JPH0597702A - 安定化第ｖｉｉｉ因子調製物 - Google Patents

安定化第ｖｉｉｉ因子調製物

Info

Publication number
JPH0597702A
JPH0597702A JP4085806A JP8580692A JPH0597702A JP H0597702 A JPH0597702 A JP H0597702A JP 4085806 A JP4085806 A JP 4085806A JP 8580692 A JP8580692 A JP 8580692A JP H0597702 A JPH0597702 A JP H0597702A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
viii
solution
amino acid
activity
solution according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP4085806A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3777467B2 (ja
Inventor
Wilfried Freudenberg
ヴイルフリート・フロイデンベルク
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Siemens Healthcare Diagnostics GmbH Germany
Original Assignee
Behringwerke AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6429102&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPH0597702(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Behringwerke AG filed Critical Behringwerke AG
Publication of JPH0597702A publication Critical patent/JPH0597702A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3777467B2 publication Critical patent/JP3777467B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A61K38/37—Factors VIII
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 第VIII因子凝血活性を有する安定化溶液、そ
の調製方法およびその使用に関する。 【構成】 この安定化溶液は、アミノ酸、その塩または
誘導体および適切な場合には洗剤または有機ポリマーを
含有する第VIII：Ｃ因子活性を有する溶液から成る。こ
の安定化溶液は、第VIII：Ｃ因子活性を有する溶液にア
ミノ酸、その塩または誘導体および適切な場合には洗剤
または有機ポリマーを添加して調製される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｆ VIII凝血活性を有
する安定化溶液、その調製方法およびその使用に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】第VIII：Ｃ凝血因子（Ｆ VIII：Ｃ）は
血漿タンパクでありそして血液凝固の内在経路の過程に
不可欠である。第VIII：Ｃ凝血因子の不足または欠陥は
生命にかかわる血液凝固障害である血友病Ａを招く。ヒ
ト血漿からのＦ VIII：Ｃ濃縮物または遺伝子工学によ
るＦVIII：Ｃは血友病Ａの治療に用いられている。これ
らのＦ VIII生成物は純度、すなわち活性物質であるＦ
VIII：Ｃに加えての凝血活性を持たないタンパクの有無
によって異なる。アルブミンで安定化させる前に１００
０Ｕ／mgを超えるＦ VIIIを極めて高純度のＦ VIII（ve
ry high purity Ｆ VIII；ＶＨＰ Ｆ VIII：Ｃ）と呼ば
れる（ＷＨＯの生物学標準化に関する専門家委員会（Ex
pert Committee on Biological Standardization))。
【０００３】かかるＶＨＰ Ｆ VIII：Ｃは血友病治療に
潜在的利点を有する。これらの利点とはウイルスを含ま
ないこと、および異タンパク含量が極めて少ないことで
あり、このことは、これらの濃縮物を投与した後の患者
の免疫系に対するストレスが低下することを意味する。
しかしながら、高い比活性を有するＦ VIII調製物を投
与することによる血友病患者の免疫系に対するストレス
低下というそれ自体あり得る利点はＶＨＰ Ｆ VIIIを安
定化するために高濃度アルブミンを高純度生成物に添加
することによって打ち消されてしまう。このアルブミン
添加は高純度ＦVIII濃縮物がその最終組成物において３
〜１０Ｕ／mgという比活性にしか至らないことを意味し
ている。
【０００４】アルブミンの添加はウイルス安全性に関し
てはほんのわずかなリスクしか伴わないが、平均９５％
の純度のアルブミンを用いるときは、やはり望ましくな
い随伴タンパクが患者に投与されそして患者の免疫系に
ストレスをかける可能性があることに留意すべきであ
る。
【０００５】Ｆ VIIIの安定化のためにアルブミンを添
加しなくてもすむ高純度Ｆ VIII生成物が知られている
（Schwinn, Smith & Wolter, Drug. Res. 39(1989), 13
