KR20210010996A - 유리 용기에 봉입된 동결건조 제제 - Google Patents

유리 용기에 봉입된 동결건조 제제 Download PDF

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추가이 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명에 의해, 유리 용기에 봉입된, 치료약 및 계면활성제를 포함하는 동결건조 제제로서, 당해 유리 용기의 내면이 설퍼 처리 또는 VIST 처리되어 있는 것을 특징으로 하는, 제제가 제공된다.

Description

유리 용기에 봉입된 동결건조 제제
본 발명은 동결건조 제제용 유리 용기의 흐림(Fogging)을 억제하는 기술에 관한 것이다.
의약품 제제 중에는, 약학적 조성물을 액체 형태로 사용하는 것이 많이 존재한다. 액체 제제는 통상 저온에서 저장하지 않으면 안 되고, 또한, 의약품 중에는 액체 형태로 저장 중에 열화되는 것도 있다. 이들 문제를 극복하는 하나의 가능성은, 그 약학적 조성물을 동결건조하는 것이다. 약학적 조성물은 건조 형태로 수송 및 저장되고, 이어서 사용 전에 재용해된다.
특히 활성 약제가 단백질인 경우, 동결건조 공정 자체가, 약학적 조성물의 성질의 열화를 초래할 우려가 있다. 약학적 조성물의 활성 저하를 막기 위해서, 어떤 종의 당 등의 동결 보호제에 더하여, 계면활성제가 일반적으로 약학적 조성물에 첨가된다.
계면활성제를 함유하는 액체 조성물이, 충전 후의 바이알 내벽의 액면보다 위의 부분에까지 부착되는 경우가 있어, 그대로 동결건조하면, 액체 조성물의 성분이 바이알 내벽의 광범위에 부착되어 잔류하여, 바이알에 「흐린」 외관을 줄 우려가 있는 것이 알려져 있다(특허문헌 1). 즉 유리 바이알 내면의 「흐린」 영역은, 동결건조 전 약액이 충전 레벨을 초과해서 기어오르고, 계속해서 바이알이 동결건조 공정을 거쳤을 때, 약학적 조성물이 건조되어, 바이알의 내면에 백색 잔사가 남은 것을 나타낸다. 그와 같은 잔사가 겉보기상의 결함으로 간주될 뿐만 아니라, 그것이 바이알의 목시 혹은 자동 장치에 의한 품질 검사에 영향을 줄 우려가 있다. 또한, 바이알의 나쁜 외관이 환자 또는 의사에 의해 문제가 될 우려도 있다.
일본 특허공표 2012-520098호
본 발명자들은, 계면활성제를 함유하는 약학적 조성물의 동결건조 제제를 제조함에 있어서, 동건 전 약액을 바이알 등의 유리 용기에 충전 후, 동결건조에 의해 생기는 용기 내면의 「흐림(Fogging)」을 억제하는 방법을 검토했다. 그 과정에 있어서, 일본 특허공표 2012-520098호에서 개시되어 있는, 유리 용기 내면에 실리콘을 도포하는 방법에서는, 동결건조 시의 케이크 형성에 있어서, 쉬링크의 정도가 강해져, 용기 벽면과 케이크 사이에 공극이 생겨, 케이크가 용이하게 움직인다는 문제를 발견했다. 케이크가 움직이기 쉬우면, 수송 등의 시의 물리적 스트레스로 케이크 붕괴가 일어나, 품질의 저하를 초래할 우려가 있다. 예를 들면, 케이크 붕괴에 의해 바이알 내벽에 분말이 부착되어, 시인성이 악화되면, 품질 검사에 영향을 줄 가능성이 있다. 또한 비록 그와 같은 케이크 붕괴가 겉보기상의 결함으로 간주될 뿐이어도, 바이알의 나쁜 외관이 환자 또는 의사에 의해 문제가 될 우려가 있기 때문에 바람직하지 않다.
따라서, 본 발명은, 유리 용기 내면의 흐림이 방지되고, 게다가 양호한 케이크 형성이 이루어져 있는 동결건조 제제, 그의 제조 방법 등을 제공한다.
본 발명자들은, 예의 연구한 결과, 동결건조 제제의 유리 용기의 벽면(내면)을 설퍼 처리 또는 VIST 처리하는 것에 의해, 동결건조 시의 약액의 유리 용기 벽면 오름이 억제되어, 동결건조 후의 유리 용기 벽면의 「흐림」이 방지되는 것, 또한 동결건조 후에 양호한 케이크 형성이 이루어지는 것을 발견하고, 연구를 더 거듭하는 것에 의해, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 이하 〔1〕∼〔15〕를 제공한다.
〔1〕 유리 용기에 봉입된, 치료약 및 계면활성제를 포함하는 동결건조 제제로서, 당해 유리 용기의 내면이 설퍼 처리 또는 VIST 처리되어 있는, 제제.
〔2〕 치료약이 단백질인, 〔1〕에 기재된 제제.
〔3〕 단백질이 항체인, 〔2〕에 기재된 제제.
〔4〕 재용해액 중의 상기 치료약의 농도가 0.01∼300mg/mL가 되도록 용매에 재용해되기 위한, 〔1〕 내지 〔3〕 중 어느 하나에 기재된 제제.
〔5〕 계면활성제가 비이온형 계면활성제인, 〔1〕 내지 〔4〕 중 어느 하나에 기재된 제제.
〔6〕 비이온형 계면활성제가, 폴리옥시에틸렌 소비탄 지방산 에스터, 또는 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체인, 〔5〕에 기재된 제제.
〔7〕 재용해액 중의 상기 비이온형 계면활성제의 농도가 0.001∼1%(w/v)가 되도록 용매에 재용해되기 위한, 〔5〕 또는 〔6〕에 기재된 제제.
〔8〕 재용해액이:
0.01∼300mg/mL의 치료약;
0∼100mM의 완충제;
0.001∼1%(w/v)의 계면활성제; 및
1∼500mM의 안정화제 및/또는 5∼500mM의 장성(張性) 조절제
를 포함하도록 재용해되는, 〔1〕 내지 〔7〕 중 어느 하나에 기재된 제제.
〔9〕 동결건조 전 용액이:
0.01∼300mg/mL의 치료약;
0∼100mM의 완충제;
0.001∼1%(w/v)의 계면활성제; 및
1∼500mM의 안정화제 및/또는 5∼500mM의 장성 조절제
를 포함하는, 〔1〕 내지 〔7〕 중 어느 하나에 기재된 제제.
〔10〕 유리 용기가, 바이알 또는 프리필드 시린지인, 〔1〕 내지 〔9〕 중 어느 하나에 기재된 제제.
〔11〕 〔1〕 내지 〔10〕 중 어느 하나에 기재된 제제와, 재용해하기 위한 용매를 포함하는 키트.
〔12〕 〔1〕 내지 〔10〕 중 어느 하나에 기재된 제제와, 용매에 재용해하기 위한 지시서 및/또는 첨부 문서를 포함하는 키트.
〔13〕 동결건조 제제를 제조하는 방법으로서,
(a) 용기의 내면이 설퍼 처리 또는 VIST 처리되어 있는 유리 용기를 제공하는 것;
(b) 치료약 및 계면활성제를 포함하는 동결건조 전 용액을 상기 유리 용기에 도입하는 것; 및
(c) 동결건조를 행하는 것
을 포함하는 방법.
〔14〕 동결건조 제제의 유리 용기의 흐림을 방지 또는 저감하기 위한 방법으로서,
(a) 용기의 내면이 설퍼 처리 또는 VIST 처리되어 있는 유리 용기를 제공하는 것;
(b) 치료약 및 계면활성제를 포함하는 동결건조 전 용액을 상기 유리 용기에 도입하는 것; 및
(c) 동결건조를 행하는 것
을 포함하는 방법.
〔15〕 동결건조 제제를 제조할 때의 동결건조에 있어서의 유리의 흐림을 방지 또는 저감하기 위한, 용기의 내면이 설퍼 처리 또는 VIST 처리되어 있는 유리 용기의 사용.
본 발명에 의해, 동결건조 시의 약액의 유리 용기 벽면 오름이 억제되는 것에 의해 동결건조 후의 유리 용기 내면의 흐림이 방지됨과 함께, 케이크 붕괴가 방지되기 때문에, 고품질 및 우수한 외관을 갖는 동결건조 제제의 제공이 가능해진다.
[도 1] 도 1은, 표면을 설퍼 처리 또는 VIST 처리한 바이알이고, 동결건조 후에 흐림이 생기지 않는 것을 나타낸다.
[도 2] 도 2는, 표면을 설퍼 처리 또는 VIST 처리한 바이알에서는 케이크의 쉬링크가 억제되는 것을 나타낸다.
[도 3] 도 3은, 미처리 바이알 및 설퍼 처리 바이알에 각종 약액을 봉입한 동결건조품의 흐림도 스코어를 나타낸다. 샘플명은, [의약품 유효 성분(API) ID]-[농도]-[바이알 사이즈]를 나타낸다.
[도 4] 도 4는, 미처리 10mL 바이알 및 각종 표면 처리 10mL 바이알에 항체 약액을 봉입한 동결건조품의 흐림도 스코어를 나타낸다. 샘플명은, [의약품 유효 성분(API) ID]-[농도]-[바이알 사이즈]를 나타낸다.
본 발명은, 유리 용기에 봉입된, 치료약 및 계면활성제를 포함하는 동결건조 제제로서, 당해 유리 용기의 내면이 설퍼 처리 또는 VIST 처리되어 있는, 제제를 제공한다. 본 발명의 동결건조 제제는, 동결건조 시의 약액의 유리 용기 벽면 오름의 억제에 의해 유리 용기 내면의 흐림이 억제되어 있고, 또한 양호한 케이크 형성이 이루어져 있다.
본 발명에 있어서, 유리 용기 내면의 「흐림」이란, 유리 용기 내벽의 동결건조 제제의 케이크의 접촉 지점 최상부로부터 위에 약액 중의 약학적 조성물의 잔사가 부착된 상태를 말한다. 잔사의 부착은, 통상, 목시에 의해 확인할 수 있다. 유리 용기 내면의 흐림은, 유리 용기에 도입한 액체 형태의 약학적 조성물이 내벽을 기어오르고, 그 상태로 동결건조에 제공되는 것에 의해 생긴다고 생각된다. 흐림이 억제된다란, 설퍼 처리 전 또는 VIST 처리 전의 유리 용기를 이용한 경우와 비교해서, 흐림도 스코어(Fogging score)가 저하되는 것을 말한다. 흐림도 스코어는, 2개의 파라미터(평가 항목), 즉 흐림 면적(Area) 및 흐림 높이(Height)의 평가 스코어를 곱해서 산출된다.
