RU2077336C1 - Препарат генноинженерного гамма-интерферона - Google Patents
Препарат генноинженерного гамма-интерферона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2077336C1 RU2077336C1 RU94042742/14A RU94042742A RU2077336C1 RU 2077336 C1 RU2077336 C1 RU 2077336C1 RU 94042742/14 A RU94042742/14 A RU 94042742/14A RU 94042742 A RU94042742 A RU 94042742A RU 2077336 C1 RU2077336 C1 RU 2077336C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- preparation
- salt
- interferon
- amino acid
- gamma
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к биотехнологии, фармации, медицине и ветеринарии и может быть использовано для профилактики и лечения вирусных заболеваний, новообразований и расстройств иммунитета у людей и животных. Предлагается препарат на основе высокоочищенного генно-инженерного гамма-интерферона с мол. м. 16,7 кДа, состоящего из 144 аминокислотных остатков и полученного микробиологическим синтезом с последующей хроматографической очисткой. Препарат имеет удельную антивирусную активность не менее 2*107 ME/мг белка и содержит, по данным ПААГ-ДСН электрофореза, не менее 95% основного вещества в форме мономера, а в димерной форме не более 5%. Препарат имеет в своем составе биологически инертный низкомолекулярный полимерный наполнитель-стабилизатор (поливинилпирролидон либо декстран) и солевую буферную систему с рН 4,5 - 7,5; в состав препарата также может входить аминокислота аргинин, гистидин или лизин либо ее физиологически приемлемая соль в количестве от 0,5 до 3% и неионогенное поверхностно-активное вещество. Препарат обладает высокой антивирусной активностью и хорошей стабильностью (сухой препарат может храниться без потери активности не менее года). 4 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к биотехнологии, фармации, медицине и ветеринарии и может быть использовано для получения препарата, предназначенного для профилактики и лечения вирусных заболеваний, новообразований и расстройств иммунитета у людей и животных.
Известно, что иммуный интерферон (гамма-интерферон) отличается нестабильностью в водных растворах, особенно в повышенных концентрациях, что приводит к потере его биологической активности и образованию агрегатов молекул с выпадением осадка [1]
Известен препарат стабилизированного гамма-интерферона [2] для получения которого использовали солевые буферы в области рН 4 5 с добавлением человеческого (донорского) сывороточного альбумина в концентрации 1 5 мг/мл раствора и последующим сублимационным высушиванием раствора до остаточной влажности 2 5% Однако это приводит к риску заражения вирусами СПИДа и гепатита В, загрязняющими препараты альбумина, и в ряде случаев, особенно при лечении раковых больных большими дозами препарата гамма-интерферона, к быстрой сенсибилизации организма больного к введенному белку и вследствие этого снижению эффективности препарата и даже возникновению аллергических состояний [3]
Для стабилизации водных растворов различных интерферонов использовали аминокислоты аргинин, гистидин, лизин и некоторые другие, а также их соли в количестве от 5*10-6 до 5*10-3 моль/л [4]
Известен также препарат фибробластного интерферона (бета-интерферона), в состав которого наряду с высокоочищенным рекомбинантным бета-интерфероном входят поливинилпирролидон и ацетатно-солевой буфер [5] Однако использование сильно кислых растворов (рН 3,5) и менее эффективного фибробластного интерферона, чем лейкоцитарный и иммунный интерфероны ограничивает область медицинского применения полученного препарата.
Известен препарат стабилизированного гамма-интерферона [2] для получения которого использовали солевые буферы в области рН 4 5 с добавлением человеческого (донорского) сывороточного альбумина в концентрации 1 5 мг/мл раствора и последующим сублимационным высушиванием раствора до остаточной влажности 2 5% Однако это приводит к риску заражения вирусами СПИДа и гепатита В, загрязняющими препараты альбумина, и в ряде случаев, особенно при лечении раковых больных большими дозами препарата гамма-интерферона, к быстрой сенсибилизации организма больного к введенному белку и вследствие этого снижению эффективности препарата и даже возникновению аллергических состояний [3]
Для стабилизации водных растворов различных интерферонов использовали аминокислоты аргинин, гистидин, лизин и некоторые другие, а также их соли в количестве от 5*10-6 до 5*10-3 моль/л [4]
Известен также препарат фибробластного интерферона (бета-интерферона), в состав которого наряду с высокоочищенным рекомбинантным бета-интерфероном входят поливинилпирролидон и ацетатно-солевой буфер [5] Однако использование сильно кислых растворов (рН 3,5) и менее эффективного фибробластного интерферона, чем лейкоцитарный и иммунный интерфероны ограничивает область медицинского применения полученного препарата.
