NL192917C - Stabiele farmaceutische bereiding die granulocytkolonie-stimulerende factor bevat. - Google Patents

Stabiele farmaceutische bereiding die granulocytkolonie-stimulerende factor bevat. Download PDF

Info

Publication number
NL192917C
NL192917C NL8701640A NL8701640A NL192917C NL 192917 C NL192917 C NL 192917C NL 8701640 A NL8701640 A NL 8701640A NL 8701640 A NL8701640 A NL 8701640A NL 192917 C NL192917 C NL 192917C
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
csf
pharmaceutical preparation
serum albumin
stable pharmaceutical
polyoxiethylene
Prior art date
Application number
NL8701640A
Other languages
English (en)
Other versions
NL8701640A (nl
NL192917B (nl
Inventor
Minoru Machida
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of NL8701640A publication Critical patent/NL8701640A/nl
Publication of NL192917B publication Critical patent/NL192917B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL192917C publication Critical patent/NL192917C/nl

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193Colony stimulating factors [CSF]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38Cellulose; Derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Description

1 192917
Stabiele farmaceutische bereiding die granulocytkolonie-stimulerende factor bevat
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een stabiele farmaceutische bereiding die als actief bestanddeel het fysiologisch actieve polypeptide granulocytkolonie-stimulerende factor en een stabiliserende 5 stof of adsorptie-voorkomende stof omvat.
Deze bereiding is bekend uit de niet-voorgepubliceerde Europese octrooiaanvrage 0.215.126 van oudere rang. Bij de bekende bereiding wordt gebruik gemaakt van serumalbumine van muizen.
Om granulocytkolonie-stimulerende factor in een farmaceutische bereiding toe te passen, is het wenselijk dat verlies of inactivatie van de factor - het actieve bestanddeel - door adsorptie aan de wand van de 10 houder waarin de bereiding is aangebracht, of door associatie, polymerisatie of oxidatie van de factor, wordt vermeden.
Deze doelstelling wordt bereikt door de bereiding volgens de onderhavige uitvinding, die is gekenmerkt doordat de bereiding als stabiliserende stof of adsorptie-voorkomende stof ten minste één stof omvat die is gekozen uit de groep bestaande uit een farmaceutisch aanvaardbare niet-eiwitachtige oppervlakte-actieve 15 stof, een sacharide, een niet-eiwitachtige verbinding met een hoog moleculegewicht, en een eiwit, onder uitsluiting van serumalbumine van muizen.
Uit de Britse octrooiaanvrage 2.016.477 is een uit urine afgezonderd HGI-glycoproteïne bekend, dat tegen virussen kan worden gestabiliseerd door de aanwezigheid van albumine of urinaire eiwitten. Het HGI-glycoproteïne verschilt van de granulocytkolonie-stimulerende factor.
20 Uit de Europese octrooiaanvrage 0.162.332 is een werkwijze voor het stabiliseren van een fysiologisch actieve stof, zoals interferon, interieukine 2, lysozym of een antilichaam-complement bekend, waarbij een gemodificeerde gelatine wordt toegepast. Enkele met albumine gepaard gaande problemen kunnen hierdoor worden vermeden.
Uit de Europese octrooiaanvrage 0.178.576 is een werkwijze en een samenstelling voor het stabiliseren 25 van erytropoiëtine bekend. Tenslotte is uit de Europese octrooiaanvrage 0.098.110 een langdurig werkzame samenstelling van een fysiologisch actief polypeptide of glycoproteïne bekend, die wordt bereid door te koppelen aan een kunststof-copolymeer.
Chemotherapie wordt toegepast als één van de werkwijzen voor het behandelen van verschillende infectieuze ziekten, maar onlangs is gevonden dat chemotherapie enkele ernstige klinische problemen 30 veroorzaakt, zoals het ontstaan van geneesmiddel-resistente organismen, het veranderen van de veroorzakende organismen, en aanzienlijke neveneffecten. Om de problemen te vermijden die gepaard gaan met chemotherapie waarbij de toepassing van therapeutische stoffen zoals antibiotica en bactericide stoffen is betrokken, zijn pogingen ondernomen om gebruik te maken van een stof die de profylactische vermogens van de gastheer van een infectie veroorzakend organisme activeert, en daardoor een volledige oplossing 35 voor de hierboven vermelde problemen van chemotherapie verschaft. Aangenomen wordt dat van de verschillende profylactische vermogens van de gastheer, de fagocytische bactericide werking van leukocy-ten haar sterkste invloed heeft tijdens de beginperiode van een bacteriêie infectie, en derhalve wordt aangenomen dat het belangrijk is de tegen infectie beschermende vermogens van de gastheer te verhogen door het bevorderen van de groei van neutrofielen en hun differentiatie tot gerijpte toestand. Een 40 granulocytkolonie-stimulerende factor (G-CSF) is één van de zeer nuttige stoffen die dergelijke werkingen vertonen, en de houder van het onderhavige octrooi heeft eerder een octrooiaanvrage ingediend met betrekking tot een tegen infectie beschermend middel waarbij wordt gebruik gemaakt van G-CSF (Japanse octrooiaanvrage 23.777/1985).
Zoals boven aangegeven brengt de chemotherapie, zoals deze tegenwoordig wordt toegepast, verschil-45 lende onvermijdbare problemen met zich mee en intensief onderzoek is uitgevoerd om een geneesmiddel te kunnen gebruiken dat in staat is om de profylactische werkingen van de gastheer of de persoon die is geïnfecteerd, te activeren.
Het is waarschijnlijk onnodig te vermelden dat G-CSF zelf de mogelijkheid heeft de profylactische functies van de gastheer te activeren en het is ook gebleken dat de G-CSF een grotere therapeutische 50 werking vertoont bij klinische toepassingen indien het wordt gebruikt in combinatie met een stof die de profylactische mogelijkheden van de gastheer activeert.
G-CSF wordt toegepast in een zeer kleine hoeveelheid en een farmaceutisch preparaat dat 0,1-500 μg (bij voorkeur 5-50 pg) G-CSF bevat wordt gewoonlijk toegediend bij een doseringssnelheid van 1-7 keer per week per volwassene. G-CSF heeft echter de neiging te worden geadsorbeerd aan de wand van de 55 houder zoals een injectie-ampul of spuit. Wanneer het geneesmiddel ais een injectie wordt toegepast in een vorm als een waterige oplossing, zal het dan ook worden geadsorbeerd aan de wand van de houder zoals een ampul of een spuit. Dit resulteert in het falen van G-CSF om een volledige activiteit te geven als een 192917 2 farmaceutisch middel, of maakt het verwerken noodzakelijk van G-CSF in een meer dan noodzakelijke hoeveelheid om te compenseren voor eventuele verlies door adsorptie.
