JP4119407B2 - 凍結乾燥されたアルブミン非含有の組換え人血液凝固第8因子製剤 - Google Patents
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Description
血友病は劣性の伴性遺伝病であるため、女性の場合に血友病遺伝子をもっていても発病せず、男性のみ発病するが、その乏しい凝固因子の種類によって血友病A、血友病B、血友病ABおよび血友病Cに区別される。
しかし、従来血友病の治療剤として使われる人血液由来血液凝固第8因子は人間の血しょうから抽出されるため、肝炎またはHIV、TTウィルス等の各種血液媒介ウイルスの感染に露されるという問題がある。このような問題を克服するために、現在は、例えば、非特許文献1に報告されたように、組換えDNA技術を使用した組換え動物細胞培養生成物から組換え人血液凝固第8因子を分離および精製して製造する方法が一般的に利用されている。
人血しょうから分離される人血液凝固第8因子濃縮物は、数個の断片化された安定な活性の第8因子形態を含む(非特許文献3参照)。最も小さな活性形態は分子量が170kDaであり、金属イオン架橋により90kDaおよび80kDaを共に保有した2個の鎖で構成される(特許文献1参照)。Kabi Pharmacia社は人血液由来血液
凝固第8因子濃縮物中の分子量170kDaサイズに相応するB−domain部分が除去された組換え人血液凝固第8因子生成物を開発した。切断された組換え人血液凝固第8因子はr−VIIISQと称され、無血清培地で動物細胞培養方法によって、組換えハムスターの卵巣(CHO)細胞株により生産される。r−VIIISQ構造および生化学的反応は特許文献2に記述されている。
しかし、人血液由来アルブミンは人間の血しょうから分離されるので、前述したように肝炎、HIV、TTウィルスなどの血液由来ウイルスの感染危険に露されるため、組換えDNA技術により製造される血友病の治療剤としては望ましくない。また、最終完成品の理化学的検査時、少量の主薬効成分と比較して相対的に超過量が存在するアルブミンによる干渉現象などを引き起こすために精密な品質管理に難点がある。
組換え人血液凝固第8因子を安定化するためにいろいろな解決方案が提示された。
特許文献3は、安定化剤としてスクロースを15〜60mM使用して組換え人血液凝固第8因子を安定化させる方法を開示している。
特許文献5は、低濃度のイオン、すなわち、0.5〜15mMのNaCl、CaCl2および0.01〜10mMの塩酸リジンを利用して組換え人血液凝固第8因子を安定化させる方法を開示している(マルトース、スクロース、マンニトールのような糖が添加される)。
特許文献7は、安定剤としてトレハロースを使用することを開示している。
特許文献8には、グリシン、マンニトールおよび緩衝剤を含む人間成長ホルモンの安定化された剤形が記述されており、望ましい様態ではポリソルベート80のような非イオン性界面活性剤が添加される。非イオン性界面活性剤は還元された凝集および変性のために添加される。剤形は凍結乾燥中に及び再溶解後に、増加した安定性を示す。
特許文献11には、ガンマグロブリン溶液およびその製造方法が記述されている。溶液はポリエチレングリコール(PEG)を含有する。非イオン性界面活性剤がさらに溶液に添加されてもよい。
すなわち、本発明の凍結乾燥された組換え人血液凝固第8因子製剤は、血友病の治療剤として用いられる組換え人血液凝固第8因子の安定化剤としてアルギニン、イソロイシンおよびグルタミン酸を含むことを特徴とする。
そして、組換え人血液凝固第8因子の最終原液とは、組換え人血液凝固第8因子原液に基本バッファおよび安定剤を添加希釈したものであって、凍結乾燥される前の溶液を称する。
凍結乾燥される前の前記アルギニンの濃度は6〜100mMであることが望ましく、6〜42mMであることがさらに望ましい。
凍結乾燥される前の前記グルタミン酸の濃度は10〜100mMであることが望ましくて、10〜70mMであることがさらに望ましい。
また、本発明の組換え人血液凝固第8因子の最終原液の基本バッファは、適当量のヒスチジン、NaClおよびCaCl2の混合物で構成できる。
以下に、実施例を通じて本発明を詳細に説明する。本実施例は望ましい一実施の形態を示すものであり、本発明がこれに限定されるものではない。
使われた材料および測定器は次の通りである。
-L-アルギニン-HCl(M.W.210.7, Sigma)
-L-イソロイシン(M.W.131.2, Sigma)
-L-グルタミン酸(M.W.169.1, Sigma)
-L-ヒスチジン一水和物 (M.W.209.63, Fluka)
-スクロース(M.W.342.3, Sigma)
-ツイーン80 (Sigma)
-PEG 3350 (M.W.3350, Carbowax)
-ヒト血清アルブミンs(20%, KGC)
-グリシン(M.W.75.07, Sigma)
-PVP(K30) (M.W. 40000, Fluka)
-ホスファチジルコリン(レシチン、Doosan)
-FVIII 色素産生性アッセイキット (Coamatic kit, Chromogenix)
-96ウェルインキュベータ(Sanofi-BMS)