Задачей изобретения является получение препарата генно-инженерного гамма-интерферона при высокой активности и стабильности, не вызывающего побочных эффектов.
Эта задача решается тем, что предлагается препарат на основе высокоочищенного гамма-интерферона с мол. м. 16,7 кДа, состоящего из 144 аминокислотных остатков, имеющего удельную антивирусную активность не менее 2*107 ME/мг и содержащего, по данным электрофореза в полиакриламидном геле с добавлением додецилсульфата натрия, не менее 95% основного вещества в форме мономера, а в димерной форме не более 5% а также дополнительно имеющего в составе биологически инертный полимерный наполнитель и аминокислоту либо ее соль, поверхностно-активное вещество (ПАВ) и солевую буферную систему с рН 4,5 7,5 при следующем соотношении компонентов (в пересчете на одну дозу, мкг):
Высокоочищенный гамма-интерферон 10 100
Биологически инертный полимер с мол. м. 10 100 тыс. Да (5 - 70)*103
Аминокислота либо ее соль (5 30)*103
ПАВ (0,2 5)*103
Солевая буферная система рН 4 7,5 (8 12)*104
В качестве стабилизирующих добавок используют биологически инертные полимеры: медицинский поливинилпирролидон с мол. м. от 10000 до 60000 Да в концентрации от 0,5 до 15% или декстран с мол. м. от 10000 до 100000 Да (полиглюкин либо реополиглюкин) в концентрации от 0,5 до 10% В качестве солюбилизирующих веществ используют аминокислоты аргинин, гистидин, лизин либо их физиологически приемлемые соли гидрохлорид, сульфат, ацетат, глутамат, аспартат и малеат, в концентрации от 0,1 до 3% по массе; неионогенные поверхностно-активные вещества Tween 20, Tween 60, Tween 80, Span 20, Span 40, Span 60 в концентрации от 0,001 до 0,1 мас. Добавки вводят в сухом (концентрированном) виде в состав водно-солевого буфера, в качестве которого можно использовать ацетатный, ацетатно-солевой, фосфатно-солевой, цитратно-солевой и др. буферы на основе физиологически приемлемых солей в диапазоне рН от 4,5 до 7,5 либо жидкий инъекционный препарат "Гемодез" состава,г на 1 л:
Поливинилпирролидон медицинский низкомолекулярный 300
Натрия хлорид 275
Калия хлорид 2,1
Кальция хлорид 2,5
Магния хлорид 0,025
Натрия гидрокарбонат 1,15
Вода дистиллированная До 1 л
Активным началом предлагаемого препарата является высокоочищенный генно-инженерный гамма-интерферон, полученный с использованием одного из штаммов-продуцентов (например, Е. coli MC-1061/pTTγkm2, со следующими характеристиками:
Степень чистоты при ПААГ/ДСН-электрофорезе Более 95%
Молекулярная масса мономера 16,7 кДа
Число аминокислотных остатков 144
Аминокислотный состав генно-инженерного гамма-интерферона:
MQDPYVKEAENLKKYFNAGHSDVADNGTLFLGILKNWKEESDRKIMQS -48
QIVSFYFKLFKNFKDDQSIQKSVETIKEDMNVKFFNSNKKKRDDFEKLNT -98
YSVTDLNVQRKAIHELIQVMAELSPAAKTGKRKRSQMLFRGRRASQ -144
Иммунохимические свойства: реагирует только с антителами к гамма-интерферону; отношение к рН: устойчив в диапазоне рН от 4,5 до 10; удельная антивирусная активность: не менее 2*107 ME/мг.