Verder is G-CSF labiel en sterk onderhevig aan omgevingsfactoren zoals temperatuur, vochtigheid, zuurstof en ultraviolette stralen. Door de werking van dergelijke factoren ondergaat G-CSF fysische of 5 chemische veranderingen zoals associatie, polymerisatie en oxidatie en gaat zodoende een groot gedeelte van de activiteit verloren. Deze verschijnselen maken het moeilijk om een volledige voltooiing van een therapeutische behandeling te verzekeren door de toediening van een zeer kleine hoeveelheid G-CSF op een zeer nauwkeurige manier.
Het is daarom noodzakelijk een stabiel farmaceutisch preparaat van G-CSF te ontwikkelen dat volledig is 10 beschermd tegen een daling van de activiteit van het werkzame bestanddeel hiervan. Dit is de belangrijkste doelstelling volgens de onderhavige uitvinding waarmee een stabiel farmaceutisch preparaat van G-CSF wordt verkregen.
Het G-CSF dat aanwezig is in het farmaceutisch preparaat volgens de onderhavige uitvinding kan worden verkregen volgens een van de werkwijzen zoals beschreven in de beschrijvingen van de Japanse 15 octrooiaanvragen 153.273/1984, 269.455/1985, 269.456/1985, 270.838/1985 en 270.839/1985. Zo kan bijvoorbeeld een menselijk G-CSF worden bereid door kweken van een celstam (CNCM verwijzingsnummer 1-315 of I-483) verzameld uit tumorcellen van patiënten met kanker aan orale holte of door tot expressie brengen van een recombinant DNA (bereid met behulp van voor menselijk G-CSF coderend gen) in een geschikte gastheercel (zoel E. co|i, C 127-cel of ovariumcellen van een Chinese hamster).
20 Elk menselijk G-CSF, dat tot een hoge graad is gezuiverd, kan worden gebruikt als het G-CSF, dat aanwezig is in het farmaceutisch preparaat volgens de onderhavige uitvinding. Bij voorkeur zijn menselijke G-CSF’s stoffen die zijn verkregen door afscheiden van de bovenstaande vloeistof van de cultuur van een menseiijk G-CSF producerende cel, en een polypeptide of glycoprotei'ne met de menselijke G-CSF activiteit verkregen door transformeren van een gastheer met een recombinante vector met hierin opgenomen een 25 gen dat codeert voor een polypeptide met de menselijke G-CSF activiteit.
Twee in het bijzonder de voorkeur verdienende voorbeelden van menselijk G-CSF zijn hieronder vermeld: (1) menselijk G-CSF met de volgende fysisch-chemische eigenschappen: a) moleculegewicht: ongeveer 19.000 ± 1.000, gemeten volgens elektroforese door een natriumdodecyl-30 sulfaat - polyacrylamidegei, b) isoëlektrisch punt: met ten minste één van de drie isoëlektrische punten, pl = 5,5 ± 0,1, pi = 5,8 ± 0,1, en pl = 6,1 ± 0,1, c) ultraviolette absorbtie: met een maximale absorbtie bij 280 nm en een minimale absorptie bij 250 nm, d) aminozuurvolgorde van de 21 residu’s met eindstandige N: H2N-Thr-Pro-Leu-Gly-Pro-Ala-Ser-Ser-35 Leu-Pro-GIn -Ser-Phe-Leu-Leu-Lys-Cys-Leu-Glu-GIn-Val- (2) menselijk G-CSF met een polypeptide met de menselijke granulocyt stimulerende factor-activiteit, weergegeven door de volledige of gedeeltelijke aminozuurvolgorde zoals hierna is vermeld, of een glycoproteïne met zowel het vermelde polypeptide als een suikerketendeel: (Met)„ Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro 40 Gin Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gin Val
Arg Lys He Gin Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gin
Glu Lys Leu (Val Ser Glu)m Cys Ala Thr Tyr Lys
Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly
His Ser Leu Gly He Pro Trp Ala Pro Leu Ser 45 Ser Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly
Cys Leu Ser Gin Leu His Ser Gly Leu Phe Leu
Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala Leu Glu Gly He
Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu
Gin Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr He 50 Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro
Ala Leu Gin Pro Thr Gin Gly Ala Met Pro Ala
Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly
Val Leu Val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe Leu
Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala 55 Gin Pro (mits m is 0 of n is 0 of 1).
Voor verdere bijzonderheden van de werkwijze ter bereiding van deze twee soorten G-CSF wordt 3 192917 verwezen naar de Japanse octrooipublicaties 153.273/1984, 269.455/1985, 269.456/1985, 270.838/1985 en 270.839/1985, alle ingediend ten name van de houder van de onderhavige octrooiaanvrage.
Een andere werkwijze die kan worden toegepast bestaat uit het uitvoeren van een samensmelting van een G-CSF-producerende cel met een zelf-profilerende, kwaadaardige tumorcel en kweken van het 5 verkregen hybridoma in aanwezigheid of afwezigheid van een mitogene stof.
De menselijke G-CSF-houdende verkregen oplossing kan worden bewaard in een bevroren toestand na verder te zijn gezuiverd en indien nodig ingedampt volgens een op zich bekende techniek. Anderzijds kan de oplossing worden bewaard na te zijn gedehydrateerd door technieken als vriesdrogen.
Alle aldus bereide menselijke G-CSFs kunnen worden verwerkt zoals vermeld volgens de onderhavige 10 uitvinding teneinde stabiel G-CSF houdende farmaceutische preparaten te verkrijgen.
