JPH10182481A - エリスロポエチン溶液製剤 - Google Patents

エリスロポエチン溶液製剤

Info

Publication number
JPH10182481A
JPH10182481A JP9123169A JP12316997A JPH10182481A JP H10182481 A JPH10182481 A JP H10182481A JP 9123169 A JP9123169 A JP 9123169A JP 12316997 A JP12316997 A JP 12316997A JP H10182481 A JPH10182481 A JP H10182481A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
solution preparation
preparation
amino acid
histidine
erythropoietin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP9123169A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3068033B2 (ja
Inventor
Tadao Yamazaki
忠男 山崎
Toshinaga Morita
俊存 森田
Koji Nagai
広史 永井
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26466124&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPH10182481(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP9123169A priority Critical patent/JP3068033B2/ja
Publication of JPH10182481A publication Critical patent/JPH10182481A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3068033B2 publication Critical patent/JP3068033B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 安定化剤として実質的にタンパク質を含有し
ない、凍結乾燥製剤に代わるＥＰＯの製剤を提供する。 【解決手段】 安定化剤としてアミノ酸を含むエリスロ
ポエチン溶液製剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はエリスロポエチンの
溶液製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】エリスロポエチン（以下においてＥＰＯ
と記載することもある）は、赤血球系前駆細胞の分化、
増殖を促進する酸性糖タンパク質ホルモンであり、主と
して腎臓から産生される。血液中に最も豊富に存在する
赤血球は、一定期間機能した後に脾臓などで破壊される
（ヒトでは平均寿命が約１２０日）が、骨髄から絶えず
供給されることによって、正常な状態では末梢の全赤血
球数は常に一定に保たれている。ＥＰＯはこのような生
体の赤血球の恒常性維持において中心的な役割を担って
いる。
【０００３】大量の再生不良性貧血患者の尿から高純度
のヒト尿由来ＥＰＯが精製されて以来、これを契機に、
ヒトＥＰＯ遺伝子のクローニングに成功し、現在では遺
伝子工学的方法によって動物細胞で組換えヒトＥＰＯを
大量に生産することが可能になった。また、本願出願人
はこの精製したＥＰＯの製剤化（凍結乾燥製剤）に成功
し、腎性貧血改善剤などとして市場に製品を供給してい
る。
【０００４】安定なＥＰＯ製剤を市場に供給するための
処方設計では、ＥＰＯに見られる化学的変化（加水分
解、ジスルフィド交換反応など）あるいは物理的変化
（変性、凝集、吸着など）を抑制する必要がある。現在
市場に供給されている製品には、これら化学的、物理的
変化を抑制するために、安定化剤として一般的に使用さ
れているヒト血清アルブミンあるいは精製ゼラチンが添
加されている。このうち、ヒト血清アルブミンは輸血に
依存する血液製剤であり、医薬品適正使用の面からその
添加の可否が問われている。また、前述のアルブミンや
ゼラチン以外のタンパク質を安定化剤として添加するこ
とに関しても、ウィルスのコンタミなどの危険性を完全
に回避することは困難である。
【０００５】また、ペプチド医薬品製剤の安定化を図る
ために、凍結乾燥を施している場合が多いが、凍結乾燥
は、工業的には生産コストの増大を招き、さらに機械ト
ラブルによる危険性の増大を伴うことになる。
【０００６】
【発明が解決すべき課題】以上の理由から、安定化剤と
してタンパク質を含有せず、しかも長期の保存にも安定
な凍結乾燥製剤に代わるＥＰＯの製剤が求められてい
る。
【０００７】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するため
に鋭意研究した結果、本発明者らは安定化剤にある種の
アミノ酸を添加することにより、ヒト血清アルブミンや
精製ゼラチンを含まない安定なＥＰＯ溶液製剤となしう
ることを見いだし本発明を完成した。
【０００８】すなわち、本発明は、安定化剤としてアミ
ノ酸を含むエリスロポエチン溶液製剤を提供する。
【０００９】本明細書中で安定化とは、エリスロポエチ
ン溶液製剤を例えば１０℃で２年間以上、又は２５℃で
６ヶ月以上、あるいは４０℃で２週間以上保存し、その
際にエリスロポエチンの残存率を９０％以上、好ましく
は９５％以上、さらに好ましくは９８％以上に保つこと
を意味する。
【００１０】本発明の溶液製剤に使用するＥＰＯは、哺
乳動物、特にヒトのＥＰＯと実質的に同じ生物学的活性
を有するものであり、天然由来のもの、および遺伝子組
換え法によって得られたものを含む。遺伝子組換え法に
よって得られるＥＰＯには天然のＥＰＯとアミノ酸配列
が同じであるもの、あるいは該アミノ酸配列の１または
複数を欠失、置換、付加したもので前記生物学的活性を
有するものを含む。本発明におけるＥＰＯは、いかなる
方法で製造されたものでもよく、ヒト尿より種々の方法
で抽出し分離精製したもの、遺伝子工学的手法により大
腸菌、イースト菌、チャイニーズハムスター卵巣細胞な
どに産生せしめ、種々の方法で抽出し分離精製したもの
が用いられる。
【００１１】本発明で安定化剤として添加するアミノ酸
には、遊離のアミノ酸ならびにそのナトリウム塩、カリ
ウム塩、塩酸塩などの塩を含む。本発明の溶液製剤に
は、これらのアミノ酸の１種または２種以上を組み合わ
せて添加することができる。好ましいアミノ酸は、Ｄ
−、Ｌ−およびＤＬ−体のロイシン、トリプトファン、