흐림도 스코어 = 흐림 면적 스코어(1) × 흐림 높이 스코어(2)
(1) 흐림 면적(Area)은, 유리 용기 내의 동건 케이크 접촉 지점 최상부로부터 약액 중의 약학적 조성물의 잔사가 부착될 수 있는 상단(바이알이면 통상은 고무 마개 타전부(打栓部))까지의 벽면에 있어서의, 약액 중의 약학적 조성물의 잔사가 부착되어 있는 부분의 면적을 가리킨다. 동건 케이크 접촉 지점 최상부로부터 약액 중의 약학적 조성물의 잔사가 부착될 수 있는 상단까지의 벽면의 면적을 100%로 해서, 흐림 면적의 비율(%)을 산출하고, 이하의 기준에 따라 평가 스코어를 기록한다.
(가) 흐림 면적이 0%인 경우는, 흐림 면적의 평가 스코어를 『0』으로 한다.
(나) 흐림 면적이 0%보다 크고 5% 이하인 경우는, 흐림 면적의 평가 스코어를 『1』로 한다.
(다) 흐림 면적이 5%보다 크고 25% 이하인 경우는, 흐림 면적의 평가 스코어를 『2』로 한다.
(라) 흐림 면적이 25%보다 크고 50% 이하인 경우는, 흐림 면적의 평가 스코어를 『3』으로 한다.
(마) 흐림 면적이 50%보다 크고 75% 이하인 경우는, 흐림 면적의 평가 스코어를 『4』로 한다.
(바) 흐림 면적이 75%보다 크고 100% 이하인 경우는, 흐림 면적의 평가 스코어를 『5』로 한다.
(2) 흐림 높이(Height)는, 유리 용기 내벽의 동건 케이크 접촉 지점 최상부로부터 약액 중의 약학적 조성물의 잔사가 부착된 최고(최장) 지점까지의 높이(거리)를 가리킨다. 동건 케이크 접촉 지점 최상부로부터 약액 중의 약학적 조성물의 잔사가 부착될 수 있는 상단(바이알이면 통상은 고무 마개 타전부)까지의 높이를100%로 해서, 흐림 높이의 비율(%)을 산출하고, 이하의 기준에 따라 평가 스코어를 기록한다.
(가) 흐림이 인정되지 않는 경우는, 흐림 높이의 평가 스코어를 『0』으로 한다.
(나) 흐림 높이가 0%보다 크고 5% 이하인 경우는, 흐림 높이의 평가 스코어를 『1』로 한다.
(다) 흐림 높이가 5%보다 크고 25% 이하인 경우는, 흐림 높이의 평가 스코어를 『2』로 한다.
(라) 흐림 높이가 25%보다 크고 50% 이하인 경우는, 흐림 높이의 평가 스코어를 『3』으로 한다.
(마) 흐림 높이가 50%보다 크고 75% 이하인 경우는, 흐림 높이의 평가 스코어를 『4』로 한다.
(바) 흐림 높이가 75%보다 크고 100% 이하인 경우는, 흐림 높이의 평가 스코어를 『5』로 한다.
또한, 흐림도 스코어가 『2 미만』인 경우에, 흐림(Fogging)이 인정되지 않는다고 판단할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 본 발명의 동결건조 제제는, 흐림도 스코어가 2 미만, 1.5 미만, 1 미만, 0.5 미만, 또는 0일 수 있다.
본 발명에 있어서, 유리 용기는, 액체 형태의 약학적 조성물을 충전하여 동결건조하는 것에 적합한 재료 및 형상이면 특별히 한정되지 않는다. 유리 용기의 재료로서는, 예를 들면 붕규산 유리 또는 소다 석회 유리를 들 수 있고, 붕규산 유리가 바람직하다. 보다 구체적으로는 예를 들어, 일본 약국방(일반 시험법, 용기·포장 재료 시험법, 주사제용 유리 용기 시험법 (3) 알칼리 용출 시험 (i) 제1법), 유럽 약국방(3.2.1 GLASS CONTAINERS FOR PHARMACEUTICAL USE) 및 미국 약국방(660. CONTAINERS)에 준거한 재질을 들 수 있지만 이것에는 한정되지 않는다. 또한 유리 용기의 형상으로서는, 예를 들면 바이알, 프리필드 시린지 및 카트리지를 들 수 있다. 프리필드 시린지는, 동결건조 제제의 용해를 간편하게 하기 위해, 더블 챔버 프리필드 시린지여도 된다. 카트리지의 형상은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 싱글 챔버, 더블 챔버 형상 등, 나아가서는 자기 주사에 적합한 형상이면 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, 설퍼 처리란, 통상, 유리로부터의 알칼리 성분의 용출 억제를 목적으로 하는 화학 처리이며, 유리 표면의 용리성 성분을 고온하에서 황 화합물, 예를 들면 황산 암모늄 수용액과 반응시켜, 수용성 성분으로서 제거하는 것에 의해 행해진다. 예를 들면, 황산 암모늄 수용액을 용기 중에 첨가하고, 550∼650℃에서 가열하는 것에 의해, 유리 용기의 내면을 설퍼 처리할 수 있다.
본 발명에 있어서의 설퍼 처리된 유리 용기는, 시판되고 있는 것이어도 되고, 예를 들면, 무라세 가라스 주식회사, 시오타니 가라스 주식회사 등에 의해 제공되는 것을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, VIST 처리란, 다이와 도쿠슈 가라스 주식회사에 의해 개발된, 유리 용기의 알칼리 용출 저감 처리이며, 유리 용기의 내표면을, 물, 산의 수용액, 계면활성제 수용액, 또는 계면활성제를 첨가한 산의 수용액을 이용하여 세정하는 것에 의해 행해진다. 산으로서는, 폼산, 아세트산, 옥살산, 프탈산, 시트르산 등의 유기산, 및 염산, 황산, 질산 등의 무기산을 이용할 수 있고, 바람직하게는 시트르산이 이용된다. 또한 계면활성제는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 비이온계 계면활성제를 이용할 수 있다. VIST 처리는 공지된 방법에 의해 행할 수 있고, 그 경우 WO 2009/116300을 참고로 할 수 있다.
본 발명에 있어서의 VIST 처리된 유리 용기는, 시판되고 있는 것이어도 되고, 예를 들면, 다이와 도쿠슈 가라스 주식회사에 의해 제공되는 것을 들 수 있다.
유리 표면을 개질하는 처리로서, 유리 용기에 다이메틸 실리콘을 도포하고, 고온에서 베이킹하는, 실리콘 처리가 알려져 있다. 그러나, 실리콘 처리된 유리 용기에서는, 동결건조 제제의 케이크의 쉬링크가 일어나기 쉬워, 케이크가 유리 용기 내에서 움직여, 수송 등에서의 케이크의 파쇄가 일어나기 쉬워진다. 그에 비해 설퍼 처리 또는 VIST 처리된 유리 용기에서는, 동결건조 제제의 케이크의 쉬링크가 일어나기 어렵기 때문에, 이와 같은 문제가 생기지 않는다. 특히 설퍼 처리된 유리 용기는, 케이크의 쉬링크의 억제 효과가 높다. 따라서, 본 발명의 바람직한 태양에 있어서, 내면이 설퍼 처리되어 있는 유리 용기가 이용될 수 있다. 또한, 유리 용기에 대한 설퍼 처리는, 실리콘 처리와 비교해서 염가로 행할 수 있다는 이점도 있다.
여기에서 케이크란, 동결건조 전 용액이 유리 용기에 충전된 후 동결건조 된 상태의 것을 말한다.
여기에서 케이크의 쉬링크가 생긴다란, 케이크가 유리 용기의 내면에 고정되어 있지 않은 상태가 되는 것을 말한다. 이와 같은 상태는, 유리 용기를 움직일 때(예를 들면, 유리 용기를 반전시킬 때)에 케이크가 유리 용기 내에서 움직이는지 여부를 목시하는 것에 의해, 용이하게 확인할 수 있다.
본 발명에 있어서 유리 용기 내의 표면 처리는 내면 전체에 실시되어 있어도, 일부에 실시되어 있어도 된다. 바람직한 태양으로서, 내면 전체가 표면 처리되어 있는 유리 용기를 이용할 수 있다. 본 발명의 일 태양에 있어서, 표면 처리가 동결건조 후의 케이크의 접촉 지점 최상부보다 위의 용기 내면에 실시되어 있는 유리 용기를 이용할 수 있다.
본 발명의 동결건조 제제는,
(a) 용기의 내면이 설퍼 처리 또는 VIST 처리되어 있는 유리 용기를 제공하는 것;
(b) 치료약 및 계면활성제를 포함하는 동결건조 전 용액을 상기 유리 용기에 도입하는 것; 및
(c) 동결건조를 행하는 것
을 포함하는 방법에 의해, 액체 형태의 약학적 조성물(즉 치료약 및 계면활성제를 포함하는 동결건조 전 용액)을 동결건조하는 것에 의해 제조된다. 따라서, 상기 공정을 포함하는 동결건조 제제를 제조하는 방법, 및 상기 공정을 포함하는 동결건조 제제의 유리 용기의 흐림을 방지 또는 저감하기 위한 방법도, 본 발명에 포함된다. 이와 같은 본 발명의 방법에 의하면, 동결건조 전 용액의 유리 용기 벽면 오름이 억제되는 것에 의해, 동결건조 후의 유리 용기 내면의 흐림이 방지 또는 저감됨과 함께, 동결건조 후에 양호한 케이크 형성이 이루어진다.
동결건조는, 제제 분야에 있어서 일반적으로 이용되고 있는 조건에서 행할 수 있다. 동결건조는, 통상은 3단계, 즉 동결, 1차 건조 및 2차 건조로 행해진다.
동결 단계에 있어서, 액체 형태의 약학적 조성물은, 통상, 공융점 미만인 온도까지 냉각된다. 동결건조 전 용액은, 통상, 대기압하에서, -10℃∼-80℃(예를 들면 -20℃∼-60℃)로 냉각되어, 동결된다.
1차 건조 단계에서는, 용매를 승화시키기 위해서, 압력을 저하시킴과 함께 온도를 상승시킨다. 온도는, -40℃∼50℃(예를 들면 -30℃∼40℃)일 수 있다. 압력은, 3Pa∼80Pa(예를 들면 5Pa∼60Pa)일 수 있다. 1차 건조 단계는, 통상은, 용매의 적어도 약 90%가 제거될 때까지 행해진다.
2차 건조 단계에서는, 온도를 상승시키는 것에 의해, 보다 많은 용매를 제거한다. 온도는, 10℃∼50℃(예를 들면 20℃∼40℃)일 수 있다. 압력은, 3Pa∼40Pa(예를 들면 5Pa∼30Pa)일 수 있다. 2차 건조 단계가 완료되면, 동결건조물의 수분 함량은, 통상은 최대 약 5%이다.
