JPS63243032A - トロンビンの加熱処理方法 - Google Patents
トロンビンの加熱処理方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、トロンビン含有水溶液のウィルス不活化のた
めの加熱処理方法に関するものである。
めの加熱処理方法に関するものである。
従来より、アルブミンなどの血漿蛋白について、そこに
混入してくる懸念のあるウィルスを不活化する最も確実
な方法として、水溶液状態での加熱処理法（以下、液状
加熱法と称す）が、マレイ （Ｍｕｒｒａｙ）ら〔ザ
ニューヨーク アカデミ−オフ゛ メデイスン（Ｔｈｅ
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｅｄｉ
−ｃｉｎｅ）、 ３１ （５１，３４１〜３５８ （１
９５５））の報告に基づいてとられており、以来今日に
至るまで長年にわたり汎用され、疫学的にも液状加熱法
のウィルス不活化効果が立証されている。
混入してくる懸念のあるウィルスを不活化する最も確実
な方法として、水溶液状態での加熱処理法（以下、液状
加熱法と称す）が、マレイ （Ｍｕｒｒａｙ）ら〔ザ
ニューヨーク アカデミ−オフ゛ メデイスン（Ｔｈｅ
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｅｄｉ
−ｃｉｎｅ）、 ３１ （５１，３４１〜３５８ （１
９５５））の報告に基づいてとられており、以来今日に
至るまで長年にわたり汎用され、疫学的にも液状加熱法
のウィルス不活化効果が立証されている。
しかしながら、アルブミンのように液状加熱に耐えるも
のは血漿蛋白の中でも極く限られており、特に生理活性
、または生物活性を有する血漿蛋白は熱に対し非常に敏
感で、熱変性をおこし易く、活性の低下、消失を招きや
すい。
のは血漿蛋白の中でも極く限られており、特に生理活性
、または生物活性を有する血漿蛋白は熱に対し非常に敏
感で、熱変性をおこし易く、活性の低下、消失を招きや
すい。
トロンビンは血液中の蛋白質であり、ウィルス、特に肝
炎ウィルス、エイズウィルス等の夾雑が危惧されるので
、ウィルス不活化のための加熱処理を施すことが必要で
ある。
炎ウィルス、エイズウィルス等の夾雑が危惧されるので
、ウィルス不活化のための加熱処理を施すことが必要で
ある。
ところが、トロンビンを水溶液状態で加熱処理（液状加
熱）すると、トロンビン自体も不活化されてしまうとい
う問題点がある。
熱）すると、トロンビン自体も不活化されてしまうとい
う問題点がある。
従って、本発明の目的はトロンビンの不活化を伴うこと
のない、トロンビン含有水溶液の加熱処理方法を提供す
ることである。
のない、トロンビン含有水溶液の加熱処理方法を提供す
ることである。
本発明者らは、上記の事情に鑑み、種々検討を重ねた結
果、トロンビン含有水溶液に対して、夾雑が危惧される
ウィルス（例えば、肝炎ウィルス、エイズウィルス等）
を不活化するための加熱処理を行うに際して、少なくと
も糖を添加すれば、加熱処理に対するトロンビンの熱安
定性が著しく高まることを見出して本発明を完成した。
果、トロンビン含有水溶液に対して、夾雑が危惧される
ウィルス（例えば、肝炎ウィルス、エイズウィルス等）
を不活化するための加熱処理を行うに際して、少なくと
も糖を添加すれば、加熱処理に対するトロンビンの熱安
定性が著しく高まることを見出して本発明を完成した。
本発明は、トロンビン含有水溶液を、糖より選ばれる少
なくとも一種の安定化剤の存在下にウィルスが不活化さ
れるまで加熱することによるトロンビンの加熱処理方法
に関するものである。
なくとも一種の安定化剤の存在下にウィルスが不活化さ
れるまで加熱することによるトロンビンの加熱処理方法
に関するものである。
本発明における加熱処理対象であるトロンビン製剤は、
トロンビンとしての生物活性または生理活性を有するも
の、たとえば血漿蛋白を分画して得られるものである。
トロンビンとしての生物活性または生理活性を有するも
の、たとえば血漿蛋白を分画して得られるものである。
すなわち、ヒトまたはウシの血漿から精製したプロトロ
ンビンにＣ２２＋の存在下で、トロンボプラスチン、ヘ