セリン、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジンおよび
リジンならびにその塩であり、より好ましいのはＬ−ロ
イシン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−
アルギニン、Ｌ−ヒスチジンおよびＬ−リジンならびに
その塩である。特に好ましいのは、Ｌ−アルギニン、Ｌ
−ヒスチジンおよびＬ−リジンならびにその塩である。
最も好ましいのはＬ−ヒスチジンならびにその塩であ
る。
【００１２】本発明の溶液製剤には好ましくは安定化剤
として、実質的にタンパク質を含まない。
【００１３】本発明の溶液製剤に添加するアミノ酸の添
加量は使用するアミノ酸の種類により、後述する試験方
法を用いて好ましい範囲を定めることができる。一般に
は０．００１〜５０ｍｇ／ｍｌ、アルギニンでは好まし
くは０．１〜４０ｍｇ／ｍｌ、さらに好ましくは１〜１
０ｍｇ／ｍｌであり、リジンでは好ましくは０．５〜１
０ｍｇ／ｍｌ、さらに好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍｌで
あり、ヒスチジンでは好ましくは０．５〜１０ｍｇ／ｍ
ｌ、さらに好ましくは１．０〜４．０ｍｇ／ｍｌ、最も
好ましくは１．０〜２．０ｍｇ／ｍｌである。後述する
ように、Ｌ−アルギニン塩酸塩の場合ならびにＬ−リジ
ン塩酸塩の場合には、遊離のアミノ酸に換算して約１〜
５ｍｇ／ｍｌ、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩の場合には、４０
℃−２週間加速試験では遊離のアミノ酸に換算して１〜
１０ｍｇ／ｍｌで、また２５℃−６ヶ月加速試験では
０．５〜５ｍｇ／ｍｌの範囲で最も高いＥＰＯ残存率を
示した。
【００１４】本発明の溶液製剤中に含まれるＥＰＯの量
は、治療すべき疾患の種類、疾患の重症度、患者の年齢
などに応じて決定できるが、一般には１００〜５０００
００ＩＵ／ｍｌ、好ましくは２００〜１０００００ＩＵ
／ｍｌ、さらに好ましくは７５０〜７２０００ＩＵ／ｍ
ｌである。本発明の溶液製剤は、通常非経口投与経路
で、例えば注射剤（皮下又は静注）、経皮、経粘膜、経
鼻などで投与されるが、経口投与も可能である。
【００１５】本発明の溶液製剤には、ＥＰＯ、アミノ酸
の他に、ポリエチレングリコール；デキストラン、マン
ニトール、ソルビトール、イノシトール、グルコース、
フラクトース、ラクトース、キシロース、マンノース、
マルトース、シュークロース、ラフィノースなどの糖
類；塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、
リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ムなどの無機塩；クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウ
ム、酢酸ナトリウムなどの有機塩；及び場合によっては
グルタチオン、チオクト酸、チオグリコール酸ナトリウ
ム、チオグリセロール、α−モノチオグリセロール、チ
オ−硫酸ナトリウムなどの含硫還元剤、などの溶液製剤
に通常添加される成分を含んでいてよい。好ましい塩は
塩化ナトリウムである。さらに、本発明の溶液製剤には
ポリオキシエチレンソルビタンアルキルエステルなどの
吸着防止剤を添加することが好ましい。特に好ましいポ
リオキシエチレンソルビタンアルキルエステルは、ポリ
ソルベート２０、２１、４０、６０、６５、８０、８
１、８５であり、最も好ましいのはポリソルベート２０
及び／又は８０である。ポリソルベート２０及び／又は
８０の好ましい添加量は０．０１〜１ｍｇ／ｍｌ、さら
に好ましくは０．０５〜０．１ｍｇ／ｍｌである。
【００１６】本発明の溶液製剤はこれらの成分をリン酸
及び／又はクエン酸緩衝液などの溶液製剤の分野で公知
の水性緩衝液に溶解することによって調製できる。リン
酸緩衝液は、リン酸一水素ナトリウム−リン酸二水素ナ
トリウム系が好ましく、クエン酸緩衝液としてはクエン
酸ナトリウムの緩衝液が好ましい。本発明の溶液製剤の
ｐＨは５．０〜８．０、好ましくは６．０〜７．０とす
ることが好ましい。
【００１７】特開昭６４−７１８１８号は、尿素、アミ
ノ酸、非イオン性湿潤剤を含有することを特徴とするヒ
ト蛋白質製剤を開示する。しかし、本発明の溶液製剤は
好ましくは尿素を含まない。尿素は例えばエリスロポエ
チンのような糖鎖タンパク質の長期安定化への寄与が明
確でなく、また尿素の分解による生成物とタンパク質と
の反応が知られており（タンパク質化学３、共立出版、
第１２章）、このため製剤に悪影響を及ぼすことがある
からである。さらに、一般的には製剤中の添加成分は少
ない方がよいと考えられる。
【００１８】本発明の溶液製剤は、通常密封、滅菌され
たプラスチックまたはガラス容器中に収納されている。
容器はアンプル、バイアルまたはディスポーザブル注射
器のような規定用量の形状で供給することができ、ある
いは注射用バックまたは瓶のような大用量の形状で供給
することもできる。
【００１９】種々のアミノ酸を含むＥＰＯ溶液製剤を調
製し、４０℃−２週間の加速試験を実施し、試験後の製
剤中のＥＰＯ含量をＲＰ−ＨＰＬＣ法（逆相高性能液体
クロマトグラフィー）によってその添加効果を測定し
た。その結果、アミノ酸を添加しない溶液製剤に比べ
て、Ｌ−ロイシン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−グルタミ
ン酸ナトリウム、Ｌ−アルギニン塩酸塩、Ｌ−ヒスチジ
ン塩酸塩およびＬ−リジン塩酸塩を添加した溶液製剤に
おけるＥＰＯ残存率の高いことが判明した。また、ＳＤ
Ｓ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動分析の結果から、
Ｌ−アルギニン塩酸塩およびＬ−ヒスチジン塩酸塩につ
いては、加速試験後の製剤中に認められるＥＰＯ分解物
の生成を抑制する効果があることも確認された。
【００２０】さらに、添加効果が認められたアミノ酸の
うちで、Ｌ−アルギニン塩酸塩、Ｌ−リジン塩酸塩及び
ヒスチジン塩酸塩について、製剤の安定化に及ぼす添加
濃度の影響について検討した。Ｌ−アルギニン塩酸塩、
Ｌ−リジン塩酸塩又はヒスチジンを種々の濃度で添加し
た製剤を調製し、４０℃−２週間の加速試験を行った後
の製剤中のＥＰＯ残存率は、Ｌ−アルギニン塩酸塩、Ｌ
−リジン塩酸塩のいずれの場合においても濃度が約１〜
５ｍｇ／ｍｌの間で極大になる傾向が認められ、Ｌ−ヒ
スチジン塩酸塩では１〜１０ｍｇ／ｍｌの範囲で最高の
ＥＰＯ残存率を示した。また、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩を
種々の濃度で添加した製剤を調製し、２５℃−６ヶ月の
加速試験を行った後のＥＰＯ残存率は０．５〜５ｍｇ／
