KR930004597B1 - 과립구 콜로니 자극인자를 함유하는 안정한 약제 및 그의 제조방법 - Google Patents

과립구 콜로니 자극인자를 함유하는 안정한 약제 및 그의 제조방법

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KR930004597B1
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쥬우가이세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

과립구 콜로니 자극인자를 함유하는 안정한 약제 및 그의 제조방법
본 발명은 과립구 콜로니 자극인자를 함유하는 약제에 관한 것이다. 상세하게, 본 발명은 활성성분(즉, 과립구 콜로니 자극인자)이 제제가 채워진 용기의 벽에 부착하거나, 서로간의 화합, 중합 또는 산화함으로써 손실 또는 불활성화되는 것을 보호하는, 과립구 콜로니 자극인자를 함유하는 안정화된 약제에 관한 것이다.
여러가지 감염성 질환을 치료하는 하나의 방법으로서 화학요법이 이용되어져 왔으나, 최근에 화학요법이 약물-내성균의 발생, 원인균의 변화 현상 및 높은 부작용과 같은 심각한 임상문제를 야기시킨다는 것을 발견하였다. 항생제 및 항균제와 같은 치료제를 사용하는 화학요법과 관련된 상기의 문제들을 해결하기 위하여, 감염원인균의 숙주의 예방능력을 활성화시켜서 상기 언급된 화학요법이 문제점들을 완전히 해결하는 물질을 사용하려는 시도가 행하여지고 있다. 숙주의 여러가지 예방능력 중에서, 백혈구의 식균작용이 박테리아 감염 초기단계에서는 가장 강력한 영향을 미친다고 믿어지므로, 호중구의 생장 및 그들의 성숙상태로의 분화를 촉진시켜 숙주의 감염방어 능력을 향상시키는 것이 중요하다고 여겨진다. 과립구 콜로니 자극인자(G-CSF)는 이러한 작용을 나타내는 매우 유용한 물질중의 하나이며, 앞서 본 발명의 출원인은 G-CSF를 사용하는 감염 방어제에 대한 특허를 출원하였다(일본국 특허출원 제 23777/1985호).
앞서 언급된 바와같이, 현재 실용되는 화학요법은 여러가지 피할 수 없는 문제점을 지니고 있고, 감염된 숙주 또는 사람의 예방 기능을 활성화시킬 수 있는 약물을 사용하기 위해 집중적인 노력이 경주되어져 왔다.
말할 필요도 없이, G-CSF는 자체로서 숙주의 예방 기능을 활성화시키는 능력을 보여주며, G-CSF가 임상용으로 숙주의 예방 능력을 활성화시키는 물질과 조합하여 사용될 때 더욱 큰 치료효과를 나타낸다는 것도 발견하였다.
G-CSF는 매우 소량으로 사용되고, 0.1∼500μg(바람직하게는 5∼50μg)의 G-CSF를 함유하는 약제는 통상 성인에 대해 1주일에 1∼7회의 용량비로 투여된다. 그러나 G-CSF는 주사용 앰플 또는 주사기와 같은 용기의 벽에 부착하는 경향이 있다. 그러므로 이 약물이 수용액과 같은 형태인 주사제로 사용된다면 앰플 또는 주사기와 같은 용기의 벽에 부착될 것이다. 이러한 현상은 G-CSF가 약제로서 그의 활성을 충분히 나타내지 못하게 하거나, 부착으로 인한 그의 가능한 손실을 참작하여 필요량 이상으로 G-CSF를 혼입시켜야 하는 결과를 초래한다.
더욱이, G-CSF는 불안정하고, 온도, 습도, 산소 및 자외선과 같은 환경인자에 매우 민감하다. 이와같은 인자들의 매개로 인하여, G-CSF는 회합, 중합 및 산화와 같은 물리적 또는 화학적 변화를 일으켜 활성의 많은 손실을 가져온다. 이러한 현상은 매우 정확한 방법으로 매우 적은양의 G-CSF의 투여에 의한 치료작용의 완전한 수행을 어렵게 한다.
그러므로, G-CSF의 활성의 저하로 부터 충분히 보호되는 안정한 G-CSF 약제의 개발이 필요하다. 이것이 G-CSF의 안정한 약제를 제공하는 본 발명의 주된 목적이다.
