KR100491281B1 - 저당함량을가지는안정한알부민무함유재조합인자Vlll의제제 - Google Patents

저당함량을가지는안정한알부민무함유재조합인자Vlll의제제 Download PDF

Info

Publication number
KR100491281B1
KR100491281B1 KR1019970032300A KR19970032300A KR100491281B1 KR 100491281 B1 KR100491281 B1 KR 100491281B1 KR 1019970032300 A KR1019970032300 A KR 1019970032300A KR 19970032300 A KR19970032300 A KR 19970032300A KR 100491281 B1 KR100491281 B1 KR 100491281B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
rfviii
formulations
albumin
water
less
Prior art date
Application number
KR1019970032300A
Other languages
English (en)
Other versions
KR980008241A (ko
Inventor
라지브 나야르
Original Assignee
바이엘 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이엘 코포레이션 filed Critical 바이엘 코포레이션
Publication of KR980008241A publication Critical patent/KR980008241A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100491281B1 publication Critical patent/KR100491281B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A61K38/37—Factors VIII
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 결정형 및 무정형 성분 모두를 가지며 물로 재구성했을 때, 약 65 내지 400 mM의 글리신, 약 50 mM 이하의 히스티딘, 약15 내지 60 mM의 수크로스, 약 50 mM 이하의 NaCl, 약 5 mM 이하의 CaCl2 및 50 내지 1500 IU/ml의 rFⅧ를 포함하는 동결건조된 형태의 안정한 알부민 무함유 재조합 인자 Ⅷ (rFⅧ) 제제에 관한 것이다. 매우 바람직한 제제는 물로 재구성했을 때, 약 290 mM의 글리신, 약 20 mM의 히스티딘, 약 30 mM의 수크로스, 약 30 mM의 NaCl, 약 2.5 mM의 CaCl2 및 50 내지 1500 IU/ml의 rFⅧ를 포함한다. 동결건조된 제제 중 잔류수의 함량은 약 1 내지 3 중량%, 바람직하게는 약 1 중량%이다.

