JPH0597702A - 安定化第ｖｉｉｉ因子調製物 - Google Patents

安定化第ｖｉｉｉ因子調製物

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Abstract

(57)【要約】 【目的】 第VIII因子凝血活性を有する安定化溶液、そ
の調製方法およびその使用に関する。 【構成】 この安定化溶液は、アミノ酸、その塩または
誘導体および適切な場合には洗剤または有機ポリマーを
含有する第VIII：Ｃ因子活性を有する溶液から成る。こ
の安定化溶液は、第VIII：Ｃ因子活性を有する溶液にア
ミノ酸、その塩または誘導体および適切な場合には洗剤
または有機ポリマーを添加して調製される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｆ VIII凝血活性を有
する安定化溶液、その調製方法およびその使用に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】第VIII：Ｃ凝血因子（Ｆ VIII：Ｃ）は
血漿タンパクでありそして血液凝固の内在経路の過程に
不可欠である。第VIII：Ｃ凝血因子の不足または欠陥は
生命にかかわる血液凝固障害である血友病Ａを招く。ヒ
ト血漿からのＦ VIII：Ｃ濃縮物または遺伝子工学によ
るＦVIII：Ｃは血友病Ａの治療に用いられている。これ
らのＦ VIII生成物は純度、すなわち活性物質であるＦ
VIII：Ｃに加えての凝血活性を持たないタンパクの有無
によって異なる。アルブミンで安定化させる前に１００
０Ｕ／mgを超えるＦ VIIIを極めて高純度のＦ VIII（ve
ry high purity Ｆ VIII；ＶＨＰ Ｆ VIII：Ｃ）と呼ば
れる（ＷＨＯの生物学標準化に関する専門家委員会（Ex
pert Committee on Biological Standardization))。
【０００３】かかるＶＨＰ Ｆ VIII：Ｃは血友病治療に
潜在的利点を有する。これらの利点とはウイルスを含ま
ないこと、および異タンパク含量が極めて少ないことで
あり、このことは、これらの濃縮物を投与した後の患者
の免疫系に対するストレスが低下することを意味する。
しかしながら、高い比活性を有するＦ VIII調製物を投
与することによる血友病患者の免疫系に対するストレス
低下というそれ自体あり得る利点はＶＨＰ Ｆ VIIIを安
定化するために高濃度アルブミンを高純度生成物に添加
することによって打ち消されてしまう。このアルブミン
添加は高純度ＦVIII濃縮物がその最終組成物において３
〜１０Ｕ／mgという比活性にしか至らないことを意味し
ている。
【０００４】アルブミンの添加はウイルス安全性に関し
てはほんのわずかなリスクしか伴わないが、平均９５％
の純度のアルブミンを用いるときは、やはり望ましくな
い随伴タンパクが患者に投与されそして患者の免疫系に
ストレスをかける可能性があることに留意すべきであ
る。
【０００５】Ｆ VIIIの安定化のためにアルブミンを添
加しなくてもすむ高純度Ｆ VIII生成物が知られている
（Schwinn, Smith & Wolter, Drug. Res. 39(1989), 13
02)。これらの生成物は約１００Ｕ／mg（タンパク）の
比活性に達する。達成可能な最大のＦ VIII活性は約５
０００Ｕ／mgであるから、このことは、これら調製物の
タンパク含量のわずか約２％しかＦ VIII：Ｃタンパク
を構成しないことを意味している。この場合、この２％
Ｆ VIII：Ｃは９８％の随伴タンパクによって安定化さ
れていると推定される。何故ならば、これら随伴タンパ
クの大部分はフォンウィルブランド因子（ｖＷＦ）より
成る傾向にあるからである。フォンウィルブランド因子
がＦ VIII：Ｃに対し安定化作用を有していることは知
られている。
【０００６】アルブミンによる安定化前にあっては通常
高純度の生成物より２５倍以上高い比活性を有する極め
て高純度の生成物の場合は状況が異なり、そのｖＷＦ含
量は極めて低い。この低いｖＷＦ含量ではもはや十分な
Ｆ VIII安定化を保証することができないため、アルブ
ミンで安定化されていない溶液中でのＦ VIII活性は急
減する。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】したがって本発明の課
題は、安定化のためにタンパクを添加する必要のないＶ
ＨＰ Ｆ VIII：Ｃ生成物の高度に濃縮され生理学的に許