02)。これらの生成物は約１００Ｕ／mg（タンパク）の
比活性に達する。達成可能な最大のＦ VIII活性は約５
０００Ｕ／mgであるから、このことは、これら調製物の
タンパク含量のわずか約２％しかＦ VIII：Ｃタンパク
を構成しないことを意味している。この場合、この２％
Ｆ VIII：Ｃは９８％の随伴タンパクによって安定化さ
れていると推定される。何故ならば、これら随伴タンパ
クの大部分はフォンウィルブランド因子（ｖＷＦ）より
成る傾向にあるからである。フォンウィルブランド因子
がＦ VIII：Ｃに対し安定化作用を有していることは知
られている。
【０００６】アルブミンによる安定化前にあっては通常
高純度の生成物より２５倍以上高い比活性を有する極め
て高純度の生成物の場合は状況が異なり、そのｖＷＦ含
量は極めて低い。この低いｖＷＦ含量ではもはや十分な
Ｆ VIII安定化を保証することができないため、アルブ
ミンで安定化されていない溶液中でのＦ VIII活性は急
減する。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】したがって本発明の課
題は、安定化のためにタンパクを添加する必要のないＶ
ＨＰ Ｆ VIII：Ｃ生成物の高度に濃縮され生理学的に許
容される溶液の調製を可能にする方法を提供することで
あった。
【０００８】
【課題を解決するための手段】この課題は本発明にした
がってＶＨＰ ＦVIII：Ｃ調製物にアミノ酸またはその
塩、誘導体または同族体（homolog）を添加することに
より達成される。Ｌ−および／またはＤ−アミノ酸を添
加することができる。特に適しているのはアルギニン、
リジン、オルニチン、グアニジノ酢酸または共通の特徴
として塩基性基がアミノおよび／またはグアニジノ基の
形をとるその他のものである。
【０００９】したがって、本発明はアミノ酸またはその
塩、誘導体、そして適切な場合には洗剤または有機ポリ
マーを含む第VIII：Ｃ因子活性を有する溶液に関する。
【００１０】好ましい態様は次のとおりである：アミノ
酸が天然アミノ酸である溶液；アミノ酸が塩基性アミノ
酸である溶液；アルギニンおよびグリシンを含む溶液；
アミノ酸の濃度が０.００１〜１mol／リットルである溶
液；付加的に有機ポリマーまたは非イオン系洗剤を含む
溶液； Ｆ VIII：Ｃ活性が血漿中に存在する形のヒト第VIII因
子、遺伝子工学による 第VIII：Ｃ因子またはこれらの誘導体に由来する溶液；
および Ｆ VIII：Ｃ比活性が少なくとも１０００IU／mgである
溶液。
【００１１】安定化向上は、アミノ酸またはそれらの誘
導体の組み合わせによりあるいは非イオン系洗剤例えば
RPolysorbate 20またはRPolysorbate 80または有機ポリ
マー例えばポリエチレングリコール １５００を用いて
達成される。
【００１２】アミノ酸アルギニンおよびグリシン（好ま
しくは０.０１〜１mol／リットル）と非イオン系洗剤RT
ween 80（好ましくは０.００１〜０.５％(v/v)）および
天然糖例えばスクロース（好ましくは０.１〜１０％）
との組み合わせが安定でアルブミン不含のＶＨＰ Ｆ VI
II：Ｃ溶液の調製に特に適していることが判明した。
【００１３】このタイプの溶液のpHは有機酸、好ましく
は１０％濃度酢酸によりpH５.５〜８.５、好ましくはpH
６.５〜７.５に調節される。
【００１４】さらに本発明はこのタイプの溶液を含む医
薬に関する。この医薬はこのタイプの溶液のほかに、慣
用の薬学的にコンパチブルな安定化および／または緩衝
化物質、特に炭水化物を含むことができる。
【００１５】同様に、本発明はアミノ酸またはその塩ま
たは誘導体、そして適切な場合には有機ポリマーまたは
洗剤を第VIII：Ｃ活性を有する溶液に添加することより
成るこのタイプの溶液の調製方法に関する。
【００１６】本発明による方法の有利な効果は、例えば
モノクローナル抗−ＦVIII：Ｃ抗体に対するクロマトグ
ラフィーにより精製されたＦ VIII：Ｃ調製物について
示すことができるが、該Ｆ VIII：Ｃは血漿から得るこ
とも、また例えばＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵
巣）細胞で遺伝子工学によって得ることもできる。これ
は例えば前記物質の溶液を等部ずつモノクローナル抗体
カラムからの溶出液に添加し次いで後者をこの溶液に対
して透析することによって行われる。このようにして得
られた安定化Ｆ VIII：Ｃ調製物は濾過により滅菌で
き、そして方法関連ロスを低く保ちつつビン詰めでき
る。このようにして得られたこの調製物の凍結乾燥物は
溶解後も変わらず高いＦ VIII：Ｃ活性を有している。
【００１７】本発明による方法を用いれば、容量ベース
の比活性が少なくとも２００IU／ml（２０００IU／mg以
上の比活性）であるＶＨＰ Ｆ VIII：Ｃ調製物を調製で
きる。この濃度は少量の投与ですむことから操作上の問
題がないことを保証する。
【００１８】このタイプの調製物はタンパクによりさら
に安定化する必要はなく、これによってウイルス汚染の
リスクが回避される。同時に高タンパク負荷の低下は医
薬としての作用上は不必要なアルブミンおよびそれに含
まれる望ましくない不純物の添加による患者の免疫系に
対するストレスが相当に低下することを意味している。
【００１９】安定化には生理学的に許容される物質が添
加されるので、本発明による溶液を投与しても許容され
ない反応はおこらない。
【００２０】実施例１ 二つのＶＨＰ Ｆ VIII：Ｃ調製物をモノクローナル抗−
ｖＷＦＩｇに対するアフィニティークロマトグラフィー
（Fulcher & Zimmermann PNAS(1982), 79, 1649の方