동결 단계 전에, 온도를 예를 들면 2℃∼10℃로 저하시키는 예냉 단계를 포함시켜도 된다.
본 발명의 동결건조 제제는, 적어도 1종류의 치료약을 포함한다. 동결건조할 수 있는 임의의 치료약을 본 발명에 적용할 수 있다. 치료약에는, 단백질, 펩타이드, 또는 핵산도 포함된다.
동결건조 전 용액 중의 치료약의 농도는, 그 치료약의 종류, 그 용도 등에 의존한다. 치료약의 농도는, 예를 들면, 0.01∼300mg/mL의 범위, 0.01∼250mg/mL의 범위, 0.01∼200mg/mL의 범위이다.
동결건조 시의 용기의 흐림의 문제는, 동결건조 전 용액이, 계면활성 작용이 강한 용액인 경우에 생기기 쉽다. 혹은, 동결건조 시의 용기의 흐림의 문제는, 동결건조 전 용액이, 고농도로 단백질을 포함하는 용액 등인 경우에 생기기 쉽다. 따라서, 바람직한 태양에 있어서, 본 발명은, 단백질 용액 제제, 특히 피하주용 등의 고농도의 단백질 용액 제제에 적용된다. 예를 들면, 단백질 용액 제제를 설퍼 처리 또는 VIST 처리된 유리 용기에 넣고 동결건조하는 것에 의해, 본 발명의 동결건조 제제를 얻을 수 있다.
본 발명에 있어서, 단백질 용액 제제는, 유효 성분으로서 생리 활성 단백질을 포함하는 용액 제제이다. 동결건조 전 용액이 단백질 용액 제제인 경우, 당해 단백질 용액 제제 중의 단백질의 농도는, 예를 들면, 0.01mg/mL 이상, 1mg/mL 이상, 10mg/mL 이상, 50mg/mL 이상, 80mg/mL 이상, 100mg/mL 이상, 120mg/mL 이상, 150mg/mL 이상이며, 300mg/mL 미만, 250mg/mL 미만, 200mg/mL 미만이다. 일 태양에 있어서, 본 발명에 있어서의 동결건조 전 용액 중의 단백질의 농도는, 0.01mg/mL∼300mg/mL, 예를 들면 1∼300mg/mL, 50∼300mg/mL 등이다.
생리 활성 단백질로서는 항체가 바람직하다. 특히 바람직한 태양에 있어서, 본 발명은, 항체를 함유하는 항체 함유 용액 제제에 적용된다. 따라서, 본 발명의 바람직한 태양에 있어서, 치료약은 단백질이며, 보다 바람직하게는 항체이다. 또한, 바람직한 태양에 있어서, 본 발명에 있어서의 동결건조 전 용액은 단백질 용액 제제 또는 항체 함유 용액 제제이며, 보다 바람직하게는 고농도의 단백질을 함유하는 단백질 용액 제제 또는 항체를 함유하는 항체 함유 용액 제제이다.
본 발명에 있어서, 항체 함유 용액 제제는, 항체 농도가 50mg/mL 이상인 것을 말하고, 80mg/mL 이상인 것이 바람직하고, 나아가서는 100mg/mL 이상인 것이 바람직하고, 120mg/mL 이상인 것이 더 바람직하고, 150mg/mL가 더 바람직하다.
또한, 항체 함유 용액 제제 중의 항체 농도의 상한은, 제조의 관점에서, 일반적으로 300mg/mL이고, 바람직하게는 250mg/mL이고, 더 바람직하게는 200mg/mL이다. 따라서, 항체 용액의 항체 농도는 50∼300mg/mL가 바람직하고, 더욱이 100∼300mg/mL가 바람직하고, 더욱이 120∼250mg/mL가 바람직하고, 특히 150∼200mg/mL가 바람직하다.
본 발명에 사용되는 항체는, 원하는 항원과 결합하는 한 특별히 제한은 없고, 폴리클로날 항체여도 모노클로날 항체여도 되지만, 균질한 항체를 안정적으로 생산할 수 있는 점에서 모노클로날 항체가 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 모노클로날 항체로서는, 인간, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 양, 낙타, 원숭이 등의 동물 유래의 모노클로날 항체뿐만 아니라, 키메라 항체, 인간화 항체, 이중특이성(bispecific) 항체 등 인위적으로 개변한 유전자 재조합형 항체도 포함된다. 더욱이, 혈중 체류성이나 체내 동태의 개선을 목적으로 한 항체 분자의 물성의 개변(구체적으로는, 등전점(pI) 개변, Fc 수용체의 친화성 개변 등)을 행하기 위해서 항체의 가변 영역 및/또는 정상 영역 등을 인위적으로 개변한 유전자 재조합형 항체도 포함된다.
또한, 본 발명에서 사용되는 항체의 면역글로불린 클래스는 특별히 한정되는 것은 아니고, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 등의 IgG, IgA, IgD, IgE, IgM 등 어느 클래스여도 되지만, IgG 및 IgM이 바람직하다.
더욱이 본 발명에서 사용되는 항체에는, 정상 영역과 가변 영역을 갖는 항체(전체(whole) 항체)뿐만 아니라, Fv, Fab, F(ab)2 등의 항체 단편이나, 항체의 가변 영역을 펩타이드 링커 등의 링커로 결합시킨 1가 또는 2가 이상의 1본쇄 Fv(scFv, sc(Fv)2)나 scFv 다이머 등의 Diabody 등등의 저분자화 항체 등도 포함되지만, 전체 항체가 바람직하다.
전술한 본 발명에서 사용되는 항체는, 당업자에게 주지인 방법에 의해 제작할 수 있다. 모노클로날 항체를 산생하는 하이브리도마는, 기본적으로는 공지 기술을 사용하여, 이하와 같이 해서 제작할 수 있다. 즉, 원하는 항원이나 원하는 항원을 발현하는 세포를 감작 항원으로서 사용하여, 이것을 통상의 면역 방법에 따라 면역하고, 얻어지는 면역 세포를 통상의 세포 융합법에 의해 공지된 친세포와 융합시키고, 통상의 스크리닝법에 의해, 모노클로날인 항체 산생 세포(하이브리도마)를 스크리닝하는 것에 의해 제작할 수 있다. 하이브리도마의 제작은, 예를 들어, 밀스테인 등의 방법(Kohler. G. and Milstein, C., Methods Enzymol. (1981) 73: 3-46) 등에 준하여 행할 수 있다. 항원의 면역원성이 낮은 경우에는, 알부민 등의 면역원성을 갖는 거대 분자와 결합시켜, 면역을 행하면 된다.
또한, 항체 유전자를 하이브리도마로부터 클로닝하고, 적당한 벡터에 짜넣고, 이것을 숙주에 도입하고, 유전자 재조합 기술을 이용하여 산생시킨 유전자 재조합형 항체를 이용할 수 있다(예를 들면, Carl, A. K. Borrebaeck, James, W. Larrick, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990 참조). 구체적으로는, 하이브리도마의 mRNA로부터 역전사 효소를 이용하여 항체의 가변 영역(V 영역)의 cDNA를 합성한다. 목적으로 하는 항체의 V 영역을 코드하는 DNA를 얻으면, 이것을 원하는 항체 정상 영역(C 영역)을 코드하는 DNA와 연결하고, 이것을 발현 벡터에 짜넣는다. 또는, 항체의 V 영역을 코드하는 DNA를, 항체 C 영역의 DNA를 포함하는 발현 벡터에 짜넣어도 된다. 발현 제어 영역, 예를 들면, 인핸서, 프로모터의 제어하에서 발현하도록 발현 벡터에 짜넣는다. 다음으로, 이 발현 벡터에 의해 숙주 세포를 형질 전환하여, 항체를 발현시킬 수 있다.
본 발명에서는, 인간에 대한 이종항원성을 저하시키는 것 등을 목적으로 해서 인위적으로 개변한 유전자 재조합형 항체, 예를 들면, 키메라(Chimeric) 항체, 인간화(Humanized) 항체 등을 사용할 수 있다. 이들 개변 항체는, 기지의 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 키메라 항체는, 인간 이외의 포유동물, 예를 들면, 마우스 항체의 중쇄, 경쇄의 가변 영역과 인간 항체의 중쇄, 경쇄의 정상 영역으로 이루어지는 항체이며, 마우스 항체의 가변 영역을 코드하는 DNA를 인간 항체의 정상 영역을 코드하는 DNA와 연결하고, 이것을 발현 벡터에 짜넣고 숙주에 도입하여 산생시키는 것에 의해 얻을 수 있다.
인간화 항체는, 재구성(reshaped) 인간 항체라고도 칭해지고, 인간 이외의 포유동물, 예를 들어 마우스 항체의 상보성 결정 영역(CDR; complementarity determining region)을 인간 항체의 상보성 결정 영역에 이식한 것이며, 그의 일반적인 유전자 재조합 수법도 알려져 있다. 구체적으로는, 마우스 항체의 CDR과 인간 항체의 프레임워크 영역(framework region; FR)을 연결하도록 설계한 DNA 서열을, 말단부에 오버랩되는 부분을 갖도록 제작한 수 개의 올리고뉴클레오타이드로부터 PCR법에 의해 합성한다. 얻어진 DNA를 인간 항체 정상 영역을 코드하는 DNA와 연결하고, 이어서 발현 벡터에 짜넣고, 이것을 숙주에 도입하여 산생시키는 것에 의해 얻어진다(유럽 특허출원 공개번호 EP 239400, WO 96/02576 참조). CDR을 개재시켜 연결되는 인간 항체의 FR은, 상보성 결정 영역이 양호한 항원 결합 부위를 형성하는 것이 선택된다. 필요에 따라, 재구성 인간 항체의 상보성 결정 영역이 적절한 항원 결합 부위를 형성하도록 항체의 가변 영역의 프레임워크 영역의 아미노산을 치환해도 된다(Sato, K.et al., Cancer Res. (1993) 53, 851-856).
항체의 활성, 물성, 약물 동태, 안전성 등을 개선하기 위해서 항체의 아미노산을 치환하는 기술로서는, 예를 들면 이하에 기술하는 기술도 알려져 있고, 본 발명에서 사용되는 항체에는, 이와 같은 아미노산의 치환(결손이나 부가도 포함한다)이 실시된 항체도 포함된다.
