KR100231398B1 - 응고인자 viii 활성을 지닌 안정화된 액제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 F VIII 응고활성을 갖는 안정화된 용액, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

응고인자 VIII 활성을 지닌 안정화된 액체
본 발명은 응고인자(F) VIII 응고활성을 지닌 안정화된 액제에 관한 것이다.
응고 인자 VIII : C (F VIII : C)는 혈장 단백질이며 기본적인 혈액 응고 경로의 진행에 있어서 필수적이다. 혈액응고인자 VIII : C의 결핍 또는 결함으로 인해, 생명을 위협하는 혈액응고장애인 A형 혈우병이 유발된다. 사람 혈장으로부터 또는 유전자 조작으로부터의 F VIII : C 농축물이 A형 혈우병 치료용으로 사용된다.
이들 F VIII 생성물은 이들의 순도 면에서, 즉 활성물질 F VIII : C 이외에 응고활성을 갖지 않는 단백질의 존재 면에서 상이한 것으로 취급된다. 알부민으로 안정화시키기 전의 순도가 1000U/mg 이상인 F VIII를 소위 초고순도 F VIII (very high purity F VIII; VHP F VIII : C) (WHO의 생물학적 표준화 전문위원회 제정)라 칭한다.
이러한 VHP F VIII : C는 혈우병의 치료에 강력한 효능을 지닌다는 장점을 갖는다. 이들은 바이러스가 없으며 대단히 소량의 외래 단백질을 갖게 되는데, 이것은 이들 농축물을 환자에게 투여한 후 환자의 면역체계에 대한 스트레스가 거의 없음을 의미한다. 그러나, 고도의 특이활성을 지닌 F VIII 제제 투여에 의해 자체적으로 혈우병 환자의 면역체계에 대한 스트레스가 비교적 적어지는 장점은 VHP F VIII를 안정화시키기 위해 고도로 정제된 생성물에 고농도의 알부민을 가함으로써 상실될 수 있다. 이러한 알부민의 첨가는 고순도의 F VIII 농축물이 이의 최종 제형 중에서 겨우 3 내지 10U/gm의 특이 활성에 도달하게 됨을 의미한다.
비록 알부민 첨가가 바이러스 안전성이란 측면에서 단지 경미한 위험을 내포하고 있긴 하지만, 환자에게 평균순도 95%의 알부민 및 목적하지 않는 단백질을 함께 투여할 경우 환자의 면역체계에 스트레스를 가할 수도 있다는 점은 명심해야만 한다.
F VIII를 안정화시키는데 알부민 첨가를 필요로 하지 않는 고순도의 F VIII 생성물이 공지되어 있다[참조 : Schwinn, Smith Wolter, Drug. Res. 39 (1989), 1302]. 이들 생성물의 특이 활성은 단백질 1mg당 약 100U에 달한다. 약 5000U/mg의 최대 성취가능 F VIII 활성에 근거하여 보면, 이것은 이들 제제의 단백질 함량중의 약 2%만이 F VIII : C 단백질을 함유함을 의미한다. 이런 경우, 상기 2% F VIII : C는 부수적인 98%의 단백질에 의해 안정화되는데, 이는 이들 부수적인 단백질의 상당 부분이 폰 빌레브란트 인자(vWF : von Willebrand Factor)를 포함하는 것으로 보이기 때문이다. 이러한 폰 빌레브란트 인자는 F VIII : C에 대해 안정화 작용을 갖는 것으로 공지되어 있다.
이같은 상황은, 알부민 안정화 이전의 특이 활성이 고순도 생성물에 대한 특이 활성보다 보통 25배 이상이며 이의 vWF 함량이 대단히 낮은 초고순도 생성물과 상이하다. 이런 낮은 vWF 함량은 더 이상 적절한 F VIII 안정화를 보장할 수 없기 때문에, 알부민으로 안정화되지 않는 용액 중의 F VIII 활성은 급격하게 감소한다.
따라서, 본 발명의 목적은 안정화에 요구되는 단백질 첨가를 필요로 하지 않는, 고도로 농축되고 생리학적으로 허용되는 VHP F VIII : C 생성물 용액의 제조를 가능케하는 방법을 제공하고자 하는 것이다.
이 같은 목적은, 아미노산 또는 이의 염, 유도체 또는 동족체 중의 하나를 VHP F VIII : C 제제에 가함으로써 본 발명에 의해 성취된다. L-및/또는 D-아미노산을 가하는 것도 가능하다. 아르기닌, 라이신, 오르니틴, 구아니디노 아세트산, 또는 아미노 및/또는 구아니디노 그룹 형태의 염기성 그룹임을 공통적인 특성으로 하는 기타 아미노산이 특히 적합하다.
따라서, 본 발명은 아미노산 또는 이의 염 또는 유도체 중의 하나 및, 필요한 경우, 청정제 또는 유기 중합체를 함유하는, 인자 VIII : C 활성을 지닌 용액에 관한 것이다.