ｍｌの範囲で極大を示した。このことから、Ｌ−アルギ
ニン塩酸塩、Ｌ−リジン塩酸塩及びＬ−ヒスチジン塩酸
塩には至適添加濃度が存在することが明らかとなった。
【００２１】本発明を以下の実施例によってさらに詳し
く説明するが、本発明の範囲はこれに限定されない。
【００２２】
【実施例】試験方法 調剤溶液１ｍｌ中に以下の成分： ＥＰＯ １５００国際単位 非イオン性界面活性剤 ０．０５ｍｇ （ポリソルベート８０：日光ケミカル社製） 塩化ナトリウム ８．５ｍｇ アミノ酸（Ｓｉｇｍａ社製） ０〜４０ｍｇ を含み、１０ｍＭリン酸緩衝溶液（和光純薬社製）にて
ｐＨ６．０に調整した溶液を、５ｍｌのガラスバイアル
に１ｍｌ充填し、打栓、密封し、溶液製剤に供した。加
速試験は同製剤を４０℃の恒温槽内に２週間放置した。
製剤の評価は、ＲＰ−ＨＰＬＣ分析法（ＷＡＴＥＲＳ社
製）およびＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動分
析法により行った。 実施例１：各種アミノ酸添加のＥＰＯ残存率に及ぼす効
果 以下に記載の各種アミノ酸を添加した溶液製剤を上述の
試験方法により調製し、４０℃−２週間加速試験を行っ
た後のＥＰＯ残存率をＲＰ−ＨＰＬＣ法により算出し
た。得られた結果を表１に示す。
【００２３】
【表１】 Ｌ−ロイシン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−グルタミン酸
ナトリウム、Ｌ−アルギニン塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン塩
酸塩およびＬ−リジン塩酸塩が特に顕著なＥＰＯ残存率
を示した。
【００２４】実施例２：アミノ酸添加濃度のＥＰＯ残存
率に及ぼす効果 以下に示す各種濃度でＬ−アルギニン塩酸塩を添加した
溶液製剤を上述の試験方法により調製し、４０℃−２週
間加速試験を行った後のＥＰＯ残存率をＲＰ−ＨＰＬＣ
法により算出した。得られた結果を表２に示す。
【００２５】
【表２】 また、この結果を図１にグラフとして示す。
【００２６】この結果から、Ｌ−アルギニン塩酸塩は約
１〜５ｍｇ／ｍｌの範囲で、極大のＥＰＯ残存率を示し
た。
【００２７】次いでＬ−リジン塩酸塩を用いて同様の試
験を行ったときの、Ｌ−リジン塩酸塩添加量と加速試験
後のＥＰＯ残存率を表３に示す。
【００２８】
【表３】 また、この結果を図２にグラフとして示す。
【００２９】この結果から、Ｌ−リジン塩酸塩の場合も
約１〜５ｍｇ／ｍｌの範囲で、極大のＥＰＯ残存率を示
した。
【００３０】次いでＬ−ヒスチジン塩酸塩を用いて同様
の試験を行ったときの、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩添加量と
加速試験後のＥＰＯ残存率を表４に示す。
【００３１】
【表４】 また、この結果を図３にグラフとして示す。Ｌ−ヒスチ
ジン塩酸塩では１〜１０ｍｇ／ｍｌの範囲で最高のＥＰ
Ｏ残存率を示した。
【００３２】さらに、以下に示す各種濃度でＬ−ヒスチ
ジン塩酸塩を添加した溶液製剤を上述の試験方法により
調製し、２５℃−６ヶ月加速試験を行った後のＥＰＯ残
存率をＲＰ−ＨＰＬＣ法により算出した。得られた結果
を表５に示す。
【００３３】
【表５】
【００３４】この結果から、０．５〜５ｍｇ／ｍｌの範
囲で、特に１ｍｇ／ｍｌで極大のＥＰＯ残存率を示し
た。
【００３５】実施例３：各種アミノ酸添加のＥＰＯ分解
物に及ぼす効果 以下に記載の各種アミノ酸を添加した溶液製剤を上述の
試験方法により調製し、４０℃−２週間加速試験を行っ
た後のＥＰＯ分解物の生成をＳＤＳ−ポリアクリルアミ
ドゲル電気泳動分析法により検討した。 １）試料の調製 ＥＰＯに、実施例１の表１で記載した濃度の各アミノ
酸、ＳＤＳ、グリセリンおよびブロムフェノールブルー
を含む１Ｍトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ６．８）を加え、
６０℃で１５分加熱し、試料溶液とする。 ２）泳動法 試料溶液１０μｌについて以下の操作条件で泳動を行
う。
【００３６】ａ）使用機器：スラブ電気泳動装置（バイ
オラッド製） ｂ）泳動ゲル：ＳＤＳ−ＰＡＧＥｍｉｎｉ８−１６（ポ
リアクリルアミド濃度８−１６％の濃度勾配ゲル）（テ
フコ製） ｃ）泳動温度：２５℃ ｄ）泳動条件：２５ｍＡ定電流（／ゲル） ３）染色法（ウェスタンブロット法） 泳動したゲルをポリビニリデンジフルオリド膜へ転写
後、抗ＥＰＯウサギ抗血清、ビオチン標識抗ウサギＩｇ
Ｇヤギ抗体およびビオチン化西洋ワサビペルオキシダー
ゼを用い、３，３’−ジアミノビンジジン−過酸化水素
を基質として発色させる。 ４）結果 得られた結果を図４に示す。アミノ酸無添加製剤（レー
ン２）に比べ、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム添加製剤
（レーン８）、Ｌ−アルギニン塩酸塩添加製剤（レーン
９）、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩添加製剤（レーン１０）に
おいて、分解物生成抑制の顕著な効果が示された。
【００３７】
【発明の効果】本発明のＥＰＯ溶液製剤はヒト血清アル
ブミンや精製ゼラチンなどの異種タンパク質を含有して
おらず、またウィルスなどのコンタミの恐れのない安全
な製剤である。また、アミノ酸はこれらの従来の安定化
剤に比べて安価であり、かつ製造工程にかかるコストも
凍結乾燥製剤に比べて安価であり、経済的にも有利な製
剤であるといえる。さらに、本発明の溶液製剤は、緩衝
液に溶解することなくそのまま使用できるため、凍結乾
燥製剤に比較して使用時の手間が省ける。これらの種々
の利点から本発明の産業上の利用性は大である。
【図面の簡単な説明】
【図１】Ｌ−アルギニン塩酸塩濃度とエリスロポエチン
残存率の関係を示すグラフである。
【図２】Ｌ−リジン塩酸塩濃度とエリスロポエチン残存
率の関係を示すグラフである。
【図３】Ｌ−ヒスチジン塩酸塩濃度とエリスロポエチン
残存率の関係を示すグラフである。
【図４】各種アミノ酸を添加した製剤の分解物抑制効果
を示すＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動のパタ
ーンである（電気泳動の写真）。レーン１：分子量マー
カー、レーン２：アミノ酸無添加製剤、レーン３：Ｌ−
ロイシン添加製剤、レーン４：Ｌ−フェニルアラニン添
加製剤、レーン５：Ｌ−トリプトファン添加製剤、レー
ン６：Ｌ−セリン添加製剤、レーン７：Ｌ−システイン
添加製剤、レーン８：Ｌ−グルタミン酸ナトリウム添加
製剤、レーン９：Ｌ−アルギニン塩酸塩添加製剤、レー
ン１０：Ｌ−ヒスチジン塩酸塩添加製剤。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｋ 14/505 Ａ６１Ｋ 37/24 ＡＣＶ