Высокоочищенный гамма-интерферон 10 100
Биологически инертный полимер с мол. м. 10 100 тыс. Да (5 - 70)*103
Аминокислота либо ее соль (5 30)*103
ПАВ (0,2 5)*103
Солевая буферная система рН 4 7,5 (8 12)*104
В качестве стабилизирующих добавок используют биологически инертные полимеры: медицинский поливинилпирролидон с мол. м. от 10000 до 60000 Да в концентрации от 0,5 до 15% или декстран с мол. м. от 10000 до 100000 Да (полиглюкин либо реополиглюкин) в концентрации от 0,5 до 10% В качестве солюбилизирующих веществ используют аминокислоты аргинин, гистидин, лизин либо их физиологически приемлемые соли гидрохлорид, сульфат, ацетат, глутамат, аспартат и малеат, в концентрации от 0,1 до 3% по массе; неионогенные поверхностно-активные вещества Tween 20, Tween 60, Tween 80, Span 20, Span 40, Span 60 в концентрации от 0,001 до 0,1 мас. Добавки вводят в сухом (концентрированном) виде в состав водно-солевого буфера, в качестве которого можно использовать ацетатный, ацетатно-солевой, фосфатно-солевой, цитратно-солевой и др. буферы на основе физиологически приемлемых солей в диапазоне рН от 4,5 до 7,5 либо жидкий инъекционный препарат "Гемодез" состава,г на 1 л:
Поливинилпирролидон медицинский низкомолекулярный 300
Натрия хлорид 275
Калия хлорид 2,1
Кальция хлорид 2,5
Магния хлорид 0,025
Натрия гидрокарбонат 1,15
Вода дистиллированная До 1 л
Активным началом предлагаемого препарата является высокоочищенный генно-инженерный гамма-интерферон, полученный с использованием одного из штаммов-продуцентов (например, Е. coli MC-1061/pTTγkm2, со следующими характеристиками:
Степень чистоты при ПААГ/ДСН-электрофорезе Более 95%
Молекулярная масса мономера 16,7 кДа
Число аминокислотных остатков 144
Аминокислотный состав генно-инженерного гамма-интерферона:
MQDPYVKEAENLKKYFNAGHSDVADNGTLFLGILKNWKEESDRKIMQS -48
QIVSFYFKLFKNFKDDQSIQKSVETIKEDMNVKFFNSNKKKRDDFEKLNT -98
YSVTDLNVQRKAIHELIQVMAELSPAAKTGKRKRSQMLFRGRRASQ -144
Иммунохимические свойства: реагирует только с антителами к гамма-интерферону; отношение к рН: устойчив в диапазоне рН от 4,5 до 10; удельная антивирусная активность: не менее 2*107 ME/мг.
Концентрированный раствор гамма-интерферона разводят до терапевтической концентрации (от 10 до 100 мкг/мл) водным буферным раствором, содержащим стабилизирующие добавки. Жидкий полуфабрикат сублимационно высушивают и хранят при температуре не выше +10oC в течение 1 года.
Полученный препарат нетоксичен, апирогенен при испытаниях на животных, обладает контролируемой антивирусной активностью при испытаниях на культуре человеческих фибробластов, зараженных вирусом везикулярного стоматита (от 50000 МЕ/мл раствора до 1 млн. МЕ/мл раствора), не вызывает побочных реакций у испытуемых животных; препарат быстро, в течение нескольких секунд, растворяется в воде и физиологическом растворе для инъекций, этот раствор остается прозрачным при комнатной температуре не менее чем 48 ч.
Пример 1. Сухой инъекционный препарат гамма-интерферона. Препарат получают путем смешивания концентрированного водного раствора генно-инженерного гамма-интерферона на основе ацетатно-солевого буфера рН 7,0 со стабилизирующим раствором на основе инъекционного жидкого препарата "Гемодез" с конечной концентрацией активного белка 20 мкг/мл (одна терапевтическая доза).
