JP3068033B2 - エリスロポエチン溶液製剤 - Google Patents

エリスロポエチン溶液製剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はエリスロポエチンの
溶液製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】エリスロポエチン（以下においてＥＰＯ
と記載することもある）は、赤血球系前駆細胞の分化、
増殖を促進する酸性糖タンパク質ホルモンであり、主と
して腎臓から産生される。血液中に最も豊富に存在する
赤血球は、一定期間機能した後に脾臓などで破壊される
（ヒトでは平均寿命が約１２０日）が、骨髄から絶えず
供給されることによって、正常な状態では末梢の全赤血
球数は常に一定に保たれている。ＥＰＯはこのような生
体の赤血球の恒常性維持において中心的な役割を担って
いる。
【０００３】大量の再生不良性貧血患者の尿から高純度
のヒト尿由来ＥＰＯが精製されて以来、これを契機に、
ヒトＥＰＯ遺伝子のクローニングに成功し、現在では遺
伝子工学的方法によって動物細胞で組換えヒトＥＰＯを
大量に生産することが可能になった。また、本願出願人
はこの精製したＥＰＯの製剤化（凍結乾燥製剤）に成功
し、腎性貧血改善剤などとして市場に製品を供給してい
る。
【０００４】安定なＥＰＯ製剤を市場に供給するための
処方設計では、ＥＰＯに見られる化学的変化（加水分
解、ジスルフィド交換反応など）あるいは物理的変化
（変性、凝集、吸着など）を抑制する必要がある。現在
市場に供給されている製品には、これら化学的、物理的
変化を抑制するために、安定化剤として一般的に使用さ
れているヒト血清アルブミンあるいは精製ゼラチンが添
加されている。このうち、ヒト血清アルブミンは輸血に
依存する血液製剤であり、医薬品適正使用の面からその
添加の可否が問われている。また、前述のアルブミンや
ゼラチン以外のタンパク質を安定化剤として添加するこ
とに関しても、ウィルスのコンタミなどの危険性を完全
に回避することは困難である。
【０００５】また、ペプチド医薬品製剤の安定化を図る
ために、凍結乾燥を施している場合が多いが、凍結乾燥
は、工業的には生産コストの増大を招き、さらに機械ト
ラブルによる危険性の増大を伴うことになる。
【０００６】
【発明が解決すべき課題】以上の理由から、安定化剤と
してタンパク質を含有せず、しかも長期の保存にも安定
な凍結乾燥製剤に代わるＥＰＯの製剤が求められてい
る。
【０００７】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するため
に鋭意研究した結果、本発明者らは安定化剤にある種の
アミノ酸を添加することにより、ヒト血清アルブミンや
精製ゼラチンを含まない安定なＥＰＯ溶液製剤となしう
ることを見いだし本発明を完成した。
【０００８】すなわち、本発明は、安定化剤としてアミ
ノ酸を含むエリスロポエチン溶液製剤を提供する。
【０００９】本明細書中で安定化とは、エリスロポエチ
ン溶液製剤を例えば１０℃で２年間以上、又は２５℃で
６ヶ月以上、あるいは４０℃で２週間以上保存し、その
際にエリスロポエチンの残存率を９０％以上、好ましく
は９５％以上、さらに好ましくは９８％以上に保つこと
を意味する。
【００１０】本発明の溶液製剤に使用するＥＰＯは、哺
乳動物、特にヒトのＥＰＯと実質的に同じ生物学的活性
を有するものであり、天然由来のもの、および遺伝子組
換え法によって得られたものを含む。遺伝子組換え法に
よって得られるＥＰＯには天然のＥＰＯとアミノ酸配列
が同じであるもの、あるいは該アミノ酸配列の１または
複数を欠失、置換、付加したもので前記生物学的活性を
有するものを含む。本発明におけるＥＰＯは、いかなる
方法で製造されたものでもよく、ヒト尿より種々の方法
で抽出し分離精製したもの、遺伝子工学的手法により大
腸菌、イースト菌、チャイニーズハムスター卵巣細胞な
どに産生せしめ、種々の方法で抽出し分離精製したもの
が用いられる。
【００１１】本発明で安定化剤として添加するアミノ酸
には、遊離のアミノ酸ならびにそのナトリウム塩、カリ
ウム塩、塩酸塩などの塩を含む。本発明の溶液製剤に
は、これらのアミノ酸の１種または２種以上を組み合わ
せて添加することができる。好ましいアミノ酸は、Ｄ
−、Ｌ−およびＤＬ−体のロイシン、トリプトファン、