Met name te noemen voorbeelden van het oppervlakte-actief middel dat wordt toegepast ter verkrijging van het stabiele G-CSF houdend farmaceutisch preparaat volgens de onderhavige uitvinding zijn hierna vermeld: niet-ionische oppervlakte-actieve middelen met HLB van 6-18 zoals sorbitan-alifatische zure esters (zoals sorbitanmonocaprylaat, sorbitanmonolauraat en sorbitanmonopalmitaat), glycerol-alifatische zure 15 esters (zoals glycerolmonocaprilaat, glycerolmonomyristaat, en glycerolmonostearaat), polyglycerol- alifatische zure esters (zoals decaglycerylmonostearaat, decaglyceryldistearaat en decaglycerylmonolinole-aat), polyoxiethyleensorbitan-alifatisch zure esters (zoals polyoxiethyleensorbitanmonolauraat, polyoxiethy-leensorbitanmonooleaat, polyoxiethyleensorbitanmonostearaat, polyoxiethyleensorbitanmonopalminaat, polyoxiethyleensorbitantrioleaat, en polyoxiethyleensorbitantristearaat), polyoxiethyleensorbitolalifatische zure 20 esters (zoals polyoxiethyleensorbitoltetrastearaat en polyoxiethyleensorbitoltetraoleaat), polyethyleenglycerol-alifatisch zure esters (zoals polyoxiethyieenglycerylmonostearaat), polyethyieenglycol-alifatisch zure esters (zoals polyethyleenglycoldistearaat), polyoxiethyleenalkylethers (zoals poiyoxiethyleenlaurylether), polyoxie-thyleenpolyoxipropyleenalkylethers (zoals polyoxiethyleenpolyoxipropyleenglycolether, polyoxiethyleenpo-lyoxipropyleenpropylether, en polyoxiethyleenpolyoxipropyleencetylether), polyoxiethyieenalkylfenylethers 25 (zoals polyoxiethyleennonylfenylether), polyoxi-geëthyleerd recinusolie, gepolyoxiethyleerd geharde recinusolie (gepolyoxiethyleerde gehydrogeneerde recinusolie), gepolyoxiethyleerde bijenwasderivaten (zoals gepolyoxiethyleerde sorbitolbijenwas), polyoxiethyleen-lanolinederivaten (zoals polyoxiethylen-lanoline), en polyoxiethyleen-alifatische zuuramiden (zoals polyethyleenstearinezuuramide); niet-ionische oppervlakte-actieve middelen zoals alkylzwavelzure zouten met een C10-C18 alkylgroep (zoals natriumcetyl-30 sulfaat, natriumlaurylsulfaat en natriumleylsulfaat), polyoxiethyleenalkylether zwavelzure zouten waarin het gemiddeld molair aantal ethyleenoxide-additie 2-4 bedraagt en de alkylgroep 10-18 koolstofatomen heeft (zoals polyoxiethyleennatriumlaurylsulfaat), zouten van alkylsulfobamsteenzure esters waarin de alkylgroep 8-18 koolstofatomen heeft (zoals natriumlaurylsulfobamsteenzure ester); en natuurlijke oppervlakte-actieve stoffen zoals lecithine, glycerofosfolipide, sfingofosfolipide (zoals sfingomyeline) en saccharose-alifatisch 35 zure esters waarin het alifatisch zuur 12-18 koolstofatomen heeft. Deze oppervlakte-actieve stoffen kunnen natuurlijk onafhankelijk van elkaar of als mengsel worden toegepast.
De bovenvermelde oppervlakte-actieve stoffen worden bij voorkeur toegepast in een hoeveelheid van 1-10.000 gewichtsdelen per gewichtsdeel G-CSF.
Het saccharide dat wordt toegepast bij het stabiliseren van het G-CSF houdend farmaceutisch preparaat 40 volgens de onderhavige uitvinding kan worden gekozen uit monosacchariden, oligosacchariden en polysacchariden evenals fosfaatesters en nucleotidederivaten hiervan, zo lang ze farmaceutisch acceptabel zijn. Met name te noemen voorbeelden zijn hieronder vermeld te weten: driewaardige en hogere suikeralco-holen zoals glycerol, erythrytol, arabitol, xylitol, sorbitol en mannitol; zure suikers zoals glucuronzuur, iduronzuur, neuraminezuur, galaturonzuur, gluconzuur, mannuronzuur, ketoglycolzuur, ketogalactonzuur en 45 ketogulonzuur; hyaluronzuur en zouten hiervan, chondroitinesulfaat en zouten hiervan, heparine, inuline, chitine en derivaten hiervan, chitosan en derivaten hiervan, dextrine, dextran met een gemiddeld molecule-gewicht van 5.000-150.000 en alginezuur en zouten hiervan. Al deze sacchariden kunnen met voordeel worden toegepast in een onafhankelijke vorm of als mengsel.
De bovenvermelde sacchariden worden bij voorkeur toegepast in een hoeveelheid van 1-10.000 50 gewichtsdelen per gewichtsdeel G-CSF.
Met name te noemen voorbeelden van het toe te passen eiwit bij het stabiliseren van G-CSF houdende farmaceutische preparaten volgens de onderhavige uitvinding omvatten menselijk serumalbumine, menselijk serum globuline, gelatine, met zuur-behandelde gelatine (met een gemiddeld moleculegewicht van 7.000-100.000) met een alkalische stof behandelde gelatine (gemiddeld moleculegewicht 7.000-100.000) 55 en collageen. Het zal duidelijk zijn dat deze eiwitten onafhankelijk van elkaar kunnen worden toegepast of als mengsel.
De bovenvermelde eiwitten worden bij voorkeur toegepast in hoeveelheden van 1-20.000 delen per 192917 4 gewichtsdeel G-CSF.
Typische voorbeelden van de verbinding met een hoog moleculegewicht, toe te passen bij het stabiliseren van G-CSF houdende farmaceutische preparaten volgens de onderhavige uitvinding omvatten: natuurlijke polymeren zoals hydroxipropylcellulose, hydroximethylcellulose, natriumcarboximethylcellulose en 5 hydroxiethylcellulose en synthetische polymeren zoals polyethyleencellulose (moleculegewicht = 300-6.000), polyvinylalcolhol (moleculegewicht = 20.000-100.000) en polyvinylpyrrolidon (moleculegewicht = 20.000- 100.000). Het zal duidelijk zijn dat deze verbindingen met een hoog moleculegewicht enkelvoudig kunnen worden toegepast of in combinatie.
De verbindingen met een hoog moleculegewicht zoals bovenvermeld worden bij voorkeur toegepast in 10 hoeveelheden van 1-20.000 gewichtsdelen per gewichtsdeel G-CSF.
Naast het oppervlakte-actieve middel, saccharide, eiwit of verbinding met een hoog moleculegewicht zoals bovenvermeld, kan ten minste één stof gekozen uit de groep bestaande uit een aminozuur, een zwavelhoudend reductiemiddei en een antioxidatiemiddel, ook hierin worden opgenomen bij het bereiden van het G-CSF houdende farmaceutische preparaat volgens de uitvinding. Voorbeelden van de toe te 15 passen aminozuren zijn glycine, threonine, tryptofan, lysine, hydroxilysine, histidine, arginine, cysteTne, cystine en methionine. Voorbeelden van zwavelhoudende reductiemiddelen omvatten: N-acetylcysteTne, N-acetylhomocysteïne, thiotinezuur, thiodiglycol, thioethanolamine, thioglycerol, thiosorbitol, thioglycolzuur en zouten hiervan, natriumthiosulfaat, natriumwaterstofsuifiet, natriumpyrosulfiet, natriumsulfiet, thiomelkzuur, dithiothreïtol, glutathion en een mild zwavelhoudend reductiemiddei met een sulfhydrylgroep zoals een 20 thioalkaanzuur met 1-7 koolstofatomen. Voorbeelden van anti-oxidatiemiddelen omvatten erythorbinezuur, dibutylhydroxitolueen, butylhydroxianisol, dk-oc-tocoferol, tocoferolacetaat, L-ascorbinezuur en zouten hiervan, L-ascorbinezuurpaiminaat, L-ascominezuurstearaat, triamylgallaat, propyigallaat en chelaterende middelen zoals dinatriumethyleendiaminetetra-acetaat (EDTA), natriumpyrofosfaat en natriummetafosfaat.