Полученный раствор стерильно отфильтровывают, разливают в ампулы по 1 мл и замораживают при -40oC. Режим сублимационного высушивания: 2 ч при температуре полки -40oC, затем постепенное повышение температуры со скоростью 2,5 град•C в 1 ч и досушивание при +30oC в течение 6-8 ч до остаточной влажности 3,5% Полученный сухой инъекцонный препарат представляет собой пористую массу (таблетку) кремового цвета, растворяется в воде для инъекций в течение нескольких секунд с образованием прозрачного желтоватого раствора, который остается полностью прозрачным даже при хранении при температуре +40oC в течение 24 ч. При испытаниях на острую и хроническую токсичность и пирогенность введение животным (мыши, крысы, кролики) доз препарата, многократно (от 10 до 1000 раз) превышающих терапевтические дозы для человека, не вызывает токсической реакции, повышения температуры и других побочных эффектов. Антивирусная активность препарата проверяется на культуре фибробластов человека, зараженных вирусом везикулярного стоматита штамма "Индиана", составляет 5*104 ME/мл и практически не изменяется при хранении в течение 1 года при температуре +4oC.
Пример 2. Сухой инъекционный препарат гамма-интерферона. Раствор состава (на одну дозу, мкг):
Высокочищенный гамма-интерферон 20
Реополиглюкин сухой 50000
Tween 20 500
Фосфатно-солевой буферный раствор рН 7,1 До 1 мл
готовят путем разбавления концентрированного раствора генно-инженерного гамма-интерферона стабилизирующим раствором на основе фосфатно-солевого буфера с указанными добавками, количество которых берут с учетом разбавления. Этот раствор высушивают способом,описанным в примере 1. Сухой препарат представляет собой таблетку белого цвета, быстро и без осадка растворяющуюся в воде для инъекций с образованием прозрачного бесцветного раствора, который остается прозрачным при комнатной температуре по крайней мере 7 сут. Активность препарата проверяют, как описано в примере 1, она составляет 200000 МЕ/дозу и существенно не снижается при хранении при температуре +4oC в течение 1 года.
Высокочищенный гамма-интерферон 20
Реополиглюкин сухой 50000
Tween 20 500
Фосфатно-солевой буферный раствор рН 7,1 До 1 мл
готовят путем разбавления концентрированного раствора генно-инженерного гамма-интерферона стабилизирующим раствором на основе фосфатно-солевого буфера с указанными добавками, количество которых берут с учетом разбавления. Этот раствор высушивают способом,описанным в примере 1. Сухой препарат представляет собой таблетку белого цвета, быстро и без осадка растворяющуюся в воде для инъекций с образованием прозрачного бесцветного раствора, который остается прозрачным при комнатной температуре по крайней мере 7 сут. Активность препарата проверяют, как описано в примере 1, она составляет 200000 МЕ/дозу и существенно не снижается при хранении при температуре +4oC в течение 1 года.
Пример 3. Сухой инъекционный препарат гамма-интерферона.
Раствор состава (на одну дозу, мкг):
Высокоочищенный гамма-интерферон 50
Гистидина гидрохлорид 5000
Ацетатно-солевой буферный раствор рН 5,5 До 1 мл
получают аналогично препарату, описанному в примере 2, и высушивают способом, описанным в примере 1. Препарат растворяется в воде для инъекций в течение 5 10 с и остается прозрачным по крайней мере 3 сут. при температуре +30oC. Препарат не вызывает осложнений и побочных эффектов при испытаниях на лабораторных животных. Активность препарата, проверенная, как описано в примере 1, составляет 1 млн. МЕ/дозу. Хранение препарата при комнатной температуре (+20oC) в течение 6 мес. не приводит к снижению его антивирусной активности.
Высокоочищенный гамма-интерферон 50
Гистидина гидрохлорид 5000
Ацетатно-солевой буферный раствор рН 5,5 До 1 мл
получают аналогично препарату, описанному в примере 2, и высушивают способом, описанным в примере 1. Препарат растворяется в воде для инъекций в течение 5 10 с и остается прозрачным по крайней мере 3 сут. при температуре +30oC. Препарат не вызывает осложнений и побочных эффектов при испытаниях на лабораторных животных. Активность препарата, проверенная, как описано в примере 1, составляет 1 млн. МЕ/дозу. Хранение препарата при комнатной температуре (+20oC) в течение 6 мес. не приводит к снижению его антивирусной активности.
