JP5069661B2 - ヒト血液凝固第xiii因子の安定化された水性液製剤 - Google Patents
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ト血漿から抽出、精製された天然の第XIII因子を加熱殺菌する際に用いられるグリシン、アラニン、ヒドロキシプロリン、グルタミン、α−、β−およびγ−アミノブチル酸やグルコースなどは意外にも遺伝子組換え技術により製造された第XIII因子の保存安定化剤としては有効でなかった。
/mlに調整)の水溶液にシュクロース、D−ソルビトール、L−グルタミン酸ナトリウム、L−アスパラギン酸ナトリウムまたはL−ヒスチジンをそれぞれ添加後、至適濃度を検討した。その結果をもとに第XIII因子(最終力価を100単位/mlに調整)の添加剤として20%D−ソルビールを加えた液剤、15%シュクロースを加えた液剤、0.5%L−グルタミン酸ナトリウムを加えた液剤、1%L−アスパラギン酸ナトリウムを加えた液剤、1%L−ヒスチジンを加えた液剤、20%D−ソルビールおよび0.5%L−グルタミン酸ナトリウムを加えた液剤、20%D−ソルビールおよび1%L−アスパラギン酸ナトリウムを加えた液剤、20%D−ソルビールおよび1%L−ヒスチジンを加えた液剤、15%シュクロースおよび0.5%L−グルタミン酸ナトリウムを加えた液剤、15%シュクロースおよび1%L−アスパラギン酸ナトリウムを加えた液剤、15%シュクロースおよび1%L−ヒスチジンを加えた液剤さらに対照として日局注射用水のみを加えた溶液について各々苛酷試験を行い、第XIII因子の活性の変化を測定した。その結果、本発明の安定化剤の添加により第XIII因子はほぼ100%に保たれた。
本発明安定化剤の至適濃度を検討した。ガラクトース、シュクロース、D−ソルビール、L−グルタミン酸ナトリウム、L−アスパラギン酸ナトリウムおよびL−ヒスチジンを、ドイツ特許 DE 3804890A1に記載の遺伝子組換え技術により生産された第XIII因子(最終力価を日局注射用水で100単位/mlに調整する)に添加し、60℃の湯浴中で30分間加温後、第XIII因子の活性を測定した。第XIII因子溶液を100単位/mlに力価調整した製剤の第XIII因子活性を100%として第XIII因子の活性残存率(%)を算出した。その結果を表2に示す。
精製した組換え第XIII因子溶液を200単位/mlに力価調整し、40%D−ソルビトール溶液と等量ずつ混和し、最終的に第XIII因子の力価が100単位/mlと20%D−ソルビトール溶液を含む液剤を得た。
製剤例1と同様に表3に示す安定化剤を使用し、最終的に第XIII因子の力価が100単位/mlと表3に示す濃度の糖類、糖アルコール類およびアミノ酸溶液を含む液剤を得た。
製剤例1〜13を60℃の湯浴中で30分間加熱後、第XIII因子の活性を測定した。組換え第XIII因子溶液を日局注射用水で100単位/mlに力価調整した製剤の第XIII因子活性を100%として第XIII因子の活性残存率(%)を算出した。その結果を表3に示す。
60℃、30分間加熱による第XIII因子の失活は、糖類、糖アルコール類およびアミノ酸類の添加で防止され、ほぼ100%活性が残存した。
上述の製剤例3、10および11を各々40℃に保存し、開始時、1ヶ月後、2ヶ月後および3ヶ月後にサンプリングを行い、第XIII因子の活性残存率(%)を算出した。その
結果を表4に示した。
Claims (5)
- 安定化剤としてガラクトース、シュクロースおよびソルビトールの少なくとも一種とグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩およびヒスチジンの少なくとも1種を含有し、上記ガラクトース、シュクロース、ソルビトールの濃度は1.25〜20w/v%であり、上記グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ヒスチジンの濃度は0.125〜10w/v%であることを特徴とする遺伝子組換え技術により製造されたヒト血液凝固第XIII因子の安定化された水性液製剤。
- 安定化剤としてガラクトース、シュクロースおよびソルビトールの少なくとも一種とグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩およびヒスチジンの少なくとも1種を含有し、上記ガラクトース、シュクロース、ソルビトールの濃度は10〜20w/v%であり、上記グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ヒスチジンの濃度は0.5〜2w/v%であることを特徴とする遺伝子組換え技術により製造されたヒト血液凝固第XIII因子の安定化された水性液製剤。
- 安定化剤としてシュクロースまたはソルビトールとグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩またはヒスチジンを含有する請求項1または2記載の水性液製剤。
- 安定化剤としてシュクロースとグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩またはヒスチジンとを含有する請求項1または2記載の水性液製剤。
- 安定化剤としてソルビトールとグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩またはヒスチジンとを含有する請求項1または2記載の水性液製剤。
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