De bovenvermelde aminozuren, zwavelhoudende reductiemiddelen en anti-oxidatiemiddelen of mengsels 25 hiervan worden bij voorkeur toegepast in hoeveelheden van 1-10.000 gewichtsdelen per gewichtsdeel G-CSF.
Om het stabiele G-CSF-houdende preparaat volgens de onderhavige uitvinding te formuleren in een geschikte doseringsvorm kan een of meer van de volgende stoffen hierin worden verwerkt: een verdun-ningsmiddel, oplosbaar makende hulpstof, een isotoon middel, een excipieus, een pH-modificerend middel, 30 een gelijkmatig makend middel en een buffer.
Het gestabiliseerde G-CSF-houdende farmaceutische preparaat volgens de onderhavige uitvinding kan op verschillende wijzen worden geformuleerd voor orale toediening of voor parenterale toediening zoals door injectie en verschillende doseringsvormen kunnen worden toegepast afhankelijk van de specifieke wijze van toediening.
35 Met name te noemen doseringsvormen omvatten: de vormen die zijn bedoeld voor orale toediening zoals tabletten, pillen, capsules, granules en suspensies; oplossingen, suspensie en gevriesdroogde preparaten die in wezen zijn bedoeld voor intraveneuze injectie, intramusculaire injectie, subcutane injectie en intracutane injectie en de preparaten die zijn bedoeld voor transmucosale toediening zoals rectale zetpillen, nasale geneesmiddelen en vaginale zetpillen.
40 Het gedetailleerde mechanisme waardoor de bovenvermelde stoffen G-CSF stabiliseren of waarmee wordt voorkomen dat dit wordt geadsorbeerd is nog niet duidelijk. In aanwezigheid van een oppervlakte-actief middel zou het oppervlak van G-CSF, hetgeen een hydrofoob eiwit is, worden bedekt met een oppervlakte-actief middel om in oplossing te komen waardoor effectief wordt voorkomen dat G-CSF dat in een sporenhoeveelheid aanwezig is, wordt geadsorbeerd om de wand van de houder of een spuit. Een 45 sacharide of een hydrofiele verbinding met een hoog moleculegewicht zou een gehydrateerde laag vormen tussen G-CSF en het adsorberende oppervlak van de wand van de houder of een spuit, waardoor adsorptie van G-CSF op een effectieve wijze wordt voorkomen. Een eiwit zou met G-CSF in competitie treden voor de adsorptie op de wand van de houder of een spuit waardoor effectief de adsorptie van G-CSF wordt voorkomen.
50 Naast het voorkomen van G-CSF adsorptie zouden de hierboven vermelde stoffen ook een bijdrage leveren tot het voorkomen van de associatie of polymerisatie van de G-CSF-moleculen. In aanwezigheid van een oppervlakte-actief middel, saccharide, eiwit of hoog-moleculaire verbinding worden de afzonderlijke moleculen van G-CSF in deze stoffen gedispergeerd en wordt de interactie tussen G-CSF moleculen voldoende verminderd om een significante daling te veroorzaken van de waarschijnlijkheid van hun 55 associatie of polymerisatie. Verder zouden deze stoffen de auto-oxidatie van G-CSF vertragen onder een hoge temperatuur of vochtigheid wordt versneld of zouden ze voorkomen dat G-CSF samenklontert of polymeriseert als resultaat van de auto-oxidatie hiervan. Deze invloeden van het vertragen van de 5 192917 auto-oxidatie van G-CSF of het voorkomen van associatie of polymerisatie zou verder worden verbeterd door de toevoeging van een aminozuur, een zwavelhoudend reductiemiddel of een anti-oxidatiemiddel.
De bovenvermelde problemen zijn met name waarneembaar in oplossingen voor injectie en in suspensies maar ze kunnen ook optreden tijdens het formuleren van G-CSF in andere doseringsvormen zoals 5 tabletten. Verder is ook de toevoeging van oppervlakte-actieve middelen, sacchariden, eiwitten of verbindingen met een hoog moleculegewicht in dit laatste geval effectief.
Door de uitvinding wordt G-CSF sterk gestabiliseerd en handhaaft zijn activiteit gedurende een lange tijdsduur zoals aangetoond in de volgende voorbeelden. Om deze resultaten te bereiken wordt de hoeveelheid van elk van deze stoffen, met name de ondergrens hiervan, kritisch en de volgende trajecten verdienen 10 de voorkeur: 1-10.000 gewichtsdelen oppervlakteactief middel, 1-10.000 gewichtsdelen saccharide, 1-20.000 gewichtsdelen eiwit en 1-20.000 gewichtsdelen verbinding met een hoog moleculegewicht per een gewichtsdeel G-CSF.
Volgens de onderhavige uitvinding wordt een oppervlakte-actief middel, een saccharide, een eiwit en een verbinding met een hoog moleculegewicht toegepast in een bepaalde concentratie en dit is niet alleen 15 effectief bij het voorkomen van het adsorberen op de wand van de houder of de spuit van G-CSF maar ook ter verbetering van de stabiliteit van een G-CSF houdend farmaceutisch preparaat. Als gevolg hiervan wordt het mogelijk om de toediening te verzekeren van een kleine maar zeer nauwkeurige dosering van G-CSF aan patiënten; omdat G-CSF duur is zal het efficiënte gebruik hiervan leiden tot een verlaging van de kosten voor de bereiding van G-CSF-houdende farmaceutische preparaten.
20 De volgende voorbeelden worden slechts ter toelichting van de onderhavige uitvinding gegeven maar moeten niet als beperkend worden opgevat. In deze voorbeelden werd de resterende activiteit van G-CSF bepaald volgens een van de volgende methoden.
(a) Zachte agar-methode onder toepassing van beenmergcellen van muizen 25 Een paardenserum werd in een hoeveelheid van 0,4 ml gemengd met 0,1 ml monster, 0,1 ml suspensie van C3H/He (vrouwelijke) muizenbeendermergcellen (0,5-1 x105 kemcellen) en 0,4 ml gemodificeerde McCoy 5A kweekoplossing die 0,75% agar bevatte, uitgegoten in een schaaltje van kunststof voor de weefsel-cultuur (diameter 35 mm) gecoaguleerd en gedurende 5 dagen gekweekt bij 37°C in 5% COj>/95% lucht en bij 100% vochtigheid. Het aantal gevormde kolonies werd geteld (een kolonie bestond ten minste uit 50 30 cellen) en de activiteit werd bepaald met een eenheid die de activiteit is ter vorming van één kolonie.