Description

저 당 함량을 가지는 안정한 알부민 무함유 재조합 인자 Ⅷ의 제제{Stabilized Albumin-Free Recombinant Factor Ⅷ Preparation having a Low Sugar Content}
본 출원에 기재된 발명은 일반적으로 제약 제제, 특히 알부민 없이 (알부민 무함유) 안정화된 rFⅧ의 동결건조된 제제에 관한 것이다.
인자 Ⅷ은 혈액 응고 과정에서 필수적인 공지의 혈장 단백질이다. 비록 인자 Ⅷ이 인간의 혈장으로부터 생성될 수 있고 통상 그러하지만, 혈액 제품과 관련된 잠재적인 오염을 피하기위해 재조합원 (rFⅧ)으로부터 인자 Ⅷ을 제조하기 위한 노력이 최근 몇 년간 이뤄져왔다. 인자 Ⅷ을 위한 재조합원은 혈액 응고 인자를 사실상 무제한적으로 공급하며, 따라서 공급원 물질로서 공여된 혈액 혈장의 사용과 관련된 공급 제한을 피할 수 있다.
rFⅧ 제품의 장점 중 하나는 인간 혈장으로부터 유도되지 않아서 인간 혈장 공급원으로부터의 잠재적인 오염을 피할 수 있기 때문에, 어떠한 인간 공급원의 미가공 물질도 전혀 없는 것으로 묘사될 수 있는 rFⅧ에 대한 안정한 제제를 개발하는 것이 rFⅧ 제조에서의 목표이다. 그러나, 불행히도 rFⅧ는 변성하기 쉬운 단백질이고, 많은 다른 치료용 단백질과 같이 저장 기간 동안 불안정해질 수 있다. 그러한 불안정성을 극복하기 위해, 안정제로서 제품에 인간 혈청 알부민을 포함하는 것이 통상 실행되어 왔다. 알부민은 인자 Ⅷ의 우수한 안정제라는 것이 밝혀졌으며, 시판되는 수 많은 제품에 사용된다. 그러나, rFⅧ 안정제로서 인간 알부민을 사용함으로써, 무엇보다도 재조합 제품이 가지는 장점 중의 하나 (인간을 기재로 하는 공급원 물질을 피함)를 잃게된다.
완충 이온으로서 염화나트륨, 염화칼슘 및 히스티딘을 사용한 저 및 고이온 강도 매질 모두에서의 알부민 무함유 인자 Ⅷ 제제가 개재된 몇몇 문헌이 최근에 발간되었다. 또한, 라이신과 같은 기초 아미노산 및, 만니톨, 수크로스 또는 말토스와 같은 당이 사용되었다. 치료용으로 요구되는 필수적인 등장성을 보유한 알부민 무함유 인자 Ⅷ 제제에서 안정성을 얻기 위해, 약 10%의 당이 이와 같은 알부민 무함유 제제에 사용되어왔다. 예를들면, 미국 특허 제4,877,608호를 참조한다(저 이온 강도 제제). 유럽 특허 제0 314 095호는 고 이온 강도 및 완충제로서 히스티딘을 가지는 또 다른 알부민 무함유 제제를 개시한다.
미국 특허 제4,877,608호는 액상 용액에 관한 것이지 제품의 제조를 위해 필수적으로 동결건조 과정을 거쳐야 하는 동결건조 제품에 관한 것이 아니다. 유럽 특허 제314 095호는 상대적으로 많은 양의 염화나트륨을 포함하며 기본적으로 액상제제로 사용된다.
인자 Ⅷ 제제에 관한 또 다른 특허에는 알부민 함유 동결건조 제제에 있어서 아르기닌의 용도를 기재한 미국 특허 제5,399,670호가 있다. 또한, 수크로스 또는 글리신을 포함하지 않는 제제를 기재한 국제 공개 제95/01804호, 및 저온 살균조건 (60 ℃, 10시간 이상)하에서 액체 상태의 FⅧ를 안정화시키기 위해 아미노산과 조합된, 30 중량% 이상의 당의 용도를 나타내 보이는 미국 특허 제4,440,679호 및 미국 특허 제4,623,717호 (둘 모두 페르난데스 (Fernandes) 등에 의한 특허)를 참조한다.
위의 인자 Ⅷ 제제에 덧붙여, 인자 Ⅷ의 정제 및(또는) 안정화에 관한 몇 개의 다른 특허가 있다. 이들에는 정제된 인자 Ⅷ 제품을 형성하기 위해 헤파린-결합 칼럼을 사용하고, 이어서 글리신을 첨가하는 것을 포함하는 다단계 제조 공정을 다룬 미국특허 제5,288,853호가 있다.
미국 특허 제5,399,670호는 동결건조에 앞서서 인자 Ⅷ 용액에 아르기닌의 첨가가 요구되는 향상된 용해도를 갖는 동결건조된 인자 Ⅷ 제제를 생성하는 공정을 다룬다.
미국 특허 제5,259,951호는 이온 교환 칼럼을 사용하여 혈장으로부터 인자 Ⅷ를 정제하는 다단계 방법을 다룬다.
미국 특허 제4,758,657호는 하나 이상의 단계가 소수성 상호작용 매트릭스상에서 인자 Ⅷ:C의 흡착을 요구하는, 혈장으로부터 인자 Ⅷ:C를 분리하는 다단계 공정을 다룬다.
위의 특허에 덧붙여서, 아주 최근에 본 명세서에 개시된 rFⅧ 제제와 유사한 것으로 보이는 인자 IX (FIX)용 제제가 기재된 문헌이 있다. 문헌 [L. Bush 등, 요약서 244, Hemophilia, Vol. 2, Supplement 1, p. 64 (June, 1996)]을 참고한다. FIX는 활성 단백질 분해 효소로 전환되는 효소 전구체이다. 한편, FⅧ은 혈액 응고에 영향을 미치는 다른 응고 성분과 함께 공인자로서 작용한다. FIX가 약 56,000 내지 57,000 달톤의 분자량을 가지는 반면에 FⅧ의 분자량은 약 340,000 달톤이다. FⅧ는 응고 활성의 상실을 수반하는 단백질 분해 과정에 대해 매우 민감하다. 본질적으로 인자 Ⅷ이 FIX에 비해 보다 불안정하고, 각 인자의 동결건조된 농축물은 저장시 온도에 따라 안정성면에서 현저한 차이를 나타낸다는 것이 공지되어 있다. FⅧ와 달리, FIX는 12N 말단의 글루탐산 잔기의 독특한 감마 카르복실화를 포함하고, 따라서 안정성이 상이할 수 있는 근거를 제공한다. 따라서 FIX용 제제가 반드시 FⅧ 제제를 암시하는 것은 아니다.