바람직한 양태로는
아미노산이 천연 아미노산인 용액,
아미노산이 염기성 아미노산인 용액,
아르기닌 및 글리신을 함유하는 용액,
아미노산의 농도가 0.001 내지 1mol/ℓ인 용액,
추가로 유기 중합체 또는 비이온성 청정제를 함유하는 용액,
F VIII : C 활성이, 혈장 중에서 나타내는 형태의 사람 인자 VIII 또는 유전공학적으로 조작된 인자 VIII : C, 또는 이들의 유도체로부터 유도되는 용액 및
F VIII : C 특이 활성이 1000IU/mg 이상인 용액을 들 수 있다.
아미노산 또는 이의 유도체를 비이온성 청정제[예를 들어, 폴리솔베이트(RPolysorbate) 20 또는 폴리솔베이트 80] 또는 유기 중합체(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 1500)와 혼합함으로써 안정화를 향상시킬 수 있다.
아미노산 아르기닌 및 글리신, 바람직하게는 0.01 내지 1mpl/ℓ와 비이온성 청정제 트위R(Tween) 80, 바람직하게는 0.001 내지 0.5% (v/v), 및 중성당(예 : 자당), 바람직하게는 0.1 내지 10%의 배합물이 알부민을 함유하지 않는 안정한 VHP F VIII : C 용액을 제조하는데 특히 적합하다.
이런 유형의 용액의 pH는 유기산, 바람직하게는 10% 농도의 아세트산을 사용하여 pH 5.5 내지 8.5, 바람직하게는 pH 6.5 내지 7.5로 조정한다.
본 발명은 또한, 상기 유형의 용액을 함유하는 제제에 관한 것이다. 이런 유형의 용액 이외에, 본 제제는 통상적이고 약제학적으로 허용가능한 안정화 물질 및/또는 완충물질, 특히 탄수화물을 함유할 수 있다.
본 발명은 또한, 인자 VIII : C 활성을 지닌 용액에 아미노산 또는 이의염 또는 유도체 중의 하나 및, 필요에 따라, 유기 중합체 또는 청정제를 첨가함을 포함하는, 상기 유형의 용액의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 방법의 유익한 효과는, 모노클로날 항-F VIII : C 항체에서 크로마토그래피로 정제한 F VIII : C 제제로 알 수 있는데, 이때 F VIII : C를 혈청 및, 예를 들어 유전공학적으로 조작된 CHO (Chinese Hamster Ovary) 세포 둘다에서 수득할 수 있다. 이는 예를 들어, 상기 언급한 물질의 동일 분량을 모노클로날 항체 컬럼으로 부터의 용출물에 가하고, 이어서 상기 용출물을 상기 용액에 대해 투석시킴을 포함한다. 이런 방법으로 수득한 안정화된 F VIII : C 제제는 여과시켜 멸균처리할 수 있으며 당해 방법과 관련한 손실을 적게하면서 병에 담을 수 있다. 이런 방법으로 수득한 상기 제제의 동결건조물은 용해시킨 후에도 고 F VIII : C 활성이 변하지 않고 높은 수준을 유지한다.
본 발명의 방법에 따라, 용적 기준 특이 활성이 200IU/ml 이상이고 특이 활성이 2000IU/mg 이상인 VHP F VIII : C 제제를 제조할 수 있다. 이런 농도에서는 적은 용적을 투여해야 할 필요성으로 인한 조작상의 문제가 전혀 없다.
이러한 유형의 제제는 바이러스 감염의 위험성을 피하기 위해 단백질을 사용하여 추가로 안정화시킬 필요가 없다. 동시에, 높은 단백질 부하량의 감소라는 것은, 의약 작용에는 불필요한 알부민 및 여기에 함유된 목적하지 않는 불순물의 첨가로 인한 환자의 면역체게에 대한 스트레스의 현격한 감소를 의미한다.
생리학적으로 허용가능한 물질이 안정화를 위해 첨가되기 때문에, 본 발명에 따른 용액을 투여할 경우 불허용성(intolerance)의 문제가 전혀 발생하지 않는다.