본 발명자들은 G-CSF 함유 약제의 안정성을 향상시키기 위해 집중적인 연구를 수행한 결과, 이러한 목적이 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제, 다당류, 단백질 또는 고분자량 화합물을 첨가함으로써 효과적으로 달성될 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 안정한 G-CSF 함유 약제는 G-CSF, 및 약제학적으로 허용가능한 계면활성제, 다당류, 단백질 및 고분자량 화합물로 이루어진 군으로 부터 선택된 1종 이상의 물질을 함유함을 특징으로 한다.
본 발명의 약제내에 함유되는 G-CSF는 일본국 특허출원 제 153273/1984호, 제 269455/1985호, 제 269456/1985호, 제 270838/1985호 및 제 270839/1985호의 명세서에 기재된 어떠한 방법으로도 수득될 수 있다. 예를들어, 구강암에 걸린 환자의 종양세포로 부터 수집된 세포주(CNCM 수탁번호 I-315 또는 I-483)을 배양시키거나, 재조합 DNA(인체 G-CSF을 코딩하는 유전자의 매개에 의해 제조됨)를 적절한 숙주세포[예. E. coli, C127 세포 또는 쥐(Chinese hamster)의 난소세포]중에서 표현시켜 인체 G-CSF를 제조할 수 있다.
고도로 정제된 모든 인체 G-CSF가 본 발명의 약제중에 함유되는 G-CSF로서 이용될 수 있다. 바람직한 인체 G-CSF는 인체 G-CSF생산세포 배양액의 상징액으로 부터 분리하여 수득된 것, 및 인체 G-CSF 활성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 유전자가 내부에 혼입되어 있는 재조합 벡터로 숙주세포를 변형시켜 수득되는 인체 G-CSF활성을 갖는 폴리펩타이드 또는 당단백질이다.
인체 G-CSF중 특히 바람직한 두가지 예를 다음에 제시한다 :
(1) 다음의 물리화학적 성질을 갖는 인체 G-CSF :
i) 분자량 : 소듐도데실술페이트-폴리아크릴아미드겔을 통한 전기영동으로 측정시 약 19,000±1,000 ; ii) 등전점 : 세개의 등전점, pI=5.5±0.1, pI=5.8±1 및 pI=6.1±0.1중 적어도 하나를 갖는다 ; iii) 자외선 흡수 : 280nm에서 최대흡수를, 250nm에서 최소흡수를 나타냄 ; iv) N말단으로 부터 21잔기의 아미노산 서열 ;
H2N-T h r-P r o-L e u-G l y -P r o-A l a-S e r-S e r-L e u-P r o-G l n-S e r-
P h e-L e u-L e u-L y s-C y s-L e u-G l u-G l n-V a l-
(2) 아래에 나타낸 아미노산 서열의 전부 또는 일부로 표시되는 인체 과립구 자극인자 활성을 갖는 폴리펩타이드, 또는 언급된 폴리펩타이드 및 당사슬 부분을 모두 갖는 당단백질을 함유하는 인체 G-CSF :
(M e t)nT h r P r o L e u G l y P r o A l a S e r S e r L e u P r o
G l n S e r P h e L e u L e u L y s C y s L e u G l u G l n V a l
A r g L y s I l e G l n G l y A s p G l y A l a A l a L e u G l n
G l u L y s L e u (V a l S e r G l u)mC y s A l a T h r T y r L y s
L e u C y s H i s P r o G l u G l u L e u V a l L e u L e u G l y
H i s S e r L e u G l y I l e P r o T r p A l a P r o L e u S e r
S e r C y s P r o S e r G l n A l a L e u G l n L e u A l a G l y
C y s L e u S e r G l n L e u H i s S e r G l y L e u P h e L e u
T y r G l n G l y L e u L e u G l n A l a L e u G l u G l y I l e
S e r P r o G l u L e u G l y P r o T h r L e u A s p T h r L e u
G l n L e u A s p V a l A l a A s p P h e A l a T h r T h r I l e
T r p G l n G l n M e t G l u G l u L e u G l y M e t A l a P r o
A l a L e u G l n P r o T h r G l n G l y A l a M e t P r o A l a
P h e A l a S e r A l a P h e G l n A r g A r g A l a G l y G l y
V a l L e u V a l A l a S e r H i s L e u G l n S e r P h e L e u
G l u V a l S e r T y r A r g V a l L e u A r g H i s L e u A l a
G l n P r o
(단, m은 0 또는 1이고 ; n은 0 또는 1이다.)
