KR100296395B1 - 단백질 c 또는 활성화 단백질 c 를 안정화시키는방법및안정화된조성물 - Google Patents

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요시노리 아키모토
요이치 오가타
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사이단호진가가쿠오요비겟세이리요호오겐큐쇼
이타가키 히로시
테이진 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 를 안정화시키는 방법 및 이 방법에 의해 수득된 안정화된 제제를 제공하며, 이 방법 및 제제는 분리 및 정제, 동결 건조, 가열 등과 같은 처리를 수행하는 동안, 또는 저장시 적용될 수 있다.
단백질 C 또는 활성화 단백질 C 및 나트륨 이온을 함유하는 염 완충액에 적어도 하나의 아미노산, 및 추가로 알부민 및 비이온성 계면활성제 중의 어느 하나 또는 이들의 조합물을 첨가한다.

Description

[발명의 명칭]
단백질 C 또는 활성화 단백질 C 를 안정화시키는 방법 및 안정화된 조성물
[발명의 기술분야]
본 발명은 혈장으로 부터 유도되거나 또는 유전자 재조합 기술을 이용하여 제조된 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 를 안정화시키는 방법에 관한 것이다. 더욱 특히는, 본 발명은 저장시 또는 분리 및 정제, 동결건조, 가열처리 등과 같은 과정을 수행하는 경우에 있어서 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 를 안정화시키는 방법 및 이러한 방법에 의해 안정화된 제제에 관한 것이다.
[기술배경]
단백질 C (이후 "PC" 로 약칭된다) 는 비타민 K 의존성 단백질, 즉 γ-카복시글루탐산을 함유하는 단백질의 일종이며, 혈관 내피세포의 표층에 존재하는 트롬보모둘린의 존재하에서 트롬빈에 의해 활성화 단백질 C (이후 "APC" 로 약칭된다) 로 활성화된다. 활성화 단백질 C 는 세린 프로테아제의 일종이며, Va 인자(FVa) 및 VIIIa 인자(FVIIIa) 와 같은 혈액 응고 시스템의 보조인자를 불성화시킴으로써 강력한 항응고 활성을 나타낸다. 활성화 단백질 C 가 혈관벽으로부터 플라스미노겐 활성화 인자를 방출하여 피브린 용해 시스템을 촉진시킨다는 것이 또한 이미 공지되어 있다. 추가로, 단백질 C 의 결핍은 심각한 혈전증을 초래하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 활성화 단백질 C 가 혈액 응고 및 피브린 용해 시스템을 조절하는 가장 중요한 인자임은 명확하다. 그러므로, 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 는 신규한 항응고제 또는 프로피브린 용해제로서 개발될 것으로 기대된다.
지금까지 혈장중에 존재하거나 조직 배양 시스템 중에 유발된 단백질 C의 양은 극히 적은 것으로 알려졌다. 따라서, 단백질 C 또는 활성화 단백질 C를 항응고제 또는 프로피브린 용해제로서 광범위하고 안정하게 사용하기 위해서는 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 의 분리 및 정제가 중요하다. 또한, 용액 또는 동결 형태로서 장기간 동안 저장하는 것, 동결건조 또는 오염 바이러스를 불활성화시키기 위해 가열 처리를 수행하는 것은 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 를 공업적으로 대량 제조하는 경우에 필수적인 요건이다. 그러나, 고순도 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 의 저장, 동결 또는 동결건조, 또는 가열 처리는 그의 활성을 극히 저하시킨다. 고순도 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 의 안정성에 대한 보고는 지금까지 없었다. 이러한 상황하에서, 고순도 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 를 효율적이면서 안정하게 공업적으로 제공하는 것은 불가능하다.