De gemodificeerde McCoy 5A kweekoplossing die is toegepast in methode (a) werd als volgt bereid. Gemodificeerde McCoy’s 5A kweekoplossing (dubbele concentratie).
In 500 ml gedestilleerd water werden twaalf gram McCoy’s 5A kweekoplossing (Gibco), 2,55 g MEM aminozuur-vitaminemengsel (Nissui Seiyaky Co., Ltd.), 2,18 g natriumbicarbonaat en 50.000 eenheden 35 kaliumpenicilline G twee keer opgelost en de oplossing werd aseptisch gefiltreerd over een Millipore-filter (0,22 pm).
(b) Omgekeerde fase - hoge druk - vloeistofchromatografie
Onder toepassing van een C8-kolom met een omgekeerde fase (4,6 mm x 300 mm; 5 pm) en een 40 n-propanol/trifluorazijnzuurmengsel als mobiele fase, werd de Testactiviteit van G-CSF (geïnjecteerd in een hoeveelheid equivalent aan één pg) bepaald onder de volgende gradiënt-omstandigheden: tijd (sec) oplosmiddel (A) oplosmiddel (B) gradiënt 45 0 100% 0% } lineair 15 0% 100% } lineair 25 100% 0%
Oplosmiddel (A): 30% n-propanol en 0,1% trifluorazijnTuur.
50 Oplosmiddel (B): 60% n-propanol en 0,1% tiifluorazijnzuur.
De bepaling werd uitgevoerd bij een golflengte van 210 nm en het percentage resterende G-CSF activiteit werd berekend met behulp van de volgende formule: 55 resterende G-CSF _ de resterende hoeveelheid G-CSF na het verstrijken van een bepaalde tijd 1fin
activiteit (%) " de beginhoeveelheid G-CSF
192917 6
De resterende hoeveelheid G-CSF, bepaald volgens deze methode correleerde zeer goed met het resultaat verkregen bij de meting volgens de zachte agar-methode (a) onder toepassing van de beenmergcellen van muizen.
5 Voorbeeld I
Aan 5 pg G-CSF werd een van de in Tabel A vermelde stabiliserende middelen toegevoegd en het mengsel werd aseptisch opgelost in een 20 mM bufferoplossing (met 200 mM natriumchloride; pH is 7,4) om een farmaceutisch preparaat te bereiden dat 5 pg G-CSF per ml bevatte, dat vervolgens werd gevriesdroogd. De tijdsafhankelijke verandering van de G-CSF activiteit werd gemeten volgens methode (a) en de resultaten 10 zijn weergegeven in Tabel A. De uitdrukking "activiteit (%)” in de tabel geeft de Testactiviteit aan van G-CSF ten opzichte van de begin-eenheid en wordt gedefinieerd door de volgende formule: ji.,* /»/ x activiteit-eenheid na verloop van een bepaalde tijd.. .,ΛΛ activiteit (%) =-beginactiviteit^enheid - x 100
Het vriesdrogen werd als volgt uitgevoerd.
15 De G-CSF oplossing die een stabiliserend middel bevatte werd in een steriel met sulfa behandeld glazen flesje gedaan, gedurende 4 uren ingevroren bij -40°C of lager, onderworpen aan een eerste droging door verwarmen van -40°C tot 0°C, gedurende een periode van 48 uren met een druk die toenam van 0,03 tot 0,1 torr, waarna een tweede droging werd uitgevoerd door verwarmen van 0°C tot 20°C gedurende een periode van 12 uren bij een druk die toenam van 0,03 tot 0,08 torr, waarna het binnenste van het glazen 20 flesje werd gevuld met steriele, droge gasvormige stikstof om een atmosferische druk te bereiken en daarna werd het flesje afgesloten met een rubberen stop voor vriesdrogen, en daarna afgesloten met een aluminiumkap.
TABEL A
25 ----- — - —----— ----- stabiliserend middel hoeveelheid activiteit (%) (gewichtsdelen) -- na opslaan bij na opslaan bij 4°C gedurende 37°C gedurende 30 6 maanden 1 maand xylitol 10.000 92 86 mannitol 10.000 91 85 35 ---------------—---------- glucuronzuur 10.000 86 82 hyaluronzuur 2.000 92 89 40 dextran (mol.gew. 40.000) 2.000 95 90 heparine 5.000 85 80 chitosan 2.000 93 91 45 —----------- — ----- alginezuur 2.000 90 90 menselijk serumalbumine 1.000 98 99 50 menselijk serumglobuline 1.000 98 95 met alkalische stof behandelde gelatine 1.000 99 96 collageen 2.000 95 90 55 - polyethyleenglycol (mol.gew. 4.000) 10.000 94 90 7 192917 TABEL A (vervolg) stabiliserend middel hoeveelheid activiteit (%) (gewichtsdeien) - 5 na opslaan bij na opslaan bij 4°C gedurende 37°C gedurende 6 maanden 1 maand hydroxipropylcellulose 1.000 98 94 10 - natriumcarboximethylceilulose 1.000 88 80 hydroximethylceilulose 5.000 92 90 15 polyvinylalcohol (mol.gew. 50.000) 2.000 96 95 polyvinylpyrrolidon (mol.gew. 50.000) 2.000 95 94 menselijk serumalbumine 2.000 20 mannitol 2.000 100 97 cysteine 100 menselijk serumalbumine 2.000 polyoxiethyleensorbitanmonolauraat 100 99 96 25 manitol 2.000 menselijk serumalbumine 2.000 hydroxipropylcellulose 500 98 92 dextran (mol.gew. 40.000) 2.000 30 - polyoxiethyleensorbitanmonolauraat 100 sorbitol 2.000 98 96 gepolyoxiethyleerde geharde ricinusolie 100 g4 g2 35 dextran (mol.gew. 40.000) 2.000 zonder toevoeging - 74 58
40 Voorbeeld II
Aan 10 pg G-CSF werd een van de in tabel B vermelde stabiliserende middelen toegevoegd en het mengsel werd aseptisch opgelost in 20 mM fosfaat buffer-oplossing (met 100 mM natriumchloride; pH is 7,4) om een farmaceutisch preparaat te bereiden dat 10 pg G-CSF per ml bevatte. Het preparaat werd aseptisch in een met sulfa behandeld glazen flesje gebracht en afgesloten, om een G-CSF oplossing te 45 bereiden. De tijdsafhankelijke verandering van de activiteit van G-CSF in deze oplossing werd gemeten volgens dezelfde methode als toegepast In voorbeeld I en de resultaten zijn weergegeven in tabel B.