Как видно из примеров, добавление полимерных стабилизаторов улучшает сохраняемость жидкого и особенно сухого препарата, а добавление солюбилизирующих веществ неионогенных ПАВ и солей аминокислот как поднимает первоначальный уровень антивирусной активности, так и улучшает сохраняемость препарата.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:
1. Алексеев К.В. Шалдырван Е.А. Лекарственные формы интерферона. Антибиотики и химиотерапия, т.35, N 9, 1990, с.51-54.
1. Алексеев К.В. Шалдырван Е.А. Лекарственные формы интерферона. Антибиотики и химиотерапия, т.35, N 9, 1990, с.51-54.
2. Патент ЕР N 0196203, опубл. 10.01.86, собственность Schering Corp. авторы Z.Yim, I.A.Chaudry.
3. J. ofInterferon Research, special issue: Collected papers on endogenuos Interferon deficiencies, May 1992.
4. Патент ЕР N 0163111, опубл. 03.10.90, собственность Kyowa Hakko Kogyo Co. авторы Y.Kato, E.Hayakawa, K.Fumya, A.Kondo.
5. Патент США N 4883661, опублю 28.11.89.
Claims (1)
1 1. Препарат генноинженерного гамма-интерферона, включающий интерферон и стабилизирующие добавки, отличающийся тем, что в качестве активного вещества содержит высокоочищенный гамма-интерферон с молекулярной массой 16,7 кДа, состоящий из 144 аминокислотных остатков, имеющий удельную антивирусную активность не менее 2 <195> 10<M^>7<D> МЕ/мг и содержащий не менее 95% основного вещества в форме мономера, а в димерной форме не более 5% а также дополнительно содержит биологически инертный полимерный наполнитель и аминокислоту либо ее соль и поверхностно-активное вещество (ПАВ) при следующем соотношении компонентов (в пересчете на одну дозу), мкг:3 Высокоочищенный гамма-интерферон 7 10 1003 Биологически инертный полимер с мол.м. 10 1000 тыс. Дальтон 7 (5-70) <195> 10<M^>3<D>3 Аминокислота либо ее соль7 (5 30) <195> 10<M^>3<D>3 ПАВ7 (0,2 5) <195> 10<M^>3<D>3 Солевая буферная система рН 4,5 7,57 (8 12) <195> 10<M^>4<D>2 2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что в качестве биологически инертного полимера содержит поливинилпирролидон либо декстран (полиглюкин, реополиглюкин).2 3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что аминокислотой является аргинин, или гистидин, или лизин, или их физиологически приемлемые соли ацетат, аспартат, глутамат, гидрохлорид, малеат.2 4. Препарат по п.1, отличающийся тем, что в качестве ПАВ содержит Tween 20, или Tween 60, или Tween 80, или Span 20, или Span 40, или Span 60, или любое другое, аналогичное им по физико-химическим и биологическим свойствам.2 5. Препарат по п.1, отличающийся тем, что в качестве буферной солевой системы содержит ацетатно-солевой, фосфатно-солевой или цитратно-солевой буферы или инъекционный жидкий раствор "Гемодез".