상기 두가지 형태의 G-CSF를 제조하는 방법에 관한 상세한 설명은 일본 특허출원 제 153272/1984호, 제 269455/1985호, 제 269456/1985호, 제 270838/1985호 및 제 270839/1985호의 명세서에 설명되어 있는데, 이들은 모두 본 발명의 출원인에 의해 출원되었다.
자기증식성 악성 종양세포와 G-CSF 생산세포를 융합시키고, 생성된 하이브리도마를 마이토겐의 존재 또는 부재하에 배양시키는 또다른 방법이 사용될 수 있다.
수득된 인체 G-CSF 함유 용액은, 필요에 따라서는 임의의 공지 기법으로 더욱 정제되고 농축된 후에 동결상태에 보관될 수 있다. 이와는 달리, 상기 용액을 동결건조와 같은 방법으로 탈수시킨후 보관할 수도 있다.
이와같이 제조된 인체 G-CSF는 모두 본 발명에 명시된 바와같이 처리되어 안정한 G-CSF 함유약제를 얻을 수 있다.
본 발명의 안정한 G-CSF 함유 약제를 얻기 위하여 사용되는 계면활성제의 대표적인 예를 다음에 나열하였다 : 소르비탄 지방족산 에스테르(예, 소르비탄 모노카프릴레이트, 소르비탄 모노라우레이트 및 소르비탄 모노팔미테이트), 글리세린 지방족산 에스테르(예, 글리세린 모노라프릴레이트, 글리세린 모노미리스테이트 및 글리세린 모노스테아레이트), 폴리글리세린 지방족산 에스테르(예, 데카글리세릴 모노스테아레이트, 데카글리세릴 디스테아레이트 및 데카글리세릴 모노리놀레이트), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방족산 에스테르(예, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리올레에이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리스테아레이트), 폴리옥시에틸렌 소르비톨 지방족산 에스테르(예, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 테트라스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 테트라올레에이트), 폴리에틸렌 글리세린 지방족산 에스테르(예, 폴리옥시에틸렌 글리세릴 모노스테아레이트), 폴리에틸렌글리콜 지방족산 에스테르(예, 폴리에틸렌글리콜 디스테아레이트), 폴리옥시에틸렌 알킬에테르(예, 폴리옥시에틸렌 라우릴에테르), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌알킬에테르(예, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜 에테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 프로필에테르 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌세틸에테르), 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르(예, 폴리옥시에틸렌노닐페닐에테르), 폴리옥시에틸화 캐스터오일, 경화된 폴리옥시에틸화 캐스터오일(수소화된 폴리옥시에틸화 캐스터오일), 폴리옥시에틸화 밀납 유도체(예, 폴리옥시에틸화 소르비톨 밀납), 폴리옥시에틸렌 라놀린유도체(예, 폴리옥시에틸렌라놀린), 및 폴리옥시에틸렌 지방족산 아미드(예, 폴리에틸렌 스테아르산 아미드)와 같은 HLB 6∼18의 비이온성 계면활성제 ; C10∼C18알킬기를 갖는 알킬황산염(예, 소듐세틸술페이트, 소듐라우릴술페이트 및 소듐올레일술페이트), 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 황산염(여기에서, 에틸렌옥사이드 첨가의 평균 몰수가 2∼4이고, 알킬기의 탄소수는 10∼18이다. 예를들어, 폴리옥시에틸렌 소듐라우릴술페이트), 알킬술포숙시네이트 에스테르의 염(여기에서, 알킬기의 탄소수는 8∼18이다. 예를들어, 소듐 라우릴 술포숙시네이트 에스테르)과 같은 음이온성 계면활성제 ; 및 레시틴, 글리세로포스포리피드, 스핀고포스포리피드(예, 스핀고마이엘린) 및 슈크로오즈 지방족산 에스테르(여기에서, 지방족산의 탄소수는 12∼18이다)와 같은 천연 계면활성제. 이러한 계면활성제는 물론 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 나열된 계면활성제는 G-CSF의 중량부당 1∼10,000중량부의 양으로 사용되는 것이 바람직하다.
본 발명의 안정한 G-CSF의 중량부당 1~10,000중량부의 양으로 사용되는 것이 바람직하다.