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 安定化剤としてアミノ酸を含むエリスロ
    ポエチン溶液製剤。
  2. 【請求項２】 安定化剤として、実質的にタンパク質を
    含まず、アミノ酸を含む請求項１記載の溶液製剤。
  3. 【請求項３】 アミノ酸がロイシン、トリプトファン、
    セリン、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジンおよび
    リジンならびにその塩から選択される１または２以上で
    ある請求項１または２記載の溶液製剤。
  4. 【請求項４】 アミノ酸がＬ−ロイシン、Ｌ−トリプト
    ファン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒス
    チジンおよびＬ−リジンならびにその塩から選択される
    １または２以上である請求項１〜３のいずれかに記載の
    溶液製剤。
  5. 【請求項５】 安定化剤としてＬ−アルギニン、Ｌ−ヒ
    スチジンおよびＬ−リジンならびにそれらの塩から選択
    される１または２以上を含む請求項１記載の溶液製剤。
  6. 【請求項６】 アミノ酸の濃度が０．１〜４０ｍｇ／ｍ
    ｌである請求項５記載の溶液製剤。
  7. 【請求項７】 安定化剤がＬ−ヒスチジンである請求項
    ５記載の溶液製剤。
  8. 【請求項８】 ヒスチジンの濃度が１．０〜４．０ｍｇ
    ／ｍｌである請求項７記載の溶液製剤。
  9. 【請求項９】 界面活性剤をさらに含む請求項１〜８の
    いずれかに記載の溶液製剤。
  10. 【請求項１０】 界面活性剤がポリオキシエチレンソル
    ビタンアルキルエステルである請求項９記載の溶液製
    剤。
  11. 【請求項１１】 界面活性剤がポリソルベート２０及び
    ／又は８０である請求項１０記載の溶液製剤。
  12. 【請求項１２】 塩をさらに含む請求項１〜１１のいず
    れかに記載の溶液製剤。
  13. 【請求項１３】 塩が塩化ナトリウムである請求項１２
    記載の溶液製剤。
  14. 【請求項１４】 緩衝液に溶解されている請求項１〜１
    ３のいずれかに記載の溶液製剤。
  15. 【請求項１５】 緩衝液がリン酸及び／又はクエン酸の
    緩衝液である請求項１４記載の溶液製剤。
  16. 【請求項１６】 尿素を含まない請求項１〜１５のいず
    れかに記載の溶液製剤。
  17. 【請求項１７】 アミノ酸の、エリスロポエチン溶液製
    剤の安定化剤としての使用。
  18. 【請求項１８】 アミノ酸、界面活性剤及び塩を緩衝液
    に溶解して得られるエリスロポエチン溶液製剤。
JP9123169A 1996-04-26 1997-04-25 エリスロポエチン溶液製剤 Expired - Lifetime JP3068033B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9123169A JP3068033B2 (ja) 1996-04-26 1997-04-25 エリスロポエチン溶液製剤