192917 8
TABEL B
stabiliserend middel hoeveelheid activiteit (%) (gewichtsdelen) -—-—— 5 na opslaan bij na opslaan bij na opslaan bij 4°C gedurende 4°C gedurende kamertempera-7 dagen 2 maanden tuur gedurende 1 maand 10 mannitol 5.000 91 87 82 hyaluronzuur 2.000 93 87 70 dextran (mol.gew. 40.000) 2.000 96 95 85 15 -:-——— glycerol 10.000 90 90 88 neuraminezuur 5.000 93 91 84 20 chitine 2.000 95 92 86 dextrine 2.000 90 92 87 menselijk serumalbumine 1.000 99 95 92 25 - menselijk serumglobuline 1.000 98 94 90 met zuur behandelde gelatine 2.000 97 96 87 30 met alkalische stof behandelde gelatine 500 99 95 92 collageen 2.000 99 94 88 35 polyethyleenglycol (mol.gew.
4.000) 10.000 94 89 90 hydroxipropylcellulose 2.000 98 95 92 40 natriumcarboximethylcellulose 2.000 92 91 80 hydroxiethylcellulose 4.000 92 94 90 polyvinylalcohol (mol.gew. 50.000) 4.000 97 93 90 45 - polyvinylpyrrolidon (mol.gew.
50.000) 4.000 95 95 92 sorbitanmonolauraat 400 97 96 95 50 - polyoxiethyleensorbitanmo- nolauraat 400 100 96 94 polyoxiethyleensorbitanmonos- 55 tearaat 400 98 97 94 9 192917 TABEL B (vervolg) stabiliserend middel hoeveelheid activiteit (%) (gewichtsdelen) - 5 na opslaan bij na opslaan bij na opslaan bij 4°C gedurende 4eC gedurende kamertempera- 7 dagen 2 maanden tuur gedurende 1 maand 10 polyoxiethyleenpolyoxipropy- leengiycolether 400 100 94 93 gepolyoxiethyleerde geharde ricinusoiie 400 99 98 90 15 - natriumlaurylsulfaat 2.000 97 93 87 lecithine 2.000 97 94 90 20 menselijk serumalbumine 2.000 mannitol 2.000 cysteïne 100 100 99 497 menselijk serumalbumine 2.000 25 polyoxiethyleensorbitanmo- nolauraat 100 99 97 95 mannitol 2.000 menselijk serumalbumine 1.000 30 hydroxipropylcellulose 500 99 97 95 dextran (mol.gew. 40.000) 2.000 polyoxiethyleensorbitanmono- palmitaat 100 35 sorbitol 2.000 96 96 93 gepolyoxiethyleerde geharde ricinusolie 100 dextran (mol.gew. 40.000) 2.000 95 92 92 40 - zonder toevoeging - 72 61 47
Voorbeeld III
45 Aan 10 pg G-CSF werd een van de stabiliserende middelen toegevoegd zoals vermeld in tabel C en het mengsel werd aseptisch opgelost in een 20 mM fosfaat buffer-oplossing (met 100 mM natriumchloride; pH Is 7,4) om een farmaceutisch preparaat te bereiden dat 10 pg G-CSF per ml bevatte. Van het preparaat werd een milliliter toegevoegd aan een met sulfa behandeld met silicon bedekt glazen flesje en bewaard bij 4°C. De werkzaamheid van elk stabiliserend middel ter voorkoming van G-CSF adsorptie werd bepaald door het 50 meten van de Testactiviteit van G-CSF in de oplossing na 0,5 en na 2 en na 24 uren. De meting werd uitgevoerd volgens methode (b) onder toepassing van omgekeerde fase - hoge druk - vloeistof-chromatografie. De resultaten zijn weergegeven in Tabel C.
192917 10
TABEL C
stabiliserend middel hoeveelheid Testactiviteit (%) (gewichtsde- - 5 len begin 0,5 uur 2 uren 24 uren mannitol 5.000 100 93 90 91 hyaluronzuur 2.000 100 97 92 92 10 - dextran (mol.gew. 40.000) 2.000 100 98 95 96 glycerol 10.000 100 94 91 90 15 heparine 2.000 100 92 90 90 glucuronzuur 5.000 100 96 90 91 ketoglycolzuur 5.000 100 92 88 90 20 - menselijk serumalbumine 1.000 100 100 101 99 menselijk serumglobuline 1.000 100 98 100 98 25 met alkalische stof behandelde gelatine 500 100 99 98 99 met zuur behandelde gelatine 2.000 100 99 97 97 30 collageen 2.000 100 100 98 99 polyethyleenglycol (mol.gew.
4.000) 10.000 100 100 100 99 35 hydroxipropylcellulose 2.000 100 100 100 99 natriumcarboximethylcellulose 2.000 100 98 96 95 hydroxiethylcellulose 4.000 100 96 93 92 40 - polyvinylalcohol (mol.gew.
50.000) 4.000 100 99 100 98 polyvinylpyrrolidon (mol.gew.
45 50.000) 4.000 100 98 98 96 sorbitanmonocaprylaat 400 100 100 100 98 polyoxiethyleensorbitan- 50 stearaat 400 100 100 98 100 gepolyoxiethyleerde geharde ricinusolie 400 100 99 101 99 55 natriumlaurylsulfaat 2.000 100 100 99 97

Claims (7)

11 192917 TABEL C (vervolg) stabiliserend middel hoeveelheid Testactiviteit (%) (gewichtsde- - 5 len begin 0,5 uur 2 uren 24 uren iecithine 2.000 100 99 100 98 menselijk serumalbumine 2.000 10 mannitol 2.000 100 100 100 101 cysteïne 100 menselijk serumalbumine 2.000 polyoxiethyleensorbitanmo- 15 nolauraat 100 100 100 98 99 mannitol 2.000 menselijk serumalbumine 1.000 hydroxipropylcellulose dextran 500 100 101 99 100 20 (mol.gew. 40.000) 2.000 polyoxiethyleensorbitanmo- nolauraat 100 100 100 99 99 sorbitol 2.000 25 - gepolyoxiethyleerde geharde ricinusolie 100 100 100 98 97 dextran (mol.gew. 40.000) 2.000 30 zonder toevoeging - 100 91 72 73
1. Stabiele farmaceutische bereiding die als actief bestanddeel het fysiologisch actieve polypeptide granulocytkoionie-stimulerende factor en een stabiliserende stof of adsorptie-voorkomende stof omvat, met het kenmerk, dat de bereiding als stabiliserende stof of adsorptie-voorkomende stof ten minste één stof omvat die is gekozen uit de groep bestaande uit een farmaceutisch aanvaardbare niet-eiwitachtige oppervlakte-actieve stof, een saccharide, een verbinding met een hoog moleculegewicht, en een eiwit, 40 onder uitsluiting van serumalbumine van muizen.