IgG 항체의 가변 영역에 아미노산 치환을 실시하는 기술은, 인간화(Tsurushita N, Hinton PR, Kumar S., Design of humanized antibodies: from anti-Tac to Zenapax., Methods. 2005 May; 36(1):69-83.)를 비롯해서, 결합 활성을 증강시키기 위한 상보성 결정 영역(CDR)의 아미노산 치환에 의한 affinity maturation(Rajpal A, Beyaz N, Haber L, Cappuccilli G, Yee H, Bhatt RR, Takeuchi T, Lerner RA, Crea R., A general method for greatly improving the affinity of antibodies by using combinatorial libraries., Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Jun 14; 102(24):8466-71.), 프레임워크(FR)의 아미노산 치환에 의한 물리화학적 안정성의 향상(Ewert S, Honegger A, Pluckthun A., Stability improvement of antibodies for extracellular and intracellular applications: CDR grafting to stable frameworks and structure-based framework engineering., Methods. 2004 Oct; 34(2):184-99. Review)이 보고되어 있다. 또한, IgG 항체의 Fc 영역의 아미노산 치환을 실시하는 기술로서, 항체 의존성 세포 장애 활성(ADCC 활성)이나 보체 의존성 세포 장애 활성(CDC 활성)을 증강시키는 기술이 알려져 있다(Kim SJ, Park Y, Hong HJ., Antibody engineering for the development of therapeutic antibodies., Mol Cells. 2005 Aug 31; 20(1):17-29. Review.). 더욱이, 이와 같은 이펙터 기능을 증강시킬 뿐만 아니라, 항체의 혈중 반감기를 향상시키는 Fc의 아미노산 치환의 기술이 보고되어 있다(Hinton PR, Xiong JM, Johlfs MG, Tang MT, Keller S, Tsurushita N., An engineered human IgG1 antibody with longer serum half-life., J Immunol. 2006 Jan 1; 176(1):346-56., Ghetie V, Popov S, Borvak J, Radu C, Matesoi D, Medesan C, Ober RJ, Ward ES., Increasing the serum persistence of an IgG fragment by random mutagenesis., Nat Biotechnol. 1997 Jul; 15(7):637-40.). 게다가 항체의 물성 개선을 목적으로 한 정상 영역의 여러 가지 아미노산 치환 기술도 알려져 있다(WO 09/41613).
또한, 인간 항체의 취득 방법도 알려져 있다. 예를 들면, 인간 림프구를 in vitro에서 원하는 항원 또는 원하는 항원을 발현하는 세포로 감작하고, 감작 림프구를 인간 골수종 세포, 예를 들면 U266과 융합시켜, 항원에 대한 결합 활성을 갖는 원하는 인간 항체를 얻을 수도 있다(일본 특허공고 평1-59878 참조). 또한, 인간 항체 유전자의 모든 레퍼토리를 갖는 트랜스제닉 동물을 항원으로 면역함으로써 원하는 인간 항체를 취득할 수 있다(WO 93/12227, WO 92/03918, WO 94/02602, WO 94/25585, WO 96/34096, WO 96/33735 참조). 또, 인간 항체 라이브러리를 이용하여, 패닝에 의해 인간 항체를 취득하는 기술도 알려져 있다. 예를 들면, 인간 항체의 가변 영역을 1본쇄 항체(scFv)로서 파지 디스플레이법에 의해 파지의 표면에 발현시켜, 항원에 결합하는 파지를 선택할 수 있다. 선택된 파지의 유전자를 해석하면, 항원에 결합하는 인간 항체의 가변 영역을 코드하는 DNA 서열을 결정할 수 있다. 항원에 결합하는 scFv의 DNA 서열이 밝혀지면, 당해 서열을 포함하는 적당한 발현 벡터를 제작하여, 인간 항체를 취득할 수 있다. 이들 방법은 이미 주지이며, WO 92/01047, WO 92/20791, WO 93/06213, WO 93/11236, WO 93/19172, WO 95/01438, WO 95/15388을 참고로 할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 항체에는, 이와 같은 인간 항체도 포함된다.
항체 유전자를 일단 단리하고, 적당한 숙주에 도입하여 항체를 제작하는 경우에는, 적당한 숙주와 발현 벡터의 조합을 사용할 수 있다. 진핵 세포를 숙주로서 사용하는 경우, 동물 세포, 식물 세포, 진균 세포를 이용할 수 있다. 동물 세포로서는, (1) 포유류 세포, 예를 들면, CHO, COS, 골수종, BHK(baby hamster kidney), HeLa, Vero, (2) 양서류 세포, 예를 들면, 아프리카발톱개구리 난모 세포, 혹은 (3) 곤충 세포, 예를 들면, sf9, sf21, Tn5 등이 알려져 있다. 식물 세포로서는, 니코티아나(Nicotiana)속, 예를 들면 니코티아나 타바쿰(Nicotiana tabacum) 유래의 세포가 알려져 있고, 이것을 캘러스 배양하면 된다. 진균 세포로서는, 효모, 예를 들면, 사카로마이세스(Saccharomyces)속, 예를 들면 사카로마이세스 세레비시애(Saccharomyces serevisiae), 사상균, 예를 들면, 아스퍼질러스(Aspergillus)속, 예를 들면 아스퍼질러스 니제르(Aspergillus niger) 등이 알려져 있다. 원핵 세포를 사용하는 경우, 세균 세포를 이용하는 산생계가 있다. 세균 세포로서는, 대장균(E. coli), 고초균이 알려져 있다. 이들 세포에, 목적으로 하는 항체 유전자를 형질 전환에 의해 도입하고, 형질 전환된 세포를 in vitro에서 배양하는 것에 의해 항체가 얻어진다.
또, 본 발명에서 사용되는 항체에는, 항체 수식물이 포함된다. 예를 들면, 폴리에틸렌 글라이콜(PEG)이나 세포 장애성 약제 등의 각종 분자와 결합한 항체를 사용할 수도 있다(Farmaco. 1999 Aug 30;54(8):497-516., Cancer J. 2008 May-Jun;14(3):154-69.). 본 발명에서 사용되는 항체에는 이들 항체 수식물도 포함된다. 이와 같은 항체 수식물은, 항체에 화학적인 수식을 실시하는 것에 의해 얻을 수 있다. 이들 방법은 이 분야에 있어서 이미 확립되어 있다.
본 발명에서 사용되는 항체로서는, 항조직 인자 항체, 항IL-6 리셉터 항체, 항IL-6 항체, 항글리피칸-3 항체, 항CD3 항체, 항CD20 항체, 항GPIIb/IIIa 항체, 항TNF 항체, 항CD25 항체, 항EGFR 항체, 항Her2/neu 항체, 항RSV 항체, 항CD33 항체, 항CD52 항체, 항IgE 항체, 항CD11a 항체, 항VEGF 항체, 항VLA4 항체, 항HM1.24 항체, 항부갑상선 호르몬 관련 펩타이드 항체(항PTHrP 항체), 항강글리오사이드 GM3 항체, 항TPO 수용체 아고니스트 항체, 응고 제 VIII 인자 대체 항체, 항IL31 리셉터 항체, 항HLA 항체, 항AXL 항체, 항CXCR4 항체, 항NR10 항체, 팩터 IX와 팩터 X의 Bi-specific 항체 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용하는 바람직한 재구성 인간화 항체로서는, 인간화 항인터류킨 6(IL-6) 리셉터 항체(토실리주맙, hPM-1 혹은 MRA, WO 92/19759 참조), 인간화 항HM1.24 모노클로날 항체(WO 98/14580 참조), 인간화 항부갑상선 호르몬 관련 펩타이드 항체(항PTHrP 항체)(WO 98/13388을 참조), 인간화 항조직 인자 항체(WO 99/51743 참조), 항글리피칸-3 인간화 IgG1 κ 항체(codrituzumab, GC33, WO 2006/006693 참조), 항NR10 인간화 항체(WO 2009/072604 참조), 팩터 IX와 팩터 X의 Bi-specific 인간화 항체(ACE910, WO 2012/067176을 참조), 항IL-31 리셉터 A 인간화 모노클로날 항체 nemolizumab(CIM331) 항체 등을 들 수 있다. 본 발명에서 사용하는 인간화 항체로서 특히 바람직한 것은, 인간화 항IL-6 리셉터 항체, 항NR10 인간화 항체, 팩터 IX와 팩터 X의 Bi-specific 인간화 항체, 및 항IL-31 리셉터 A 인간화 모노클로날 항체 nemolizumab(CIM331) 항체이다.
인간 IgM 항체로서는, 항강글리오사이드 GM3 재조합형 인간 IgM 항체(WO 05/05636 참조) 등이 바람직하다.
저분자화 항체로서는, 항TPO 수용체 아고니스트 Diabody(WO 02/33072 참조), 항CD47 아고니스트 Diabody(WO 01/66737 참조) 등이 바람직하다.
본 발명에 있어서 등전점이 낮은 항체(저pI 항체)란, 특히 천연에서는 존재하기 어려운, 낮은 등전점을 갖는 항체를 말한다. 이와 같은 항체의 등전점으로서는 예를 들면 3.0∼8.0, 바람직하게는 5.0∼7.5, 더 바람직하게는 5.0∼7.0, 특히 바람직하게는 5.0∼6.5를 들 수 있지만 이들로 한정되지 않는다. 한편, 천연의(또는 통상의) 항체는, 통상 7.5∼9.5의 범위의 등전점을 갖는다고 생각된다.
또 본 발명에서 사용되는 항체로서는, 항체의 표면에 노출되어 있는 아미노산 잔기를 개변하는 것에 의해 항체의 pI를 저하시킨, pI 개변 항체가 바람직하다. 이와 같은 pI 개변 항체란, 개변 전의 항체의 pI보다도 1 이상, 바람직하게는 2 이상, 더 바람직하게는 3 이상, pI를 저하시킨 항체를 말한다. 이와 같은 pI 개변 항체로서는, 예를 들면, WO 2009/041621에 기재된 항IL-6 리셉터 항체인 SA237(MAb1, H쇄/서열번호: 1, L쇄/서열번호: 2), 항NR10 인간화 항체이고, WO 2009/072604의 실시예 12에 기재된 방법으로 제작한, 완전 인간화 NS22 항체 등을 들 수 있지만 이들로 한정되지 않는다.
항체의 표면에 노출되어 있는 아미노산 잔기로서는, H쇄 가변 영역의 경우, Kabat 넘버링에 기초하는 아미노산 잔기인 H1, H3, H5, H8, H10, H12, H13, H15, H16, H19, H23, H25, H26, H31, H39, H42, H43, H44, H46, H61, H62, H64, H65, H68, H71, H72, H73, H75, H76, H81, H82b, H83, H85, H86, H105, H108, H110, H112 중에서 선택되는 아미노산 잔기를 들 수 있지만 이들로 한정되지 않는다. 또한 L쇄 가변 영역의 경우, Kabat 넘버링에 기초하는 아미노산 잔기인 L1, L3, L7, L8, L9, L11, L12, L16, L17, L18, L20, L22, L24, L27, L38, L39, L41, L42, L43, L45, L46, L49, L53, L54, L55, L57, L60, L63, L65, L66, L68, L69, L70, L74, L76, L77, L79, L80, L81, L85, L100, L103, L105, L106, L107 중에서 선택되는 아미노산 잔기를 들 수 있지만 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에 있어서 「개변」이란, 원래의 아미노산 잔기를 다른 아미노산 잔기로 치환하는 것, 원래의 아미노산 잔기를 결실시키는 것, 새로운 아미노산 잔기를 부가하는 것 등을 말하지만, 바람직하게는, 원래의 아미노산 잔기를 다른 아미노산 잔기로 치환하는 것을 가리킨다.