法）および０.１Ｍアセテート、０.１Ｍリジン、pH６.
８に３００mMのＣａＣｌ2 濃度を有する溶液（溶出液
Ｉ）によるｖＷＦ／Ｆ VIII：Ｃ複合体の解離により、
およびモノクローナル抗−Ｆ VIII：Ｃ Ｉｇに対するク
ロマトグラフィーおよび０.１Ｍアセテート、０.１Ｍリ
ジン、pH６.８中の５０％エチレングリコール（溶出液I
I）によるＦ VIII：Ｃの溶出により調製した。測定され
たＦVIII：Ｃ比活性は溶出液Ｉ中では２５００IU／mgお
よび４１９IU／ml、そして溶出液II中では３２８０IU／
mgおよび４５４IU／mlであった。それら二つの溶出液を
それぞれについて分割した。それぞれの一部に０.７５
％スクロース、３％グリシンおよび０.１mol／リットル
ＮａＣｌ中の１％強度ヒトアルブミン溶液を１：１容
量比で添加した（溶出液ＩHSA、溶出液IIHSA）。同じく
安定化緩衝液（０.７５％スクロース、３％グリシン、
３％アルギニン、０.０５％ RTween 80、pH６.８）をそ
れぞれの他の半分の方に１：１比で添加した（溶出液Ｉ
S、溶出液IIS）。アルブミン含有サンプルを０.７５％
スクロース、３％グリシン、０.１mol／リットル Ｎａ
Ｃｌ、pH６.８に対して、そしてその他のものは安定化
緩衝液に対して透析した。透析は１０００倍容量変化を
もって４℃で１６時間行った。Ｆ VIII：Ｃ活性を透析
の前および後に測定した。表１は透析前の各サンプル中
の全Ｆ VIII：Ｃ活性に対するＦ VIII：Ｃ活性を％で示
したものである。
【００２１】
【表１】
【００２２】これらの結果は本発明の安定化溶液による
ＶＨＰ Ｆ VIII：Ｃ溶出液の安定化が調製方法の如何に
かかわらずしかもアルブミン添加による場合と同程度に
達成される。
【００２３】実施例２ モノクローナル抗−Ｆ VIII：Ｃ抗体に対するイムノア
フィニティークロマトグラフィー後に、３８６０IU／mg
（タンパク）および４６２IU／mlのＦ VIII：Ｃ比活性
を有するＦ VIII：Ｃ溶出液を得た。これに様々な安定
化溶液を１：１容量比でこれに添加し、そしてそれを実
施例１に記載の関連の安定化溶液に対して透析した。す
べての溶液について適切な場合には１０％酢酸を用いて
pHを６．８に調節した。
【００２４】以下の安定化溶液を用いた： I： ０.７５％スクロース、０.４Ｍグリシン、０.１５
Ｍ塩化ナトリウム II： ０.０１Ｍクエン酸ナトリウム、０.０８Ｍグリシ
ン、０.０１６Ｍリジン、０.００２５Ｍ塩化カルシウ
ム、０.４Ｍ塩化ナトリウム III： １％スクロース、０.１４Ｍアルギニン、０.１
Ｍ塩化ナトリウム IV： １％スクロース、０.４Ｍグリシン、０.１４Ｍア
ルギニン、０.１Ｍ塩化ナトリウム、０.０５％ Tween 8
0
【００２５】透析の前および後にＦ VIII：Ｃ活性を測
定した。表２においては、透析後のＦ VIII：Ｃ活性を
透析前の関連活性に対する％としてプロットされてい
る。
【００２６】
【表２】
【００２７】ＩおよびIIに用いた溶液は１００〜２００
IU／mgのＦ VIII：Ｃ比活性を有するアルブミン不含Ｈ
Ｐ Ｆ VIII生成物をアルブミン添加なしに安定化するの
に用いることができる。溶液IIIおよびIVは１０００IU
／mg以上のＦ VIII：Ｃ比活性を有するＶＨＰ Ｆ VIII
調製物の安定化に適している。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アミノ酸またはその塩または誘導体、そ
    して適切な場合には洗剤または有機ポリマーを含有する
    第VIII：Ｃ因子活性を有する溶液。
  2. 【請求項２】 アミノ酸が天然アミノ酸である請求項１
    記載の溶液。
  3. 【請求項３】 アミノ酸が塩基性アミノ酸である請求項
    １記載の溶液。
  4. 【請求項４】 アルギニンおよびグリシンを含有する請
    求項１記載の溶液。
  5. 【請求項５】 アミノの濃度が０.００１〜１mol／リッ
    トルである請求項１記載の溶液。
  6. 【請求項６】 有機ポリマーまたは非イオン系洗剤を含
    有する請求項１記載の溶液。
  7. 【請求項７】 Ｆ VIII：Ｃ活性が血漿中に存在する形
    のヒト第VIII因子、遺伝子工学による第VIII：Ｃ因子ま
    たはこれらの誘導体に由来する請求項１記載の溶液。
  8. 【請求項８】 Ｆ VIII：Ｃ比活性が少なくとも１００
    ０IU／mgである請求項１記載の溶液。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の溶液を含有する医薬。
  10. 【請求項１０】 慣用の薬学的にコンパチブルな安定化
    および／または緩衝化物質を含有する請求項９記載の医
    薬。
  11. 【請求項１１】 炭水化物を含有する請求項１０記載の
    医薬。
  12. 【請求項１２】 アミノ酸またはその塩または誘導体そ
    して適切な場合には有機ポリマーまたは洗剤を第VIII：
    Ｃ活性を有する溶液に添加することより成る請求項１記
    載の溶液の調製方法。
JP08580692A 1991-04-09 1992-04-08 安定化第ｖｉｉｉ因子調製物 Expired - Lifetime JP3777467B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4111393A DE4111393A1 (de) 1991-04-09 1991-04-09 Stabilisierte faktor viii-praeparationen
DE41113934 1991-04-09