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13122696 1996-04-26
JP8-131226 1996-04-26
JP8-303956 1996-10-30
JP30395696 1996-10-30
JP9123169A JP3068033B2 (ja) 1996-04-26 1997-04-25 エリスロポエチン溶液製剤

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000097633A Division JP3618633B2 (ja) 1996-04-26 2000-03-31 エリスロポエチン溶液製剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH10182481A true JPH10182481A (ja) 1998-07-07
JP3068033B2 JP3068033B2 (ja) 2000-07-24

Family

ID=26466124

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP9123169A Expired - Lifetime JP3068033B2 (ja) 1996-04-26 1997-04-25 エリスロポエチン溶液製剤
JP2000097633A Expired - Lifetime JP3618633B2 (ja) 1996-04-26 2000-03-31 エリスロポエチン溶液製剤
JP2004072830A Expired - Lifetime JP4589018B2 (ja) 1996-04-26 2004-03-15 エリスロポエチン溶液製剤

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000097633A Expired - Lifetime JP3618633B2 (ja) 1996-04-26 2000-03-31 エリスロポエチン溶液製剤
JP2004072830A Expired - Lifetime JP4589018B2 (ja) 1996-04-26 2004-03-15 エリスロポエチン溶液製剤

Country Status (10)

Country Link
US (4) US6120761A (ja)
EP (2) EP0909564B1 (ja)
JP (3) JP3068033B2 (ja)
KR (2) KR20040004414A (ja)
AT (2) ATE477813T1 (ja)
AU (1) AU722300B2 (ja)
DE (2) DE69739968D1 (ja)
ES (1) ES2267140T3 (ja)
TW (2) TWI240627B (ja)
WO (1) WO1997040850A1 (ja)

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002541208A (ja) * 1999-04-09 2002-12-03 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド エリトロポイエチンの薬剤組成物
JP2005527503A (ja) * 2002-02-27 2005-09-15 イミユネツクス・コーポレイシヨン ポリペプチド製剤
JP2006501193A (ja) * 2002-07-17 2006-01-12 レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー エリスロポイエチンを含む安定な薬剤組成物
JP2006502116A (ja) * 2002-07-12 2006-01-19 メダレックス， インク． タンパク質の酸化分解を防ぐ方法及び組成物
JP2006116345A (ja) * 1999-09-08 2006-05-11 Chugai Pharmaceut Co Ltd タンパク質溶液製剤およびその安定化方法
WO2006115274A1 (ja) * 2005-04-26 2006-11-02 Ajinomoto Co., Inc. 骨髄赤血球前駆細胞分化促進剤
JP2007204498A (ja) * 1999-03-01 2007-08-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
WO2007108505A1 (ja) * 2006-03-22 2007-09-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha エリスロポエチン溶液製剤
JP2007528842A (ja) * 2003-06-10 2007-10-18 エルジー ライフサイエンス リミテッド 血清アルブミンを含まない、安定なヒトエリスロポエチン水溶液
WO2007142288A1 (ja) 2006-06-07 2007-12-13 The University Of Tokushima エリスロポエチンを用いた虚血性疾患の治療
JP2007536215A (ja) * 2004-03-10 2007-12-13 ビオシューティカルズ アールツナイミテル アクチェンゲゼルシャフト 液体エリスロポエチン製剤
WO2008023725A1 (fr) 2006-08-22 2008-02-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Agent préventif et/ou thérapeutique pour une neuropathie périphérique
WO2008111503A1 (ja) 2007-03-09 2008-09-18 National University Corporation Obihiro University Of Agriculture And Veterinary Medicine 移植臓器保護剤
JP2008544977A (ja) * 2005-07-02 2008-12-11 アレコー・リミテッド タンパク質を含む安定水系
JP2009108040A (ja) * 2001-11-13 2009-05-21 Genentech Inc Ａｐｏ−２リガンド／ＴＲＡＩＬ製剤
JP2010505942A (ja) * 2006-10-09 2010-02-25 デウン カンパニー，リミテッド 上皮細胞増殖因子を含有する安定な口内炎治療用液状組成物
US7682608B2 (en) 2001-08-29 2010-03-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilized preparations containing antibody
US7842668B1 (en) 2001-11-13 2010-11-30 Genentech, Inc. Apo-2 ligand/trail formulations
JP4683810B2 (ja) * 2000-02-29 2011-05-18 中外製薬株式会社 長期安定化製剤
JP2011168610A (ja) * 1999-09-08 2011-09-01 Chugai Pharmaceut Co Ltd タンパク質溶液製剤およびその安定化方法
JP2013248527A (ja) * 1999-02-22 2013-12-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd プレフィルドシリンジタンパク質溶液製剤
JP5490972B2 (ja) * 2000-08-04 2014-05-14 中外製薬株式会社 タンパク質注射製剤