본 발명의 안정한 함유 약제를 제조함에 있어서 사용되는 당류는 단당류, 올리고 당류 및 다당류는 물론 그의 약제학적으로 허용가능한 인산염 에스테르 및 뉴클레오티드 유도체로 부터 선택될 수 있다. 대표적인 예를 아래에 나열한다 : 글리세린, 에리트리톨, 아라비톨, 크실리톨, 소르비톨 및 만니톨과 같은 3가 및 그 이상의 당알코올류 ; 글루쿠론산, 이두론산, 뉴라민산, 갈락투론산, 글루콘산, 만누론산, 케토글리콜산, 케토갈락톤산 및 케토구론산과 같은 산성당류 ; 히알루론산 및 그의 염, 황산 콘드로이틴 및 그의 염, 헤파린 이눌린, 키틴 및 그의 유도체, 키토산 및 그의 유도체, 덱스트린, 5,000∼150,000의 평균 분자량을 갖는 덱스트란, 및 알긴산 및 그의 염.
모든 상기의 당류는 단독으로 또는 혼합하여 유리하게 사용될 수 있다.
상기 나열된 당류는 G-CSF 함유 약제를 제조함에 있어서 사용되는 단백질의 대표적인 예로는 인체 혈청 알부민, 인체 혈청 글로불린, 젤라킨, 산-처리 젤라틴(평균 분자량=7,000∼100,000), 알칼리-처리 젤라틴(평균 분자량=7,000∼100,000), 및 콜라겐 등이 있다. 물론, 상기의 단백질은 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 나열된 단백질은 G-CSF의 중량부당 1∼20,000부의 양으로 사용되는 것이 바람직하다.
본 발명의 안정한 G-CSF 함유 약제를 제조함에 있어서 사용되는 고분자량 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다 : 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 소듐카르복시메틸 셀룰로우스 및 히드록시에틸 셀룰로오스와 같은 천연 중합체 ; 및 폴리에틸렌 글리콜(분자량=300∼6,000), 폴리비닐알코올(분자량 20,000∼100,000) 및 폴리비닐피롤리돈(분자량=20,000∼100,000)과 같은 합성 중합체. 물론 상기의 고분자량 화합물도 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 나열된 고분자량 화합물은 G-CSF의 중량부당 1∼20,000중량부의 양으로 사용되는 것이 바람직하다.
전술된 계면활성제, 당류, 단백질 또는 고분자량 화합물 외에도 아미노산, 아황산 환원제 및 항산화제로 이루어진 군으로 부터 선택된 1종 이상을 본 발명의 G-CSF 함유 약제의 제조시에 첨가할 수도 있다. 아미노산의 예로서는 글리신, 트레오닌, 트립토판, 리신, 히드록시리신, 히스티딘, 아르기닌, 시스테인, 시스틴 및 메티오닌이 있다. 아황산 환원제의 예로서는 N-아세틸시스테인, N-아세틸호모시스테인, 티옥트산, 팅디글리콜, 티오에탄올아민, 티오글리세롤, 티오소르비톨, 티오글리콜산 및 그의 염, 티오황산나트륨, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, 아황산나트륨, 티오락트산, 디티오트레이톨, 글루타티온, 및 C1∼C7티오알칼산과 같은 술프히드릴기를 갖는 온화한 아황산 환원제가 있다. 황산화제의 예로서는 에리토르브산, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, dl-α-토코페롤, 토코페롤 아세테이트, L-아스코르브산 및 그의 염, L-아스코르브산 팔미테이트, L-아스코르브산 스테아레이트, 트리아밀 갈레이트, 프로필 갈레이트, 및 디소듐에틸렌디아민 테트라아세테이트(EDTA), 피로인산나트륨 및 메타인산나트륨과 같은 킬레이트화제가 있다.
상기 나열된 아미노산, 아황산 환원제 및 항산화제 또는 이들의 혼합물은 G-CSF의 중량부당 1∼10,000중량부의 양으로 사용되는 것이 바람직하다.
본 발명의 안정한 G-CSF 함유 제제를 적절한 투여 형태로 제형화함에 있어서는, 하기의 제제를 1종 이상 혼합시킬 수 있다 : 희석제, 가용화 보조제, 등장화제, 부형제, pH 변경제, 평활제 및 완충제.
