JPS5874617A - 人由来血液凝固第７因子含有水溶液の加熱処理方法 - Google Patents

人由来血液凝固第７因子含有水溶液の加熱処理方法

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JPS5874617A
JPS5874617A JP56173585A JP17358581A JPS5874617A JP S5874617 A JPS5874617 A JP S5874617A JP 56173585 A JP56173585 A JP 56173585A JP 17358581 A JP17358581 A JP 17358581A JP S5874617 A JPS5874617 A JP S5874617A
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    • A61L2/04—Heat

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は人由来自液凝固第１因子含有水溶液の肝炎ウィ
ルス不活化処理のための加熱部一方□法に関する。
自液凝固第■因子（以下単に第■因子と称する）は抗自
友病人因子とも呼ばれ、血漿中に含まれている血液凝固
因子の一つである。本因子が先天的に欠損したものが血
友病Ａといわれる疾患で、この疾患の患者は出血時に□
必要な血、液凝固反応が完成せず、わずかな傷害でも多
量の出血をもたらすことになる。
第■因子製剤はこのような先天的第■因子欠損症および
減少症の患者に欠損する第■因子を補充し、出血の治療
および中白予防の目的で広く用いられている。しかるに
杵年輸面ならびに成分輪虐に伴なう血清肝炎の発症が大
きな社会問題となり、その原因が肝炎ウィルスによるこ
とが明らかにされており、血漿を分画して得られる個別
の人血清蛋白製剤についてもこの肝炎発症の問題は包含
されている。
本発明の対象である第１因子も人血清蛋白製剤の一つで
あり、この肝炎ウィルスの夾雑が同様に危惧される。
肝炎ウィルスの発症問題を解決するため、人血清蛋白製
剤、特にアルブミン製剤については６００℃、１０時間
の加熱処理を施すことにより、アルブミンを変質させる
ことなく肝炎ウィルスの感染性を阻止し得ることが見出
され、この加熱処理が施されたアルブミン製剤が医薬品
として安全に臨床使用されているにのことから６０℃、
１０時間加熱処理を施すことからなる肝炎ウィルスの不
活化方法は他の人血清蛋白製剤にも応用されつつある。
しかしこの６０℃、１０時間の加熱処理の方法を応用で
きる物質は、この処理に対して物質自体が安宏でなけれ
ばならない。しかるに本発明の対象である第■因子は水
溶液中において６０℃、１０時間の加熱を行ったところ
、その活性は着しく低下した。
本発明者等は第■因子を含有する水溶液において、中性
アミノ酸、単糖類、寡糖類および糖アルコールをそれぞ
れｌ〇−以上の濃度に添加することにより、６０℃、１
０時間の加熱処理に対する熱安定性を著しく高めること
を見出し、さらに特定の有機カルボン酸塩を共存させる
ことによって第■因子の熱安定性がより一層高められる
ことを見出し、これらの新知見に基づいて本発明を完成
したのである。
本発明は人由来血液凝固第■因子含有水溶液の５０〜８
０　’Ｃ”１１Ｄ熱処理を、中性アミノ酸、単糖類、寡
糖類および糖アルコールから選ばれた主安定化剤１０〜
６０　Ｗ／Ｖ％と炭素原子数３〜１０の有機カルボン酸
塩から選ばれた補助安定化剤１０〜３０本発明において
加熱処理の対象となる第■因子は、人由来であるかぎり
特に限定されない。この第■因子は主として血漿中に含
まれていることから、血漿を出発物として分離精製する
方法はすて（１）　　ジ冒ンソンＡＪ、　（Ｊｏｈｎｓ
ｏｎＡ、Ｊ、）ら、ブリテイツシエ　ジャーナル　オプ
　ヘマトロジー（Ｂｒ１ｔ１ｓｈ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　
　ｏｆ　　Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ　）　　２　１　　
＊　　２（り　　ワグナ−Ｒ，Ｂ、　（Ｗａｇｎｅｒ　
Ｒ，Ｂ、）ら、スｐンボシス　ダイアシス　ヘモラジ力
（ＴｌｌｙｏｍｂｓｉｓＤｌａｔｈｅｓｉｓ　Ｈｌｅｍ
ｏｒｒｈａｇｌｃｍ　）　１１　、６４　（１Ｇ６４） 加熱処理に際して水溶液に含まれる第■因子の活性は１
〜５０単位／−が好ましい。またこの水溶液のｐＨは一
般的には５〜１０、好ましくは６゜０−＆０であり、適
当な低塩濃度緩衝液で調整さ主安定化剤としての中性ア
ミノ酸、単糖類、庫糖類および糖アルコールは、具体的
には中□性アミ、アラ“ニンが側糸され、単 一スＳ辱ンリース、フルクト ースが例示され、寡糖類としてはマルシース、シェーク
ロース、ラフシースが例示され、糖アルコールとし、て
はマンニ）−ル（マンニット）、ガラクチトール、ゲル
コサミニドール、ソルビトール、ガラクトサセニトール
が例示されるが、これらに限定されるものではない。こ
の主安定化剤の添加３〜ｌＯの有機カルボン酸は、炭化
水素残基にカルボキシル基が置換したものをいい、炭化
水素残基は飽和されていても不飽和であってもよい。こ
の炭化水素残基としては、例えばアルキル基、アリール
基（たとえば７ヱニル基）、アラルキル基などがあげら
れる。この有機カルボン酸におけるカルボキシル基は複
数個であってもよいが、好ましいものは１および２個で
ある。またこの有機カルボン酸は水酸基で置換されてい
てもよい。有機カルボン酸塩における塩としては、生理
的に許容されるものであれば特に制限はないが、好まし
いものとしては、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリ
ウム塩など）とアルカリ土類金属塩（カルシラム塩など
）があり、特に好ましいものとしてナトリウム塩とカリ
ウム塩があげられる。
この有機カルボン酸塩の具体例としては、プリパン酸、
ブタン酸、ペンタン酸、カプリル酸、カプロン酸、マロ
ン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、クエン醗、
マンデル酸などの生理的に許容される塩、特にアルカリ
金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩）があげられる。有
機カルボン酸塩の添加量はｌＯ〜３０　Ｗ／Ｖ％である
。さらに以上の安定化剤のほかにヒト・アルブミンを少
量（０、１〜ｓ　ｗ／Ｖ　％　）添加することは、第■
因子の加熱時の安定性より助ける。
加熱温度は５０〜８０℃、好ましくは６０℃であり、加
熱時間は３〜１５時間、好ましくは１０時間である。
このようにして加熱処理された第璽因子の水溶液は、電
気伝導度が通常水溶液・の２〜５倍となる。このため第
■因子を回収するためには、透析処理や希釈処理をする
かあるいは水溶液にクリシンまたはｌリエチレングリフ
ールなどの沈殿剤を添加し、第■因子を沈殿として一旦
回収したのち、公知の処理工程と組合せることによって
回収する。
第■因子がすでに高度に精製されているなら回収後その
まま除菌Ｆ　１ｉｉ４４分注−・凍結乾燥等の医薬品の
通常の製造工程に従って製剤化し、粗製第■因子の場合
は加熱処理後さらにＰＥＧ分画、塩析等の公知の第■因
子の精製法と組合わせて高度精製をする・ 本発明の加熱効果を検討するために・）ＩＢｍＡｇ添加
の条件下で６０℃、１０時間の加熱処理を行い、これを
第１因子活性として１００単位（単位は前記）をチンパ
ンジーに接種し、肝炎の発症を調べた結果、１か列後に
おいてもその発症は認められなかった。
本発明によるときは貴重な血液製剤である第■因子の活
性の損失を伴うことなく、製剤中に混入が危惧される肝
炎ウィルスの感染性が不活化されるから、第■因子製剤
ウイルス不活化工程を含む第■因子製剤の工業的製法と
して大きな効果を有する。
以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はこれ
に限定されない。
実施例１ 第■因子３０００単位をｐ　Ｈ７，０の０．０２Ｍ）リ
ス−０，０１Ｍクエン酸ナシリウム緩＆１＃１０Ｇ−に
含有させ、この溶液にグリシン１５ｙ、カプリル酸ナシ
リウム２０ｆを加え、６０℃で１０時間加熱する。冷却
後生成した沈殿を遠心分離して除去する。遠心上清を０
．０２Ｍ）リス−０，０１Ｍクエン酸ナトリウム緩衝液
で透析し、除菌−過し、分注した後、凍結乾燥する。
実施例２ 第■因子濃度３０単位／ｄの０．０２Ｍ）リス−０，０
１Ｍクエン酸ナトリウム（ｐＨ７，０）の溶液にグリシ
ン１５ｆ、ヒ）・アルブミン２Ｆ１カプリル酸す）リウ
ム２ＧＦを加え、６０℃で１０時間加熱する。冷却後は
実施例１と同様に遠心分離、透析、除菌濾過、分注、凍
結乾燥して第■因子製剤を得る。
実施例３ 第■因子３０００単位をｐ　Ｈ７，０の０．０２Ｍ）リ
ス−０，０１Ｍクエン酸ナトリウム緩衝液１００ｄに含
有させ、この溶液１００−にカプリル酸ナトリウム１５
Ｆ、ヒト・アルブミン１Ｆ、サッカリース４００Ｆを加
え、６０℃で１０時間加熱する。冷却後は実施例１と同
様に遠心分離、透析、除菌濾過、分注して凍結乾燥する
。
実験例 第１因子に対する各種安定化剤の熱安定化効果を確認す
るための実験を行った。実験にはｌｄ中に第■因子活性
２５〜３０単位を含有する水溶液１１を使用し、各種安
定化剤（添加量は表中に記載）を添加した後、６０℃で
１０時間加熱し、加熱処理前に対する総括性の残存率を
表１に示した。
この結果各主安定化剤は補助安定化剤およびヒト・アル
ブミンの添加により、第■因子の加熱安定性を増大する
ことが確められた。
（余　白） 表　１