또한, 문헌 [Pharmaceutical Research, Volume 12, No. 6, pages 831-837, 1995]은 아래에 개시된 것과 유사한 안정화된 재조합 인간 인터루킨-1 수용체 길항제 제제를 개시하고 있다.
성공적으로 동결건조되고 이후에 물에서 급속히 재구성될 수 있는 안정한 rFⅧ 제제를 개발하기 위한 작금의 노력에도 불구하고, 지금까지는 알부민과 같은 인간 제품의 사용을 피하는 것 뿐만 아니라 제약학적으로 허용되는 저장 주기의, 장기간안정성을 가지는 rFⅧ를 제공하는 동시에 적절한 동결건조와 급속한 재구성 및 등장성을 가지기 위한 요구조건에 맞는 제제를 공급하는 것이 곤란하였다.
본원 발명의 목적은 상기 종래 기술의 문제점을 극복한, 동결건조 형태의 안정한 알부민 무함유 제조합 FⅧ을 제공하는 것이다. 놀랍게도 본 발명자들은 그러한 제제가 가능하다는 것을 드디어 밝혀냈다. 본 제제의 개발 과정에서, 본 발명자들은 종래 당업계에서 완충제로 교시되고 사용된 바 있는 히스티딘이 동결건조된 알부민 무함유 제제에서 실제로 불안정화 효과를 가지는 것을 발견했다. 그러나, 본 발명자들은 히스티딘의 불안정화 효과가 rFⅧ 안정화에 유익한 효과를 가지는 것으로 밝혀진 조합인, 염, 글리신 및 수크로스의 신규 제제에 의해 효과적으로 극복될 수 있다는 것을 밝혀내었다. 또한, 상기 혼합물은 동결건조 공정 동안의 다중 동결 해동 주기에 걸쳐 rFⅧ를 보호하고, 동결건조된 제품과 물과의 빠른 재구성을 제공한다. 본 발명의 제제는 종래 당업계의 제제들 대부분이 사실상 무정형이었던 것과는 달리, 결정 및 무정형 성분 모두를 포함한다. 본 발명의 제제는 실온에서 액체 상태로 24시간 이상 안정하게 보존된다. 본 발명의 제제의 상세한 설명 및 용도를 아래에 기재한다.
본 발명의 향상된 rFⅧ 제제는 물 중에서 급속히 (30초 이내) 재구성될 수 있는 제약적으로 허용되는 알부민 무함유 동결건조 제품이며 혈우병 치료에 적합하다. 동결건조된 제제는 염, 아미노산 및 수크로스의 신규 혼합물을 포함한다. 본 제품은 실온에서 안정하며, 종래 당업계의 제제와는 달리, 상대적으로 낮은 수준의 당을 함유한다.
물로 재구성했을 때, 제제는
글리신 약 65 내지 400 mM, 바람직하게는 290 mM,
히스티딘 약 50 mM 이하, 바람직하게는 1 내지 50 mM, 아주 바람직하게는 20 mM,
수크로스 약 15 내지 60 mM, 바람직하게는 30 mM,
NaCl 약 50 mM 이하, 바람직하게는 1 내지 50 mM, 아주 바람직하게는 30 mM,
CaCl2 약 5 mM 이하, 바람직하게는 0.1 내지 5mM, 아주 바람직하게는 2.5 mM, 및
rFⅧ 약 50 내지 1500 IU/ml의 성분을 포함한다.
바람직한 동결건조 제제에서, 잔류수의 양은 약 1 내지 3 중량%, 바람직하게는 약 1 중량%이어야 한다.
본 발명의 주된 목적은 한외여과/투석여과, 동결 벌크의 저장, 냉동-해동 영향 및 동결건조와 같은 다양한 공정 단계에 대해 rFⅧ에 안정성 (효능의 최소 또는 20% 미만의 손실)을 제공하는 알부민 무함유 제제를 밝히는 것이다. 추가로, 급속 용해 제품은 재구성된 액체 상태에서 안정성이 요구된다. 끝으로, 적절한 저장수명을 가진 제약학적으로 허용되는, 동결건조된 제품은 짧은 동결건조 주기로 동결건조될 수 있는 것이 요구된다.
단백질은 동결건조 동안에 결정화시키지 않는다. 건조 공정의 목적은 단백질을 결정성 (또는 총 수분의 결핍) 환경에 의해 야기되는 화학적 및(또는) 구조적 불안정성으로부터 보호하기 위해 수성 단백질 용액을 무정형상으로 전환시키기 위함이다. 따라서, 단백질을 안정화하는 무정형상 (성분)을 제공하기 위해 상당한 양의 알부민 (1% 이하)을 포함하는 것이 일반적이다.
전체적인 목적에 근거해서, 급속 동결건조를 가능하게 하는 결정 성분 및 rFⅧ를 안정화시키기 위한 무정형 성분 모두를 가지는 제제가 개발되었다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 표현 "무정형 성분을 가지는 결정"은 한 개 이상의 결정 및 한 개 이상의 무정형인 두 개 이상의 상이한 상을 포함하는 제제를 의미한다. 고체는 결정 또는 무정형의 형태로 존재할 수 있다. 결정물질은 한정된 구조, 화학양론적 조성, 및 융점을 가지는 것으로 특징된다. 반대로, 무정형 물질은 뚜렷이 한정되지 않은 분자구조를 가지며 점탄성 "고무" 또는 보다 단단한 취성 유리와 같은 극단적인 고점성을 가지는 과냉각된 액체로 설명될 수 있다. 말토스, 트레할로스 및 말토트리오스와 같은 다른 당을 포함하여 무정형 성분에 기여할 수 있다고 생각된다. 만니톨을 포함하여 제제의 결정 성분에 기여할 수 있다.