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI240627B (en) * 1996-04-26 2005-10-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Erythropoietin solution preparation
GB9930882D0 (en) * 1999-12-30 2000-02-23 Nps Allelix Corp GLP-2 formulations
AU2005225151B2 (en) * 2000-05-15 2008-05-29 F. Hoffmann-La Roche Ag New pharmaceutical composition
DK1311285T4 (en) * 2000-05-15 2017-07-24 Hoffmann La Roche Liquid pharmaceutical composition containing an erythropoietin derivative
JP4147234B2 (ja) * 2004-09-27 2008-09-10 キヤノン株式会社 吐出用液体、吐出方法、カートリッジ及び吐出装置
US8703126B2 (en) 2000-10-12 2014-04-22 Genentech, Inc. Reduced-viscosity concentrated protein formulations
US6875432B2 (en) 2000-10-12 2005-04-05 Genentech, Inc. Reduced-viscosity concentrated protein formulations
AU3323002A (en) 2000-12-20 2002-07-01 Hoffmann La Roche Erythropoietin conjugates
US7531358B2 (en) * 2001-04-17 2009-05-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of quantifying surfactant
US7741285B2 (en) * 2001-11-13 2010-06-22 Genentech, Inc. APO-2 ligand/trail formulations
BR0215216A (pt) 2001-12-21 2004-11-16 Novo Nordisk Healthcare Ag Composição aquosa lìquida, método para preparar uma composição aquosa lìquida de um polipeptìdeo de fator vii, uso de uma composição aquosa lìquida, e, método para o tratamento de uma sìndrome de resposta ao fator vii
BRPI0311959B8 (pt) 2002-06-21 2021-05-25 Novo Nordisk Healthcare Ag composição, métodos para preparar um polipeptídeo estável do fator vii, e para tratar uma síndrome responsiva do fator vii, e, uso do polipeptídeo do fator vii
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AU2004218115A1 (en) 2003-03-07 2004-09-16 Astellas Pharma Inc. Nitrogenous heterocyclic derivative having 2,6-disubstituted styryl
US7897734B2 (en) 2003-03-26 2011-03-01 Novo Nordisk Healthcare Ag Method for the production of proteins
US20040198663A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-07 Baker John E. Method of treating cardiac ischemia by using erythropoietin
PL1610820T5 (pl) 2003-04-04 2014-01-31 Genentech Inc Preparaty zawierające wysokoskoncentrowane przeciwciała i białka
KR20060015574A (ko) 2003-05-23 2006-02-17 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 용액 중 단백질 안정화
DE10333317A1 (de) * 2003-07-22 2005-02-17 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA)
KR100560697B1 (ko) * 2003-08-06 2006-03-16 씨제이 주식회사 알부민을 함유하지 않는 에리스로포이에틴 제제
CN102872451A (zh) * 2003-08-14 2013-01-16 诺和诺德医疗保健公司 因子vii多肽类的含水液体药物组合物
US7141544B2 (en) 2003-10-10 2006-11-28 Baxter International, Inc. Stabilization of pharmaceutical protein formulations with small peptides
EP1537876A1 (en) * 2003-12-01 2005-06-08 BioGeneriX AG Erythropoietin solution formulation
KR20150138427A (ko) 2003-12-19 2015-12-09 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 인자 ｖｉｉ 폴리펩티드의 안정화된 조성물
US20050282751A1 (en) * 2004-03-19 2005-12-22 Ajinomoto Co., Inc. Therapeutic agent for renal anemia
US20060099567A1 (en) * 2004-04-08 2006-05-11 Biomatrica, Inc. Integration of sample storage and sample management for life science
CA2560513A1 (en) 2004-04-08 2005-12-01 Biomatrica, Inc. Integration of sample storage and sample management for life science
WO2005111225A1 (en) 2004-05-04 2005-11-24 Novo Nordisk Health Care Ag O-linked glycoforms of polypeptides and method to manufacture them
US20060029551A1 (en) * 2004-08-05 2006-02-09 Kui Liu Stable particle formulations of erythropoietin receptor agonists
US7772182B2 (en) 2004-08-05 2010-08-10 Alza Corporation Stable suspension formulations of erythropoietin receptor agonists
JP4147235B2 (ja) * 2004-09-27 2008-09-10 キヤノン株式会社 吐出用液体、吐出方法、液滴化方法、液体吐出カートリッジ及び吐出装置
US20090042773A1 (en) * 2004-10-12 2009-02-12 Reinhard Wetzker P13 kinase gamma inhibitors for the treatment of anaemia
TW200640492A (en) * 2005-02-21 2006-12-01 Lg Life Sciences Ltd Sustained release composition of protein drug
EP1909831A4 (en) 2005-06-14 2013-02-20 Amgen Inc PREPARATIONS OF SPONTANEOUS TAMPING PROTEINS
GB2433425B (en) * 2005-12-23 2010-11-17 Cassidy Brothers Plc Improvements relating to vacuum cleaners
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
NO347644B1 (no) 2006-05-04 2024-02-12 Boehringer Ingelheim Int Polymorfer
WO2008019214A1 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Prolong Pharmaceuticals, Inc. Modified erythropoietin
WO2008086025A2 (en) * 2007-01-10 2008-07-17 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of respiratory chain disorders using compounds having erythropoietin or thrombopoietin activity
WO2009009210A2 (en) * 2007-04-24 2009-01-15 Biomatrica, Inc. Sample storage for life science
CL2008002054A1 (es) 2007-07-17 2009-05-29 Hoffmann La Roche Metodo para la regeneracion de una columna de cromatografia de intercambio cationico despues de la elusion de eritropoyetina monopeguilada y metodo para obtener una eritropoyetina monopeguilada, incorporando el metodo de regeneracion de la columna de intercambio cationico.
AR067537A1 (es) * 2007-07-17 2009-10-14 Hoffmann La Roche Purificacion de polipeptidos pegilados
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
ES2519475T5 (es) 2008-05-01 2018-07-02 Arecor Limited Formulación de una proteína
MX2010012486A (es) * 2008-05-22 2010-12-02 Edison Pharmaceuticals Inc Tratamiento de enfermedades mitocondriales con un mimetico de eritropoyetina.
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
TWI440469B (zh) 2008-09-26 2014-06-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Improved antibody molecules
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
RU2011140498A (ru) 2009-03-06 2013-04-20 Дженентек, Инк. Препарат антител
WO2010132508A2 (en) * 2009-05-11 2010-11-18 Biomatrica, Inc. Compositions and methods for biological sample storage
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
US8829163B2 (en) 2010-01-19 2014-09-09 Hanmi Science Co., Ltd Liquid formulations for long-acting erythropoietin conjugate
AR080428A1 (es) 2010-01-20 2012-04-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulaciones liquidas estabilizadas contentivas de anticuerpos
KR101807894B1 (ko) 2010-03-01 2017-12-12 바이엘 헬스케어 엘엘씨 조직 인자 경로 억제제 (ｔｆｐｉ)에 대한 최적화된 모노클로날 항체
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
EP2598660B1 (en) 2010-07-26 2017-03-15 Biomatrica, INC. Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in blood and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
WO2012018639A2 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Biomatrica, Inc. Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in saliva and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
JP5887893B2 (ja) * 2010-12-10 2016-03-16 大正製薬株式会社 内服液剤
EP2785327B1 (en) 2011-11-30 2023-11-22 Kindeva Drug Delivery L.P. Microneedle device having a peptide therapeutic agent and an amino acid, methods of making and using the same
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US8613919B1 (en) 2012-08-31 2013-12-24 Bayer Healthcare, Llc High concentration antibody and protein formulations
US9592297B2 (en) 2012-08-31 2017-03-14 Bayer Healthcare Llc Antibody and protein formulations
US9725703B2 (en) 2012-12-20 2017-08-08 Biomatrica, Inc. Formulations and methods for stabilizing PCR reagents
EP3125922B1 (en) 2014-03-29 2020-10-14 Intas Pharmaceuticals Limited Liquid pharmaceutical composition of conjugated erythropoietin
EP3154338B1 (en) 2014-06-10 2020-01-29 Biomatrica, INC. Stabilization of thrombocytes at ambient temperatures
BR112017014067B1 (pt) 2015-02-27 2021-01-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha usos de um anticorpo receptor de il-6 para no tratamento de doenças relacionadas a il-6
RU2737496C2 (ru) 2015-04-29 2020-12-01 Радиус Фармасьютикалз, Инк. Способы лечения рака
AR104847A1 (es) 2015-06-17 2017-08-16 Lilly Co Eli Formulación de anticuerpo anti-cgrp
PT3380487T (pt) 2015-11-23 2020-10-29 Bristol Myers Squibb Co Sistemas de aditivos para utilização na peguilação de proteínas
JP6827048B2 (ja) 2015-12-08 2021-02-10 バイオマトリカ，インク． 赤血球沈降速度の低下
UA123679C2 (uk) * 2016-05-27 2021-05-12 Іпсен Біофарм Лімітед Рідка композиція нейротоксину, стабілізована триптофаном або тирозином
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
JP6884858B2 (ja) 2016-10-21 2021-06-09 アムジエン・インコーポレーテツド 医薬製剤及びその製造方法
FI3565542T3 (fi) 2017-01-05 2024-06-24 Radius Pharmaceuticals Inc Rad1901-2hcl:n polymorfisia muotoja
JP7185884B2 (ja) 2017-05-02 2022-12-08 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター Ｉｌ－６及び好中球の関連する疾患の治療効果の予測及び判定方法
US11110063B2 (en) 2017-08-25 2021-09-07 MAIA Pharmaceuticals, Inc. Storage stable sincalide formulations
US11643385B2 (en) 2018-07-04 2023-05-09 Radius Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic forms of RAD1901-2HCl