セリン、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジンおよび
リジンならびにその塩であり、より好ましいのはＬ−ロ
イシン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−
アルギニン、Ｌ−ヒスチジンおよびＬ−リジンならびに
その塩である。特に好ましいのは、Ｌ−アルギニン、Ｌ
−ヒスチジンおよびＬ−リジンならびにその塩である。
最も好ましいのはＬ−ヒスチジンならびにその塩であ
る。
【００１２】本発明の溶液製剤には好ましくは安定化剤
として、実質的にタンパク質を含まない。
【００１３】本発明の溶液製剤に添加するアミノ酸の添
加量は使用するアミノ酸の種類により、後述する試験方
法を用いて好ましい範囲を定めることができる。一般に
は０．００１〜５０ｍｇ／ｍｌ、アルギニンでは好まし
くは０．１〜４０ｍｇ／ｍｌ、さらに好ましくは１〜１
０ｍｇ／ｍｌであり、リジンでは好ましくは０．５〜１
０ｍｇ／ｍｌ、さらに好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍｌで
あり、ヒスチジンでは好ましくは０．５〜１０ｍｇ／ｍ
ｌ、さらに好ましくは１．０〜４．０ｍｇ／ｍｌ、最も
好ましくは１．０〜２．０ｍｇ／ｍｌである。後述する
ように、Ｌ−アルギニン塩酸塩の場合ならびにＬ−リジ
ン塩酸塩の場合には、遊離のアミノ酸に換算して約１〜
５ｍｇ／ｍｌ、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩の場合には、４０
℃−２週間加速試験では遊離のアミノ酸に換算して１〜
１０ｍｇ／ｍｌで、また２５℃−６ヶ月加速試験では
０．５〜５ｍｇ／ｍｌの範囲で最も高いＥＰＯ残存率を
示した。
【００１４】本発明の溶液製剤中に含まれるＥＰＯの量
は、治療すべき疾患の種類、疾患の重症度、患者の年齢
などに応じて決定できるが、一般には１００〜５０００
００ＩＵ／ｍｌ、好ましくは２００〜１０００００ＩＵ
／ｍｌ、さらに好ましくは７５０〜７２０００ＩＵ／ｍ
ｌである。本発明の溶液製剤は、通常非経口投与経路
で、例えば注射剤（皮下又は静注）、経皮、経粘膜、経
鼻などで投与されるが、経口投与も可能である。
【００１５】本発明の溶液製剤には、ＥＰＯ、アミノ酸
の他に、ポリエチレングリコール；デキストラン、マン
ニトール、ソルビトール、イノシトール、グルコース、
フラクトース、ラクトース、キシロース、マンノース、
マルトース、シュークロース、ラフィノースなどの糖
類；塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、
リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ムなどの無機塩；クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウ
ム、酢酸ナトリウムなどの有機塩；及び場合によっては
グルタチオン、チオクト酸、チオグリコール酸ナトリウ
ム、チオグリセロール、α−モノチオグリセロール、チ
オ−硫酸ナトリウムなどの含硫還元剤、などの溶液製剤
に通常添加される成分を含んでいてよい。好ましい塩は
塩化ナトリウムである。さらに、本発明の溶液製剤には
ポリオキシエチレンソルビタンアルキルエステルなどの
吸着防止剤を添加することが好ましい。特に好ましいポ
リオキシエチレンソルビタンアルキルエステルは、ポリ
ソルベート２０、２１、４０、６０、６５、８０、８
１、８５であり、最も好ましいのはポリソルベート２０
及び／又は８０である。ポリソルベート２０及び／又は
８０の好ましい添加量は０．０１〜１ｍｇ／ｍｌ、さら
に好ましくは０．０５〜０．１ｍｇ／ｍｌである。
【００１６】本発明の溶液製剤はこれらの成分をリン酸
及び／又はクエン酸緩衝液などの溶液製剤の分野で公知
の水性緩衝液に溶解することによって調製できる。リン
酸緩衝液は、リン酸一水素ナトリウム−リン酸二水素ナ
トリウム系が好ましく、クエン酸緩衝液としてはクエン
酸ナトリウムの緩衝液が好ましい。本発明の溶液製剤の
ｐＨは５．０〜８．０、好ましくは６．０〜７．０とす
ることが好ましい。
【００１７】特開昭６４−７１８１８号は、尿素、アミ
ノ酸、非イオン性湿潤剤を含有することを特徴とするヒ
ト蛋白質製剤を開示する。しかし、本発明の溶液製剤は
好ましくは尿素を含まない。尿素は例えばエリスロポエ