rFⅧ의 제약적으로 허용되는 알부민 무함유 제제를 확인하기 위해 사용된 방법은 아래와 같다.
(a) 출발물질은 직교 크로마토그래피 (orthogonal chromatography)들을 이용하여 정제된 고순도 rFⅧ이다. 이들은 상이한 방식 및 원칙하에서 작동하는 크로마토그래피 공정으로 정의되고 통상 연속적으로 사용된다. 결국, 단백질은 서로 다른 보다 효과적인 정제 방법들의 사용을 통해 신속하게 정제될 수 있다. 이것은 2000 IU/mg 단백질 이상의 특정 활성을 가지는 순도 90% 이상 (전기 영동에 의함)의 인자 Ⅷ를 생성한다. rFⅧ의 이론적인 순도는 논쟁의 여지가 있으나 약 3500-5000 IU/mg 단백질인 것으로 생각된다.
(b) 단백질은 한외여과/투석여과 (UF/DF)에 의해 제제화되고, UF/DF에 대한 재생, 동결-해동에 대한 민감도, 및 상이한 인큐베이션 온도하에서의 액체 안정성이 조사된다.
(c) 잠재적인 제제는 DSC (시차 주사열량계(differential scanning colorimetry))에 의한 그들의 열 거동을 추가의 특징으로 한다. 유리 전이 온도 (Tg'), 실투명화 온도 (Td') 및 공융 온도(Te')가 결정된다. 이 정보는 급속 동결건조될 수 있고 추가의 조사에 대한 표적이 되는 제제를 확인하는 데 사용된다.
(d) 주 제제는 급속 동결건조 주기를 사용하여 동결건조되고, 안정성 분석은 표준 온도 및 가속된 저장 온도하에서 실시된다.
(e) 안정한 제제는 다양한 시점에서 40 ℃로 저장된 시료로부터 쉽게 확인된다.
본 발명의 제제를 선도한 수 많은 연구의 결과를 분석하는 데 있어서, 다중-다종의 실험 디자인 전략 및 프로그램이 아미노산, 염 및 당의 혼합물로 이루어진 성분의 패널을 스크리닝하는 데 사용되었다. 결과는 성분간의 어떠한 상호작용이라도 해결하기 위해 첨단 프로그램을 사용하여 분석하였고, 데이터의 다중-다종 반응-표면 분석이 산출되었다. 놀랍게도, 히스티딘 (당업계에서 일반적으로 사용됨)이 실제로 rFⅧ 제제에 불안정화 효과를 미친다는 것을 발견했다. 따라서, 본 발명자들이 마침내 허용 가능성을 발견한 제제에서 다양한 성분에 대한 표준을 정밀하게 시험할 필요가 있다.
<실시예 1>
동결건조된 rFⅧ의 안정성에 대한 영향을 150 mM NaCl, 2.5 mM CaCl2 및 165 mM 만니톨을 포함하는 rFⅧ 혼합물에서 다양한 양의 히스티딘을 적정함으로써 조사하였다. 그 결과를 아래에 나타내었다.
히스티딘 (mM) 2주/40 ℃에서 최초 활성 (%)
20 5.9%
55 6.3%
75 2.5%
100 1.9%
위의 데이터로부터 알 수 있는 것처럼, 히스티딘 양의 증가는 투여량에 의존되는 방식으로 재구성된 동결건조 rFⅧ의 효능의 감소를 초래하였다. 이 결과는 히스티딘이 동결건조된 상태에 있는 FⅧ를 안정화시키는 역할을 하지 못한다는 것을 시사한다.
<실시예 2>
고당 및 저당 제제에서 rFⅧ의 안정성.
재조합 인자 Ⅷ를 두가지 제제로 제조하였다. 40 ℃의 가속된 저장 조건하에서 불안정성을 조사하였다.
종래 기술의 제제와 유사하게, 고당 제제는 물과 재구성했을 때 염화나트륨 50 mM, 염화칼슘 2.5 mM, 히스티딘 5 mM 및 말토스 10 중량%를 함유하는 무정형 제제이었다.
본 발명의 저당 함유 제제는 단백질을 안정화시키기 위해 수크로스 1% (30 mM)의 무정형 성분을 가진 결정질이었다. WFI(주사용 물: water for injection)로 재구성했을 때, 본 제제는 염화나트륨 30 mM, 염화칼슘 2.5 mM, 히스티딘 20 mM, 글리신 290 mM 및 rFⅧ 약 200 IU/ml를 함유하였다. 본 제제는 도 1에서 종래 기술의 제제와 비교하였을 때, 본 발명의 저당 rFⅧ 제제가 종래 기술의 고당 안정화 제품에 비해 더 긴 시간동안 안정하다는 것을 알 수 있다.
인간을 공급원으로 하는 FⅧ 및 안정제로서의 알부민을 사용하지 않고 제조한 본 발명의 저당 함량 동결건조 rFⅧ는 인간 공급원으로부터의 잠재적인 오염에서 벗어날 수 있으며, 또한 높은 안정성을 가진다.
위의 발명에서 제시된 수 많은 변형물이 당업계의 숙련자에게 떠오를 것으로 생각된다. 따라서, 위의 실시예들은 단지 설명하기 위한 것으로 해석되어야 하며, 본 발명의 범위는 오직 아래의 특허청구범위에 의해서만 제한되어야 한다.
도 1은 상대적으로 낮은 당함량을 가지는 본 발명의 제제 (상부 곡선)와 상대적으로 높은 당함량을 가지는 종래 기술에 의해 교시된 제제 (하부 곡선)의 효능 대비 시간을 40 ℃에서 비교한 그래프이다.