아미노산 중에는, 전하를 띤 아미노산이 존재하는 것이 알려져 있다. 일반적으로, 양의 전하를 띤 아미노산(양전하 아미노산)으로서는, 라이신(K), 아르기닌(R), 히스티딘(H)이 알려져 있다. 음의 전하를 띤 아미노산(음전하 아미노산)으로서는, 아스파르트산(D), 글루탐산(E) 등이 알려져 있다. 이들 이외의 아미노산은 전하를 갖지 않는 아미노산으로서 알려져 있다.
본 발명에 있어서 개변 후의 아미노산 잔기로서는, 바람직하게는, 이하의 (a) 또는 (b)의 어느 하나의 군에 포함되는 아미노산 잔기로부터 적절히 선택되지만, 특별히 이들 아미노산에 제한되지 않는다.
(a) 글루탐산(E), 아스파르트산(D)
(b) 라이신(K), 아르기닌(R), 히스티딘(H)
또한, 개변 전의 아미노산 잔기가 이미 전하를 갖는 경우, 전하를 갖지 않는 아미노산 잔기가 되도록 개변하는 것도 바람직한 태양의 하나이다.
즉, 본 발명에 있어서의 개변으로서는, (1) 전하를 갖는 아미노산으로부터 전하를 갖지 않는 아미노산으로의 치환, (2) 전하를 갖는 아미노산으로부터 당해 아미노산과는 반대의 전하를 갖는 아미노산으로의 치환, (3) 전하를 갖지 않는 아미노산으로부터 전하를 갖는 아미노산으로의 치환을 들 수 있다.
등전점의 값은, 당업자 공지의 등전점 전기영동에 의해 측정하는 것이 가능하다. 또한, 이론 등전점의 값은, 유전자 및 아미노산 서열 해석 소프트웨어(Genetyx 등)를 이용하여 계산할 수 있다.
아미노산 잔기의 전하가 개변된 항체는, 항체를 코드하는 핵산을 개변하고, 당해 핵산을 숙주 세포에서 배양하고, 숙주 세포 배양물로부터 항체를 정제하는 것에 의해 취득할 수 있다. 본 발명에 있어서 「핵산을 개변한다」란, 개변에 의해 도입되는 아미노산 잔기에 대응하는 코돈이 되도록 핵산 서열을 개변하는 것을 말한다. 보다 구체적으로는, 개변 전의 아미노산 잔기의 코돈이 개변에 의해 도입되는 아미노산 잔기의 코돈이 되도록, 핵산의 염기 서열을 개변하는 것을 말한다. 즉, 개변되는 아미노산 잔기를 코드하는 코돈은, 개변에 의해 도입되는 아미노산 잔기를 코드하는 코돈에 의해 치환된다. 이와 같은 핵산의 개변은, 당업자에 있어서는 공지된 기술, 예를 들면, 부위 특이적 변이 유발법, PCR 변이 도입법 등을 이용하여, 적절히 행하는 것이 가능하다.
본 발명에 있어서 사용되는 단백질은, 항체 이외의, 의약품으로서 사용될 수 있는 생리 활성 단백질이어도 된다. 그와 같은 생리 활성 단백질로서는, 예를 들면 과립구 콜로니 형성 자극 인자(G-CSF), 과립구 매크로파지 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 에리스로포이에틴(EPO), 트롬보포이에틴 등의 조혈 인자, 인터페론, IL-1이나 IL-6 등의 사이토카인, 모노클로날 항체, 조직 플라스미노겐 활성화 인자(TPA), 유로키나제, 혈청 알부민, 혈액 응고 제 VIII 인자, 렙틴, 인슐린, 간(幹)세포 성장 인자(SCF) 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다.
생리 활성 단백질이란, 포유동물, 특히 인간의 생리 활성 단백질과 실질적으로 동일한 생물학적 활성을 갖는 것이며, 천연 유래의 것, 및 유전자 재조합법에 의해 얻어진 것을 포함하지만, 바람직한 것은 유전자 재조합법에 의해 얻어진 것이다. 유전자 재조합법에 의한 생리 활성 단백질은, 대장균 등의 세균류; 이스트균; 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포, C127 세포, COS 세포 등의 동물 유래의 배양 세포 등에 산생시키고, 여러 가지 방법으로 추출하고 분리 정제한 것이 이용된다. 유전자 재조합법에 의해 얻어지는 단백질에는 천연 단백질과 아미노산 서열이 동일한 것, 혹은 해당 아미노산 서열의 하나 또는 복수를 결실, 치환, 부가한 것으로 상기 생물학적 활성을 갖는 것을 포함한다. 더욱이, 생리 활성 단백질은 PEG 등에 의해 화학 수식된 것도 포함한다.
생리 활성 단백질로서는, 예를 들면 당쇄를 갖는 단백질을 들 수 있다. 당쇄의 유래로서는, 특별히 제한은 없지만, 포유동물 세포에 부가되는 당쇄가 바람직하다. 포유동물 세포에는, 예를 들면, CHO 세포, BHK 세포, COS 세포, 인간 유래의 세포 등이 있지만, 이 중에서도 CHO 세포가 가장 바람직하다.
예를 들면, 생리 활성 단백질이 G-CSF인 경우에는, G-CSF는 고순도로 정제 된 G-CSF이면 모두 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서의 G-CSF는, 어떠한 방법으로 제조된 것이어도 되며, 인간 종양 세포의 세포주를 배양하고, 이것으로부터 여러 가지 방법으로 추출하고 분리 정제한 것, 혹은 유전자 공학적 수법에 의해 대장균 등의 세균류; 이스트균; 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포, C127 세포, COS 세포 등의 동물 유래의 배양 세포 등에 산생시키고, 여러 가지 방법으로 추출하고 분리 정제한 것이 이용된다. 바람직하게는 대장균, 이스트균 또는 CHO 세포에 의해 유전자 재조합법을 이용하여 생산된 것이다. 가장 바람직하게는 CHO 세포에 의해 유전자 재조합법을 이용하여 생산된 것이다. 더욱이, PEG 등에 의해 화학 수식된 G-CSF도 포함한다(국제 특허출원 공개번호 WO 90/12874 참조).
단백질 함유 용액 제제에 있어서 사용되는 완충액은, 용액의 pH를 유지하기 위한 물질인 완충제를 사용하여 조제된다. 항체 함유 용액 제제에 있어서는, 용액의 pH가 4∼8인 것이 바람직하고, 5.0∼7.5인 것이 보다 바람직하고, 5.5∼7.2인 것이 더 바람직하고, 6.0∼6.5인 것이 더욱더 바람직하다. 본 발명에서 사용 가능한 완충제는, 이 범위의 pH를 조정할 수 있고, 또한 약학적으로 허용 가능한 것이다. 이와 같은 완충제는 용액 제제의 분야에서 당업자에게 공지이며, 예를 들면, 인산염(나트륨 또는 칼륨), 탄산수소 나트륨 등의 무기염; 시트르산염(나트륨 또는 칼륨), 아세트산 나트륨, 석신산 나트륨 등의 유기산염; 또는 인산, 탄산, 시트르산, 석신산, 말산, 글루콘산 등의 산류를 사용할 수 있다. 또, Tris류 및 MES, MOPS, HEPES와 같은 굿 완충제, 히스티딘(예를 들면 히스티딘 염산염), 글라이신 등을 사용해도 된다.
항체 함유 용액 제제에 있어서는, 완충액이 히스티딘 완충액 또는 글라이신 완충액인 것이 바람직하고, 특히 히스티딘 완충액이 바람직하다. 완충액의 농도는, 일반적으로는 1∼500mM이고, 바람직하게는 5∼100mM이며, 더 바람직하게는 10∼20mM이다. 히스티딘 완충액을 사용하는 경우, 완충액은 바람직하게는 5∼25mM의 히스티딘, 더 바람직하게는 10∼20mM의 히스티딘을 함유한다.
항체 함유 용액 제제는, 유효 성분인 항체에 있어서 적절한 안정화제를 첨가하는 것에 의해, 안정화되는 것이 바람직하다. 「안정된」 항체 함유 용액 제제는, 냉장 온도(2∼8℃)에서 적어도 12개월, 바람직하게는 2년간, 더 바람직하게는 3년간; 또는 실온(22∼28℃)에서 적어도 3개월, 바람직하게는 6개월, 더 바람직하게는 1년간, 유의한 변화가 관찰되지 않는다. 예를 들면, 5℃에서 2년간 보존 후의 이량체량 및 분해물량의 합계가 5.0% 이하, 바람직하게는 2% 이하, 더 바람직하게는 1.5% 이하, 혹은 25℃에서 6개월 보존 후의 이량체량 및 분해물량의 합계가 5.0% 이하, 바람직하게는 2% 이하, 더 바람직하게는 1.5% 이하이다.
본 발명의 동결건조 제제는, 적어도 1종류의 계면활성제를 포함한다.
계면활성제로서는, 비이온 계면활성제, 예를 들면 소비탄 모노카프릴레이트, 소비탄 모노라우레이트, 소비탄 모노팔미테이트 등의 소비탄 지방산 에스터; 글리세린 모노카프릴레이트, 글리세린 모노미리스테이트, 글리세린 모노스테아레이트 등의 글리세린 지방산 에스터; 데카글리세릴 모노스테아레이트, 데카글리세릴 다이스테아레이트, 데카글리세릴 모노리놀레에이트 등의 폴리글리세린 지방산 에스터; 폴리옥시에틸렌 소비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 소비탄 트라이올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소비탄 트라이스테아레이트 등의 폴리옥시에틸렌 소비탄 지방산 에스터; 폴리옥시에틸렌 소비트 테트라스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소비트 테트라올레에이트 등의 폴리옥시에틸렌 소비트 지방산 에스터; 폴리옥시에틸렌 글리세릴 모노스테아레이트 등의 폴리옥시에틸렌 글리세린 지방산 에스터; 폴리에틸렌 글라이콜 다이스테아레이트 등의 폴리에틸렌 글라이콜 지방산 에스터; 폴리옥시에틸렌 라우릴 에터 등의 폴리옥시에틸렌 알킬 에터; 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글라이콜 에터, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 프로필 에터, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 세틸 에터 등의 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 알킬 에터; 폴리옥시에틸렌 노닐페닐 에터 등의 폴리옥시에틸렌 알킬 페닐 에터; 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(폴리옥시에틸렌 수소 피마자유) 등의 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유; 폴리옥시에틸렌 소비트 밀랍 등의 폴리옥시에틸렌 밀랍 유도체; 폴리옥시에틸렌 라놀린 등의 폴리옥시에틸렌 라놀린 유도체; 폴리옥시에틸렌 스테아르산 아마이드 등의 폴리옥시에틸렌 지방산 아마이드 등의 HLB 6∼18을 갖는 것; 음이온 계면활성제, 예를 들면 세틸 황산 나트륨, 라우릴 황산 나트륨, 올레일 황산 나트륨 등의 탄소 원자수 10∼18의 알킬기를 갖는 알킬 황산염; 폴리옥시에틸렌 라우릴 황산 나트륨 등의, 에틸렌 옥사이드의 평균 부가 몰수가 2∼4이고 알킬기의 탄소 원자수가 10∼18인 폴리옥시에틸렌 알킬 에터 황산염; 라우릴 설포석신산 에스터 나트륨 등의, 알킬기의 탄소 원자수가 8∼18인 알킬 설포석신산 에스터염; 천연계의 계면활성제, 예를 들면 레시틴, 글리세로인지질; 스핑고미엘린 등의 스핑고인지질; 탄소 원자수 12∼18의 지방산의 수크로스 지방산 에스터 등을 전형적 예로서 들 수 있다. 본 발명의 동결건조 제제는, 이들 계면활성제의 1종 또는 2종 이상을 조합하여 포함할 수 있다.