본 발명의 안정화된 G-CSF 약제는 여러가지 방법을 적용하여 경구투여, 또는 주사에 의한 것과 같은 비경구적 투여로서 제형화될 수 있으며, 투여방법의 특수성에 따라 여러가지 투여 형태로 사용될 수 있다. 대표적인 투여형태로는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제 및 현탁제와 같이 경구투여를 위한 것들 ; 주로 정맥주사, 근육주사, 피하주사, 피내주사를 위한 액제, 현탁제, 동결건조된 제제 ; 및 항문좌제, 비강적용제 및 질좌제와 같이 경피투여를 목적으로 하는 것들 등이 있다.
본 발명에 따라, 계면활성제, 당류, 단백질 또는 고분자량 화합물로 이루어진 군으로 부터 선택된 1종 이상의 물질을 G-CSF 함유 약제에 가하여 그것이 용기 또는 주사기의 벽에 부착되는 것을 방지하고, 동시에 오랜동안에 걸쳐 안정한 상태로 남아있게 한다.
전술된 물질이 G-CSF를 안정화시키거나, G-CSF가 부착되는 것을 방지하는 상세한 기작은 아직 밝혀지지 않았다. 계면활성제의 존재하에, 소수성 단백질인 G-CSF의 표면이 계면활성제로 덮혀 가용화됨으로써 미량으로 존재하는 G-CSF가 용기 또는 주사기벽에 부착되는 것을 효과적으로 방지하도록 한다. 당류 또는 친수성 고분자량 화합물은 G-CSF와 용기 또는 주사기벽의 부착 표면 사이에 수화된 층을 형성하여 효과적인 방법으로 G-CSF가 부착되는 것을 방지한다. 단백질은 용기 또는 주사기벽에의 부착에 대해 G-CSF와 경쟁하여 효과적으로 G-CSF의 부착을 방해한다.
G-CSF의 부착방지 외에도, 상기 언급된 물질은 G-CSF 분자의 회합 또는 중합을 억제시키는 것에도 기여할 수 있다. 계면활성제, 당류, 단백질 또는 고분자량 화합물의 존재하에, G-CSF 분자가 각각 이들 물질중에 분산되고, G-CSF 분자 사이의 상호작용이 충분하게 감소되어 그들이 회합 또는 중합될 가능성을 현저히 감소시킨다. 더우기, 이들 물질은 높은 온도 또는 습도하에서 촉진되는 G-CSF의 자동 산화를 지연시키거나, 자동산화의 결과로서 G-CSF가 회합 또는 중합되는 것을 방지하는 것 같다. G-CSF의 자동 산화를 지연시키거나, G-CSF가 회합 또는 중합하는 것을 방지하는 이와같은 효과는 아미노산, 아황산환원제 또는 항산화제의 첨가에 의해 더욱 향상된다.
전술된 문제점들은 주사용 액제 및 현탁제에서 특히 현저하며, 정제와 같은 다른 투여 형태로 G-CSF를 제형화하는 과정에서 발생하기도 한다. 계면활성제, 당류, 단백질 또는 고분자량 화합물의 첨가는 상기 후자의 경우에도 역시 효과적이다.
계면활성제, 당류, 단백질 및 고분자량 화합물로 이루어진 군으로 부터 선택된 1종 이상의 물질을 첨가함으로써, 다음의 실시예에서 설명되어질 것처럼 G-CSF는 매우 안정화되며, 오랜기간동안 그의 활성을 유지한다. 이러한 결과를 얻기 위해서는, 각각의 물질의 사용량, 특히 그의 하한선이 중요한데, 다음의 범위가 바람직하다 : G-CSF 1중량부에 대하여, 계면활성제 1∼10,000중량부, 당류 2∼10,000중량부, 단백질 1∼20,000중량부, 및 고분자량 화합물 1∼20,000중량부.
본 발명에 따라, 계면활성제, 당류, 단백질 및/또는 고분자량 화합물이 특정의 농도로 사용되어지며, 이것은 용기나 주사기의 벽에 G-CSF가 부착되는 것을 방지하는데에 효과적일 뿐만아니라, G-CSF 함유 약제의 안정성을 향상시킨다. 그 결과, 환자에게 G-CSF를 적은 용량이지만 매우 정확하게 투여할 수 있게 된다 : G-CSF는 고가이므로 이것을 효율적으로 사용함으로써 G-CSF 함유약제의 제조원가를 낮춘다.
본 발명을 더 상세하게 설명하기 위해서 다음의 실시예가 제공되어지며, 이것은 제한적인 것이 아니다. 이들 실시예에서, G-CSF의 잔류활성은 다음의 방법중 하나로서 측정되어진다.