ビ毒などを作用させて調製したものを用いることができ
る。また、市販の薬局方収載品を用いてもよい。
ンビンにＣ２２＋の存在下で、トロンボプラスチン、ヘ
ビ毒などを作用させて調製したものを用いることができ
る。また、市販の薬局方収載品を用いてもよい。
また、トロンビンとしては、その比活性が１００〜１０
００単位／ｍ蛋白程度のものを使用することが好ましい
。
００単位／ｍ蛋白程度のものを使用することが好ましい
。
トロンビン含有水溶液における、トロンビンの濃度とし
ては５００〜５０００単位／ｍ１（特に１０００〜３０
００単位／ ｍ ｌ ）が好ましく、また溶液のｐｌ＋
としては５〜８．５（特に５．６〜７．６）が例示され
る。
ては５００〜５０００単位／ｍ１（特に１０００〜３０
００単位／ ｍ ｌ ）が好ましく、また溶液のｐｌ＋
としては５〜８．５（特に５．６〜７．６）が例示され
る。
本発明で安定化剤として用いられる糖としては、単Ｉ！
類（グルコース、マンノースなど）、三糖類（マルトー
ス、ショ糖、乳糖など）、糖アルコール（ソルビトール
、マンニトール、キシリトールなど）などが好適なもの
として例示される。
類（グルコース、マンノースなど）、三糖類（マルトー
ス、ショ糖、乳糖など）、糖アルコール（ソルビトール
、マンニトール、キシリトールなど）などが好適なもの
として例示される。
糖の添加量としては、トロンビン５００〜５０００単位
／ｍ＋当たり、６０〜１００Ｗ／■％（好ましくは８０
〜１００ｗ／ｖ％）が例示される。
／ｍ＋当たり、６０〜１００Ｗ／■％（好ましくは８０
〜１００ｗ／ｖ％）が例示される。
さらに、本発明の安定化効果を高めるためには、アミノ
酸を添加することが好ましい。本発明で用いられるアミ
ノ酸としては、中性アミノ酸（グリシン、セリン、スレ
オニンなど）、酸性アミノ酸（アスパラギン酸、グルタ
ミン酸など）、塩基性アミノ酸（アルギニン、リジンな
ど）などが挙げられる。
酸を添加することが好ましい。本発明で用いられるアミ
ノ酸としては、中性アミノ酸（グリシン、セリン、スレ
オニンなど）、酸性アミノ酸（アスパラギン酸、グルタ
ミン酸など）、塩基性アミノ酸（アルギニン、リジンな
ど）などが挙げられる。
アミノ酸の添加量としては、トロンビン５００〜５００
０単位／ｍｌ当たり、０．０５〜５Ｍ（好ましくは１〜
４Ｍ）が例示される。
０単位／ｍｌ当たり、０．０５〜５Ｍ（好ましくは１〜
４Ｍ）が例示される。
また、その他の公知の添加剤（例えば、塩化カルシウム
、クエン酸ナトリウムなど）を用いることもできる。
、クエン酸ナトリウムなど）を用いることもできる。
加熱処理における加熱温度は、ウィルスを不活化するに
十分な温度であり、たとえば加熱温度は通常５０〜７０
“Ｃ１好ましくは６０℃程度であり、加熱時間は、通常
１０分〜２０時間、好ましくは５〜１５時間程度である
。
十分な温度であり、たとえば加熱温度は通常５０〜７０
“Ｃ１好ましくは６０℃程度であり、加熱時間は、通常
１０分〜２０時間、好ましくは５〜１５時間程度である
。
本発明の加熱処理による不活化対象とされるウィルスは
、ヒト血漿蛋白に夾雑が危惧されるウィルスであり、特
に肝炎ウィルス、エイズウィルスなどである。
、ヒト血漿蛋白に夾雑が危惧されるウィルスであり、特
に肝炎ウィルス、エイズウィルスなどである。
こうして、加熱処理されたトロンビン水溶液は公知の製
剤化技術、例えば、透析、除菌濾過、分注、凍結乾燥が
なされる。
剤化技術、例えば、透析、除菌濾過、分注、凍結乾燥が
なされる。
本発明の加熱処理方法によれば、本発明によるときは、
貴重な血液製剤であるトロンビンの活性を大きく損失す
ることなく、製剤中に混入が危惧されるウィルスを不活
化でき、血漿蛋白製剤の工業的製法として有益である。
貴重な血液製剤であるトロンビンの活性を大きく損失す
ることなく、製剤中に混入が危惧されるウィルスを不活
化でき、血漿蛋白製剤の工業的製法として有益である。
以下、本発明を実験例及び実施例により説明するが、本
発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
製造例１
正常人血漿から、塩化バリウム吸着法とＤＥＡＥ−セフ
ァデックス カラムクロマトグラフィー法〔バジャ、ニ