바람직한 계면활성제는 비이온계 계면활성제이고, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소비탄 지방산 에스터 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체이고, 특히 바람직한 것은 폴리소베이트 20, 21, 40, 60, 65, 80, 81, 85 및 플루로닉형 계면활성제이며, 가장 바람직한 것은 폴리소베이트 20, 80 및 플루로닉 F-68(폴록사머 188)이다.
동결건조 전 용액에 첨가하는 계면활성제의 첨가량은, 일반적으로는 0.0001∼10%(w/v)이다. 일 태양에 있어서, 본 발명에 있어서의 동결건조 전 용액 중의 비이온형 계면활성제의 농도는, 0.001∼1%(w/v), 예를 들면 0.001∼5%(w/v), 0.005∼3%(w/v)이다.
본 발명의 동결건조 제제는, 필요에 따라서, 약학적으로 허용될 수 있는 성분을 적절히 포함할 수 있다. 예를 들면, 현탁제, 용해 보조제, 보존제, 흡착 방지제, 희석제, 부형제, pH 조정제, 무통화제, 함황 환원제, 산화 방지제 등을 들 수 있다.
현탁제의 예로서는, 메틸 셀룰로스, 폴리소베이트 80, 하이드록시에틸 셀룰로스, 아라비아 고무, 트래거캔스 분말, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 폴리옥시에틸렌 소비탄 모노라우레이트 등을 들 수 있다.
용액 보조제로서는, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리소베이트 80, 니코틴산 아마이드, 폴리옥시에틸렌 소비탄 모노라우레이트, 마크로골, 피마자유 지방산 에틸 에스터 등을 들 수 있다.
등장화제로서는 예를 들면, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 칼슘 등을 들 수 있다.
보존제로서는 예를 들면, 파라옥시벤조산 메틸, 파라옥시벤조산 에틸, 소르브산, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸 등을 들 수 있다.
흡착 방지제로서는 예를 들면, 인간 혈청 알부민, 레시틴, 덱스트란, 에틸렌 옥사이드·프로필렌 옥사이드 공중합체, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리에틸렌 글라이콜 등을 들 수 있다.
함황 환원제로서는 예를 들면, N-아세틸시스테인, N-아세틸호모시스테인, 싸이옥트산, 싸이오다이글라이콜, 싸이오에탄올아민, 싸이오글리세롤, 싸이오소비톨, 싸이오글라이콜산 및 그의 염, 싸이오황산 나트륨, 글루타싸이온, 탄소 원자수 1∼7의 싸이오알칸산 등의 설프하이드릴기를 갖는 것 등을 들 수 있다.
산화 방지제로서는 예를 들면, 에리소르브산, 다이뷰틸하이드록시톨루엔, 뷰틸하이드록시아니솔, α-토코페롤, 아세트산 토코페롤, L-아스코르브산 및 그의 염, L-아스코르브산 팔미테이트, L-아스코르브산 스테아레이트, 아황산 수소 나트륨, 아황산 나트륨, 몰식자산 트라이아밀, 몰식자산 프로필 혹은 에틸렌다이아민 사아세트산 이나트륨(EDTA), 피로인산 나트륨, 메타인산 나트륨 등의 킬레이트제를 들 수 있다.
또한 본 발명의 동결건조 제제는, 필요에 따라서, 안정화제 및/또는 장성 조절제를 적절히 포함할 수 있다.
본 명세서 중, 안정화제는, 제조, 저장 및 적용 동안에 화학 및/또는 물리 분해로부터 치료약 및/또는 제제를 보호하는, 약학적으로 허용될 수 있는 첨가제를 의미한다. 의약품의 화학 및 물리 분해 경로는, Cleland et al. (1993), Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 10(4):307-77, Wang (1999) Int. J. Pharm. 185(2):129-88, Wang (2000) Int. J. Pharm. 203(1-2):1-60, 및 Chi et al. (2003) Pharm. Res. 20(9):1325-36에 의해 총설되어 있다. 안정화제로서는 예를 들면, 당, 아미노산, 폴리올, 사이클로덱스트린(예를 들면 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포뷰틸에틸-β-사이클로덱스트린, 및 β-사이클로덱스트린), 폴리에틸렌 글라이콜(예를 들면 PEG3000, PEG3350, PEG4000, 및 PEG6000), 알부민(예를 들면, 인간 혈청 알부민(HSA), 및 소 혈청 알부민(BSA)), 염(예를 들면 염화 나트륨, 염화 마그네슘, 및 염화 칼슘), 및 킬레이트제(예를 들면 EDTA)를 들 수 있다. 안정화제는, 동결건조 전 용액 또는 재용해액 중에, 약 1∼약 500mM의 양으로, 바람직하게는 약 10∼약 300mM의 양으로, 더 바람직하게는 약 100∼약 300mM의 양으로 존재할 수 있다.
본 명세서 중, 장성 조절제는, 동결건조 전 용액 또는 재용해액의 장성(침투압성)을 조절하기 위해서 사용되는, 약학적으로 허용될 수 있는 첨가제를 의미한다. 장성 조절제로서는 예를 들면, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 글리세린, 및 아미노산 또는 당의 군으로부터의 임의의 성분을 들 수 있다. 장성 조절제는, 동결건조 전 용액 또는 재용해액 중에, 약 5∼약 500mM의 양으로, 바람직하게는 약 50∼약 300mM의 양으로 존재할 수 있다.
바람직한 태양에 있어서, 본 발명에 있어서의 동결건조 전 용액은:
약 0.01∼약 200mg/mL의 치료약;
0∼약 100mM의 완충제;
약 0.001∼약 1%(w/v)의 계면활성제; 및
약 1∼약 500mM의 안정화제 및/또는 약 5∼약 500mM의 장성 조절제
를 포함한다.
바람직한 태양에 있어서, 치료약이 단백질인 경우, 본 발명에 있어서의 동결건조 전 용액은:
약 50∼약 300mg/mL의 단백질;
0∼약 100mM의 완충제;
약 0.001∼약 1%(w/v)의 계면활성제; 및
약 1∼약 500mM의 안정화제 및/또는 약 5∼약 500mM의 장성 조절제
를 포함한다.
본 발명의 동결건조 제제는, 사용 전에 주사용수 등의 약학적으로 허용 가능한 용매에 용해되고, 재용해액으로서 대상에게 투여된다. 재용해액의 조성은, 동결건조 전 용액의 조성과 동일해도 되고, 상이해도 된다.
재용해액 중의 치료약의 농도는, 그 치료약의 종류, 그 용도 등에 의존한다. 치료약의 농도는, 예를 들면, 0.01∼300mg/mL의 범위, 0.01∼250mg/mL의 범위, 0.01∼200mg/mL의 범위이다.
일 태양에 있어서, 본 발명에 있어서의 치료약이 단백질인 경우, 본 발명의 동결건조 제제는, 재용해액 중의 단백질의 농도가, 예를 들면, 0.01mg 이상, 1mg/mL 이상, 10mg/mL 이상, 50mg/mL 이상, 80mg/mL 이상, 100mg/mL 이상, 120mg/mL 이상, 150mg/mL 이상, 300mg/mL 미만, 250mg/mL 미만, 200mg/mL 미만이 되도록, 용매에 재용해된다. 일 태양에 있어서, 본 발명의 동결건조 제제는, 재용해액 중의 단백질의 농도가, 0.01mg/mL∼300mg/mL, 예를 들면 1∼300mg/mL, 50∼300mg/mL 등이 되도록, 용매에 재용해된다.
일 태양에 있어서, 본 발명의 동결건조 제제는, 재용해액 중의 비이온형 계면활성제의 농도가, 0.001∼1%(w/v), 예를 들면 0.001∼5%(w/v), 0.005∼3%(w/v)가 되도록, 용매에 재현탁된다.
바람직한 태양에 있어서, 본 발명의 동결건조 제제는, 재용해액이:
약 0.01∼약 200mg/mL의 치료약;
0∼약 100mM의 완충제;
약 0.001∼약 1%(w/v)의 계면활성제; 및
약 1∼약 500mM의 안정화제 및/또는 약 5∼약 500mM의 장성 조절제
를 포함하도록 재용해된다.
바람직한 태양에 있어서, 치료약이 단백질인 경우, 본 발명의 동결건조 제제는, 재용해액이:
약 50∼약 300mg/mL의 단백질;
0∼약 100mM의 완충제;
약 0.001∼약 1%(w/v)의 계면활성제; 및
약 1∼약 500mM의 안정화제 및/또는 약 5∼약 500mM의 장성 조절제
를 포함하도록 재용해된다.
본 발명의 동결건조 제제로부터 조제된 재용해액의 침투압비는, 약 0.5∼4, 보다 바람직하게는 약 0.7∼2, 더 바람직하게는 약 1이다.
본 발명의 동결건조 제제는, 약학적으로 허용 가능한 용매에 용해된 후, 피하주, 정주, 근주 등으로 투여된다. 피하 주사용 제제에서는, 1회당 투여량이 대량이 되는 한편으로(예를 들면 치료약이 항체인 경우, 80∼200mg 정도), 주사액량의 제한이 있다. 본 발명의 동결건조 제제는, 고농도의 치료약을 함유하는 재용해액을 조제할 수 있기 때문에, 피하 주사용으로서 특히 유용하다.
본 발명에 있어서 바이알을 사용하는 경우, 바이알의 용량은 2mL∼100mL, 예를 들면 3∼20mL이다.