Claims (5)

  1. 물로 재구성했을 때, 65 내지 400 mM의 글리신, 50 mM 이하의 히스티딘, 15 내지 60 mM의 수크로스, 50 mM 이하의 NaCl, 5 mM 이하의 CaCl2 및 50 내지 1500 IU/ml의 rFⅧ를 포함하는, 안정한 알부민 무함유 동결건조 rFⅧ 제제.
  2. 물로 재구성했을 때, 290 mM의 글리신, 20 mM의 히스티딘, 30 mM의 수크로스, 30 mM의 NaCl, 2.5 mM의 CaCl2 및 50 내지 1500 IU/ml의 rFⅧ를 포함하는, 안정한 알부민 무함유 동결건조 rFⅧ 제제.
  3. 제1항에 있어서, 잔류수의 함량이 1 내지 3 중량%인 동결건조 제제.
  4. 제2항에 있어서, 잔류수의 함량이 1 중량%인 동결건조 제제.
  5. 물로 재구성했을 때, 65 내지 400 mM의 글리신, 50 mM 이하의 히스티딘, 15 내지 60 mM의 수크로스, 50 mM 이하의 NaCl, 5 mM 이하의 CaCl2 및 50 내지 1500 IU/ml의 rFⅧ를 포함하며, 무정형 성분을 갖는 결정질이고, 잔류수를 1 내지 3 중량%의 함량으로 포함하고, 물 중에서 급속히 30초 이내에 재구성되는 특성을 가지는, 안정한 알부민 무함유 동결건조 rFⅧ 제제.
KR1019970032300A 1996-07-12 1997-07-11 저당함량을가지는안정한알부민무함유재조합인자Vlll의제제 KR100491281B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/678,492 1996-07-12
US08/678,492 US5763401A (en) 1996-07-12 1996-07-12 Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR980008241A KR980008241A (ko) 1998-04-30
KR100491281B1 true KR100491281B1 (ko) 2005-08-05

Family

ID=24723010

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970032300A KR100491281B1 (ko) 1996-07-12 1997-07-11 저당함량을가지는안정한알부민무함유재조합인자Vlll의제제

Country Status (30)