ス、ビー、ら、ジャーナル オプバイオロジ力ル ケミ
ストリー（Ｂａｊａｊ、 Ｓ、 Ｐ、。
ァデックス カラムクロマトグラフィー法〔バジャ、ニ
ス、ビー、ら、ジャーナル オプバイオロジ力ル ケミ
ストリー（Ｂａｊａｊ、 Ｓ、 Ｐ、。
ｅｔ ａｌ、、 Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、） ２
４８．７７２９ （１９７３） ）によりプロトロン
ビンを精製し、このプロトロンビンに人胎盤より調製し
たトロンボプラスチン、人血漿及び塩化カルシウム液を
加え、トロンビン変換して、粗製トロンビン（１■蛋白
当たりのトロンビン活性１０単位）を得た。この粗製ト
ロンビンをＳＰ−セファデックス カラムクロマトグラ
フィー法〔ランドブランド、アール、エル、。
４８．７７２９ （１９７３） ）によりプロトロン
ビンを精製し、このプロトロンビンに人胎盤より調製し
たトロンボプラスチン、人血漿及び塩化カルシウム液を
加え、トロンビン変換して、粗製トロンビン（１■蛋白
当たりのトロンビン活性１０単位）を得た。この粗製ト
ロンビンをＳＰ−セファデックス カラムクロマトグラ
フィー法〔ランドブランド、アール、エル、。
バイオケミストリー（Ｌｕｎｄｂｌａｄ、 Ｒ，［、、
＋Ｂｉｏｃｈｅｍ−＋５ｔｒｙ）、副、 ２５０１ （
１９７１） ）により精製し、この精製トロンビンを濃
縮後、７．５％Ｄ−マンニトールを含む１００ｍＭクエ
ン酸緩衝液（ｐＨ７，０）に対し透析し、トロンビン溶
液（３５００単位／ ｍ Ｉ、Ｉｍｇ蛋白当たりのトロ
ンビン活性５００単位）を調製した。
＋Ｂｉｏｃｈｅｍ−＋５ｔｒｙ）、副、 ２５０１ （
１９７１） ）により精製し、この精製トロンビンを濃
縮後、７．５％Ｄ−マンニトールを含む１００ｍＭクエ
ン酸緩衝液（ｐＨ７，０）に対し透析し、トロンビン溶
液（３５００単位／ ｍ Ｉ、Ｉｍｇ蛋白当たりのトロ
ンビン活性５００単位）を調製した。
実施例Ｉ
製造例１で得たトロンビン溶液５ｍｌ当たり、シヨｔＪ
！８ｇおよびアルギニン４．２ｇを添加（ｎ ９７４度
は、トロンビン１５００ＪＩＬ位／ｍ＋、シａ１％’８
０ｗ／Ｖ％、アルギニン２Ｍ）し、水酸化ナトリウムで
ｐＨを６．２に調製した。この溶液を６０℃で１０時間
加熱処理し、加熱処理前のトロンビン製剤と比較しなが
ら、溶解性、トロンビン活性、セルロースアセテート膜
電気泳動、ゲル濾過の項目につき試験した結果、加熱処
理後でも著聞な変化はみられず、本加熱条件下ではトロ
ンビンは安定であることがわかった。
！８ｇおよびアルギニン４．２ｇを添加（ｎ ９７４度
は、トロンビン１５００ＪＩＬ位／ｍ＋、シａ１％’８
０ｗ／Ｖ％、アルギニン２Ｍ）し、水酸化ナトリウムで
ｐＨを６．２に調製した。この溶液を６０℃で１０時間
加熱処理し、加熱処理前のトロンビン製剤と比較しなが
ら、溶解性、トロンビン活性、セルロースアセテート膜
電気泳動、ゲル濾過の項目につき試験した結果、加熱処
理後でも著聞な変化はみられず、本加熱条件下ではトロ
ンビンは安定であることがわかった。
実施例２
実施例１において使用した安定化剤に加えて、さらに添
加剤として塩化カルシウム２．８曙をトロンビン溶液（
３５００単位／ｍ＋） ５ｍｌあたりに添加した。
加剤として塩化カルシウム２．８曙をトロンビン溶液（
３５００単位／ｍ＋） ５ｍｌあたりに添加した。
従って、トロンビン１５００ 単位／＋ｎＬシヨ糖Ｂｏ
ｗ／ｖ％、アルギニン２Ｍ、塩化カルシウム３ｍＭから
なるトロンビン溶液が調製される。
ｗ／ｖ％、アルギニン２Ｍ、塩化カルシウム３ｍＭから
なるトロンビン溶液が調製される。
この溶液を６０℃で１０時間加熱処理したところ、実施
例１と同様の良好な安定化効果が得られた。
例１と同様の良好な安定化効果が得られた。
実験例１
ｆｉｌ糖の種類による安定化効果：
製造例Ｉに準じて調製した精製トロンビン（比活性５０
０単位／■蛋白）を用いて、トロンビン２５００単位／
ｍｌ、第１表記載の糖６０ｗ／ｖ％、ｐＨ７，０からな
るトロンビン溶液を調製し、６０℃で１０時間加熱処理
した後に、残存するトロンビン活性を測定し、残存率を
算出した。その結果は第１表に示した通りである。この