2. Stabiele farmaceutische bereiding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de oppervlakte-actieve stof is gekozen uit de groep bestaande uit polyoxiethyleensorbitanmonostearaat, polyoxiethyleensorbitanmo-noöleaat en polyoxiethyieenlaurylether.
3. Stabiele farmaceutische bereiding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het saccharide is gekozen 45 uit de groep bestaande uit mannitol en sorbitol.
4. Stabiele farmaceutische bereiding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het eiwit is gekozen uit de groep bestaande uit menselijk serumalbumine en met een zure of alkalische stof behandelde gelatine.
5. Stabiele farmaceutische bereiding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de bereiding een combinatie van menselijk serumalbumine, mannitol en cysteïne omvat.
6. Stabiele farmaceutische bereiding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de bereiding een combinatie van menselijk serumalbumine, mannitol en polyoxiethyleensorbitanmonolauraat omvat.
7. Stabiele farmaceutische bereiding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de bereiding een combinatie van polyoxiethyleensorbitanmonolauraat en sorbitol omvat.
NL8701640A 1986-07-18 1987-07-13 Stabiele farmaceutische bereiding die granulocytkolonie-stimulerende factor bevat. NL192917C (nl)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16948986 1986-07-18
JP16948886 1986-07-18
JP16948986 1986-07-18
JP16948686 1986-07-18
JP16948886 1986-07-18
JP16948786 1986-07-18
JP16948786 1986-07-18
JP16948686 1986-07-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8701640A NL8701640A (nl) 1988-02-16
NL192917B NL192917B (nl) 1998-01-05
NL192917C true NL192917C (nl) 1998-05-07

Family

ID=27474266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8701640A NL192917C (nl) 1986-07-18 1987-07-13 Stabiele farmaceutische bereiding die granulocytkolonie-stimulerende factor bevat.

Country Status (24)

Country Link
KR (1) KR930004597B1 (nl)
CN (1) CN1033738C (nl)
AT (1) AT402259B (nl)
AU (1) AU611856B2 (nl)
BE (1) BE1000253A3 (nl)
CA (1) CA1297007C (nl)
CH (1) CH671157A5 (nl)
DE (1) DE3723781C2 (nl)
DK (1) DK171308B1 (nl)
ES (1) ES2010226A6 (nl)
FR (1) FR2601591B1 (nl)
GB (1) GB2193631B (nl)
GR (1) GR871067B (nl)
HK (1) HK64893A (nl)
HU (1) HU198627B (nl)
IE (1) IE60290B1 (nl)
IL (1) IL83220A (nl)
IT (1) IT1218927B (nl)
NL (1) NL192917C (nl)
NO (1) NO171828C (nl)
PT (1) PT85343B (nl)
SE (1) SE503312C2 (nl)
SG (1) SG64393G (nl)
YU (1) YU47543B (nl)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4929442A (en) * 1986-09-26 1990-05-29 Exovir, Inc. Compositions suitable for human topical application including a growth factor and/or related materials
US4847325A (en) * 1988-01-20 1989-07-11 Cetus Corporation Conjugation of polymer to colony stimulating factor-1
NO179479C (no) * 1988-03-11 1996-10-16 Teikoku Seiyaku Kk Fremgangsmåte for fremstilling av et intravaginalt farmasöytisk preparat
US5981485A (en) 1997-07-14 1999-11-09 Genentech, Inc. Human growth hormone aqueous formulation
US5349052A (en) * 1988-10-20 1994-09-20 Royal Free Hospital School Of Medicine Process for fractionating polyethylene glycol (PEG)-protein adducts and an adduct for PEG and granulocyte-macrophage colony stimulating factor
GB8824591D0 (en) 1988-10-20 1988-11-23 Royal Free Hosp School Med Fractionation process
US6132763A (en) * 1988-10-20 2000-10-17 Polymasc Pharmaceuticals Plc Liposomes
US5104651A (en) * 1988-12-16 1992-04-14 Amgen Inc. Stabilized hydrophobic protein formulations of g-csf
JP3249147B2 (ja) * 1990-06-01 2002-01-21 キリン−アムジエン・インコーポレーテツド 生理活性蛋白含有経口製剤
EP0459516A1 (en) * 1990-06-01 1991-12-04 Kirin-Amgen, Inc. Oral dosage form of biologically active proteins
FR2686899B1 (fr) 1992-01-31 1995-09-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2686900B1 (fr) * 1992-01-31 1995-07-21 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux polypeptides ayant une activite de stimulation des colonies de granulocytes, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2693907B1 (fr) * 1992-07-23 1994-09-02 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'administration de solutions de facteur de stimulation des colonies granulocytaires.