이러한 현황하에서, 본 발명자들은 단백질 C 또는 활성화 단백질 C를 예의 연구하고, 그 결과 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 에 적어도 하나의 아미노산을 포함한 나트륨 이온을 함유하는 포스페이트 또는 시트레이트 완충액과 같은 염 완충액을 가하고, 추가로 알부민 및 비이온성 계면활성제 중의 어느 하나 또는 이들의 조합물을 첨가하게 되면 상당 시간동안 저장후 또는 분리 및 정제, 동결건조, 가열 등과 같은 처리 후에도 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 의 활성이 유지될수 있음을 밝혀내고 본 발명을 완성하게 되었다.
[발명의 설명]
본 발명은 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 및 나트륨 이온을 함유하는 염 완충액에 적어도 하나의 아미노산, 및 추가로 알부민 및 비이온성 계면활성제중의 어느 하나 또는 이들의 조합물을 첨가함을 특징으로 하여 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 를 안정화시키는 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 를 나트륨 이온을 함유하는 포스페이트 또는 시트레이트 완충액과 같은 염 완충액에 용해시키고, 이 완충액에 단백질을 구성하는 적어도 하나의 아미노산, 예를 들어 글리신, 알라닌, 리신, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등 및 알부민, 글로불린 등과 같은 단백질을 안정화시키는 활성을 갖는 폴리펩타이드, 및 바람직한 구체예로 임의적인 비이온성 계면활성제, 대표적으로는 Tween 80 을 첨가함을 특징으로 하여 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 를 안정화시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 방법에 의해 안정화된 제제에 관한 것이다.
[발명을 수행하기 위한 최상의 형태]
본 원에 사용된 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 는 실질적으로 APC 활성을 갖는 변형체 또는 그의 유도체를 포함하며, 공지된 방법에 의해, 예를 들어 사람 혈장으로 부터 분리하거나 또는 유전자 재조합 기술을 이용하여 단백질 C를 제조한 후 이를 활성화시키거나; 사람 혈장으로 부터 APC 를 직접 분리하거나; 또는 유전자 재조합 기술을 이용하여 APC 를 제조하는 등과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다. 단백질 C 를 APC 로 활성화시키는 것은 공지된 방법의 어떤 방법에 의해서도, 예를 들면 사람 또는 소 혈액으로 부터 분리한 트롬빈으로 활성화시키거나, 또는 등가의 프로테아제로 활성화시키는 방법 등에 의해 수행할 수 있다.
혈액으로 부터 유래된 APC 의 제조는 예를 들어 사람 혈장으로 부터 항-단백질 C 항체를 사용하여 친화성 크로마토그래피에 의해 정제된 단백질 C 를 사람 트롬빈으로 활성화시키고, 생성된 단백질 C 를 양이온 크로마토그래피에 의해 정제하거나[참조 : Blood,63, p.115-121(1984)]; 키질(Kisiel) 에 의한 방법[참조:J.Clin.Invest.,64, p.761-769(1979)] 에 따라 사람 혈장으로 부터 바륨 시트레이트 흡착 및 용출, 황산암모늄에 의한 분획화, DEAE-Sephadex 칼럼 크로마토그래피, 덱스트란 설페이트 아가로스 크로마토그래피 및 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 등에 의해 정제된 단백질 C 를 활성화시켜 APC 를 제조하거나; 또는 시판되고 있는 단백질 C-함유 혈액 응고제제를 테일러(Tayler) 등의 방법[참조:J. Clin.Invest.,79, p.918-925(1987)] 에 따라 활성화시켜 APC 를 제조함으로써 수행할 수 있다.
유전자 재조합 기술을 이용한 APC 의 제조는 예를 들어 일본국 특허 공개 공보 제 61-205487 호, 일본국 특허 공개 공보 제 1-2338 호 또는 일본국 특허 공개 공보 제 1-85084 호 등에 기술된 방법에 따라 행해질 수 있다. 본 원에 사용된 출발물질 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 를 제조하는 방법은 상기 언급한 방법으로 제한되는 것은 아니다.
제조된 출발물질 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 는, 예를 들어 황산암모늄을 사용한 염석, 이온 교환 수지에 의한 이온 교환 크로마토그래피, 겔 여과, 전기영동 등을 포함한 통상적인 생화학적 분리 및 정제 방법을 조합하여 분리 및 정제할 수 있다.