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001220843A Division JP3809501B2 (ja) 1991-04-09 2001-07-23 安定化された第ｖｉｉｉ因子調製物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0597702A true JPH0597702A (ja) 1993-04-20
JP3777467B2 JP3777467B2 (ja) 2006-05-24

Family

ID=6429102

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP08580692A Expired - Lifetime JP3777467B2 (ja) 1991-04-09 1992-04-08 安定化第ｖｉｉｉ因子調製物
JP2001220843A Expired - Lifetime JP3809501B2 (ja) 1991-04-09 2001-07-23 安定化された第ｖｉｉｉ因子調製物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001220843A Expired - Lifetime JP3809501B2 (ja) 1991-04-09 2001-07-23 安定化された第ｖｉｉｉ因子調製物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5565427C1 (ja)
EP (1) EP0508194B1 (ja)
JP (2) JP3777467B2 (ja)
KR (1) KR100231398B1 (ja)
AT (1) ATE160942T1 (ja)
AU (1) AU651188B2 (ja)
CA (1) CA2065553C (ja)
DE (2) DE4111393A1 (ja)
DK (1) DK0508194T3 (ja)
ES (1) ES2111579T4 (ja)
GR (1) GR3025873T3 (ja)
IE (1) IE921124A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100491281B1 (ko) * 1996-07-12 2005-08-05 바이엘 코포레이션 저당함량을가지는안정한알부민무함유재조합인자Vlll의제제
JP2012502004A (ja) * 2008-09-03 2012-01-26 オクタファルマ アクチェン ゲゼルシャフト 組み換え技術によって製造された第ｖｉｉｉ因子のための新規な保護組成物

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK282483B6 (sk) * 1992-10-02 2002-02-05 Genetics Institute, Inc. Stabilná kompozícia koagulačného faktora VIII, spôsob jej prípravy a stabilizácie
SE9301581D0 (sv) * 1993-05-07 1993-05-07 Kabi Pharmacia Ab Protein formulation
SE504074C2 (sv) † 1993-07-05 1996-11-04 Pharmacia Ab Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering
US6372716B1 (en) 1994-04-26 2002-04-16 Genetics Institute, Inc. Formulations for factor IX
US7244824B2 (en) * 1995-01-19 2007-07-17 Quadrant Drug Delivery Limited Dried blood factor composition comprising trehalose
GB9501040D0 (en) * 1995-01-19 1995-03-08 Quadrant Holdings Cambridge Dried composition
US7253262B2 (en) * 1995-01-19 2007-08-07 Quandrant Drug Delivery Limited Dried blood factor composition comprising trehalose
US5925738A (en) * 1995-12-01 1999-07-20 The American National Red Cross Methods of production and use of liquid formulations of plasma proteins
US5770700A (en) * 1996-01-25 1998-06-23 Genetics Institute, Inc. Liquid factor IX formulations
US7560107B2 (en) * 1996-06-26 2009-07-14 Emory University Modified factor VIII
CN101810854A (zh) 1999-02-22 2010-08-25 巴克斯特国际公司 新的无白蛋白的因子viii制剂
AU783306B2 (en) * 1999-10-04 2005-10-13 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions
GB0207092D0 (en) 2002-03-26 2002-05-08 Sod Conseils Rech Applic Stable pharmaceutical composition containing factor VIII
US20040224886A1 (en) 2003-01-08 2004-11-11 Chiron Corporation Stabilized compositions comprising tissue factor pathway inhibitor protein or tissue factor pathway inhibitor variant proteins