Country Link
US (2) US5763401A (ko)
EP (1) EP0818204B1 (ko)
JP (1) JP4077055B2 (ko)
KR (1) KR100491281B1 (ko)
CN (1) CN1130224C (ko)
AR (1) AR007845A1 (ko)
AT (1) ATE191146T1 (ko)
AU (1) AU718901B2 (ko)
BR (1) BR9704407B1 (ko)
CA (1) CA2210038C (ko)
CO (1) CO4700302A1 (ko)
CZ (1) CZ292183B6 (ko)
DE (1) DE69701548T2 (ko)
DK (1) DK0818204T3 (ko)
ES (1) ES2144293T3 (ko)
GR (1) GR3033669T3 (ko)
HU (1) HU221415B1 (ko)
ID (1) ID19074A (ko)
IL (1) IL121273A (ko)
MY (1) MY125544A (ko)
NZ (1) NZ328297A (ko)
PL (1) PL186950B1 (ko)
PT (1) PT818204E (ko)
RU (1) RU2201252C2 (ko)
SG (1) SG50864A1 (ko)
SK (1) SK282207B6 (ko)
TR (1) TR199700628A2 (ko)
TW (1) TW381027B (ko)
UA (1) UA43882C2 (ko)
ZA (1) ZA976167B (ko)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7560107B2 (en) 1996-06-26 2009-07-14 Emory University Modified factor VIII
US5763401A (en) * 1996-07-12 1998-06-09 Bayer Corporation Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content
MXPA01008515A (es) 1999-02-22 2003-06-06 Baxter Int Formulaciones novedosas de factor viii libres de albumina.
US20040266673A1 (en) * 2002-07-31 2004-12-30 Peter Bakis Long lasting natriuretic peptide derivatives
US6887470B1 (en) * 1999-09-10 2005-05-03 Conjuchem, Inc. Protection of endogenous therapeutic peptides from peptidase activity through conjugation to blood components
US7601691B2 (en) 1999-05-17 2009-10-13 Conjuchem Biotechnologies Inc. Anti-obesity agents
PL356817A1 (en) * 1999-12-30 2004-07-12 Intermune Inc. Gamma-ifn liquid-droplet aerosol and method
US6689353B1 (en) 2000-06-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Stabilized interleukin 2
WO2003055512A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Novo Nordisk Health Care Ag Liquid composition of factor vii polypeptides
DE10211227A1 (de) * 2002-03-13 2003-10-02 Aventis Behring Gmbh Verfahren zur Rekonstitution von Iyophilisierten Proteinen
GB0207092D0 (en) 2002-03-26 2002-05-08 Sod Conseils Rech Applic Stable pharmaceutical composition containing factor VIII
RU2366451C2 (ru) * 2002-06-21 2009-09-10 Ново Нордиск Хелт Кэр Аг Стабилизированные твердые композиции полипептидов фактора vii
WO2004039392A2 (en) * 2002-10-29 2004-05-13 Alza Corporation Stabilized, solid-state polypeptide particles
AU2003293543A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Abgenix, Inc. System and method for stabilizing antibodies with histidine
GB0304636D0 (en) * 2003-02-28 2003-04-02 Britannia Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition for nasal delivery
ES2335994T3 (es) * 2003-07-01 2010-04-07 Novo Nordisk Health Care Ag Composicion farmaceutica liquida, acuosa de polipeptidos factor vii.
WO2005012347A2 (en) 2003-08-05 2005-02-10 Novo Nordisk A/S Novel insulin derivatives
AU2004274430A1 (en) 2003-09-12 2005-03-31 Antigenics, Inc. Vaccine for treatment and prevention of herpes simplex virus infection
CA2545458A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Arriva-Prometic Inc. Dry recombinant human alpha 1-antitrypsin formulation
SI2298287T1 (en) * 2003-12-19 2018-08-31 Novo Nordisk Health Care Ag Stabilized compositions of factor VII polypeptides
GB0404586D0 (en) * 2004-03-01 2004-04-07 Britannia Pharmaceuticals Ltd Improvements in or relating to organic materials
JP2007526329A (ja) * 2004-03-04 2007-09-13 ワイス 賦形剤の結晶化を改善するための凍結乾燥法
PL1745078T3 (pl) 2004-04-23 2009-12-31 Conjuchem Biotechnologies Inc Sposób oczyszczania koniugatów albumin
EP1750733B1 (en) 2004-05-03 2013-12-11 Emory University METHOD OF ADMINISTERING PORCINE B-DOMAINLESS fVIII
KR100624013B1 (ko) * 2004-06-25 2006-09-19 주식회사 녹십자홀딩스 동결건조된 알부민 비함유 재조합 사람 혈액응고 제 8인자 제제
PT1778723E (pt) * 2004-08-17 2013-01-25 Regeneron Pharma Formulações de antagonista de il-1
CA2591852A1 (en) 2004-12-27 2006-07-06 Baxter International Inc. Polymer-von willebrand factor-conjugates
WO2006096497A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Dynavax Technologies Corporation Vaccines comprising oligonucleotides having immunostimulatory sequences (iss) wherein the iss are conjugated to antigens and stabilized by buffer conditions and further excipients
SI1861116T1 (sl) 2005-03-25 2015-12-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Formulacije antagonistov VEGF
WO2007053946A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Conjuchem Biotechnologies Inc. Method of treating diabetes and/or obesity with reduced nausea side effects using an insulinotropic peptide conjugated to albumin