容される溶液の調製を可能にする方法を提供することで
あった。
【０００８】
【課題を解決するための手段】この課題は本発明にした
がってＶＨＰ ＦVIII：Ｃ調製物にアミノ酸またはその
塩、誘導体または同族体（homolog）を添加することに
より達成される。Ｌ−および／またはＤ−アミノ酸を添
加することができる。特に適しているのはアルギニン、
リジン、オルニチン、グアニジノ酢酸または共通の特徴
として塩基性基がアミノおよび／またはグアニジノ基の
形をとるその他のものである。
【０００９】したがって、本発明はアミノ酸またはその
塩、誘導体、そして適切な場合には洗剤または有機ポリ
マーを含む第VIII：Ｃ因子活性を有する溶液に関する。
【００１０】好ましい態様は次のとおりである：アミノ
酸が天然アミノ酸である溶液；アミノ酸が塩基性アミノ
酸である溶液；アルギニンおよびグリシンを含む溶液；
アミノ酸の濃度が０.００１〜１mol／リットルである溶
液；付加的に有機ポリマーまたは非イオン系洗剤を含む
溶液； Ｆ VIII：Ｃ活性が血漿中に存在する形のヒト第VIII因
子、遺伝子工学による 第VIII：Ｃ因子またはこれらの誘導体に由来する溶液；
および Ｆ VIII：Ｃ比活性が少なくとも１０００IU／mgである
溶液。
【００１１】安定化向上は、アミノ酸またはそれらの誘
導体の組み合わせによりあるいは非イオン系洗剤例えば
RPolysorbate 20またはRPolysorbate 80または有機ポリ
マー例えばポリエチレングリコール １５００を用いて
達成される。
【００１２】アミノ酸アルギニンおよびグリシン（好ま
しくは０.０１〜１mol／リットル）と非イオン系洗剤RT
ween 80（好ましくは０.００１〜０.５％(v/v)）および
天然糖例えばスクロース（好ましくは０.１〜１０％）
との組み合わせが安定でアルブミン不含のＶＨＰ Ｆ VI
II：Ｃ溶液の調製に特に適していることが判明した。
【００１３】このタイプの溶液のpHは有機酸、好ましく
は１０％濃度酢酸によりpH５.５〜８.５、好ましくはpH
６.５〜７.５に調節される。
【００１４】さらに本発明はこのタイプの溶液を含む医
薬に関する。この医薬はこのタイプの溶液のほかに、慣
用の薬学的にコンパチブルな安定化および／または緩衝
化物質、特に炭水化物を含むことができる。
【００１５】同様に、本発明はアミノ酸またはその塩ま
たは誘導体、そして適切な場合には有機ポリマーまたは
洗剤を第VIII：Ｃ活性を有する溶液に添加することより
成るこのタイプの溶液の調製方法に関する。
【００１６】本発明による方法の有利な効果は、例えば
モノクローナル抗−ＦVIII：Ｃ抗体に対するクロマトグ
ラフィーにより精製されたＦ VIII：Ｃ調製物について
示すことができるが、該Ｆ VIII：Ｃは血漿から得るこ
とも、また例えばＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵
巣）細胞で遺伝子工学によって得ることもできる。これ
は例えば前記物質の溶液を等部ずつモノクローナル抗体
カラムからの溶出液に添加し次いで後者をこの溶液に対
して透析することによって行われる。このようにして得
られた安定化Ｆ VIII：Ｃ調製物は濾過により滅菌で
き、そして方法関連ロスを低く保ちつつビン詰めでき
る。このようにして得られたこの調製物の凍結乾燥物は
溶解後も変わらず高いＦ VIII：Ｃ活性を有している。
【００１７】本発明による方法を用いれば、容量ベース
の比活性が少なくとも２００IU／ml（２０００IU／mg以
上の比活性）であるＶＨＰ Ｆ VIII：Ｃ調製物を調製で
きる。この濃度は少量の投与ですむことから操作上の問
題がないことを保証する。
【００１８】このタイプの調製物はタンパクによりさら
に安定化する必要はなく、これによってウイルス汚染の
リスクが回避される。同時に高タンパク負荷の低下は医
薬としての作用上は不必要なアルブミンおよびそれに含
まれる望ましくない不純物の添加による患者の免疫系に
対するストレスが相当に低下することを意味している。
【００１９】安定化には生理学的に許容される物質が添
加されるので、本発明による溶液を投与しても許容され
ない反応はおこらない。
【００２０】実施例１ 二つのＶＨＰ Ｆ VIII：Ｃ調製物をモノクローナル抗−
ｖＷＦＩｇに対するアフィニティークロマトグラフィー
（Fulcher & Zimmermann PNAS(1982), 79, 1649の方
法）および０.１Ｍアセテート、０.１Ｍリジン、pH６.