ES2911435T3 (es) * 2003-02-26 2022-05-19 Nektar Therapeutics Conjugados de polímero-resto de Factor VIII
DE10333317A1 (de) † 2003-07-22 2005-02-17 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA)
ES2229931B1 (es) * 2003-10-03 2006-01-16 Grifols, S.A. Composicion liquida bilogicamente estable de fviii, de fvw o del complejo fviii/fvw humanos.
EP1750733B1 (en) * 2004-05-03 2013-12-11 Emory University METHOD OF ADMINISTERING PORCINE B-DOMAINLESS fVIII
DK1835938T3 (da) 2004-12-27 2013-11-04 Baxter Int Polymer-von Willebrand-faktor-konjugater
EP1899462B1 (en) * 2005-07-02 2011-03-09 Arecor Limited Stable aqueous systems comprising proteins
WO2007126808A1 (en) * 2006-03-31 2007-11-08 Baxter International Inc Pegylated factor viii
US7645860B2 (en) 2006-03-31 2010-01-12 Baxter Healthcare S.A. Factor VIII polymer conjugates
SI2126106T1 (en) * 2007-02-23 2018-03-30 Sk Chemicals Co., Ltd. A process for the production and purification of factor VIII and its derivatives
JP5401446B2 (ja) 2007-04-26 2014-01-29 バイエル ヘルスケア エルエルシー 凍結貯蔵を目的とした、組み換えタンパク質溶液の安定化
JP2012500250A (ja) 2008-08-21 2012-01-05 オクタファルマ アクチェン ゲゼルシャフト 組換えにより産生したヒト第ｖｉｉｉ及び第ｉｘ因子
JP5779780B2 (ja) 2008-11-07 2015-09-16 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ 第ｖｉｉｉ因子製剤
US10172950B2 (en) 2009-06-09 2019-01-08 Prolong Pharmaceuticals, LLC Hemoglobin compositions
NO2440239T3 (ja) 2009-06-09 2018-02-10
US10172949B2 (en) 2009-06-09 2019-01-08 Prolong Pharmaceuticals, LLC Hemoglobin compositions
GB0915480D0 (en) 2009-09-04 2009-10-07 Arecor Ltd Stable formulation of factor viii
PL2616090T3 (pl) * 2010-09-17 2023-12-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stabilizowanie immunoglobulin poprzez wodną formulację z histydyną o ph od słabo kwaśnego do obojętnego
AU2011323236B2 (en) 2010-11-05 2017-03-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited A new variant of antihemophilic factor VIII having increased specific activity
US8916352B2 (en) 2011-04-08 2014-12-23 Bio-Rad Laboratories, Inc. PCR reaction mixtures with decreased non-specific activity
SG194032A1 (en) 2011-04-08 2013-11-29 Bio Rad Laboratories Sso7-polymerase conjugates with decreased non-specific activity
KR20140084208A (ko) 2011-10-18 2014-07-04 시에스엘 리미티드 정제된 인자 ｖｉｉｉ의 재구성 후의 안정성을 향상시키는 방법
CN102580062B (zh) * 2012-03-09 2017-03-08 中国医学科学院输血研究所 人凝血因子VIII与vWF复合物或人凝血因子VIII制剂的干热处理稳定剂
JP2014138614A (ja) * 2014-04-09 2014-07-31 Sk Chemicals Co Ltd 第ｖｉｉｉ因子とその誘導体の製造及び精製方法
BR112017002090B1 (pt) 2014-08-04 2021-06-01 Csl Limited Composição aquosa de fator viii de coagulação e método de estabilizar uma molécula de fviii
JP2022538357A (ja) 2019-07-04 2022-09-01 ツェー・エス・エル・ベーリング・レングナウ・アクチエンゲゼルシャフト 第ＶＩＩＩ凝固因子のｉｎ ｖｉｔｒｏでの安定性を向上させるための切断型フォン・ヴィレブランド因子（ＶＷＦ）
WO2022099223A2 (en) 2020-11-09 2022-05-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Purification of fviii from plasma using silicon oxide adsorption