結果から、糖の使用により無使用の場合に比べて安定性
が極めて改善されることが判明した。
０単位／■蛋白）を用いて、トロンビン２５００単位／
ｍｌ、第１表記載の糖６０ｗ／ｖ％、ｐＨ７，０からな
るトロンビン溶液を調製し、６０℃で１０時間加熱処理
した後に、残存するトロンビン活性を測定し、残存率を
算出した。その結果は第１表に示した通りである。この
結果から、糖の使用により無使用の場合に比べて安定性
が極めて改善されることが判明した。
第１表
（２）糖の濃度による安定化効果：
製造例１に準じて調製した精製トロンビン（比活性５０
０単位／■蛋白）を用いて、トロンビン３５００単位／
ｍ Ｉ、第２表記載の添加量のショ糖、ｐｌ（７，０
からなるトロンビン溶液を調製し、６０℃で１０時間加
熱処理した後に残存するトロンビン活性を測定し、残存
率を算出した。その結果は第２表に示した通りである。
０単位／■蛋白）を用いて、トロンビン３５００単位／
ｍ Ｉ、第２表記載の添加量のショ糖、ｐｌ（７，０
からなるトロンビン溶液を調製し、６０℃で１０時間加
熱処理した後に残存するトロンビン活性を測定し、残存
率を算出した。その結果は第２表に示した通りである。
第２表
（３）併用による安定化効果
製造例１に準じて調製した精製トロンビン（比活性５０
０単位／■蛋白）を用いて、トロンビン２７００単位／
ｍｌ、ショ糖８０ｗ／ｖ％、第３表記載のアミノ酸０．
１ Ｍ、 ｐｉ（７，０からなるトロンビン溶液を調製
し、６０℃で１０時間加熱処理した後に、残存するトロ
ンビン活性を測定し、残存率を算出した。その結果は第
３表に示した通りである。この結果、糖とアミノ酸の併
用により、安定化効果はさらに改善されることが判明し
た。
０単位／■蛋白）を用いて、トロンビン２７００単位／
ｍｌ、ショ糖８０ｗ／ｖ％、第３表記載のアミノ酸０．
１ Ｍ、 ｐｉ（７，０からなるトロンビン溶液を調製
し、６０℃で１０時間加熱処理した後に、残存するトロ
ンビン活性を測定し、残存率を算出した。その結果は第
３表に示した通りである。この結果、糖とアミノ酸の併
用により、安定化効果はさらに改善されることが判明し
た。
第３表
（４）アミノ酸の濃度による安定化効果製造例１ζこ準
して調製した精製トロンビン（比活性５００単位／■蛋
白）を用いて、ｌ・ロンピン１５００単位／ｍ＋、シー
Ｉ 糖８０ Ｗ ／ Ｖ％、第４表記載の添加量のアル
ギニン、ｐＨ７，０からなるトロンビン溶液を調製し、
６０℃で１０時間加熱処理した後に残存するトロンビン
活性を測定し、残存率を算出した。その結果は第４表に
示した通りである。
して調製した精製トロンビン（比活性５００単位／■蛋
白）を用いて、ｌ・ロンピン１５００単位／ｍ＋、シー
Ｉ 糖８０ Ｗ ／ Ｖ％、第４表記載の添加量のアル
ギニン、ｐＨ７，０からなるトロンビン溶液を調製し、
６０℃で１０時間加熱処理した後に残存するトロンビン
活性を測定し、残存率を算出した。その結果は第４表に
示した通りである。
第４表
Ｔ５１ ｐ Ｉ＋による安定化効果
製造例１に準して調製した精製トロンビン（比活性５０
０単位／■蛋白）を用いて、トロンビン１５００単位／
ｍ＋、ショ糖３Ｑｗ／ｖ％、アルギニン２Ｍ、第５表記
載のｐＨからなるトロンビン溶液を調製し、６０℃で１
０時間加熱処理した後に残存するトロンビン活性を測定
し、活性率を算出した。その結果は第５表に示した通り
である。
０単位／■蛋白）を用いて、トロンビン１５００単位／
ｍ＋、ショ糖３Ｑｗ／ｖ％、アルギニン２Ｍ、第５表記
載のｐＨからなるトロンビン溶液を調製し、６０℃で１
０時間加熱処理した後に残存するトロンビン活性を測定
し、活性率を算出した。その結果は第５表に示した通り
である。
第５表
実験例２
製造例１に準じて調製した精製トロンビン（比活性５０
０単位／ｍｇ蛋白）を用いて、トロンビン１５００単位
／ｍｌ、ショ糖８０ｗ／ｖ％、アルギニン２Ｍ、ｐＨ６
，２からなるトロンビン溶液を調製し、第６表記載のウ
ィルスを懸濁させたリン酸緩衝液を添加した。
０単位／ｍｇ蛋白）を用いて、トロンビン１５００単位
／ｍｌ、ショ糖８０ｗ／ｖ％、アルギニン２Ｍ、ｐＨ６
，２からなるトロンビン溶液を調製し、第６表記載のウ
ィルスを懸濁させたリン酸緩衝液を添加した。