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 ＋ｉ＋　　人由来血液凝固筒■因子含有水溶液の５０〜
    ８０℃の加熱処理を、中性アミノ酸、章糖類、寡糖類お
    よび糖アルコールから選ばれた主安定化剤１０〜ａ　Ｏ
    Ｗ／Ｖ％と、炭素原子数３〜ｌＯの有機カルボン酸塩か
    ら選ばれた捕助安定化剤１０〜３０　Ｗ／Ｖ　％の共存
    下に、３〜１５時間行なうことを特徴とする人由来血液
    凝固筒■因子含有水溶液の加熱処理方法。 （り人由来血液凝固筒■因子含有水溶液の加熱処理を行
    う際、安定化剤としてさらにヒト・アルブミンを０．１
    〜ｓ　ｗ、’ｖ−を特徴する特許請求の範囲第１項に記
    載の人由来凝固第１因子含有水溶液の加熱処理方法。 （３）有機カルボン酸塩がブリパン讃、ブタン酸、ペン
    タン酸、カプリル酸、カプロン酸、マロン−、コハク酸
    、ダルタル酸、アジピン酸、クエン酸、！ンデル峻の生
    理的に許容される塩である特許請求の範囲第１項に記載
    の人由来血液凝固筒■因子含有水溶液の加熱処理方法。
JP56173585A 1981-10-28 1981-10-28 人由来血液凝固第７因子含有水溶液の加熱処理方法 Granted JPS5874617A (ja)

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