(a) 쥐 골수세포를 사용하는 연질한천법
말혈청(0.4ml). 시료 0.1ml, C3H/He(암컷) 쥐 골수세포 현탁액(0.5∼1×105핵세포) 0.1ml 및 0.75%의 한천을 함유하는 개질된 맥코이(MeCoy)의 5A 배양액 0.4ml를 혼합하고, 조직배양용 플라스틱 접시에 부어 넣고, 응결시키고, 5% CO2/95% 공기 및 100% 습도중에서 37℃로 5일동안 배양시킨다. 형성된 콜로니(하나의 콜로니는 5-세포 이상으로 이루어진다)의 갯수를 카운트하고, 하나의 콜로니를 형성하기 위한 활성을 1단위로 하여 활성을 측정한다.
방법(a)에 사용되는 개질된 맥코이의 5A 배양액은 다음의 방법으로 제조된다.
개질된 맥코이의 5A 배양액(2배 농도)
맥코이 5A 배양액(Gibco) 12g, MEM 아미노산-비타민 개질(Nissui Seiyaku Co., Ltd.) 2.55g 탄산 수소나트륨 2.18g 및 페니실린 G 칼륨 50,000단위를 500ml의 물에 2회로 용해시키고, 생성된 용액을 무균적으로 밀리포어필터(0.22μm)를 통해 여과한다.
(b) 역상 고성능 액체 크로마토그래피 :
역상 C8 컬럼(4.6mm×300mm ; 5μm)과 이동상으로 n-프로판올/트리플루오로아세트산 혼합물을 사용하여, (1μg에 대응하는 양으로 주입된) G-CSF의 잔류활성을 다음의 구배 조건하에서 측정한다.
Figure kpo00001
용매(A) : 30% n-프로판올 및 0.1% 트리플루오로아세트산
용매(B) : 60% n-프로판올 및 0.1% 트리플루오로아세트산
210nm의 파장에서 검출을 실행하며, G-CSF 잔류 활성의 백분율을 다음의 식으로 계산한다.
Figure kpo00002
이 방법으로 결정된 G-CSF의 잔류량은 쥐골수세포를 사용하는 연질한천법(a)에 의한 측정에서 얻어진 결과와 매우 관련성이 높다.
[실시예 1]
G-CSF 5μg에 표 1에 나열된 안정화제중 하나를 가하고, 혼합물을 무균적으로 20mM 완충용액(100mM의 염화나트륨 함유 ; pH 7.4)에 용해시켜 1ml당 G-CSF 5μg을 함유하는 약제를 제조하고, 이어서 동결 건조시킨다. G-CSF 활성의 시간-의존성 변화를 방법(a)에 의해 측정하고, 그 결과를 표 1에 나타낸다. 표중의 “활성(%)”이라는 용어는 G-CSF의 최초단위에 대한 잔류활성을 나타내며, 다음의 식으로 규정된다.
Figure kpo00003
동결건조는 다음의 방법으로 수행된다 :
안정화제를 함유하는 G-CSF 용액을 무균의 황-처리한 유리 바이알에 넣고, -40℃이하로 4시간동안 동결시키고, 압력을 0.03에서 0.1토르로 상승시키면서 48시간에 걸쳐 -40℃에서 0℃로 가열하여 1차 건조시키고, 이어서 압력을 0.03에서 0.08토르로 증가시키면서 12시간에 결쳐 0℃에서 20℃로 가열하여 2차 건조시킨다 ; 그런 다음 바이알의 내부를 무균의 건조 질소가스로 채워 대기압으로 만들고, 바이알을 동결건조 고무마개로 막은 다음, 알루미늄 캡으로 밀봉한다.
[표 1]
Figure kpo00004
[실시예 2]
G-CSF 10μg에 표 2에 나열된 안정화제중 하나를 가하고, 혼합물을 무균적으로 20mM 인산염 완충용액(100mM의 염화나트륨 함유 ; pH 7.4)에 용해시켜 1ml당 G-CSF 10μg을 함유하는 약제를 제조한다. 제조된 제제를 무균적으로 황-처리한 유리바이알에 충전시키고 밀봉하여 G-CSF 용액을 제조한다. 상기 용액중의 G-CSF 활성의 시간-의존성 변화를 실시예 1에서 사용된 것과 동일한 방법으로 측정하고, 그 결과를 표 2에 나타낸다.