US20070237758A1 (en) * 2005-11-22 2007-10-11 Anthony Barry Immunoglobulin fusion protein formulations
CN101384623B (zh) * 2005-12-22 2013-07-24 常山凯捷健生物药物研发（河北）有限公司 白蛋白与治疗剂的预成型偶联物的制备方法
EP1969004B1 (en) 2005-12-28 2011-08-10 Novo Nordisk A/S Compositions comprising an acylated insulin and zinc and method of making the said compositions
LT2944306T (lt) 2006-06-16 2021-02-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Vfgf antagonisto kompozicijos, tinkamos įvedimui intravitrealiniu būdu
PL2101821T3 (pl) * 2006-12-15 2015-01-30 Baxalta Inc Koniugat czynnik viia-(poli)kwas sjalowy o przedłużonym okresie półtrwania in vivo
US20090099074A1 (en) * 2007-01-10 2009-04-16 Conjuchem Biotechnologies Inc. Modulating food intake
EP2150264A4 (en) * 2007-04-26 2014-09-24 Bayer Healthcare Llc STABILIZATION OF LIQUID SOLUTIONS OF A RECOMBINANT PROTEIN FOR FROZEN STORAGE
AU2008260483A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-11 Acologix, Inc. High temperature stable peptide formulation
WO2008152106A1 (en) 2007-06-13 2008-12-18 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation comprising an insulin derivative
US7951368B2 (en) * 2007-06-25 2011-05-31 Amgen Inc. Compositions of specific binding agents to hepatocyte growth factor
GB0715285D0 (en) * 2007-08-06 2007-09-12 Britannia Pharmaceuticals Ltd Improvements in or relating to powdered medicaments for nasal delivery
BRPI0917656A2 (pt) 2008-08-21 2017-07-11 Octapharma Ag Fatores viii e ix humanos produzidos de forma recombinante
BRPI0918589B1 (pt) * 2008-09-03 2021-07-13 Octapharma Ag Composições de proteção para fator viii recombinantemente produzido
KR20110085985A (ko) 2008-10-30 2011-07-27 노보 노르디스크 에이/에스 하루 한번 주사 빈도보다 적은 인슐린 주사를 사용한 진성 당뇨병의 치료
NZ593190A (en) 2008-11-07 2013-01-25 Baxter Int Factor viii formulations
US10172950B2 (en) 2009-06-09 2019-01-08 Prolong Pharmaceuticals, LLC Hemoglobin compositions
US10172949B2 (en) 2009-06-09 2019-01-08 Prolong Pharmaceuticals, LLC Hemoglobin compositions
RU2589254C2 (ru) 2009-06-09 2016-07-10 ПРОЛОНГ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Композиции гемоглобина
EP2359812A1 (en) 2010-01-18 2011-08-24 Cephalon France Oral lyophilised compositions
RU2013123515A (ru) 2010-10-27 2014-12-10 Ново Нордиск А/С Лечение сахарного диабета с помощью инъекций инсулина, вводимых с различными интервалами
EA035447B1 (ru) 2010-11-05 2020-06-17 Баксалта Инкорпорейтид Выделенный рекомбинантный вариант фактора viii (fviii) с частично удаленным в-доменом
AU2011352161B2 (en) * 2010-12-28 2016-10-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company A fabric prepared from fluorinated polyester blend yarns
JO3283B1 (ar) 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
CN102430116A (zh) * 2011-08-19 2012-05-02 上海新兴医药股份有限公司 用于人凝血因子ⅷ制剂的干热处理方法及其稳定剂
JP6523244B2 (ja) 2013-03-15 2019-05-29 バイエル・ヘルスケア・エルエルシーＢａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＬＬＣ 変異体第ｖｉｉｉ因子ポリペプチドならびにそれらの製造方法および使用方法
SG10201805207QA (en) 2013-03-15 2018-07-30 Bioverativ Therapeutics Inc Factor viii polypeptide formulations
EP2970430A4 (en) * 2013-03-15 2017-01-11 Bayer HealthCare LLC Recombinant factor viii formulations
EP2991672A1 (en) 2013-04-30 2016-03-09 Novo Nordisk A/S Novel administration regime
CA2944183A1 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Advantech Bioscience Farmaceutica Ltda. Stabilization of factor viii without calcium as an excipient
CN106413741A (zh) * 2014-04-01 2017-02-15 爱德技术生物科学有限公司 含低糖‑甘氨酸的稳定因子viii制剂
MX2017000840A (es) 2014-07-18 2017-05-04 Sanofi Sa Metodo para predecir el resultado de un tratamiento con aflibercept de un paciente que se sospecha que padece un cancer.
NZ729629A (en) * 2014-08-04 2021-12-24 Csl Ltd Factor viii formulation
SG10201912485PA (en) 2015-05-13 2020-02-27 Agenus Inc Vaccines for treatment and prevention of cancer
WO2017076967A1 (en) * 2015-11-05 2017-05-11 Novo Nordisk A/S Fviii formulation
CN106139127B (zh) * 2016-08-05 2020-04-07 无锡药明生物技术股份有限公司 重组凝血因子ⅷ冻干制剂
CA3096909A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 Agenus Inc. Heat shock protein-binding peptide compositions and methods of use thereof
US10335464B1 (en) 2018-06-26 2019-07-02 Novo Nordisk A/S Device for titrating basal insulin
KR20220029733A (ko) 2019-07-04 2022-03-08 체에스엘 베링 렝나우 아게 응고 인자 viii의 시험관내 안정성을 증가시키기 위한 절단된 폰 빌레브란트 인자 (vwf)
EP4240757A2 (en) 2020-11-09 2023-09-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Purification of fviii from plasma using silicon oxide adsorption