EP0582932A1 (de) * 1992-08-11 1994-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutisches System zur parenteralen Verabreichung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren
DE4242919A1 (de) * 1992-12-18 1994-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von lagerstabilen wässrigen pharmazeutischen Zubereitungen von G-CSF
DE4242863A1 (de) * 1992-12-18 1994-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von G-CSF
US20030053982A1 (en) 1994-09-26 2003-03-20 Kinstler Olaf B. N-terminally chemically modified protein compositions and methods
US5824784A (en) 1994-10-12 1998-10-20 Amgen Inc. N-terminally chemically modified protein compositions and methods
AU695129B2 (en) * 1995-02-06 1998-08-06 Genetics Institute, Llc Formulations for IL-12
TW434021B (en) * 1995-03-15 2001-05-16 Kirin Brewery Methods for preventing adsorption of thrombopoietin (TPO), and stable TPO-containing compositions
TW434020B (en) * 1995-03-15 2001-05-16 Kirin Brewery Methods for preventing adsorption of thrombopoietin (TPO), and stable top-containing compositions
GB9526733D0 (en) 1995-12-30 1996-02-28 Delta Biotechnology Ltd Fusion proteins
US20030190307A1 (en) 1996-12-24 2003-10-09 Biogen, Inc. Stable liquid interferon formulations
AU749815B2 (en) * 1998-03-06 2002-07-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Protein-free preparations
US6979442B1 (en) * 1998-08-17 2005-12-27 Pfizer Inc. Stabilized protein compositions
EP1232753B1 (en) * 1999-09-08 2008-03-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stable protein solution filled in a container made from a hydrophobic resin and method of stabilizing the same
WO2001064241A1 (fr) * 2000-02-29 2001-09-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparations stabilisees a long terme
JP3544180B2 (ja) * 2000-02-29 2004-07-21 ファイザー・プロダクツ・インク 安定化した顆粒球コロニー刺激因子
US6946134B1 (en) 2000-04-12 2005-09-20 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
ES2529300T3 (es) 2000-04-12 2015-02-18 Novozymes Biopharma Dk A/S Proteínas de fusión de albúmina
NZ524482A (en) * 2000-09-01 2005-11-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Solution formulations having long-term stability
US8435939B2 (en) 2000-09-05 2013-05-07 Biokine Therapeutics Ltd. Polypeptide anti-HIV agent containing the same
US7507413B2 (en) 2001-04-12 2009-03-24 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
EP2261250B1 (en) 2001-12-21 2015-07-01 Human Genome Sciences, Inc. GCSF-Albumin fusion proteins
EP2426139B1 (en) 2002-08-27 2014-10-01 Biokine Therapeutics Ltd. CXCR4 antagonist and use thereof
JP4607010B2 (ja) 2003-02-28 2011-01-05 中外製薬株式会社 タンパク質含有安定化製剤
DE202006020194U1 (de) 2006-03-01 2007-12-06 Bioceuticals Arzneimittel Ag G-CSF-Flüssigformulierung
EP2942059A1 (en) 2006-12-21 2015-11-11 Biokine Therapeutics LTD. 4f-benzoyl-tn14003 for use in the treatment of multiple myeloma
EP2396023A2 (en) 2009-02-11 2011-12-21 Yeda Research and Development Co. Ltd. Short beta-defensin-derived peptides
ES2654102T3 (es) 2010-01-19 2018-02-12 Hanmi Science Co., Ltd. Formulaciones líquidas para conjugado de C-CSF de acción prolongada
EP2399572A1 (en) 2010-06-22 2011-12-28 Sandoz AG Long-term storage of non-glycosylated recombinant human G-CSF
EP3322431A2 (en) 2015-07-16 2018-05-23 Biokine Therapeutics Ltd. Compositions and methods for treating cancer
JP6676182B2 (ja) 2016-02-23 2020-04-08 バイオラインアールエックス・リミテッドBioLineRx Ltd. 急性骨髄性白血病の治療方法
WO2018138267A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Cinfa Biotech S.L. Method for determining the efficacy of a g-csf containing composition
KR20210010996A (ko) * 2018-05-21 2021-01-29 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 유리 용기에 봉입된 동결건조 제제

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2652636A1 (de) * 1976-11-19 1978-05-24 Hans Uwe Dr Rer Nat Wolf Verfahren zur stabilisierung von proteinen und verwandten verbindungen waehrend ihrer reinigung, isolierung und lagerung
SE451844B (sv) * 1978-03-20 1987-11-02 Morinaga Milk Industry Co Ltd Glykoprotein, forfarande for framstellning derav samt terapeutiskt medel innehallande nemnda glykoprotein
US4609546A (en) * 1982-06-24 1986-09-02 Japan Chemical Research Co., Ltd. Long-acting composition
JPS60228422A (ja) * 1984-04-26 1985-11-13 Suntory Ltd 安定化された生理活性物質製剤
JPS61227526A (ja) * 1984-07-25 1986-10-09 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規なコロニー刺激因子
JPS6191131A (ja) * 1984-10-09 1986-05-09 Chugai Pharmaceut Co Ltd 医薬品の吸着防止方法および組成物
EP0211899B1 (en) * 1985-02-05 1992-09-23 Cetus Oncology Corporation Purification of native colony stimulating factor-1
US4810643A (en) * 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
JPH0618778B2 (ja) * 1985-10-04 1994-03-16 中外製薬株式会社 白血球減少症治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
IE871933L (en) 1988-01-18
NO872966D0 (no) 1987-07-16
NO171828B (no) 1993-02-01
PT85343B (pt) 1990-04-30
HUT44941A (en) 1988-05-30
CN1033738C (zh) 1997-01-08
IT1218927B (it) 1990-04-24
DK368387A (da) 1988-01-19
SE503312C2 (sv) 1996-05-13
GB2193631B (en) 1990-11-21
SG64393G (en) 1993-08-06
FR2601591B1 (fr) 1991-04-26
DE3723781C2 (de) 1999-09-02
DK171308B1 (da) 1996-09-02
BE1000253A3 (fr) 1988-09-27
GB2193631A (en) 1988-02-17
IE60290B1 (en) 1994-06-29
AU7566587A (en) 1988-01-21
GB8716904D0 (en) 1987-08-26
IL83220A0 (en) 1987-12-31
DK368387D0 (da) 1987-07-15
ES2010226A6 (es) 1989-11-01
HK64893A (en) 1993-07-16
SE8702907D0 (sv) 1987-07-17
AT402259B (de) 1997-03-25
IL83220A (en) 1993-01-31
DE3723781A1 (de) 1988-01-21
CN87104963A (zh) 1988-02-24
IT8767594A0 (it) 1987-07-10
NO171828C (no) 1993-05-12
KR880001297A (ko) 1988-04-22
HU198627B (en) 1989-11-28
CA1297007C (en) 1992-03-10
SE8702907L (sv) 1988-01-19
YU47543B (sh) 1995-10-03
NO872966L (no) 1988-01-19
YU134287A (en) 1989-06-30
GR871067B (en) 1987-11-19
FR2601591A1 (fr) 1988-01-22
AU611856B2 (en) 1991-06-27
NL8701640A (nl) 1988-02-16
CH671157A5 (de) 1989-08-15
NL192917B (nl) 1998-01-05
ATA177587A (de) 1996-08-15
PT85343A (en) 1987-08-01
KR930004597B1 (ko) 1993-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL192917C (nl) Stabiele farmaceutische bereiding die granulocytkolonie-stimulerende factor bevat.
US5919443A (en) Stable lyophilized pharmaceutical preparations of G-CSF
EA012205B1 (ru) Гидрогелевые препараты интерферона
JP2577744B2 (ja) 安定な顆粒球コロニ−刺激因子含有製剤
US9468685B2 (en) Methods of preparing a liquid formulation of G-CSF
RU2025120C1 (ru) Способ получения препарата, содержащего фактор /g-csf/, стимулирующий рост колоний гранулоцитов
JP2577743B2 (ja) 安定な顆粒球コロニ−刺激因子含有製剤
JPS63146828A (ja) 安定な顆粒球コロニ−刺激因子含有製剤
JP2629000B2 (ja) 安定な顆粒球コロニー刺激因子含有製剤
WO2023233277A1 (en) Lyophilized pharmaceutical compositions of copper histidinate
JP2938074B2 (ja) 表皮生長因子含有安定化組成物
WO2007034509A2 (en) Recombinant granulocyte-colony stimulating factor formulation and process
CN1280856A (zh) 一组稳定生物活性物质组合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
V4 Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent

Effective date: 20070713