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6197229A (ja) * 1984-10-18 1986-05-15 Chugai Pharmaceut Co Ltd 安定なエリトロポエチン製剤
JPH0669960B2 (ja) * 1985-11-22 1994-09-07 エーザイ株式会社 水溶性を増加したｔＰＡ含有医薬組成物
JP2577744B2 (ja) * 1986-07-18 1997-02-05 中外製薬株式会社 安定な顆粒球コロニ−刺激因子含有製剤
DE3729863A1 (de) * 1987-09-05 1989-03-16 Boehringer Mannheim Gmbh Stabilisierte erythropoietin-lyophilisate
JP2708749B2 (ja) * 1987-08-10 1998-02-04 エーザイ株式会社 修飾型ｔＰＡ含有注射用組成物
US4877608A (en) * 1987-11-09 1989-10-31 Rorer Pharmaceutical Corporation Pharmaceutical plasma protein formulations in low ionic strength media
JP2844351B2 (ja) * 1989-07-13 1999-01-06 株式会社科薬 安定なポリミキシン系抗生物質水性溶液
DE3939346A1 (de) * 1989-11-29 1991-06-06 Behringwerke Ag Arzneimitel zur subkutanen oder intramuskulaeren applikation enthaltend polypeptide
JPH078804B2 (ja) * 1990-08-28 1995-02-01 三菱化学株式会社 副腎皮質刺激ホルモン放出因子含有製剤
DE4126983A1 (de) * 1991-08-15 1993-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke
JP3221120B2 (ja) * 1992-12-25 2001-10-22 ソニー株式会社 復号装置
US6288030B1 (en) * 1993-12-22 2001-09-11 Amgen Inc. Stem cell factor formulations and methods
JP3044333B2 (ja) 1994-06-10 2000-05-22 大日本スクリーン製造株式会社 減圧式基板処理槽の蓋開閉装置
US5580856A (en) * 1994-07-15 1996-12-03 Prestrelski; Steven J. Formulation of a reconstituted protein, and method and kit for the production thereof
GB9424902D0 (en) * 1994-12-09 1995-02-08 Cortecs Ltd Solubilisation Aids
US6346274B1 (en) * 1995-03-10 2002-02-12 Roche Diagnostics Gmbh Polypeptide-containing pharmaceutical forms of administration in the form of microparticles and method for the preparation thereof
JP3170437B2 (ja) 1995-09-20 2001-05-28 株式会社日立製作所 不揮発性半導体多値記憶装置
TWI240627B (en) * 1996-04-26 2005-10-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Erythropoietin solution preparation