チンのような糖鎖タンパク質の長期安定化への寄与が明
確でなく、また尿素の分解による生成物とタンパク質と
の反応が知られており（タンパク質化学３、共立出版、
第１２章）、このため製剤に悪影響を及ぼすことがある
からである。さらに、一般的には製剤中の添加成分は少
ない方がよいと考えられる。
【００１８】本発明の溶液製剤は、通常密封、滅菌され
たプラスチックまたはガラス容器中に収納されている。
容器はアンプル、バイアルまたはディスポーザブル注射
器のような規定用量の形状で供給することができ、ある
いは注射用バックまたは瓶のような大用量の形状で供給
することもできる。
【００１９】種々のアミノ酸を含むＥＰＯ溶液製剤を調
製し、４０℃−２週間の加速試験を実施し、試験後の製
剤中のＥＰＯ含量をＲＰ−ＨＰＬＣ法（逆相高性能液体
クロマトグラフィー）によってその添加効果を測定し
た。その結果、アミノ酸を添加しない溶液製剤に比べ
て、Ｌ−ロイシン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−グルタミ
ン酸ナトリウム、Ｌ−アルギニン塩酸塩、Ｌ−ヒスチジ
ン塩酸塩およびＬ−リジン塩酸塩を添加した溶液製剤に
おけるＥＰＯ残存率の高いことが判明した。また、ＳＤ
Ｓ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動分析の結果から、
Ｌ−アルギニン塩酸塩およびＬ−ヒスチジン塩酸塩につ
いては、加速試験後の製剤中に認められるＥＰＯ分解物
の生成を抑制する効果があることも確認された。
【００２０】さらに、添加効果が認められたアミノ酸の
うちで、Ｌ−アルギニン塩酸塩、Ｌ−リジン塩酸塩及び
ヒスチジン塩酸塩について、製剤の安定化に及ぼす添加
濃度の影響について検討した。Ｌ−アルギニン塩酸塩、
Ｌ−リジン塩酸塩又はヒスチジンを種々の濃度で添加し
た製剤を調製し、４０℃−２週間の加速試験を行った後
の製剤中のＥＰＯ残存率は、Ｌ−アルギニン塩酸塩、Ｌ
−リジン塩酸塩のいずれの場合においても濃度が約１〜
５ｍｇ／ｍｌの間で極大になる傾向が認められ、Ｌ−ヒ
スチジン塩酸塩では１〜１０ｍｇ／ｍｌの範囲で最高の
ＥＰＯ残存率を示した。また、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩を
種々の濃度で添加した製剤を調製し、２５℃−６ヶ月の
加速試験を行った後のＥＰＯ残存率は０．５〜５ｍｇ／
ｍｌの範囲で極大を示した。このことから、Ｌ−アルギ
ニン塩酸塩、Ｌ−リジン塩酸塩及びＬ−ヒスチジン塩酸
塩には至適添加濃度が存在することが明らかとなった。
【００２１】本発明を以下の実施例によってさらに詳し
く説明するが、本発明の範囲はこれに限定されない。
【００２２】
【実施例】試験方法 調剤溶液１ｍｌ中に以下の成分： ＥＰＯ １５００国際単位 非イオン性界面活性剤 ０．０５ｍｇ （ポリソルベート８０：日光ケミカル社製） 塩化ナトリウム ８．５ｍｇ アミノ酸（Ｓｉｇｍａ社製） ０〜４０ｍｇ を含み、１０ｍＭリン酸緩衝溶液（和光純薬社製）にて
ｐＨ６．０に調整した溶液を、５ｍｌのガラスバイアル
に１ｍｌ充填し、打栓、密封し、溶液製剤に供した。加
速試験は同製剤を４０℃の恒温槽内に２週間放置した。
製剤の評価は、ＲＰ−ＨＰＬＣ分析法（ＷＡＴＥＲＳ社
製）およびＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動分
析法により行った。 実施例１：各種アミノ酸添加のＥＰＯ残存率に及ぼす効
果 以下に記載の各種アミノ酸を添加した溶液製剤を上述の
試験方法により調製し、４０℃−２週間加速試験を行っ
た後のＥＰＯ残存率をＲＰ−ＨＰＬＣ法により算出し
た。得られた結果を表１に示す。
【００２３】
【表１】 Ｌ−ロイシン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−グルタミン酸
ナトリウム、Ｌ−アルギニン塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン塩
酸塩およびＬ−リジン塩酸塩が特に顕著なＥＰＯ残存率
を示した。
【００２４】実施例２：アミノ酸添加濃度のＥＰＯ残存
率に及ぼす効果 以下に示す各種濃度でＬ−アルギニン塩酸塩を添加した
溶液製剤を上述の試験方法により調製し、４０℃−２週
間加速試験を行った後のＥＰＯ残存率をＲＰ−ＨＰＬＣ