８に３００mMのＣａＣｌ2 濃度を有する溶液（溶出液
Ｉ）によるｖＷＦ／Ｆ VIII：Ｃ複合体の解離により、
およびモノクローナル抗−Ｆ VIII：Ｃ Ｉｇに対するク
ロマトグラフィーおよび０.１Ｍアセテート、０.１Ｍリ
ジン、pH６.８中の５０％エチレングリコール（溶出液I
I）によるＦ VIII：Ｃの溶出により調製した。測定され
たＦVIII：Ｃ比活性は溶出液Ｉ中では２５００IU／mgお
よび４１９IU／ml、そして溶出液II中では３２８０IU／
mgおよび４５４IU／mlであった。それら二つの溶出液を
それぞれについて分割した。それぞれの一部に０.７５
％スクロース、３％グリシンおよび０.１mol／リットル
ＮａＣｌ中の１％強度ヒトアルブミン溶液を１：１容
量比で添加した（溶出液ＩHSA、溶出液IIHSA）。同じく
安定化緩衝液（０.７５％スクロース、３％グリシン、
３％アルギニン、０.０５％ RTween 80、pH６.８）をそ
れぞれの他の半分の方に１：１比で添加した（溶出液Ｉ
S、溶出液IIS）。アルブミン含有サンプルを０.７５％
スクロース、３％グリシン、０.１mol／リットル Ｎａ
Ｃｌ、pH６.８に対して、そしてその他のものは安定化
緩衝液に対して透析した。透析は１０００倍容量変化を
もって４℃で１６時間行った。Ｆ VIII：Ｃ活性を透析
の前および後に測定した。表１は透析前の各サンプル中
の全Ｆ VIII：Ｃ活性に対するＦ VIII：Ｃ活性を％で示
したものである。
【００２１】
【表１】
【００２２】これらの結果は本発明の安定化溶液による
ＶＨＰ Ｆ VIII：Ｃ溶出液の安定化が調製方法の如何に
かかわらずしかもアルブミン添加による場合と同程度に
達成される。
【００２３】実施例２ モノクローナル抗−Ｆ VIII：Ｃ抗体に対するイムノア
フィニティークロマトグラフィー後に、３８６０IU／mg
（タンパク）および４６２IU／mlのＦ VIII：Ｃ比活性
を有するＦ VIII：Ｃ溶出液を得た。これに様々な安定
化溶液を１：１容量比でこれに添加し、そしてそれを実
施例１に記載の関連の安定化溶液に対して透析した。す
べての溶液について適切な場合には１０％酢酸を用いて
pHを６．８に調節した。
【００２４】以下の安定化溶液を用いた： I： ０.７５％スクロース、０.４Ｍグリシン、０.１５
Ｍ塩化ナトリウム II： ０.０１Ｍクエン酸ナトリウム、０.０８Ｍグリシ
ン、０.０１６Ｍリジン、０.００２５Ｍ塩化カルシウ
ム、０.４Ｍ塩化ナトリウム III： １％スクロース、０.１４Ｍアルギニン、０.１
Ｍ塩化ナトリウム IV： １％スクロース、０.４Ｍグリシン、０.１４Ｍア
ルギニン、０.１Ｍ塩化ナトリウム、０.０５％ Tween 8
0
【００２５】透析の前および後にＦ VIII：Ｃ活性を測
定した。表２においては、透析後のＦ VIII：Ｃ活性を
透析前の関連活性に対する％としてプロットされてい
る。
【００２６】
【表２】
【００２７】ＩおよびIIに用いた溶液は１００〜２００
IU／mgのＦ VIII：Ｃ比活性を有するアルブミン不含Ｈ
Ｐ Ｆ VIII生成物をアルブミン添加なしに安定化するの
に用いることができる。溶液IIIおよびIVは１０００IU
／mg以上のＦ VIII：Ｃ比活性を有するＶＨＰ Ｆ VIII
調製物の安定化に適している。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アミノ酸またはその塩または誘導体、そ
    して適切な場合には洗剤または有機ポリマーを含有する
    第VIII：Ｃ因子活性を有する溶液。
  2. 【請求項２】 アミノ酸が天然アミノ酸である請求項１
    記載の溶液。
  3. 【請求項３】 アミノ酸が塩基性アミノ酸である請求項
    １記載の溶液。
  4. 【請求項４】 アルギニンおよびグリシンを含有する請
    求項１記載の溶液。
  5. 【請求項５】 アミノの濃度が０.００１〜１mol／リッ
    トルである請求項１記載の溶液。
  6. 【請求項６】 有機ポリマーまたは非イオン系洗剤を含
    有する請求項１記載の溶液。
  7. 【請求項７】 Ｆ VIII：Ｃ活性が血漿中に存在する形
    のヒト第VIII因子、遺伝子工学による第VIII：Ｃ因子ま
    たはこれらの誘導体に由来する請求項１記載の溶液。
  8. 【請求項８】 Ｆ VIII：Ｃ比活性が少なくとも１００
    ０IU／mgである請求項１記載の溶液。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の溶液を含有する医薬。
  10. 【請求項１０】 慣用の薬学的にコンパチブルな安定化
    および／または緩衝化物質を含有する請求項９記載の医
    薬。
  11. 【請求項１１】 炭水化物を含有する請求項１０記載の
    医薬。
  12. 【請求項１２】 アミノ酸またはその塩または誘導体そ
    して適切な場合には有機ポリマーまたは洗剤を第VIII：
    Ｃ活性を有する溶液に添加することより成る請求項１記
    載の溶液の調製方法。
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