６０℃で１０時間加熱処理した後に、残存する各ウィル
スの感染性をプラーク法で測定した。その結果は第６表
に示した通りである。
スの感染性をプラーク法で測定した。その結果は第６表
に示した通りである。
Claims (3)
- （１）トロンビン含有水溶液を、糖より選ばれる少なく
とも一種の安定化剤の存在下に、ウィルスが不活化され
るまで加熱することを特徴とするトロンビンの加熱処理
方法。 - （２）安定化剤として糖およびアミノ酸を併用する特許
請求の範囲第（１）項記載の方法。 - （３）加熱処理を５０〜７０℃程度で１０分間〜２０時
間程度行う特許請求の範囲第（１）項記載の方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62075562A JPS63243032A (ja) | 1987-03-27 | 1987-03-27 | トロンビンの加熱処理方法 |
| DE3809991A DE3809991A1 (de) | 1987-03-27 | 1988-03-24 | Verfahren zur waermebehandlung von thrombin |
| ES8800897A ES2006389A6 (es) | 1987-03-27 | 1988-03-24 | Procedimiento de tratamiento termico de trombina. |
| US07/173,702 US4923815A (en) | 1987-03-27 | 1988-03-25 | Process for heat treating thrombin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62075562A JPS63243032A (ja) | 1987-03-27 | 1987-03-27 | トロンビンの加熱処理方法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63108308A Division JPS63290829A (ja) | 1988-04-30 | 1988-04-30 | トロンビン製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63243032A true JPS63243032A (ja) | 1988-10-07 |
Family
ID=13579744
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62075562A Pending JPS63243032A (ja) | 1987-03-27 | 1987-03-27 | トロンビンの加熱処理方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4923815A (ja) |
| JP (1) | JPS63243032A (ja) |
| DE (1) | DE3809991A1 (ja) |
| ES (1) | ES2006389A6 (ja) |
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| JPH0768272B1 (ja) * | 1989-03-10 | 1995-07-26 | Snow Brand Milk Products Co Ltd | |
| JP2016505543A (ja) * | 2012-12-03 | 2016-02-25 | オムリックス・バイオファーマシューティカルズ・リミテッドＯｍｒｉｘ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ． | トロンビン溶液及びその使用方法 |
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| JPH0813750B2 (ja) * | 1990-03-01 | 1996-02-14 | 持田製薬株式会社 | 経口用トロンビン製剤 |
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