이러한 방법에 의해 정제도를 증가시키는 경우에는, 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 가 불안정해질 수 있다. 순도가 높지 않은 생성물 조차도 또한 저장, 동결, 동결건조, 가열 등과 같은 과정으로 인해 활성의 감소롤 나타낸다. 본 발명의 주요 목적은 정제도가 증가함에 따라 불안정해지는 이와 같은 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 를 안정화시키는 것이다. 본 발명에 따라 안정화되는 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 는 용액 또는 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 를 안정화시키는 방법에서, 안정화제로서 바람직하게는 50 mM 내지 200 mM 농도의 나트륨 이온을 함유하는 염, 적어도 하나의 아미노산 및 안정화 효과를 갖는 폴리펩타이드를 100 내지 2500 U/㎖ 의 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 를 함유하는 완충액에 가한다. 염 및 아미노산은 각각 단독으로 또는 그의 둘 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 바람직한 완충액으로는 예를 들어 나트륨 시트레이트, 인산나트륨 및 황산나트륨 등이 포함된다. 아미노산은 0.005 M 내지 0.1 M, 더욱 바람직하게는 0.01 M 내지 0.05 M 의 최종 농도로 첨가된다. 알부민 또는 글로불린과 같은 안정화 효과를 갖는 폴리펩타이드는 상식 또는 경제적인 관점에 의거하여 결정될 수 있는 적합한 농도, 바람직하게는 0.5 %(W/V) 내지 10 %(W/V) 의 농도로 첨가된다. 본 원에서 사용된 단위 "%(W/V)" 는 용액 1 ℓ 중에 용해된 용질의 양을 의미하며, 예를 들어 용질 10 g 이 1 ℓ 의 용액에 용해된 경우 이 농도를 1 %(W/V) 라 한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, Tween 80 과 같은 비이온성 계면활성제를 0.0005%(W/V) 내지 0.1 %(W/V) 의 농도로 임의적으로 가하여 안정화 효과를 촉진시킬 수 있다.
본 발명의 대표적인 구체예는 100 내지 2500 U/㎖ 의 단백질 C 및/또는 활성화 단백질 C, 50 내지 200 mM 의 나트륨 이온, 5 내지 100 mM 의 아미노산, 및 추가로 0.5 내지 10 %(W/V) 의 알부민 및 0.0005 내지 0.1 %(W/V) 의 비이온성 계면활성제 중의 어느 하나 또는 이들의 조합물로 구성된, 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 를 함유하는 완충 수용액이다.
안정화제가 분말 형태의 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 에 첨가되는 경우에, 안정화제의 농도량은 이 분말이 용해될 때 상기 언급한 범위가 되도록 하는 양으로 사용된다.
따라서, 본 발명의 또 다른 대표적인 구체예에서, 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 를 함유하는 조성물은 1 x 105내지 2.5 x 1O6U 의 단백질 C 및/또는 활성화 단백질 C, 50 내지 200 mg 의 나트륨 이온, 5 내지 100 밀리몰의 아미노산, 및 추가로 5 내지 100 g 의 알부민 및 0.005 내지 1 g 의 비이온성 계면활성제 중의 어느 하나 또는 이들의 조합물로 구성된다.
이들 성분의 첨가 방법은 특별히 한정되지는 않으며, 예를 들어 본 발명의 분말 물질을 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 를 함유하는 완충액에 직접 첨가하거나; 상기 분말 물질을 물 또는 적합한 완충액에 미리 용해시키고 이 용액을 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 를 함유하는 완충 용액에 첨가하거나; 상기 분말 물질을 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 를 함유하는 분말과 혼합시키는 것과 같은 여러 방법들이 포함될 수 있다. 첨가는 상기 단백질의 분리 및 정제 과정 동안에 또는 약제학적 제제를 제조하는 과정 동안에 실행될 수 있다.