일 태양에 있어서, 동결건조 전 용액의 양은, 바이알의 용량의 10∼90%, 예를 들면 20∼80%이다. 예를 들면 바이알의 용량이 10mL인 경우, 동결건조 전 용액의 양은, 1mL∼9mL, 예를 들면 2∼8mL이다.
일 태양에 있어서, 재용해 후의 약액의 양은, 바이알의 용량의 10∼90%, 예를 들면 20∼80%이다. 예를 들면 바이알의 용량이 10mL인 경우, 재용해 후의 약액의 양은, 1mL∼9mL, 예를 들면 2∼8mL이다.
한편, 본 명세서에 있어서 인용된 모든 선행 기술 문헌은, 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
본 발명을 이하의 실시예에 의해 더 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1 설퍼 처리 또는 VIST 처리에 의한 유리 바이알의 흐림 억제 효과
단백질 함유 약액을 설퍼 처리필, VIST 처리필, 실리콘 처리필 또는 미처리된 유리 바이알에 넣고 동결건조했을 때의, 유리 용기 내면의 흐림의 정도를 평가했다.
바이알은, 바이알 10mL 흰색 벌크(재질: 붕규산 유리; 어느 처리도 없음; 무라세 가라스 주식회사제), 바이알 10mL 흰색 설퍼 벌크(재질: 붕규산 유리; 설퍼 처리필; 무라세 가라스 주식회사제), 10mL VIST 바이알(재질: 붕규산 유리; VIST 처리필; 다이와 도쿠슈 가라스 주식회사제), 및 10mL TopLyo(등록상표) 바이알(재질: 붕규산 유리; 실리콘 처리필; SCHOTT AG사제)을 이용했다. 바이알은, 250℃에서 120분간, 건열 멸균하고 나서 이용했다.
단백질 함유 약액으로서, 항체(CIM331) 30mg/mL, Tris 완충액 6mmol/L, 수크로스 75mmol/L, 아르기닌 45mmol/L, 폴록사머 188 0.15mg/mL의 용액을 조제했다. CIM331은, WO 2010/064697 A1 및 WO 2016/167263 A1에 기재되어 있는 항인간 IL-31 RA 항체이며, 상기 특허문헌의 기재에 따라, 당업자에게 공지된 방법으로 제작했다.
단백질 함유 약액 5mL를 바이알에 넣고, 교와 진공사제 트리오마스터를 이용하여, -45℃에서 동결 후, 콜랩스 온도 부근의 온도 및 진공 조건하에서 1차 건조, 30℃ 및 진공 조건하에서 2차 건조를 실시했다.
동결건조 후, 흐림도 스코어(Fogging score)에 의해 유리 용기 내면의 흐림의 정도를 평가했다. 흐림도 스코어는, 2개의 파라미터(평가 항목), 즉 흐림 면적(Area) 및 흐림 높이(Height)의 평가 스코어를 곱하여 산출했다(하기 표 1 참조).
흐림도 스코어 = 흐림 면적 스코어(1) × 흐림 높이 스코어(2)
(1) 흐림 면적(Area)은, 동건 케이크 접촉 지점 최상부로부터 고무 마개 타전부까지의 유리 벽면에 있어서의, 약액 중의 약학적 조성물의 잔사가 부착된 부분의 면적을 가리킨다. 동건 케이크 접촉 지점 최상부로부터 고무 마개 타전부까지의 유리 벽면의 면적을 100%로 해서, 흐림 면적의 비율(%)을 산출하고, 이하의 기준에 따라 평가 스코어를 기록했다.
(가) 흐림 면적이 0%인 경우는, 흐림 면적의 평가 스코어를 『0』으로 한다.
(나) 흐림 면적이 0%보다 크고 5% 이하인 경우는, 흐림 면적의 평가 스코어를 『1』로 한다.
(다) 흐림 면적이 5%보다 크고 25% 이하인 경우는, 흐림 면적의 평가 스코어를 『2』로 한다.
(라) 흐림 면적이 25%보다 크고 50% 이하인 경우는, 흐림 면적의 평가 스코어를 『3』으로 한다.
(마) 흐림 면적이 50%보다 크고 75% 이하인 경우는, 흐림 면적의 평가 스코어를 『4』로 한다.
(바) 흐림 면적이 75%보다 크고 100% 이하인 경우는, 흐림 면적의 평가 스코어를 『5』로 한다.
(2) 흐림 높이(Height)는, 동건 케이크 접촉 지점 최상부로부터 약액 중의 약학적 조성물의 잔사가 부착된 최고(최장) 지점까지의 높이(거리)를 가리킨다. 동건 케이크 접촉 지점 최상부로부터 고무 마개 타전부까지의 높이를 100%로 해서, 흐림 높이의 비율(%)을 산출하고, 이하의 기준에 따라 평가 스코어를 기록했다.
(가) 흐림이 인정되지 않는 경우는, 흐림 높이의 평가 스코어를 『0』으로 한다.
(나) 흐림 높이가 0%보다 크고 5% 이하인 경우는, 흐림 높이의 평가 스코어를 『1』로 한다.
(다) 흐림 높이가 5%보다 크고 25% 이하인 경우는, 흐림 높이의 평가 스코어를 『2』로 한다.
(라) 흐림 높이가 25%보다 크고 50% 이하인 경우는, 흐림 높이의 평가 스코어를 『3』으로 한다.
(마) 흐림 높이가 50%보다 크고 75% 이하인 경우는, 흐림 높이의 평가 스코어를 『4』로 한다.
(바) 흐림 높이가 75%보다 크고 100% 이하인 경우는, 흐림 높이의 평가 스코어를 『5』로 한다.
상기 흐림도 스코어(Fogging score)가 『2 미만』인 경우에, 흐림(Fogging)이 인정되지 않는다고 판단했다.
Figure pct00001
결과를 도 1에 나타낸다. 설퍼 처리필 바이알, VIST 처리필 바이알 및 실리콘 처리필 바이알에서는, 흐림도 스코어가 0으로, 흐림은 인정되지 않았다. 한편, 미처리된 바이알에서는, 흐림도 스코어가 16으로, 흐림이 인정되었다. 이들 처리에 의해, 유리 바이알 표면의 거칠기가 완화됨으로써, 젖음성이 저하되어, 흐림이 생기기 어려워졌을 가능성이 생각된다.
실시예 2 설퍼 처리필 바이알 및 VIST 처리필 바이알에서는 케이크의 쉬링크가 일어나지 않는다
각종 표면 처리를 실시한 바이알에 대하여, 실시예 1과 마찬가지로 해서 동결건조 제제를 조제하고, 케이크의 상태를 평가했다.
결과를 도 2에 나타낸다. 실리콘 처리 바이알에서는, 동결건조 시에 케이크의 쉬링크가 일어나, 용기 벽면과 케이크 사이에 공극이 생겨 있어, 케이크가 바이알 내에서 움직이기 쉬운 것이 판명되었다. 한편, 설퍼 처리필 바이알 및 VIST 처리필 바이알에서는, 케이크의 쉬링크는 일어나지 않아, 양호한 케이크 형성이 이루어져 있었다(데이터는 나타내지 않는다). 케이크가 움직이기 쉬우면, 수송 등의 시의 물리적 스트레스로 케이크 붕괴가 일어나, 품질의 저하를 초래할 우려가 있다. 따라서, 설퍼 처리필 바이알 및 VIST 처리필 바이알은, 동결건조 시에 흐림이 억제되는 것에 더하여, 양호한 케이크 형성이 이루어지는 점에서, 실리콘 처리 바이알보다도 우수한 것이 나타났다.
실시예 3 각종 표면 처리 바이알에 각종 약액을 봉입한 동결건조품의 흐림도 스코어 및 케이크 이동 비율의 평가
<방법>
시험 샘플: 표 2에 기재된 단백질 용액을 조제했다.
Figure pct00002
바이알: 실시예 1과 마찬가지로, 표 3에 나타내는 바이알을 사용했다. 단, 미처리된 바이알(Normal) 및 설퍼 처리필 바이알(Sulfur)에 대해서는, 3mL의 바이알도 사용했다. 바이알은, 250℃에서 120분간, 건열 멸균하고 나서 이용했다.
Figure pct00003
평가 방법: 10mL 바이알에는 약 3mL의 시험 샘플을, 3mL 바이알에는 약 1mL의 시험 샘플을 넣었다. -45℃에서 동결한 후, Triomaster II-A04(교와 진공사제)를 이용하여 콜랩스 온도 부근의 온도 및 진공 조건하에서 1차 건조하고, 30℃ 및 진공 조건하에서 2차 건조를 실시했다. 그 후, 유리 바이알의 흐림 억제 효과를 실시예 1과 마찬가지로 평가했다. 또한, 바이알을 도치시켰을 때의 케이크의 이동을 관찰하는 것에 의해 케이크 이동 비율을 산출하여, 케이크 줄어듦(바이알로부터의 탈리)을 평가했다.
케이크 이동 비율(%) = 케이크 이동한 샘플수 ÷ 관찰한 샘플수 × 100
<결과>
유리 바이알의 흐림 억제 효과
결과를 표 4, 및 도 3 및 4에 나타낸다.
Figure pct00004
표 4 및 도 3에 나타내는 바와 같이, 설퍼 처리필 바이알에서는, 어느 시험 샘플에 대해서도 흐림도 스코어는 2 미만으로, 흐림은 인정되지 않았다. 한편, 미처리된 바이알에서는, 어느 시험 샘플에 대해서도 흐림도 스코어는 2 이상으로, 흐림이 인정되었다.
또한 표 4 및 도 4에 나타내는 바와 같이, VIST 처리필 바이알 및 실리콘 처리필 바이알에서도, 각종 항체 용액을 봉입한 동결건조품의 흐림도 스코어는 2 미만으로, 흐림은 인정되지 않았다.
케이크 줄어듦(표 4 및 5)
결과를 표 4 및 5에 나타낸다.
Figure pct00005
실리콘 처리필 바이알에서는, 어느 시험 샘플에 대해서도 모든 바이알에서 케이크의 이동이 일어났다(케이크 이동 비율 100%). 한편, VIST 처리필 바이알은, 실리콘 처리필 바이알과 비교해서, 어느 시험 샘플에서도 보다 낮은 케이크 이동 비율을 나타내고, 설퍼 처리필 바이알은, 더 낮은 케이크 이동 비율을 나타냈다. 따라서, 설퍼 처리필 바이알 및 VIST 처리필 바이알은, 케이크 줄어듦이 실리콘 처리 바이알보다도 적은 것이 나타났다.
본 발명에 의해, 동결건조 제제에 있어서 유리 용기 내면의 흐림 및 케이크 붕괴가 방지되기 때문에, 우수한 외관 및 품질을 갖는 제품의 제공이 가능해진다. 또한, 유리 용기 내면의 흐림이 방지되는 것에 의해, 자동 검사기에 의한 오검지가 감소하여, 동결건조 제제의 품질 관리 프로세스가 효율화된다.