法により算出した。得られた結果を表２に示す。
【００２５】
【表２】 また、この結果を図１にグラフとして示す。
【００２６】この結果から、Ｌ−アルギニン塩酸塩は約
１〜５ｍｇ／ｍｌの範囲で、極大のＥＰＯ残存率を示し
た。
【００２７】次いでＬ−リジン塩酸塩を用いて同様の試
験を行ったときの、Ｌ−リジン塩酸塩添加量と加速試験
後のＥＰＯ残存率を表３に示す。
【００２８】
【表３】 また、この結果を図２にグラフとして示す。
【００２９】この結果から、Ｌ−リジン塩酸塩の場合も
約１〜５ｍｇ／ｍｌの範囲で、極大のＥＰＯ残存率を示
した。
【００３０】次いでＬ−ヒスチジン塩酸塩を用いて同様
の試験を行ったときの、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩添加量と
加速試験後のＥＰＯ残存率を表４に示す。
【００３１】
【表４】 また、この結果を図３にグラフとして示す。Ｌ−ヒスチ
ジン塩酸塩では１〜１０ｍｇ／ｍｌの範囲で最高のＥＰ
Ｏ残存率を示した。
【００３２】さらに、以下に示す各種濃度でＬ−ヒスチ
ジン塩酸塩を添加した溶液製剤を上述の試験方法により
調製し、２５℃−６ヶ月加速試験を行った後のＥＰＯ残
存率をＲＰ−ＨＰＬＣ法により算出した。得られた結果
を表５に示す。
【００３３】
【表５】
【００３４】この結果から、０．５〜５ｍｇ／ｍｌの範
囲で、特に１ｍｇ／ｍｌで極大のＥＰＯ残存率を示し
た。
【００３５】実施例３：各種アミノ酸添加のＥＰＯ分解
物に及ぼす効果 各種アミノ酸を添加した溶液製剤を上述の試験方法によ
り調製し、４０℃−２週間加速試験を行った後のＥＰＯ
分解物の生成をＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳
動分析法により検討した。 １）試料の調製 ＥＰＯ溶液製剤（実施例１の表１で記載した濃度の各ア
ミノ酸を含む）に上記加速試験後、ＳＤＳ、グリセリン
およびブロムフェノールブルーを含む１Ｍトリス−塩酸
緩衝液（ｐＨ６．８）を加え、６０℃で１５分加熱し、
試料溶液とする。 ２）泳動法 試料溶液１０μｌについて以下の操作条件で泳動を行
う。
【００３６】ａ）使用機器：スラブ電気泳動装置（バイ
オラッド製） ｂ）泳動ゲル：ＳＤＳ−ＰＡＧＥｍｉｎｉ８−１６（ポ
リアクリルアミド濃度８−１６％の濃度勾配ゲル）（テ
フコ製） ｃ）泳動温度：２５℃ ｄ）泳動条件：２５ｍＡ定電流（／ゲル） ３）染色法（ウェスタンブロット法） 泳動したゲルをポリビニリデンジフルオリド膜へ転写
後、抗ＥＰＯウサギ抗血清、ビオチン標識抗ウサギＩｇ
Ｇヤギ抗体およびビオチン化西洋ワサビペルオキシダー
ゼを用い、３，３’−ジアミノビンジジン−過酸化水素
を基質として発色させる。 ４）結果 得られた結果を図４に示す。アミノ酸無添加製剤（レー
ン２）に比べ、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム添加製剤
（レーン８）、Ｌ−アルギニン塩酸塩添加製剤（レーン
９）、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩添加製剤（レーン１０）に
おいて、分解物生成抑制の顕著な効果が示された。
【００３７】
【発明の効果】本発明のＥＰＯ溶液製剤はヒト血清アル
ブミンや精製ゼラチンなどの異種タンパク質を含有して
おらず、またウィルスなどのコンタミの恐れのない安全
な製剤である。また、アミノ酸はこれらの従来の安定化
剤に比べて安価であり、かつ製造工程にかかるコストも
凍結乾燥製剤に比べて安価であり、経済的にも有利な製
剤であるといえる。さらに、本発明の溶液製剤は、緩衝
液に溶解することなくそのまま使用できるため、凍結乾
燥製剤に比較して使用時の手間が省ける。これらの種々
の利点から本発明の産業上の利用性は大である。
【図面の簡単な説明】
【図１】Ｌ−アルギニン塩酸塩濃度とエリスロポエチン
残存率の関係を示すグラフである。
【図２】Ｌ−リジン塩酸塩濃度とエリスロポエチン残存
率の関係を示すグラフである。
【図３】Ｌ−ヒスチジン塩酸塩濃度とエリスロポエチン
残存率の関係を示すグラフである。
【図４】各種アミノ酸を添加した製剤の分解物抑制効果
を示すＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動のパタ
ーンである（電気泳動の写真）。レーン１：分子量マー