본 발명의 안정화제가 첨가된 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 를 함유하는 용액은 용액 상태로 저장되거나, 분리 및 정제와 같은 과정으로 처리되거나, 또는 약제학적 제제로 제조되는 경우에, 이 공정은 바람직하게는 0 내지 30 ℃, 더욱 바람직하게는 0 내지 10 ℃ 에서 수행된다. 상기 용액이 동결 상태로 저장되는 경우에, 동결점 미만의 저온, 더욱 바람직하게는 - 20 ℃ 미만의 저온에서 실시되는 것이 바람직하거나, 또는 동결 건조된 상태로 저장되는 경우에, 실온 이하의 온도에서 실시되는 것이 바람직하다. 본 발명의 안정화제가 혼입된 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 를 함유하는 용액을 사용함으로써, 용액 상태, 동결 상태 또는 동결건조 상태로 저장되는 동안에, 또는 분리 및 정제와 같은 과정으로 처리되거나, 또는 약제학적 제제로 제조되는 경우에 있어서도 단백질 C 또는 활성화 단백질 C의 활성이 안정하게 유지될 수 있다.
APC 의 활성은 다음과 같은 방법에 따라 측정된다.
APC 활성의 1 단위는 정상인 혈장의 활성화된 트롬보플라스틴 시간(APTT; 초) 을 2 배 연장시키는 APC 의 양으로 정의된다. 따라서, APC 의 활성은 희석된 샘플을 정상인 혈장에 첨가하여 APTT (초) 를 측정하고, 측정된 APTT 값이 대조(완충액) 값의 2 배가 되는 희석율을 결정하여 샘플에 대한 APC의 활성으로 함으로써 측정된다.
(방법)
샘플을 1 % 의 사람 혈청 알부민을 함유하는 베로날 완충액으로 예를 들어 400 배, 500 배, 800 배 또는 1000 배 희석한다. 37℃ 에서 대조 (완충액) 또는 각 희석액 샘플 각각 100 ㎕ 에 정상인 혈장 (예를 들어 시트롤 I : Baxter Diagnostics Inc.) 100 ㎕ 및 APTT 시약(예를 들어 액틴 : Baxter Diagnostics Inc.) 100 ㎕ 를 15 초 간격으로 연속 첨가하고, 혼합물을 교반한 다음, 2 분후 0.025 M CaCl2100 ㎕ 를 가하고, 응고 시간을 측정한다.
(활성 계산)
대조용 및 샘플의 각 희석율 (X) 에서의 APTT 값 (Y) 으로 부터 103/X 및 Y 의 직선회귀식 및 상관 계수를 다음과 같이 구한다 :
Y = A (103/X) + B
다음 식으로 부터 구한 X1값을 샘플에 대한 APC(U/㎖) 의 활성으로 한다 :
X1= 103{(Y1-B)/A)
상기식에서, Y1은 대조용의 APTT (초) 의 2 배되는 값이다.
단백질 C 의 활성은 베링거 만하임 (Boehlinger Mannheim) 제품인 "스타클롯(Staclot) 단백질 C" 를 사용하여 측정한다.
본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 더욱 상세히 설명되지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
APC 의 안정성에 대한 여러 카운터이온(counterion) 의 효과 :
500 U/㎖ 의 활성을 갖는 사람 활성화 단백질 C 를 함유하는 용액에 2.5% 의 사람 혈청 알부민 (이후 "HSA" 로 약칭한다) 을 첨가한다. 그후, 용액을 0.7 % NaCl 및 0.067 M 글리신을 함유하는 Na 시트레이트, Na 포스페이트 및 Na 설페이트 (각각 20 mM) 의 용액에 대해 투석시킨다. 투석후, 각 용액을 37 ℃ 에서 24 시간 동안 정치시키고, 활성을 측정한다. 결과를 하기 표 1 에 나타내었다. 시험된 모든 카운터이온 Na 시트레이트, Na 포스페이트 및 Na 설페이트가 유사한 만족할만한 안정성을 나타내었다.