Claims (15)

  1. 유리 용기에 봉입된, 치료약 및 계면활성제를 포함하는 동결건조 제제로서, 당해 유리 용기의 내면이 설퍼 처리 또는 VIST 처리되어 있는, 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    치료약이 단백질인, 제제.
  3. 제 2 항에 있어서,
    단백질이 항체인, 제제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    재용해액 중의 상기 치료약의 농도가 0.01∼300mg/mL가 되도록 용매에 재용해되기 위한, 제제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    계면활성제가 비이온형 계면활성제인, 제제.
  6. 제 5 항에 있어서,
    비이온형 계면활성제가, 폴리옥시에틸렌 소비탄 지방산 에스터, 또는 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체인, 제제.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    재용해액 중의 상기 비이온형 계면활성제의 농도가 0.001∼1%(w/v)가 되도록 용매에 재용해되기 위한, 제제.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    재용해액이:
    0.01∼300mg/mL의 치료약;
    0∼100mM의 완충제;
    0.001∼1%(w/v)의 계면활성제; 및
    1∼500mM의 안정화제 및/또는 5∼500mM의 장성(張性) 조절제
    를 포함하도록 재용해되는, 제제.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    동결건조 전 용액이:
    0.01∼300mg/mL의 치료약;
    0∼100mM의 완충제;
    0.001∼1%(w/v)의 계면활성제; 및
    1∼500mM의 안정화제 및/또는 5∼500mM의 장성 조절제
    를 포함하는, 제제.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    유리 용기가, 바이알 또는 프리필드 시린지인, 제제.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 제제와, 재용해하기 위한 용매를 포함하는 키트.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 제제와, 용매에 재용해하기 위한 지시서 및/또는 첨부 문서를 포함하는 키트.
  13. 동결건조 제제를 제조하는 방법으로서,
    (a) 용기의 내면이 설퍼 처리 또는 VIST 처리되어 있는 유리 용기를 제공하는 것;
    (b) 치료약 및 계면활성제를 포함하는 동결건조 전 용액을 상기 유리 용기에 도입하는 것; 및
    (c) 동결건조를 행하는 것
    을 포함하는 방법.
  14. 동결건조 제제의 유리 용기의 흐림을 방지 또는 저감하기 위한 방법으로서,
    (a) 용기의 내면이 설퍼 처리 또는 VIST 처리되어 있는 유리 용기를 제공하는 것;
    (b) 치료약 및 계면활성제를 포함하는 동결건조 전 용액을 상기 유리 용기에 도입하는 것; 및
    (c) 동결건조를 행하는 것
    을 포함하는 방법.
  15. 동결건조 제제를 제조할 때의 동결건조에 있어서의 유리의 흐림을 방지 또는 저감하기 위한, 용기의 내면이 설퍼 처리 또는 VIST 처리되어 있는 유리 용기의 사용.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210064112A (ko) * 2019-11-20 2021-06-02 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항체 함유 제제
US11773173B2 (en) 2015-04-14 2023-10-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition for prevention and/or treatment of atopic dermatitis comprising IL-31 antagonist as active ingredient

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115569191A (zh) * 2021-07-05 2023-01-06 山东新时代药业有限公司 一种重组人源化抗bcma/cd3双特异性抗体冻干制剂

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012520098A (ja) 2009-03-30 2012-09-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ガラスの曇りを防ぐための方法

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
JP2577742B2 (ja) * 1986-07-18 1997-02-05 中外製薬株式会社 安定な顆粒球コロニ−刺激因子含有製剤
GR871067B (en) * 1986-07-18 1987-11-19 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Process for producing stable pharmaceutical preparation containing granulocyte colony stimulating factor
JPS6459878A (en) 1987-08-31 1989-03-07 Matsushita Electric Ind Co Ltd Semiconductor laser protective circuit
US5166322A (en) 1989-04-21 1992-11-24 Genetics Institute Cysteine added variants of interleukin-3 and chemical modifications thereof
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
DK0585287T3 (da) 1990-07-10 2000-04-17 Cambridge Antibody Tech Fremgangsmåde til fremstilling af specifikke bindingsparelementer
DK0546073T3 (da) 1990-08-29 1998-02-02 Genpharm Int Frembringelse og anvendelse af transgene, ikke-humane dyr, der er i stand til at danne heterologe antistoffer
WO1993012227A1 (en) 1991-12-17 1993-06-24 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
JPH04349143A (ja) * 1991-04-17 1992-12-03 Ok Furitsuto Service:Kk 撥水性の瓦用釉薬
RU2139351C1 (ru) 1991-04-25 1999-10-10 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Н- и l-цепи моноклонального антитела рм1 (монат) к рецептору il-6r человека и их v-области, модифицированная монат, его н- и l-цепи и их v-области, cdr- последовательности, днк-последовательности
EP0605522B1 (en) 1991-09-23 1999-06-23 Medical Research Council Methods for the production of humanized antibodies
WO1993011236A1 (en) 1991-12-02 1993-06-10 Medical Research Council Production of anti-self antibodies from antibody segment repertoires and displayed on phage
EP0656941B1 (en) 1992-03-24 2005-06-01 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
WO1994002602A1 (en) 1992-07-24 1994-02-03 Cell Genesys, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
AU6819494A (en) 1993-04-26 1994-11-21 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
GB9313509D0 (en) 1993-06-30 1993-08-11 Medical Res Council Chemisynthetic libraries
EP0731842A1 (en) 1993-12-03 1996-09-18 Medical Research Council Recombinant binding proteins and peptides
BR9506262A (pt) * 1994-06-14 1997-08-12 Gist Brocades Bv Xilanase sequência de dna isolada e purificada vetor células hospedeira microbiana microorganismo isolado processos para a preparação de uma xilanase para a degradação de xilano para deslignificar pasta de madeira e produto obtido após o tratamento da pasta de madeira
WO1996002576A1 (fr) 1994-07-13 1996-02-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anticorps humain reconstitue contre l'interleukine-8 humaine
JP3672342B2 (ja) * 1994-09-26 2005-07-20 アステラス製薬株式会社 ビスホスホン酸又はその誘導体を含有する注射液とその安定化方法、及び注射液アンプル
DE69637481T2 (de) 1995-04-27 2009-04-09 Amgen Fremont Inc. Aus immunisierten Xenomäusen stammende menschliche Antikörper gegen IL-8
AU2466895A (en) 1995-04-28 1996-11-18 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
JPH08325037A (ja) * 1995-05-30 1996-12-10 Matsushita Electric Ind Co Ltd 撥水撥油防汚ガラス及びその製造方法
JPH0948639A (ja) * 1995-08-02 1997-02-18 Matsushita Electric Ind Co Ltd 撥水撥油性防汚ガラスと撥水撥油性防汚ガラスの製造法及びこの撥水撥油性防汚ガラスを用いた電化製品
CZ106299A3 (cs) 1996-09-26 1999-08-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Protilátky proti proteinu příbuznému s lidským parathyroidálním hormonem
UA76934C2 (en) 1996-10-04 2006-10-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Reconstructed human anti-hm 1.24 antibody, coding dna, vector, host cell, method for production of reconstructed human antibody, pharmaceutical composition and drug for treating myeloma containing reconstructed human anti-hm 1.24 antibody
JPH11130470A (ja) * 1997-10-31 1999-05-18 Nippon Sheet Glass Co Ltd 撥水性ガラスおよびその製造方法
CA2325346A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Humanized antibody against human tissue factor (tf) and process for constructing humanized antibody
EP1232753B1 (en) * 1999-09-08 2008-03-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stable protein solution filled in a container made from a hydrophobic resin and method of stabilizing the same
TWI241345B (en) 2000-03-10 2005-10-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Apoptosis inducing polypeptide
AU2002210917B2 (en) 2000-10-20 2006-05-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Degraded TPO agonist antibody
EP1475098B1 (en) * 2002-01-18 2015-08-05 Asahi Kasei Pharma Corporation High-concentration preparation of soluble thrombomodulin
JP4549184B2 (ja) * 2002-06-03 2010-09-22 Ｈｏｙａ株式会社 情報記録媒体用基板並びに情報記録媒体およびその製造方法
JP5452835B2 (ja) 2003-07-15 2014-03-26 中外製薬株式会社 形質転換細胞によるＩｇＭの産生とその定量方法
ATE486610T1 (de) 2004-07-09 2010-11-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-glypican-3-antikörper
SI2198007T1 (en) * 2007-09-14 2018-04-30 Sanofi Pasteur Biologics, Llc Pharmaceutical compositions containing Clostridium difficile A and B toxoids
BRPI0817250A2 (pt) 2007-09-26 2014-06-17 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticorpo anti-receptor da il-6.
KR102467302B1 (ko) 2007-09-26 2022-11-14 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항체 정상영역 개변체
MY177564A (en) 2007-12-05 2020-09-20 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-nr10 antibody and use thereof
WO2009116300A1 (ja) 2008-03-21 2009-09-24 大和特殊硝子株式会社 低アルカリガラス容器の製造方法
JP2010210772A (ja) 2009-03-13 2010-09-24 Dainippon Screen Mfg Co Ltd 液晶表示装置の製造方法
AU2010332958B2 (en) * 2009-12-15 2014-09-18 Ascendis Pharma Endocrinology Division A/S Dry growth hormone composition transiently linked to a polymer carrier
US9334331B2 (en) 2010-11-17 2016-05-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Bispecific antibodies
WO2012076670A2 (en) * 2010-12-10 2012-06-14 Novartis Ag Antibody formulation
CN108158991A (zh) * 2012-07-19 2018-06-15 富士胶片株式会社 含紫杉烷系活性成分的液体组合物、其制造方法及液体制剂
RU2700881C2 (ru) * 2014-08-04 2019-09-23 Онкотерапи Сайенс, Инк. Пептид, полученный из urlc10, и содержащая его вакцина
EP3284480A4 (en) 2015-04-14 2018-12-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition for prevention and/or treatment of atopic dermatitis containing il-31 antagonist as active ingredient

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012520098A (ja) 2009-03-30 2012-09-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ガラスの曇りを防ぐための方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11773173B2 (en) 2015-04-14 2023-10-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition for prevention and/or treatment of atopic dermatitis comprising IL-31 antagonist as active ingredient
KR20210064112A (ko) * 2019-11-20 2021-06-02 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항체 함유 제제
US11260125B2 (en) 2019-11-20 2022-03-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-IL31RA antibody-containing formulations
US11723976B2 (en) 2019-11-20 2023-08-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods of administering anti-IL31A antibody-containing formulations

Also Published As

Publication number Publication date
CN112512480A (zh) 2021-03-16
EP3797752A4 (en) 2022-03-02
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