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU94042742/14A RU2077336C1 (ru) | 1994-12-06 | 1994-12-06 | Препарат генноинженерного гамма-интерферона |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU94042742/14A RU2077336C1 (ru) | 1994-12-06 | 1994-12-06 | Препарат генноинженерного гамма-интерферона |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2077336C1 true RU2077336C1 (ru) | 1997-04-20 |
| RU94042742A RU94042742A (ru) | 1997-06-10 |
Family
ID=20162865
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94042742/14A RU2077336C1 (ru) | 1994-12-06 | 1994-12-06 | Препарат генноинженерного гамма-интерферона |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2077336C1 (ru) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000054798A1 (fr) * | 1999-01-25 | 2000-09-21 | Gaponjuk Petr Yakovlevich | Agent antiviral sous forme de gouttes pour le nez |
| RU2488405C1 (ru) * | 2012-07-17 | 2013-07-27 | Илья Александрович Марков | Лекарственное средство, обладающее противовирусным, противовоспалительным, иммуномодулирующим и обезболивающим действием, для местного и наружного применения - герпферон 2 |
| WO2019059804A1 (ru) | 2017-09-25 | 2019-03-28 | Георгий Георгиевич ЧУМБУРИДЗЕ | Термостабильная композиция, обладающая антивирусной и антибактериальной активностью и ее использование |
| CN115105584A (zh) * | 2022-06-28 | 2022-09-27 | 长春生物制品研究所有限责任公司 | 一种卡式瓶多剂量笔式注射组合包装的干扰素注射液 |
-
1994
- 1994-12-06 RU RU94042742/14A patent/RU2077336C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент EПВ N 0196203, кл. A 61K 38/21, 1986. * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000054798A1 (fr) * | 1999-01-25 | 2000-09-21 | Gaponjuk Petr Yakovlevich | Agent antiviral sous forme de gouttes pour le nez |
| US6635243B1 (en) | 1999-01-25 | 2003-10-21 | Petr Jakovlevich Gaponyuk | Antiviral nasal drops comprising recombinant interferon a biocompatible polymer and an antioxidant |
| AU776182B2 (en) * | 1999-01-25 | 2004-09-02 | Petr Yakovlevich Gaponjuk | Antiviral agent in the form of nose drops |
| USRE40882E1 (en) | 1999-01-25 | 2009-08-25 | Petr Jakovlevich Gaponyuk | Antiviral nasal drops comprising recombinant interferon a biocompatible polymer and an antioxidant |
| RU2488405C1 (ru) * | 2012-07-17 | 2013-07-27 | Илья Александрович Марков | Лекарственное средство, обладающее противовирусным, противовоспалительным, иммуномодулирующим и обезболивающим действием, для местного и наружного применения - герпферон 2 |
| WO2019059804A1 (ru) | 2017-09-25 | 2019-03-28 | Георгий Георгиевич ЧУМБУРИДЗЕ | Термостабильная композиция, обладающая антивирусной и антибактериальной активностью и ее использование |
| CN115105584A (zh) * | 2022-06-28 | 2022-09-27 | 长春生物制品研究所有限责任公司 | 一种卡式瓶多剂量笔式注射组合包装的干扰素注射液 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU94042742A (ru) | 1997-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR930004597B1 (ko) | 과립구 콜로니 자극인자를 함유하는 안정한 약제 및 그의 제조방법 | |
| TWI285112B (en) | Pharmaceutical preparation of recombinant factor VIII lyophilized without albumin as a stabilizer | |
| US5919443A (en) | Stable lyophilized pharmaceutical preparations of G-CSF | |
| ES2418833T3 (es) | Formulaciones líquidas de interferón estabilizadas | |
| ES2326498T3 (es) | Formulacion liquida de g-csf. | |
| JP5346065B2 (ja) | Ｈｓａを含まない安定なインターフェロン液体製剤 | |
| TWI417104B (zh) | 用於長效型紅血球生成素共軛物之液態劑型 | |
| JPH0533208B2 (ru) | ||
| JPH06503354A (ja) | アシアロ糖蛋白抱合薬剤 | |
| JP3927248B2 (ja) | Ｈｇｆ凍結乾燥製剤 | |
| JP2012211166A (ja) | 安定化させたインターロイキン２ | |
| EA012205B1 (ru) | Гидрогелевые препараты интерферона | |
| JP4053586B2 (ja) | ガンマインターフェロンの安定液体組成物 | |
| JP2765807B2 (ja) | Ｇ−ｃｓｆ及びｔｎｆ結合タンパク質を含む産生物 | |
| JPS6326120B2 (ru) | ||
| RU2242242C2 (ru) | Препаративная форма стабильного водного раствора интерферона, способ ее приготовления и использования | |
| JP3544180B2 (ja) | 安定化した顆粒球コロニー刺激因子 | |
| JPS6219406B2 (ru) | ||
| RU2077336C1 (ru) | Препарат генноинженерного гамма-интерферона | |
| JP4658961B2 (ja) | 安定化されたインターフェロン液体製剤 | |
| US20030118548A1 (en) | Human interferon-beta formulations | |
| AU636653B2 (en) | Stabilized leukocyte-interferons | |
| US5534251A (en) | Stabilized il-1α medicinal composition | |
| JP2008050320A (ja) | インターフェロン−β含有医薬組成物 | |
| JP2003517462A (ja) | 複数回投与用エリスロポエチン製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20041207 |