[표 2]
Figure kpo00005
[실시예 3]
G-CSF 10μg에 표 3에 나열된 안정화제 중의 하나를 가하고, 혼합물을 조작하여 20mM 인산염 완충용액(100mM의 염화나트륨 함유 ; pH 7.4)에 용해시켜 1ml당 G-CSF 10μg을 함유하는 약제를 제조한다. 제조된 제제 1ml을 황-처리한 실리콘-피막된 유리 바이알에 충전시키고, 4℃에서 방지한다. G-CSF 부착을 방지함에 있어서 각 안정화제의 효율은 0.5시간, 2시간 및 24시간후에 용액중의 G-CSF의 잔류활성을 측정하여 평가한다. 측정은 역상 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하는 방법(b)에 의해 실행된다. 결과는 표 3에 나타낸다.
[표 3]
Figure kpo00006

Claims (9)

  1. 유효성분으로서 존재하는 과립구 콜로니 자극인자 외에도, 약제학적으로 허용가능한 계면활성제, 당류, 단백질 및 고분자량 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 물질을 함유함을 특징으로 하는 안정한 과립구 콜로니 자극인자-함유 약제.
  2. 제1항에 있어서, 과립구 콜로니 자극인자의 중량부당 1∼10,000중량부의 양으로 계면활성제를 함유하는 안정한 과립구 콜로니 자극인자-함유 약제.
  3. 제1 또는 2항에 있어서, 상기의 계면활성제가 소르비탄 지방족산 에스테르, 글리세린 지방족산 에스테르, 폴리글리세린 지방족산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방족산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 지방족산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리세린 지방족산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 지방족산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬에테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 알킬에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐에테르, 경화된 폴리옥시에틸화 캐스터오일, 폴리옥시에틸화 밀랍 유도체, 폴리옥시에틸렌 라놀린 유도체 또는 폴리옥시에틸렌지방족산 아미드와 같은 비이온성 계면활성제 ; 알킬황산염, 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 황산염 또는 알킬술포숙시네이트 에스테르 염과 같은 음이온성 계면활성제 ; 및 레시틴, 글리세로포스포리피드, 스핀고포스포리피드 또는 슈크로오즈 지방족산 에스테르와 같은 천연 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 물질인 안정한 과립구 콜로니 자극인자-함유 약제.
  4. 제1항에 있어서, 과립구 콜로니 자극인자의 중량부당 1∼10,000중량부의 양으로 당류를 함유하는 안정한 과립구 콜로니 자극인자-함유 약제.
  5. 제1 또는 4항에 있어서, 상기의 당류가 글리세린, 에리트리톨, 아라비톨, 크실리톨, 소르비톨, 만니톨, 글루쿠론산, 이두론산, 갈락투론산, 뉴라민산, 글리콘산, 만누론산, 케토글리콜산, 케토갈락톤산, 케토글루콘산, 히알루론산 및 그의 염, 황산콘드로이틴 및 그의 염, 헤파린, 이눌린, 키틴 및 그의 유도체, 키토산 및 그의 유도체, 덱스트린, 5,000∼150,000의 평균 분자량을 갖는 덱스트란 및 아르긴산 및 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 물질인 안정한 과립구 콜로니 자극인자-함유 약제.
  6. 제1항에 있어서, 과립구 콜로니 자극인자의 중량부당 1∼20,000중량부의 양으로 단백질을 함유하는 안정한 과립구 콜로니 자극인자-함유 약제.
  7. 제1 또는 6항에 있어서, 상기의 단백질이 인체 혈청 알부민, 인체혈청 글로불린, 젤라틴, 7,000∼100,000의 평균분자량을 갖는 산 또는 알칼리-처리된 젤라틴 및 콜라겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 물질인 안정한 과립구 콜로니 자극인자-함유 약제.
  8. 제1항에 있어서, 과립구 콜로니 자극인자의 중량부당 1∼20,000중량부의 양으로 고분자량 화합물을 함유하는 안정한 과립구 콜로니 자극인자-함유 약제.
  9. 제1 또는 8항에 있어서, 상기의 고분자량 화합물이 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 소듐카르복시메틸셀룰로우스, 히드록시에틸셀룰로오스, 300∼6,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜, 20,000∼100,000의 분자량을 갖는 폴리비닐알코올 및 20,000∼100,000의 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 것인 안정한 과립구 콜로니 자극인자-함유 약제.
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