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB941019A (en) * 1961-04-27 1963-11-06 Crookes Lab Ltd Improvements in and relating to the stability of anti-haemophilic globulin (factor viii)
JPH01157917A (ja) * 1987-11-09 1989-06-21 Rorer Internatl Overseas Inc 高イオン性濃度媒体中の血漿及び組換え蛋白処方物
EP0412466A2 (de) * 1989-08-07 1991-02-13 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung eines stabilen Faktors VIII
JPH05504342A (ja) * 1990-01-19 1993-07-08 オクタファルマ・アー・ゲー 因子ｖｉｉｉおよび因子ｉｘの安定な注射可能な溶液
EP0941019A2 (en) * 1998-03-03 1999-09-08 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Hybrid wiggler

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0035204B2 (en) * 1980-03-05 1991-05-22 Miles Inc. Pasteurized therapeutically active protein compositions
EP0148843B2 (en) * 1983-03-21 1994-05-04 Novo Nordisk A/S A concentrate of the antihemophilic factor viii and a process for producing it
US4743680A (en) * 1985-02-01 1988-05-10 New York University Method for purifying antihemophilic factor
CA1329760C (en) * 1987-10-29 1994-05-24 Ted C. K. Lee Plasma and recombinant protein formulations in high ionic strength media
FR2644064B1 (fr) * 1989-02-17 1994-05-27 Aquitaine Dev Transf Sanguine Procede de fabrication du facteur antihemophilique fviiic ayant une tres haute purete et facteur antihemophilique fviiic ainsi obtenu, ainsi que composition pharmaceutique le contenant
US5110907A (en) * 1989-08-01 1992-05-05 Alpha Therapeutic Corporation Factor viii complex purification using heparin affinity chromatography
IT1248723B (it) * 1990-06-12 1995-01-26 Scalvo S P A Processo per la purificazione del fattore viii e fattore viii ottenuto con tale processo

