端连接口能够与笔芯架上端的对外连接接口(202)紧密连接。
9.根据权利要求8所述的卡式瓶多剂量笔式注射组合包装的干扰素注射液，其特征在于：设所述笔芯外径为d1，笔芯架内径为d2，笔芯架外径为d3，笔身内径为d4，则有：
Figure QLYQS_1
，其中
Figure QLYQS_2
为常数，取值为1.3-1.4，
Figure QLYQS_3
为基准差，范围在0.3-0.4mm。
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