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0597702A (ja) * 1991-04-09 1993-04-20 Behringwerke Ag 安定化第ｖｉｉｉ因子調製物
WO1994007510A1 (en) * 1992-10-02 1994-04-14 Kabi Pharmacia Ab Composition comprising coagulation factor viii formulation, process for its preparation and use of a surfactant as stabilizer
WO1995001804A1 (en) * 1993-07-05 1995-01-19 Pharmacia Ab A coagulation factor viii formulation

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4623717A (en) * 1980-03-05 1986-11-18 Miles Laboratories, Inc. Pasteurized therapeutically active protein compositions
US4440679A (en) * 1980-03-05 1984-04-03 Cutter Laboratories, Inc. Pasteurized therapeutically active protein compositions
US4847362A (en) * 1985-02-01 1989-07-11 New York University Method for purifying antihemophilic factor
US4758657A (en) * 1985-07-11 1988-07-19 Armour Pharmaceutical Company Method of purifying Factor VIII:C
CA1329760C (en) * 1987-10-29 1994-05-24 Ted C. K. Lee Plasma and recombinant protein formulations in high ionic strength media
US4877608A (en) * 1987-11-09 1989-10-31 Rorer Pharmaceutical Corporation Pharmaceutical plasma protein formulations in low ionic strength media
DE4001451A1 (de) * 1990-01-19 1991-08-01 Octapharma Ag Stabile injizierbare loesungen von faktor viii und faktor ix
US5288853A (en) * 1992-04-30 1994-02-22 Alpha Therapeutic Corporation Factor viii purification process
US5399670A (en) * 1992-04-30 1995-03-21 Alpha Therapeutic Corporation Solubilization and stabilization of factor VIII complex
SE9301581D0 (sv) * 1993-05-07 1993-05-07 Kabi Pharmacia Ab Protein formulation
IL113010A (en) * 1994-03-31 1999-10-28 Pharmacia & Upjohn Ab Pharmaceutical formulation comprising factor viii with an activity of at least 500iu/ml and an enhancer for improved subcutaneous intramuscular or intradermal administration
SE9501189D0 (sv) * 1995-03-31 1995-03-31 Pharmacia Ab Protein formulation
US5763401A (en) * 1996-07-12 1998-06-09 Bayer Corporation Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0597702A (ja) * 1991-04-09 1993-04-20 Behringwerke Ag 安定化第ｖｉｉｉ因子調製物
WO1994007510A1 (en) * 1992-10-02 1994-04-14 Kabi Pharmacia Ab Composition comprising coagulation factor viii formulation, process for its preparation and use of a surfactant as stabilizer
WO1995001804A1 (en) * 1993-07-05 1995-01-19 Pharmacia Ab A coagulation factor viii formulation

Also Published As

Publication number Publication date
GR3033669T3 (en) 2000-10-31
ES2144293T3 (es) 2000-06-01
PL321058A1 (en) 1998-01-19
BR9704407A (pt) 2000-06-06
HUP9701191A3 (en) 2000-08-28
HUP9701191A2 (hu) 1999-06-28
RU2201252C2 (ru) 2003-03-27
JPH1067679A (ja) 1998-03-10
NZ328297A (en) 1999-09-29
SK92197A3 (en) 1998-02-04
DK0818204T3 (da) 2000-07-17
ID19074A (id) 1998-06-11
IL121273A0 (en) 1998-01-04
AR007845A1 (es) 1999-11-24
CO4700302A1 (es) 1998-12-29
AU718901B2 (en) 2000-04-20
US5763401A (en) 1998-06-09
MY125544A (en) 2006-08-30
TW381027B (en) 2000-02-01
EP0818204A3 (en) 1998-02-04
MX9705209A (es) 1998-05-31
HU9701191D0 (en) 1997-08-28
DE69701548D1 (de) 2000-05-04
PT818204E (pt) 2000-08-31
CZ219497A3 (cs) 1998-01-14
CN1130224C (zh) 2003-12-10
SK282207B6 (sk) 2001-12-03
HU221415B1 (en) 2002-09-28
ZA976167B (en) 1998-02-02
JP4077055B2 (ja) 2008-04-16
PL186950B1 (pl) 2004-04-30
UA43882C2 (uk) 2002-01-15
CN1181974A (zh) 1998-05-20
US5874408A (en) 1999-02-23
IL121273A (en) 2000-09-28
SG50864A1 (en) 1998-07-20
EP0818204A2 (en) 1998-01-14
EP0818204B1 (en) 2000-03-29
AU2860497A (en) 1998-01-22
KR980008241A (ko) 1998-04-30
BR9704407B1 (pt) 2010-03-09
CA2210038C (en) 2007-03-13
TR199700628A2 (xx) 1998-01-21
CA2210038A1 (en) 1998-01-12
ATE191146T1 (de) 2000-04-15
CZ292183B6 (cs) 2003-08-13
DE69701548T2 (de) 2000-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100491281B1 (ko) 저당함량을가지는안정한알부민무함유재조합인자Vlll의제제
JP4879104B2 (ja) 高度に濃縮された、凍結乾燥された、および液体の、因子ｉｘ処方
KR100450856B1 (ko) 활성 단백질 ｃ 제제
EP1308170B1 (en) Dried blood factor composition comprising trehalose
AU709642B2 (en) Protein formulation comprising coagulation factor VIII or factor IX in an aqueous solution
EP2337580B1 (en) Stabilized compositions for recombinantly produced factor viii
HU220194B (hu) Koagulációs faktor VIII-at tartalmazó készítmény és eljárás előállítására
KR20110086583A (ko) 제8 인자 제형
US20010031721A1 (en) Highly concentrated, lyophilized, and liquid factor IX formulations
KR101897534B1 (ko) 건조한 트랜스글루타미나제 조성물
MXPA97005209A (es) Preparacion estabilizada de factor viii recombinante, libre de albumina, que tiene un bajo contenido de azucares
AU738891B2 (en) Stable transglutaminase preparations and process for producing them

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130507

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140512

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150508

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160509

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170504

Year of fee payment: 13

EXPY Expiration of term