-ELISAリーダー(Magellan)
-コアグロメータ(Coagulometer、登録商標)
-FVIII 欠乏プラズマ (DADE BEHRING)
-アクチン(DADE BEHRING)
-CaCl2(DADE BEHRING)
-CAバッファ(バルビタールナトリウム、DADE BEHRING)
-凍結乾燥器VIRTIR-GENESIS 25XL
-濁度計(Turbidity Meter 2400、HACH)
組換え人血液凝固第8因子の精製
組換えDNA技術を利用して製造された動物細胞を培養して得られた組換え人血液凝固第8因子含有培養液を、親和クロマトグラフィー、1次および2次イオン交換クロマトグラフィーを利用して精製した。これを組換え人血液凝固第8因子原液という。
下記表1によって各組成別に基本バッファおよび安定剤を調製し、精製された組換え人血液凝固第8因子原液に前記基本バッファおよび安定剤を混合希釈して組換え人血液凝固第8因子の最終原液を製造し(第8因子濃度:50〜125IU/ml)、10ml用バイアルにそれぞれ4mlずつ分注して最終200〜500IU/Vialにし、凍結乾燥を行った。
精製された組換え人血液凝固第8因子原液に基本バッファおよび安定剤を混合した最終原液用組成物を調製して混合した後、バイアルに分注して凍結乾燥器(VIRTIS−GENESIS25XL)に投入した後、図1に示されたように、−45℃に急速冷却させて6時間維持後、真空状態に転換してまた6時間維持させ、0.2℃/minの速度で−20℃まで2時間徐々に昇温させた後(1次加温)、−20℃で80時間平衡を維持させた。
凍結乾燥が終わった後、各2〜8℃の冷室に各製品を保管し、必要時に力価、ケーキ性状および濁度を同時に測定した。
前記の方法によって製造された組換え人血液凝固第8因子製剤に対してその性状、再溶解後の濁度および再溶解後の力価を測定して下記表2に表した。
性状は肉眼で比較し、濁度はTurbidity Meter 2400(HACH)を利用して比較試験し、力価はChromogenic AssayおよびClotting Assay(APTT)で比較試験し、安定剤として人血液由来アルブミンを使用した場合を基準として相対値を評価した。換言すれば、アルブミン含有の組換え人血液凝固第8因子製剤(実験1)の性状、濁度および力価をそれぞれ100%で評価した。凍結乾燥前の力価は107IU/mlであった。
安定剤としてレシチンを使用した場合には力価面では良好な結果を示したが、再溶解後の濁度がよくないということが確認できた。
安定剤としてPVPの場合、性状面では比較的良好であるが、力価面ではよくないということが確認できた。
図2は、本発明のアルブミン非含有の組換え人血液凝固第8因子製剤(実験16)を、アルブミン含有の組換え人血液凝固第8因子製剤(実験1)および非イオン性界面活性剤含有の組換え人血液凝固第8因子製剤(実験2)と比較した写真である。
分析すればアルブミン含有の組換え人血液凝固第8因子組成物の平均力価を100%と基準する時、実験2の非イオン性界面活性剤含有の組換え人血液凝固第8因子組成物は平均力価80±5%であり、本発明の組成であるアルブミン非含有の組換え人血液凝固第8因子組成物は90±5%で成績が優秀であることが分かる。
ニン、イソロイシンおよびグルタミン酸それぞれの濃度による力価の変化を調べるために1種のアミノ酸の濃度を変化させて実施例1のように凍結乾燥して組換え人血液凝固第8因子組成物を製造し、Chromogenic AssayおよびClotting Assayを実施してその力価をアルブミン含有の組換え人血液凝固第8因子組成物に対する%で分析した。
0mM内で変化させてその力価を評価した結果を表した。凍結乾燥前の力価は107IU/mlであった。
Claims (6)
- 血友病の治療剤として用いられる組換え人血液凝固第8因子の安定化剤としてアルギニン6〜100mM、イソロイシン3.5〜50mMおよびグルタミン酸10〜100mMを含む凍結乾燥された組換え人血液凝固第8因子製剤。
- 凍結乾燥前の前記アルギニンの濃度は6〜42mMであることを特徴とする請求項1に記載の凍結乾燥された組換え人血液凝固第8因子製剤。
- 凍結乾燥前の前記イソロイシンの濃度は7〜35mMであることを特徴とする請求項1または2に記載の凍結乾燥された組換え人血液凝固第8因子製剤。
- 凍結乾燥前の前記グルタミン酸の濃度は10〜70mMであることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1つに記載の凍結乾燥された組換え人血液凝固第8因子製剤。
- 凍結乾燥前の前記アルギニンの濃度は6〜42mM、前記イソロイシンの濃度は7〜35mM、前記グルタミン酸の濃度は10〜70mMであることを特徴とする請求項1に記載の凍結乾燥された組換え人血液凝固第8因子製剤。
- 凍結乾燥前の前記アルギニンの濃度は12〜36mM、前記イソロイシンの濃度は4〜18mM、前記グルタミン酸の濃度は19〜57mMであることを特徴とする請求項1に記載の凍結乾燥された組換え人血液凝固第8因子製剤。
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