カー、レーン２：アミノ酸無添加製剤、レーン３：Ｌ−
ロイシン添加製剤、レーン４：Ｌ−フェニルアラニン添
加製剤、レーン５：Ｌ−トリプトファン添加製剤、レー
ン６：Ｌ−セリン添加製剤、レーン７：Ｌ−システイン
添加製剤、レーン８：Ｌ−グルタミン酸ナトリウム添加
製剤、レーン９：Ｌ−アルギニン塩酸塩添加製剤、レー
ン１０：Ｌ−ヒスチジン塩酸塩添加製剤。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平３−170437（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−71818（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−146289（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−44333（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−115822（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−97229（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−123130（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−42442（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−108737（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−151321（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−510031（ＪＰ，Ａ) 特表 平10−509433（ＪＰ，Ａ) 特表 平11−501642（ＪＰ，Ａ) 特表 平11−513700（ＪＰ，Ａ) 独国特許出願公開4126984（ＤＥ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/00 - 38/58 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 安定化剤として、ヒスチジン及び／又は
    その塩を含む、エリスロポエチン溶液製剤。
  2. 【請求項２】 安定化剤がＬ−ヒスチジン及び／又はそ
    の塩である請求項１に記載の溶液製剤。
  3. 【請求項３】 ヒスチジンの濃度が０．１〜４０ｍｇ／
    ｍｌである請求項１または２に記載の溶液製剤。
  4. 【請求項４】 ヒスチジンの濃度が０．５〜５ｍｇ／ｍ
    ｌである請求項１または２に記載の溶液製剤。
  5. 【請求項５】 ヒスチジンの濃度が１〜４ｍｇ／ｍｌで
    ある請求項１または２に記載の溶液製剤。
  6. 【請求項６】 尿素を含まない、請求項１〜５のいずれ
    かに記載の溶液製剤。
  7. 【請求項７】 安定化剤として、実質的にタンパク質を
    含まない、請求項１〜６のいずれかに記載の溶液製剤。
  8. 【請求項８】 界面活性剤をさらに含む請求項１〜７の
    いずれかに記載の溶液製剤。
  9. 【請求項９】 界面活性剤がポリオキシエチレンソルビ
    タンアルキルエステルである、請求項８に記載の溶液製
    剤。
  10. 【請求項１０】 界面活性剤がポリソルベート２０及び
    ／又は８０である、請求項９に記載の溶液製剤。
  11. 【請求項１１】 塩をさらに含む、請求項１〜１０のい
    ずれかに記載の溶液製剤。
  12. 【請求項１２】 塩が塩化ナトリウムである、請求項１
    １に記載の溶液製剤。
  13. 【請求項１３】 緩衝液に溶解されている、請求項１〜
    １２のいずれかに記載の溶液製剤。
  14. 【請求項１４】 緩衝液がリン酸及び／又はクエン酸で
    ある、請求項１３に記載の溶液製剤。
  15. 【請求項１５】 ヒスチジン及び／又はその塩を含む安
    定化剤をエリスロポエチン溶液製剤に添加することを含
    む、エリスロポエチン溶液製剤の安定化方法。
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