[실시예 1]
모노클로날 항-vWF Ig 상에서 친화 크로마토그래피하여(참조 : [FulcherZimmermann PNAS (1982),79,1649], 0.1M 아세테이트, 0.1M 라이신 (pH 6.8) 중의 300mM 농도의 CaCl2용액으로 vWF/F VIII : C 복합체를 해리시키고(용출물 I), 모노클로날 항-F VIII : C Ig 상에서 크로마토그래피하여 F VIII : C를 0.1M 아세테이트, 0.1M 라이신(pH 6.8) 중의 50% 에틸렌 글리콜로 용출시키는(용출물 II) 두가지 방법에 의해 2가지 VHP F VIII : C 제제를 제조한다. 용출물 I 중에서 측정된 F VIII : C 특이 활성은 2500IU/mg 및 419IU/ml이고, 용출물 II로부터의 활성은 3280IU/mg 및 454IU/ml이다. 두 용출물은 각각의 경우로 나눈다. 각각의 경우의 한 분획에 0.75% 자당, 3% 글리신 및 0.1mol/ℓNaCl 용액중의 1% 농도의 사람 알부민 용액을 1 : 1 용적비로 가한다(용출물 IHSA, 용출물 IIHSA), 마찬가지로 안정화 완충액(0.75% 자당, 3% 글리신, 3% 아르기닌, 0.05% 트윈 80,pH 6.8)을 각각의 나머지 절반에 1 : 1 비율로 가한다(용출물 IS, 용출물 IIS). 알부민-함유 샘플을 0.75% 자당, 3% 글리신, 0.1mol/ℓ NaCl(pH 6.8)에 대해 투석시키고 나머지는 안정화 완충액에 대해 투석시킨다. 투석은 1000배의 용적변화를 주면서 4℃에서 16시간 동안 실시한다. F VIII : C 활성은 투석 전후에 측정한다. 표 1은, 투석전의 특정 샘플 내에서 총 F VIII : C 활성에 대한 상대적인 F VIII : C 활성을 %로 나타낸다.
[표 1]
이 결과는, VHP F VIII : C 용출물을 본 발명에 따른 안정화 용액으로 안정화시키는 것이, 제조방법과는 무관하게 알부민을 첨가하는 것과 동일한 정도까지 성취됨을 보여주고 있다.
[실시예 2]
3860IU/단백질 mg 및 462IU/ml의 F VIII : C 특이 활성을 지닌 F VIII : C 용출물은 모노클로날 항-F VIII : C 항체 상에서 면역친화 크로마토그래피한 후 수득한다. 이에, 각종 안정화 용액을 1 : 1의 용적비로 가하며, 이를 실시예 1에 기술된 바와 같이 관련 안정화 용액에 대해 투석시킨다. 모든 용액에서의 pH를, 필요할 경우, 10% 아세트산을 사용하여 6.8로 조정한다.
다음의 안정화 용액이 사용된다 :
Ⅰ. 0.75% 자당, 04M 글리신, 0.15M 염화나트륨
Ⅱ. 0.01M 시트르산 나트륨, 0.08M 글리신, 0.016M 라이신, 0.0025M 염화칼슘, 0.4M 염화나트륨
Ⅲ. 1% 자당, 0.14M 아르기닌, 0.1M 염화나트륨
Ⅳ. 1% 자당, 0.4M 글리신, 0.14M 아르기닌, 0.1M 염화나트륨, 0.05% 트윈 80
F VIII : C 활성은 투석 전후에 측정한다. 표 2에서 투석 후의 F VIII : C 활성은 투석전의 F VIII : C 관련 활성에 대한 상대적인 %로 나타냈다.
[표 2]
Ⅰ 및 Ⅱ 하에 사용된 용액은, 알부민을 첨가할 필요없이, 100 내지 200IU/mg의 F VIII : C 특이 활성을 갖는 알부민-비함유 HP F VIII 생성물을 안정화시키는데 사용될 수 있다. 용액 Ⅲ 및 Ⅳ는 1000IU/mg 이상의 F VIII : C 특이 활성을 지닌 VHP F VIII 제제를 안정화시키는데 적합하다.

Claims (11)

  1. 응고인자 VIII : C(F VIII : C); 아미노산, 또는 이의 염 또는 유도체; 및 청청제 또는 유기 중합체를 포함하는 안정화된 액제.
  2. 제1항에 있어서, 아미노산이 천연 아미노산인 안정화된 액제.
  3. 제1항에 있어서, 아미노산이 염기성 아미노산인 안정화된 액제.
  4. 제1항에 있어서, 아르기닌과 글리신을 함유하는 안정화된 액제.
  5. 제1항에 있어서, 아미노산의 농도가 0.001 내지 1mol/ℓ인 안정화된 액제.
  6. 제1항에 있어서, 유기 중합체 또는 비이온성 청정제를 함유하는 안정화된 액제.
  7. 제1항에 있어서, F VIII : C의 활성이 혈장 중에서 나타나는 형태의 사람 인자 VIII 또는 유전공학적으로 조작된 인자 VIII : C 또는 이들의 유도체로부터 유도되는 안정화된 액제.
  8. 제1항에 있어서, F VIII : C 특히 활성이 1000IU/mg 이상인 안정화된 액제.
  9. 제1항에 있어서, 혈우병 치료에 유용한 안정화된 액제.
  10. 제9항에 있어서, 통상적으로 약제학적으로 적합한 안정화 물질 및/또는 완충물질을 추가로 함유하는 안정화된 액제.
  11. 제10항에 있어서, 탄수화물을 함유하는 안정화된 액제.
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