[표 1]
[실시예 2]
APC 의 안정성에 대한 아미노산의 효과 :
500 U/㎖ 의 활성을 갖는 활성화 단백질 C 를 함유하는 용액에 2.5 %의 HSA 를 첨가한다. 그후, 용액을 0.7 % NaCl 및 각각 0.05 M 의 글리신, 알라닌, 리신, 아르기닌, 아스파르트산 또는 글루탐산을 함유하는 나트륨 시트레이트 완충액의 용액에 대해 투석시킨다. 투석후, 각 용액을 37 ℃ 에서 24 시간 동안 정치시키고, 활성을 측정한다. 결과를 하기 표 2 에 나타내었다. 상기 언급한 여섯개의 아미노산은 모두 APC 안정성의 저하없이 높은 안정성을 나타냈다.
[표 2]
[실시예 3]
HSA 의 첨가 효과
사람 활성화 단백질 C (1700 U/㎖), 20 mM 시트레이트, 0.7 % NaCl 및 0.067 M 글리신을 함유하는 용액에 2.5 % HSA 를 첨가한 용액과 첨가하지 않은 용액을 제조한다. 그후, 용액을 37 ℃ 및 4 ℃ 에서 정치시킨다. 활성을 본원에 기재된 방법에 의해 시간에 따라 측정하고, 활성 보유율을 구한다. 결과를 하기 표 3 에 나타내었다.
[표 3]
각 조건하에서의 활성 보유율(%)
37℃ 에서:
4℃ 에서:
표 3 에 기재된 결과로 부터 알 수 있는 바와 같이, HSA 를 함유하지 않는 시스템은 정치시 APC 활성의 감소를 저지할 수 없다. 이러한 결과로부터, 2.5 % HSA 는 APC 를 매우 안정화시키는 것으로 판단된다.
[실시예 4]
APC 의 안정성에 대한 HSA 의 효과 :
표 4 에 기재된 데이타는 APC 의 활성이 HSA 의 농도에 의존함을 나타낸다. 활성화 단백질 C(500 U/㎖) 의 용액에 0.5 내지 10.0 % 의 HSA 를 가한다. 이 용액을 저장 용기에 충전하고, 37 ℃ 에서 정치시킨다. 24 시간후, 샘플을 취하여 활성을 측정한다. HSA 를 첨가하지 않은 경우, 활성은 약 20 % 감소된 반면, HSA 를 0.5 내지 10.0 % 의 농도로 첨가한 경우는 활성의 감소가 거의 관찰되지 않았고 APC 는 안정한 상태로 남아 있다.
[표 4]
[실시예 5]
APC 의 안정성에 대한 Tween 80의 효과 :
사람 활성화 단백질 C (500 U/㎖), 20 mM 시트레이트, 0.7 % NaCl 및 0.067 M 글리신을 함유하는 용액에 0.0005 내지 0.1 % 의 비이온성 계면활성제 Tween 80 (상품명) 을 가한다. 이 용액을 저장 용기에 충전하고, 37 ℃ 에서 정치시킨다. 24 시간후, 샘플을 취하여 활성을 측정한다. 결과를 하기 표 5 에 나타내었다. Tween 80 을 첨가하지 않은 경우, 활성이 약 20 % 감소되고 안정성이 저하된 반면, Tween 80 을 0.0005 내지 0.1 % 범위의 농도로 첨가한 경우는 활성의 변화가 관찰되지 않았고, 용액은 높은 안정성을 유지하였다.
[표 5]
[실시예 6]
동결 건조된 고체 시트레이트의 품질에 대한 NaCl 의 효과
염화 나트륨을 1 내지 500 mM 범위의 농도로 포함하도록 APC 500 U/㎖, HSA 2.5 %, Gly 0.067 M 및 Na 시트레이트 20 mM 을 함유하는 APC 동결건조 제제를 제조한다. 각각의 동결 건조 제제를 60 ℃ 에서 1 개월 동안 저장하고, 고체의 외형상 품질을 관찰하여 하기 표 6 에 나타내었다.