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB941019A (en) * 1961-04-27 1963-11-06 Crookes Lab Ltd Improvements in and relating to the stability of anti-haemophilic globulin (factor viii)
JPH01157917A (ja) * 1987-11-09 1989-06-21 Rorer Internatl Overseas Inc 高イオン性濃度媒体中の血漿及び組換え蛋白処方物
EP0412466A2 (de) * 1989-08-07 1991-02-13 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung eines stabilen Faktors VIII
JPH05504342A (ja) * 1990-01-19 1993-07-08 オクタファルマ・アー・ゲー 因子ｖｉｉｉおよび因子ｉｘの安定な注射可能な溶液
EP0941019A2 (en) * 1998-03-03 1999-09-08 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Hybrid wiggler

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100491281B1 (ko) * 1996-07-12 2005-08-05 바이엘 코포레이션 저당함량을가지는안정한알부민무함유재조합인자Vlll의제제
JP2012502004A (ja) * 2008-09-03 2012-01-26 オクタファルマ アクチェン ゲゼルシャフト 組み換え技術によって製造された第ｖｉｉｉ因子のための新規な保護組成物
JP2015129158A (ja) * 2008-09-03 2015-07-16 オクタファルマ アクチェン ゲゼルシャフト 組み換え技術によって製造された第ｖｉｉｉ因子のための新規な保護組成物
KR20160093743A (ko) * 2008-09-03 2016-08-08 옥타파마 아게 재조합에 의해 제조된 인자 ⅷ을 위한 신규한 보호 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
ES2111579T4 (es) 2011-12-29
DK0508194T3 (da) 1998-08-24
GR3025873T3 (en) 1998-04-30
EP0508194A1 (de) 1992-10-14
JP3777467B2 (ja) 2006-05-24
JP3809501B2 (ja) 2006-08-16
AU1470292A (en) 1992-10-15
AU651188B2 (en) 1994-07-14
ES2111579T3 (es) 1998-03-16
DE4111393A1 (de) 1992-10-15
CA2065553A1 (en) 1992-10-10
CA2065553C (en) 2003-06-10
US5565427C1 (en) 2002-07-23
KR920019371A (ko) 1992-11-19
KR100231398B1 (ko) 1999-11-15
DE59209051D1 (de) 1998-01-22
ATE160942T1 (de) 1997-12-15
EP0508194B1 (de) 1997-12-10
US5565427A (en) 1996-10-15
JP2002097199A (ja) 2002-04-02
IE921124A1 (en) 1992-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3777467B2 (ja) 安定化第ｖｉｉｉ因子調製物
JP3827713B2 (ja) 凝固因子ｖｉｉｉからなる医薬製剤
US4877608A (en) Pharmaceutical plasma protein formulations in low ionic strength media
CA1329760C (en) Plasma and recombinant protein formulations in high ionic strength media
EP0638091B1 (en) Improved solubilization and stabilization of factor viii complex
US6599724B1 (en) Stable factor VIII compositions
JPH11509721A (ja) 高純度フォンビルブラント因子の入手方法
NZ266031A (en) Factor viii composition with reduced dissolved oxygen
JP2000506869A (ja) 安定な因子ｖｉｉｉ／▲下ｖ▼ｗｆ複合体
AU5293496A (en) Protein formulation comprising coagulation factor VIII or factor IX in an aqueous solution
NO324902B1 (no) Fremgangsmate ved utvinning av faktor VIII/vWF-kompleks ved hjelp av kationebytterkromatografi, faktor VIII/vWF-kompleks saledes fremstilt, samt preparat inneholdende samme og anvendelse derav
Goudemand et al. Clinical and biological evaluation in von Willebrand's disease of a von Willebrand factor concentrate with low factor VIII activity
GB2260702A (en) Treatment of haemophilia B with factor IX
CN117813107A (zh) 用于产生人血浆来源的因子viii/冯·维勒布兰德因子的方法和获得的组合物

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20031225

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20040415

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20041203

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20051212

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20051212

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20060214

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100310

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110310

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110310

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120310

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130310

Year of fee payment: 7

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130310

Year of fee payment: 7