Cited By (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013248527A (ja) * 1999-02-22 2013-12-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd プレフィルドシリンジタンパク質溶液製剤
JP2007204498A (ja) * 1999-03-01 2007-08-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
JP2002541208A (ja) * 1999-04-09 2002-12-03 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド エリトロポイエチンの薬剤組成物
JP2014051502A (ja) * 1999-09-08 2014-03-20 Chugai Pharmaceut Co Ltd タンパク質溶液製剤およびその安定化方法
JP2011168610A (ja) * 1999-09-08 2011-09-01 Chugai Pharmaceut Co Ltd タンパク質溶液製剤およびその安定化方法
JP2016056176A (ja) * 1999-09-08 2016-04-21 中外製薬株式会社 タンパク質溶液製剤およびその安定化方法
JP2006116345A (ja) * 1999-09-08 2006-05-11 Chugai Pharmaceut Co Ltd タンパク質溶液製剤およびその安定化方法
JP4683810B2 (ja) * 2000-02-29 2011-05-18 中外製薬株式会社 長期安定化製剤
JP5490972B2 (ja) * 2000-08-04 2014-05-14 中外製薬株式会社 タンパク質注射製剤
US7682608B2 (en) 2001-08-29 2010-03-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilized preparations containing antibody
US8470969B2 (en) 2001-11-13 2013-06-25 Genentech, Inc. Apo-2 ligand/trail formulations
JP2009108040A (ja) * 2001-11-13 2009-05-21 Genentech Inc Ａｐｏ−２リガンド／ＴＲＡＩＬ製剤
US7842668B1 (en) 2001-11-13 2010-11-30 Genentech, Inc. Apo-2 ligand/trail formulations
JP2005527503A (ja) * 2002-02-27 2005-09-15 イミユネツクス・コーポレイシヨン ポリペプチド製剤
JP2010106036A (ja) * 2002-02-27 2010-05-13 Immunex Corp ポリペプチド製剤
JP2006502116A (ja) * 2002-07-12 2006-01-19 メダレックス， インク． タンパク質の酸化分解を防ぐ方法及び組成物
JP2006501193A (ja) * 2002-07-17 2006-01-12 レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー エリスロポイエチンを含む安定な薬剤組成物
JP4871720B2 (ja) * 2003-06-10 2012-02-08 エルジー ライフサイエンス リミテッド 血清アルブミンを含まない、安定なヒトエリスロポエチン水溶液
JP2007528842A (ja) * 2003-06-10 2007-10-18 エルジー ライフサイエンス リミテッド 血清アルブミンを含まない、安定なヒトエリスロポエチン水溶液
JP4887281B2 (ja) * 2004-03-10 2012-02-29 ビオシューティカルズ アールツナイミテル アクチェンゲゼルシャフト 液体エリスロポエチン製剤
JP2007536215A (ja) * 2004-03-10 2007-12-13 ビオシューティカルズ アールツナイミテル アクチェンゲゼルシャフト 液体エリスロポエチン製剤
WO2006115274A1 (ja) * 2005-04-26 2006-11-02 Ajinomoto Co., Inc. 骨髄赤血球前駆細胞分化促進剤
JP2008544977A (ja) * 2005-07-02 2008-12-11 アレコー・リミテッド タンパク質を含む安定水系
WO2007108505A1 (ja) * 2006-03-22 2007-09-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha エリスロポエチン溶液製剤
JP5553506B2 (ja) * 2006-03-22 2014-07-16 中外製薬株式会社 エリスロポエチン溶液製剤
WO2007142288A1 (ja) 2006-06-07 2007-12-13 The University Of Tokushima エリスロポエチンを用いた虚血性疾患の治療
WO2008023725A1 (fr) 2006-08-22 2008-02-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Agent préventif et/ou thérapeutique pour une neuropathie périphérique
JP2010505942A (ja) * 2006-10-09 2010-02-25 デウン カンパニー，リミテッド 上皮細胞増殖因子を含有する安定な口内炎治療用液状組成物
US9155697B2 (en) 2006-10-09 2015-10-13 Daewoong Co., Ltd. Stable liquid compositions for treating stomatitis comprising epidermal growth factor
WO2008111503A1 (ja) 2007-03-09 2008-09-18 National University Corporation Obihiro University Of Agriculture And Veterinary Medicine 移植臓器保護剤

Also Published As

Publication number Publication date
US6627187B2 (en) 2003-09-30
KR100417031B1 (ko) 2004-07-19
EP1712237A2 (en) 2006-10-18
ES2267140T3 (es) 2007-03-01
US6120761A (en) 2000-09-19
TWI240627B (en) 2005-10-01
TW518219B (en) 2003-01-21
KR20000064995A (ko) 2000-11-06
EP0909564B1 (en) 2006-06-21
DE69736177T2 (de) 2007-05-16
EP1712237B1 (en) 2010-08-18
KR20040004414A (ko) 2004-01-13
JP4589018B2 (ja) 2010-12-01
US20010055582A1 (en) 2001-12-27
JP3068033B2 (ja) 2000-07-24
US6277367B1 (en) 2001-08-21
ATE330622T1 (de) 2006-07-15
EP1712237A3 (en) 2008-05-07
EP0909564A4 (en) 2003-03-26
JP2000302689A (ja) 2000-10-31
TW200300340A (en) 2003-06-01
WO1997040850A1 (fr) 1997-11-06
AU722300B2 (en) 2000-07-27
DE69736177D1 (de) 2006-08-03
AU2407497A (en) 1997-11-19
ATE477813T1 (de) 2010-09-15
JP3618633B2 (ja) 2005-02-09
JP2004196824A (ja) 2004-07-15
DE69739968D1 (de) 2010-09-30
US20040087507A1 (en) 2004-05-06
US7011825B2 (en) 2006-03-14
EP0909564A1 (en) 1999-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3068033B2 (ja) エリスロポエチン溶液製剤
JP4683810B2 (ja) 長期安定化製剤
JP4607336B2 (ja) 長期安定化製剤
RU2043118C1 (ru) Способ получения инъекционной формы эритропоэтина
US7173008B2 (en) Lyophilized HGF preparations
JP2007204498A (ja) 長期安定化製剤
CA2234724A1 (en) Stable pharmaceutical forms of administration containing parathyroid hormone
JP4119407B2 (ja) 凍結乾燥されたアルブミン非含有の組換え人血液凝固第８因子製剤
AU2004244920B2 (en) Stable, aqueous solution of human erythropoietin, not containing serum albumin
KR100560697B1 (ko) 알부민을 함유하지 않는 에리스로포이에틴 제제
ES2348166T3 (es) Preparación de una solución de eritropoyetina estabilizada con leucina o ácido glutámico.
US20070128231A1 (en) Erythropoietin solution formulation

Legal Events

Date Code Title Description
TRDD Decision of grant or rejection written
R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 3068033

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090519

Year of fee payment: 9

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090519

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100519

Year of fee payment: 10

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100519

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100519

Year of fee payment: 10

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100519

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100519

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100519

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110519

Year of fee payment: 11

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110519

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120519

Year of fee payment: 12

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120519

Year of fee payment: 12

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130519

Year of fee payment: 13

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130519

Year of fee payment: 13

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130519

Year of fee payment: 13

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130519

Year of fee payment: 13

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140519

Year of fee payment: 14

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term