[표 6]
선택된 농도의 NaCl 을 함유하는 동결 건조 제제의 품질
표 6 의 결과로 부터, 염화 나트륨을 고농도 및 저농도로 첨가한 경우에 고체 APC 제제를 약제학적 제제로 제형화시키는 것이 어렵다는 것은 명확하다. 염화 나트륨이 50 내지 200 mM 로 존재하는 것이 동결 건조 제제의 안정화에 기여할 것으로 판단된다.
[실시예 7]
동결 건조 제제에서 APC 활성
APC 활성을 100 내지 2500 U/바이알(vial) 로 함유하도록 본 발명의 안정화제 (0.7 % NaCl, 0.067 M 글리신 및 2.5 % HSA) 를 함유하는 시트레이트 완충 용액을 제조하고, 바이알에 무균적으로 분배시킨 후, 동결 건조시켜 밀폐시킨다.
각 바이알을 10 ℃, 15 ℃ 및 60 ℃ 에서 정치시키고, 활성의 감소를 조사한다. 결과를 하기 표 7 에 나타내었다. 데이타는 본 발명의 APC 에 대한 안정화 방법이 동결 건조의 상태에 효과적임을 나타낸다.
[표 7]
[실시예 8]
APC 의 안정성에 대한 반복된 동결-융해의 효과
500 U/㎖ 의 활성을 갖는 활성화 단백질 C 를 함유하는 시트레이트 완충 용액에 본 발명의 안정화제(0.7 % NaCl, 0.067 M 글리신 및 2.5 % HSA) 를 가한다. 생성된 용액에 대해 동결 (- 80 ℃) 및 융해를 반복 (5 회, 10 회, 15 회 및 20 회) 실시하고, 활성을 측정한다. 결과를 표 8 에 나타내었다. 20 회의 동결 융해에도 불구하고, APC 의 활성은 커다란 변화가 없었고 안정한 상태로 남아 있다.
[표 8]

Claims (8)

  1. 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 및 나트륨 이온을 함유하는 염 완충액에 적어도 하나의 아미노산, 및 추가로 알부민 및 비이온성 계면활성제 중의 어느 하나 또는 이들의 조합물을 첨가함을 특징으로 하여, 단백질 C 또는 활성화 단백질 C를 안정화시키는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 아미노산이 0.005 M 내지 0.1 M 의 최종 농도로 첨가되는 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 를 안정화시키는 방법.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 아미노산이 단백질을 구성하는 아미노산 중에서 선택되는 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 를 안정화시키는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 단백질을 구성하는 아미노산이 글리신, 알라닌, 리신, 아르기닌, 아스파르트산 및 글루탐산 중에서 선택되는 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 를 안정화시키는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 알부민이 0.5 %(W/V) 내지 10 %(W/V) 의 최종 농도로 첨가되는 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 를 안정화시키는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 0.0005 %(W/V) 내지 0.1 %(W/V) 의 최종 농도로 첨가되는 단백질 C 또는 활성화 단백질 C 를 안정화시키는 방법.
  7. 100 내지 2500 U/㎖ 의 단백질 C 및/또는 활성화 단백질 C, 50 내지 200 mM 의 나트륨 이온, 5 내지 100 mM 의 아미노산, 및 추가로 0.5 내지 10%(W/V) 의 알부민 및 0.0005 내지 0.1 %(W/V) 의 비이온성 계면활성제 중의 어느 하나 또는 이들의 조합물을 함유하는 단백질 C 및/또는 활성화 단백질 C-함유 완충 수용액.
  8. 1 x 105내지 2.5 x 106U 의 단백질 C 및/또는 활성화 단백질 C,50 내지 200 mg 의 나트륨 이온, 5 내지 100 밀리몰의 아미노산, 및 추가로 5 내지 100 g의 알부민 및 0.005 내지 1 g 의 비이온성 계면활성제 중의 어느 하나 또는 이들의 조합물을 함유하는 단백질 C 및/또는 활성화 단백질 C-함유 조성물.
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